Kliane

Terapia de reposição hormonal (TRH) para sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres na pós-menopausa com pelo menos 6 meses desde a última menstruação.

).

A experiência de tratar mulheres com mais de 65 anos é limitada.

Kliane é um produto de TRH seqüencial contínuo para uso oral.) deve ser usado.

Uma mudança para um produto de combinação de dose mais alta pode ser indicada se a resposta após 3 meses for insuficiente para alívio dos sintomas.

Se o paciente esqueceu de tomar um comprimido, ele deve ser tomado o mais rápido possível nas próximas 12 horas. Se tiverem passado mais de 12 horas, o tablet deve ser descartado. Esquecer uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento e manchas.

- Câncer de mama conhecido, passado ou suspeito

- Tumores malignos conhecidos, passados ou suspeitos dependentes de estrogênio (por exemplo,. câncer endometrial)

- Sangramento genital não diagnosticado

- Hiperplasia endometrial não tratada

- Tromboembolismo venoso anterior ou atual (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)

- Distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo,. proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina

- Doença tromboembólica arterial ativa ou anterior (por exemplo,. angina, infarto do miocárdio)

- Doença hepática aguda ou histórico de doença hepática, desde que os testes de função hepática não tenham retornado ao normal

- Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes

Porphyria.

Para o tratamento dos sintomas pós-menopausa, a TRH deve ser iniciada apenas para sintomas que afetem adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TRH deve ser continuada apenas enquanto o benefício exceder o risco.

As evidências sobre os riscos associados à TRH no tratamento da menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo nível de risco absoluto nas mulheres mais jovens, no entanto, o equilíbrio de benefícios e riscos para essas mulheres pode ser mais favorável do que nas mulheres mais velhas.

Exame médico / acompanhamento

Antes de iniciar ou restabelecer a TRH, um histórico médico pessoal e familiar completo deve ser adotado. O exame físico (incluindo pélvico e mamário) deve ser orientado por isso e pelas contra-indicações e avisos de uso. Durante o tratamento, recomenda-se check-ups periódicos de frequência e natureza adaptadas à mulher individual. As mulheres devem ser avisadas sobre quais alterações nos seios devem ser relatadas ao médico ou enfermeiro (consulte 'Câncer de mama' abaixo). Investigações, incluindo ferramentas de imagem apropriadas, p. mamografia, deve ser realizada de acordo com as práticas de triagem atualmente aceitas e modificada de acordo com as necessidades clínicas do indivíduo.

Condições que precisam de supervisão

Se alguma das seguintes condições estiver presente, ocorreu anteriormente e / ou foi agravada durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, o paciente deve ser supervisionado de perto. Deve-se levar em consideração que essas condições podem se repetir ou ser agravadas durante o tratamento com Kliane, em particular:

- Leiomyoma (fibróides uterinos) ou endometriose

- Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (veja abaixo)

- Fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, p. 1^st hereditariedade para câncer de mama

Hipertensão

- Distúrbios hepáticos (por exemplo,. adenoma do fígado)

- Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular

- Colelitíase

- Enxaqueca ou dor de cabeça (grave)

- Lúpus eritematoso sistêmico

- Uma história de hiperplasia endometrial (veja abaixo)

Epilepsia

Asma

Otosclerose.

Razões para a retirada imediata da terapia

A terapia deve ser descontinuada caso uma contra-indicação seja descoberta e nas seguintes situações :

- Icterícia ou deterioração da função hepática

- Aumento significativo da pressão arterial

- Novo início de dor de cabeça do tipo enxaqueca

Gravidez.

