Jetvana

O jetvana em combinação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata resistente à castração metastática previamente tratados com um regime contendo docetaxel.

O uso de Jetvana deve ser limitado a unidades especializadas na administração de citotóxicos e só deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterapia anticâncer. Instalações e equipamentos para o tratamento de reações graves de hipersensibilidade, como hipotensão e broncoespasmo, devem estar disponíveis.

Pré-medicação

O regime de pré-medicação recomendado deve ser realizado pelo menos 30 minutos antes de cada administração de Jetvana com os seguintes medicamentos intravenosos para mitigar o risco e a gravidade da hipersensibilidade :

- anti-histamínico (dexclorfeniramina 5 mg ou difenidramina 25 mg ou equivalente)

- corticosteróide (dexametasona 8 mg ou equivalente) e

- antagonista H2 (ranitidina ou equivalente).

A profilaxia antiemética é recomendada e pode ser administrada por via oral ou intravenosa, conforme necessário.

Durante o tratamento, é necessário garantir uma hidratação adequada do paciente, a fim de evitar complicações como insuficiência renal.

Posologia

A dose recomendada de Jetvana é de 25 mg / m² administrado como uma infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas em combinação com prednisona oral ou prednisolona 10 mg administrada diariamente durante o tratamento.

Ajustes de dose

Modificações de dose devem ser feitas se os pacientes apresentarem as seguintes reações adversas (as séries se referem aos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos [CTCAE 4.0]) :

Tabela 1 - Modificações recomendadas da dose para reação adversa em pacientes tratados com cabazitaxel

Se os pacientes continuarem a experimentar alguma dessas reações a 20 mg / m², redução adicional da dose para 15 mg / m² ou a descontinuação do Jetvana pode ser considerada. Os dados em pacientes abaixo da dose de 20 mg / m2 são limitados.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

O cabazitaxel é extensamente metabolizado pelo fígado. Pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total> 1 a â ‰ ¤1,5 x Limite superior do normal (LSN) ou AST> 1,5 x LSN) devem ter a dose de cabazitaxel reduzida para 20 mg / m² A administração de cabazitaxel em pacientes com insuficiência hepática leve deve ser realizada com cautela e monitoramento rigoroso da segurança.

Em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total> 1,5 a â ‰¤ 3,0 x LSN), a dose máxima tolerada (MTD) foi de 15 mg / m² Se o tratamento estiver previsto em doentes com compromisso hepático moderado, a dose de cabazitaxel não deve exceder 15 mg / m.² No entanto, dados limitados de eficácia estão disponíveis nesta dose.

Cabazitaxel não deve ser administrado a doentes com compromisso hepático grave (bilirrubina total> 3 x LSN).

Pacientes com insuficiência renal

O cabazitaxel é minimamente excretado pelo rim. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de hemodiálise. Pacientes que apresentam doença renal em estágio terminal (depuração da creatinina (CL_CR<15 mL / min / 1,73 m²), por sua condição e pela quantidade limitada de dados disponíveis, devem ser tratados com cautela e monitorados cuidadosamente durante o tratamento.

Idoso

8 e 5.2).

Uso concomitante de medicamentos

Medicamentos concomitantes que são indutores fortes ou inibidores fortes do CYP3A devem ser evitados. No entanto, se os pacientes exigirem a administração concomitante de um inibidor forte do CYP3A, deve ser considerada uma redução da dose de 25% de cabazitaxel.

População pediátrica

Não há uso relevante de Jetvana na população pediátrica.

A segurança e a eficácia do Jetvana em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Modo de administração

Recipientes de infusão de PVC e conjuntos de infusão de poliuretano não devem ser utilizados.

-

- O neutrófilos conta menos de 1.500 / mm³.

- Compromisso hepático grave (bilirrubina total> 3 x LSN).

- Vacinação concomitante com vacina contra febre amarela.

Reações de hipersensibilidade

Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes do início da infusão de cabazitaxel.

Os pacientes devem ser observados de perto quanto a reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusões. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer dentro de alguns minutos após o início da infusão de cabazitaxel, portanto, instalações e equipamentos para o tratamento de hipotensão e broncoespasmo devem estar disponíveis. Podem ocorrer reações graves e podem incluir erupção cutânea / eritema generalizada, hipotensão e broncoespasmo. Reações graves de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata do cabazitaxel e terapia apropriada. Pacientes com reação de hipersensibilidade devem interromper o tratamento com Jetvana.

Supressão da medula óssea

Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia, anemia, trombocitopenia ou pancitopenia (consulte “Risco de neutropenia” e “Anemia” na seção 4.4 abaixo).

Risco de neutropenia

Os pacientes tratados com cabazitaxel podem receber G-CSF profilático, de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e / ou diretrizes institucionais atuais, para reduzir o risco ou gerenciar complicações de neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com características clínicas de alto risco (idade> 65 anos, status de desempenho ruim, episódios anteriores de neutropenia febril, extensas portas de radiação prévia, estado nutricional ruim ou outras comorbidades graves) que os predispõem a aumento de complicações decorrentes de neutropenia prolongada. O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e gravidade da neutropenia.