Hiperplasia endometrial e carcinoma

Em mulheres com útero intacto, o risco de hiperplasia e carcinoma endometrial aumenta quando estrogênios são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento relatado no risco de câncer endometrial entre usuários somente de estrogênio varia de 2 a 12 vezes maior em comparação com não usuários, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio. Após a interrupção do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

A adição de um progestágeno ciclicamente por pelo menos 12 dias por mês / 28 dias de ciclo ou terapia combinada contínua de estrogênio-progestágeno em mulheres não histerectomizadas evita o risco excessivo associado à TRH somente com estrogênio

Sangramentos e manchas podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se o sangramento ou a mancha persistirem após os primeiros meses de tratamento, aparecer após algum tempo durante o tratamento ou continuar após a interrupção do tratamento, o motivo deve ser investigado, o que pode incluir biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

Câncer de mama

As evidências gerais sugerem um risco aumentado de câncer de mama em mulheres que tomam estrogênio-progestágeno combinado e possivelmente também TRH somente estrogênio que depende da duração da TRH

O estudo randomizado controlado por placebo, o estudo da Iniciativa de Saúde da Mulher (WHI) e estudos epidemiológicos são consistentes na descoberta de um risco aumentado de câncer de mama em mulheres que tomam TRH combinada de estrogênio e progestágeno que se torna aparente após cerca de 3 anos.

O risco excedente se torna aparente dentro de alguns anos de uso, mas retorna à linha de base dentro de alguns (no máximo 5) anos após a interrupção do tratamento.

A TRH, especialmente o tratamento combinado estrogênio-progestágeno, aumenta a densidade de imagens mamográficas que podem afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama. Evidências epidemiológicas de uma grande metanálise sugerem um risco ligeiramente aumentado em mulheres que tomam TRH de estrogênio ou progestágeno combinado, apenas com estrogênio ou combinado, que se torna aparente dentro de 5 anos após o uso e diminui ao longo do tempo após a parada.

Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI, sugerem que o uso de TRHs combinadas pode estar associado a um risco semelhante ou um pouco menor.

Tromboembolismo venoso

A TRH está associada a um risco de 1,3 a 3 vezes de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), ou seja,. trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde.

Pacientes com estados trombofílicos conhecidos têm um risco aumentado de TEV e TRH pode aumentar esse risco. A TRH é, portanto, contra-indicada nesses pacientes.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem o uso de estrogênios, idade avançada, cirurgia importante, imobilização prolongada, obesidade (IMC> 30 kg / m²), período de gravidez / pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não há consenso sobre o possível papel das varizes no VTE

Como em todos os pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir o TEV após a cirurgia. Se a imobilização prolongada for para seguir a cirurgia eletiva, recomenda-se parar temporariamente a TRH 4 a 6 semanas antes. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher esteja completamente mobilizada.

Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com um parente de primeiro grau com histórico de tromboembolismo venoso em tenra idade, a triagem pode ser oferecida após aconselhamento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma proporção de defeitos trombofílicos é identificada pela triagem).

Se for identificado um defeito trombofílico que segrega com tromboembolismo venoso em membros da família ou se o defeito é 'grave' (por exemplo,. deficiências de antitrombina, proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos), a TRH é contra-indicada.

As mulheres que já fazem tratamento anticoagulante crônico requerem uma consideração cuidadosa do benefício-risco do uso da TRH

Se o TEV se desenvolver após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. Os pacientes devem ser instruídos a entrar em contato com seus médicos imediatamente quando estiverem cientes de um potencial sintoma tromboembólico (por exemplo,. inchaço doloroso de uma perna, dor repentina no peito, dispneia).

Doença arterial coronariana (CAD)

Não há evidências de ensaios clínicos randomizados de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres com ou sem CAD existente que receberam TRH combinada apenas com estrogênio-progestágeno ou estrogênio

O risco relativo de DAC durante o uso da TRH combinada de estrogênio-progestágeno é ligeiramente aumentado. Como o risco absoluto basal de DAC depende fortemente da idade, o número de casos extras de DAC devido ao uso de estrogênio-progestágeno é muito baixo em mulheres saudáveis próximas à menopausa, mas aumentará com a idade mais avançada.

AVC isquêmico

A terapia combinada de estrogênio-progestágeno e somente estrogênio está associada a um aumento de até 1,5 vezes no risco de acidente vascular cerebral isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou o tempo desde a menopausa. No entanto, como o risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente vascular cerebral em mulheres que usam TRH aumentará com a idade.

Hipotireoidismo

Pacientes que necessitam de terapia de reposição hormonal da tireóide devem ter sua função da tireóide monitorada regularmente durante a TRH para garantir que os níveis de hormônio da tireóide permaneçam em um intervalo aceitável.

Angioedema

Os estrogênios podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, em particular em mulheres com angioedema hereditário.

Outras condições

Os estrogênios podem causar retenção de líquidos e, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observados.

Mulheres com hipertrigliceridemia preexistente devem ser acompanhadas de perto durante a terapia de reposição de estrogênio ou de reposição hormonal, uma vez que casos raros de grandes aumentos de triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite foram relatados com terapia com estrogênio nessa condição.

Os estrogênios aumentam a globulina de ligação à tireóide (TBG), levando ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, medido pelos níveis de iodo ligado à proteína (PBI), T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A captação de resina T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações gratuitas de T4 e T3 são inalteradas. Outras proteínas de ligação podem ser elevadas no soro, ou seja,. globulina de ligação a corticóides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônios ativos livres ou biológicos permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-I-antitripsina e ceruloplasmina).

O uso da TRH não melhora a função cognitiva. Há alguma evidência de aumento do risco de provável demência em mulheres que começam a usar TRH contínua combinada ou apenas com estrogênio após os 65 anos.

Os comprimidos de Kliane contêm lactose monohidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Kliane não tem efeito conhecido sobre a capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Experiência clínica

Os eventos adversos mais frequentemente relatados durante o tratamento em ensaios clínicos conduzidos com um produto de TRH semelhante ao Kliane foram sensibilidade e dor de cabeça da mama (relatados em> 10% dos pacientes).

Os eventos adversos listados abaixo podem ocorrer durante o tratamento com estrogênio-progestágeno.

As frequências são derivadas de ensaios clínicos conduzidos com um produto de TRH semelhante ao Kliane e de um estudo de vigilância pós-comercialização sobre Kliane.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas a medicamentos acima mencionadas, as apresentadas abaixo foram relatadas espontaneamente e são por um julgamento geral considerado possivelmente relacionado ao tratamento com Kliane. As frequências desses eventos adversos não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis :

- Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): Câncer endometrial

- Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade generalizada (por exemplo,. reação anafilática / choque)

- Distúrbios psiquiátricos: ansiedade

- Distúrbios do sistema nervoso: AVC

- Distúrbios oculares: distúrbios visuais

- Cardiopatias: infarto do miocárdio

- Distúrbios vasculares: Hipertensão agravada

- Distúrbios hepatobiliares: colelitíase agravada, recorrência da colelitíase

- Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: seborreia, edema angioneurótico, hirsutismo

- Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: hiperplasia endometrial, prurido vulvovaginal

- Investigações: o peso diminuiu.

Outras reações adversas foram relatadas em associação com o tratamento com estrogênio / progestágeno :

- Afecções cutâneas e subcutâneas: Cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, erupção hemorrágica, púrpura vascular

- Demência provável com mais de 65 anos

- Olhos secos

- Alterações na composição do filme lacrimogêneo.

Risco de câncer de mama

Um risco até duas vezes maior de diagnóstico de câncer de mama é relatado em mulheres que fazem terapia combinada com estrogênio e progestágeno por mais de 5 anos.

Qualquer risco aumentado nos usuários de terapia somente com estrogênio é substancialmente menor do que o observado nos usuários de combinações de estrogênio e progestágeno.

O nível de risco depende da duração do uso.

Os resultados do maior estudo randomizado controlado por placebo (estudo WHI) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são apresentados abaixo :

Estudo de milhões de mulheres - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos uso de anos

* Retirado das taxas de incidência basais nos países desenvolvidos.