A neutropenia é a reação adversa mais comum do cabazitaxel. O monitoramento das contagens sanguíneas completas é essencial semanalmente durante o ciclo 1 e antes de cada ciclo de tratamento subsequente, para que a dose possa ser ajustada, se necessário.

A dose deve ser reduzida em caso de neutropenia febril ou neutropenia prolongada, apesar do tratamento adequado.

Os pacientes devem ser tratados novamente apenas quando os neutrófilos se recuperarem para um nível> 1.500 / mm³.

Distúrbios gastrointestinais

Sintomas como dor e sensibilidade abdominais, febre, constipação persistente, diarréia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e tratados prontamente. Pode ser necessário atraso ou descontinuação do tratamento com cabazitaxel.

Risco de náusea, vômito, diarréia e desidratação

Se os pacientes apresentarem diarréia após a administração de cabazitaxel, eles podem ser tratados com medicamentos antidiarréicos comumente usados. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. A diarréia pode ocorrer com mais frequência em pacientes que receberam radiação abdominopelvica prévia. A desidratação é mais comum em pacientes com 65 anos ou mais. Devem ser tomadas medidas apropriadas para reidratar os pacientes e monitorar e corrigir os níveis séricos de eletrólitos, particularmente o potássio. O atraso no tratamento ou a redução da dose podem ser necessários para diarréia de grau> 3. Se os pacientes apresentarem náusea ou vômito, eles podem ser tratados com antieméticos comumente usados.

Risco de reações gastrointestinais graves

Hemorragia e perfuração gastrointestinal (GI), íleo, colite, incluindo resultado fatal, foram relatadas em pacientes tratados com cabazitaxel. Recomenda-se cautela com o tratamento de pacientes com maior risco de desenvolver complicações gastrointestinais: aqueles com neutropenia, idosos, uso concomitante de AINEs, terapia antiplaquetária ou anticoagulantes e pacientes com histórico prévio de radioterapia pélvica ou doença gastrointestinal, como ulceração e sangramento gastrointestinal.

Neuropatia periférica

Casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por exemplo,., parestesias, disestesias) e neuropatia motora periférica foram observadas em pacientes recebendo cabazitaxel. Pacientes em tratamento com cabazitaxel devem ser aconselhados a informar seu médico antes de continuar o tratamento se surgirem sintomas de neuropatia, como dor, queimação, formigamento, dormência ou fraqueza. Os médicos devem avaliar a presença ou agravamento da neuropatia antes de cada tratamento. O tratamento deve ser adiado até a melhora dos sintomas. A dose de cabazitaxel deve ser reduzida de 25 mg / m² a 20 mg / m² para nota persistente >2 neuropatia periférica.

Anemia

Anemia foi observada em pacientes recebendo cabazitaxel. A hemoglobina e o hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com cabazitaxel e se os pacientes apresentarem sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se cautela em pacientes com hemoglobina <10 g / dl e medidas apropriadas devem ser tomadas conforme clinicamente indicado.

Risco de insuficiência renal

Distúrbios renais, foram relatados em associação com sepse, desidratação grave devido a diarréia, vômito e uropatia obstrutiva. Falha renal, incluindo casos com resultado fatal, foi observada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para identificar a causa e tratar intensamente os pacientes, se isso ocorrer.

A hidratação adequada deve ser garantida durante todo o tratamento com cabazitaxel. O paciente deve ser aconselhado a relatar qualquer alteração significativa no volume urinário diário imediatamente. A creatinina sérica deve ser medida no início, com cada hemograma e sempre que o paciente relatar uma alteração na produção urinária. O tratamento com cabazitaxel deve ser interrompido em caso de degradação da função renal em insuficiência renal> CTCAE 4.0 Grau 3.

Distúrbios respiratórios

Pneumonia intersticial / pneumonite e doença pulmonar intersticial foram relatadas e podem estar associadas a resultados fatais.

Se novos ou agravados sintomas pulmonares se desenvolverem, os pacientes devem ser monitorados de perto, prontamente investigados e tratados adequadamente. A interrupção da terapia com cabazitaxel é recomendada até o diagnóstico estar disponível. O uso precoce de medidas de cuidados de suporte pode ajudar a melhorar a condição. O benefício de retomar o tratamento com cabazitaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Risco de arritmias cardíacas

Arritmias cardíacas foram relatadas, mais comumente taquicardia e fibrilação atrial.

Idoso

As pessoas idosas (> 65 anos de idade) podem ter mais chances de sofrer certas reações adversas, incluindo neutropenia e neutropenia febril.

Pacientes com insuficiência hepática

O tratamento com Jetvana está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (bilirrubina total> 3 x LSN).

A dose deve ser reduzida em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total> 1 a â ‰ ¤1,5 x LSN ou AST> 1,5 x LSN).