** Taxa de risco geral. A taxa de risco não é constante, mas aumentará com o aumento da duração do uso.

Nota: Como a incidência de câncer de mama difere por país da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também mudará proporcionalmente.

Estudos WHI dos EUA - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso

* Estudo WHI em mulheres sem útero, que não mostrou aumento no risco de câncer de mama.

** Quando a análise foi restrita a mulheres que não haviam usado TRH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os primeiros 5 anos de tratamento. Após 5 anos, o risco foi maior do que em não usuários.

Risco de câncer endometrial

O risco de câncer endometrial é de cerca de 5 em cada 1.000 mulheres com um útero que não usa TRH

Em mulheres com útero, o uso de TRH somente com estrogênio não é recomendado porque aumenta o risco de câncer endometrial.

Dependendo da duração do uso apenas de estrogênio e da dose de estrogênio, o aumento do risco de câncer de endometrial em estudos epidemiológicos variou entre 5 e 55 casos extras diagnosticados em cada 1.000 mulheres entre as idades de 50 e 65 anos.

Adicionar um progestágeno à terapia somente com estrogênio por pelo menos 12 dias por ciclo pode evitar esse risco aumentado. No Estudo Million Women, o uso de 5 anos de TRH combinada (sequencial ou contínua) não aumentou o risco de câncer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risco de câncer de ovário

O uso de TRH de estrogênio ou progestágeno combinado apenas com estrogênio foi associado a um risco ligeiramente aumentado de diagnóstico de câncer de ovário.

Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relatou um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres atualmente usando TRH em comparação com mulheres que nunca usaram TRH (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Para mulheres de 50 a 54 anos que tomam 5 anos de TRH, isso resulta em cerca de 1 caso extra por 2.000 usuários. Em mulheres de 50 a 54 anos que não estão tomando TRH, cerca de 2 mulheres em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário por um período de 5 anos.

Risco de tromboembolismo venoso

A TRH está associada a um risco relativo aumentado de 1,3 a 3 vezes no desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja,. trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de uso da TRH. Os resultados dos estudos WHI são apresentados abaixo :

Estudos WHI - Risco adicional de TEV ao longo de 5 anos de uso

* Estudo em mulheres sem útero.

Risco de doença arterial coronariana

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente aumentado em usuários de TRH combinada estrogênio-progestágeno com mais de 60 anos.

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico

O uso da terapia com estrogênio e estrogênio-progestágeno está associado a um risco relativo aumentado até 1,5 vezes maior de acidente vascular cerebral isquêmico. O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico não aumenta durante o uso de TRH

Esse risco relativo não depende da idade ou da duração do uso, mas o risco basal é fortemente dependente da idade. O risco geral de derrame em mulheres que usam TRH aumentará com a idade.

Estudos WHI combinados - Risco adicional de acidente vascular cerebral isquêmico * ao longo de 5 anos de uso

* Nenhuma diferenciação foi feita entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo

Local na rede Internet: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Os sintomas de sobredosagem com estrogênios orais são sensibilidade mamária, náusea, vômito e / ou metrorragia. A sobredosagem de progestágenos pode levar a um humor depressivo, fadiga, acne e hirsutismo. O tratamento deve ser sintomático.

Grupo farmacoterapêutico: progestágenos e estrogênios, preparações seqüenciais, código ATC: G03FB05.

Estradiol: O ingrediente ativo, sintético 17β-estradiol, é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol humano endógeno. Substitui a perda da produção de estrogênio em mulheres na pós-menopausa e alivia os sintomas da menopausa.

Os estrogênios previnem a perda óssea após menopausa ou ovariectomia.

Acetato de noretisterona: progestágeno sintético. À medida que os estrogênios promovem o crescimento do endométrio, os estrogênios sem oposição aumentam o risco de hiperplasia endometrial e câncer. A adição de um progestágeno reduz o risco induzido por estrogênio de hiperplasia endometrial em mulheres não histerectomizadas.

O alívio dos sintomas pós-menopausa é alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

Em um estudo pós-comercialização, ocorreu um sangramento regular de abstinência com duração média de 3-4 dias em 91% das mulheres que tomaram Kliane por 6 meses. O sangramento de abstinência geralmente começa alguns dias após o último comprimido da fase progestágena.

A deficiência de estrogênio na menopausa está associada a um aumento da renovação óssea e declínio na massa óssea. O efeito dos estrogênios na densidade mineral óssea depende da dose. A proteção parece ser eficaz enquanto o tratamento for continuado. Após a descontinuação da TRH, a massa óssea é perdida a uma taxa semelhante à das mulheres não tratadas.

Evidências do estudo WHI e da metanálise dos ensaios mostram que o uso atual de TRH, estrogênio sozinho ou em combinação com um progestágeno - administrado a mulheres predominantemente saudáveis - reduz o risco de fraturas de quadril, vertebral e outras osteoporóticas. A TRH também pode prevenir fraturas em mulheres com baixa densidade óssea e / ou osteoporose estabelecida, mas a evidência disso é limitada.

Estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo mostraram que 1 mg de estradiol evita a perda pós-menopausa de minerais ósseos e aumenta a densidade mineral óssea. As respostas na coluna, pescoço femoral e trocanter foram de 2,8%, 1,6% e 2,5%, respectivamente, ao longo de 2 anos, com 1 mg de 17-estradiol sem oposição.

Após administração oral de 17β-estradiol na forma micronizada, ocorre uma rápida absorção pelo trato gastrointestinal. Ele sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e uma concentração plasmática máxima de aproximadamente 27 pg / ml (variação de 13 a 40 pg / ml) ocorre dentro de 6 horas após a ingestão de 1 mg. A área sob a curva (AUC_(0-tz)) = 629 h x pg / ml. A meia-vida do 17β-estradiol é de cerca de 25 horas. Ele circula ligado ao SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto apenas aproximadamente 1-2% não é ligado. O metabolismo do 17β-estradiol ocorre principalmente no fígado e no intestino, mas também nos órgãos-alvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo estrona, catecoloestrogênios e vários sulfatos e glucuronídeos de estrogênio. Os estrogênios são excretados com a bílis, hidrolisados e reabsorvidos (circulação entero-hepática) e principalmente eliminados na urina na forma biologicamente inativa.

Após administração oral, o acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona (NET). Sofre metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos e atinge uma concentração plasmática máxima de aproximadamente 9 ng / ml (variação de 6-11 ng / ml) dentro de 1 hora após a ingestão de 1 mg. A área sob a curva (AUC_(0-tz)) = 29 h x pg / ml. A meia-vida terminal da NET é de cerca de 10 horas. A NET se liga ao SHBG (36%) e à albumina (61%). Os metabolitos mais importantes são isômeros de 5Î ± -di-hidro-NET e de tetra-hidro-NET, que são excretados principalmente na urina como conjugados de sulfato ou glucuronídeo.

A farmacocinética do estradiol não é influenciada pelo acetato de noretisterona.

As propriedades farmacocinéticas em idosos não foram estudadas.

Estudos em animais com estradiol e acetato de noretisterona mostraram efeitos estrogênicos e progestágenos, conforme esperado. Ambos os compostos induziram efeitos adversos em estudos de toxicidade reprodutiva pré-clínica, em particular efeitos embriotóxicos e anomalias no desenvolvimento do trato urogenital. Em relação a outros efeitos pré-clínicos, os perfis de toxicidade do estradiol e acetato de noretisterona são bem conhecidos e não revelam riscos humanos específicos além daqueles discutidos em outras seções do Resumo das Características do Medicamento e que geralmente se aplicam à terapia de substituição hormonal.

Não aplicável.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.