Interações

A administração concomitante com inibidores fortes do CYP3A deve ser evitada, pois podem aumentar as concentrações plasmáticas de cabazitaxel. Se a administração concomitante com um forte inibidor do CYP3A não puder ser evitada, deve-se considerar uma monitorização rigorosa da toxicidade e uma redução da dose de cabazitaxel.

A administração concomitante com indutores fortes do CYP3A deve ser evitada, pois eles podem diminuir as concentrações plasmáticas de cabazitaxel.

Excipientes

O solvente contém 573,3 mg de etanol a 96% (15% v / v), equivalente a 14 ml de cerveja ou 6 ml de vinho.

Nocivo para quem sofre de alcoolismo.

A ser levado em consideração em grupos de alto risco, como pacientes com doença hepática ou epilepsia.

O cabazitaxel pode influenciar a capacidade de dirigir e usar máquinas, pois pode causar fadiga e tontura. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou usar máquinas se sofrerem essas reações adversas durante o tratamento.

Resumo do perfil de segurança

A segurança do Jetvana em combinação com prednisona ou prednisolona foi avaliada em 371 pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática que foram tratados com 25 mg / m² cabazitaxel uma vez a cada três semanas em um estudo randomizado de fase III, controlado por rótulo aberto. Os pacientes receberam uma duração média de 6 ciclos de cabazitaxel.

As reações adversas mais comuns (> 10%) em todos os graus foram anemia (97,3%), leucopenia (95,7%), neutropenia (93,5%), trombocitopenia (47,4%) e diarréia (46,6%). As reações adversas de grau> 3 mais comumente (> 5%) ocorrendo no grupo cabazitaxel foram neutropenia (81,7%), leucopenia (68,2%), anemia (10,5%), neutropenia febril (7,5%), diarréia (6,2%).

A descontinuação do tratamento devido a reações adversas ocorreu em 68 pacientes (18,3%) recebendo cabazitaxel. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do cabazitaxel foram neutropenia.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas estão listadas na tabela 2 de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA e as categorias de frequência. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. A intensidade das reações adversas é classificada de acordo com CTCAE 4.0 (nota> 3 = G> 3). As frequências são baseadas em todas as notas e definidas como: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raros (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); dados muito raros (não conhecidos.

Tabela 2: Reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas com cabazitaxel em combinação com prednisona ou prednisolona no estudo TROPIC (n = 371)

^a com base em valores laboratoriais

* veja a seção detalhada abaixo

Descrição das reações adversas selecionadas

Neutropenia e eventos clínicos associados

A incidência de neutropenia de grau> 3 com base em dados laboratoriais foi de 81,7%. A incidência de neutropenia clínica de grau> 3 e reações adversas à neutropenia febril foram de 21,3% e 7,5%, respectivamente. A neutropenia foi a reação adversa mais comum que levou à descontinuação do medicamento (2,4%).

As complicações neutropênicas incluíram infecções neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (0,8%) e choque séptico (1,1%), que em alguns casos resultaram em um resultado fatal.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e gravidade da neutropenia.

Cardiopatias e arritmias

Todos os eventos de grau entre distúrbios cardíacos foram mais comuns no cabazitaxel, dos quais 6 pacientes (1,6%) apresentaram arritmias cardíacas de grau> 3. A incidência de taquicardia no cabazitaxel foi de 1,6%, nenhum dos quais foi de grau> 3. A incidência de fibrilação atrial foi de 1,1% no grupo cabazitaxel. Eventos de insuficiência cardíaca foram mais comuns no cabazitaxel, sendo o termo do evento relatado para 2 pacientes (0,5%). Um paciente do grupo cabazitaxel morreu de insuficiência cardíaca. A fibrilação ventricular fatal foi relatada em 1 paciente (0,3%) e parada cardíaca em 2 pacientes (0,5%). Nenhum foi considerado relacionado pelo investigador.

Hematúria

A frequência de todas as séries de hematúria foi de 20,8% a 25 mg / m² no estudo EFC11785. Causas confusas, como progressão da doença, instrumentação, infecção ou anticoagulação / AINE / terapia com aspirina, foram identificadas em quase dois terços dos casos.

Outras anormalidades laboratoriais

A incidência de anemia de grau> 3, aumento de AST, ALT e bilirrubina com base em anormalidades laboratoriais foi de 10,5%, 0,7%, 0,9% e 0,6%, respectivamente.

Distúrbios gastrointestinais

Foram observadas colite, enterocolite, gastrite, enterocolite neutropênica. Hemorragia e perfuração gastrointestinal, íleo e obstrução intestinal também foram relatados.

Distúrbios respiratórios

Casos de pneumonia intersticial / pneumonite e doença pulmonar intersticial, às vezes fatais, foram relatados com uma frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios renais e urinários

Cistite devido ao fenômeno de recall de radiação, incluindo cistite hemorrágica, foram relatadas de maneira incomum.

População pediátrica

Outras populações especiais

População idosa

Entre os 371 pacientes tratados com cabazitaxel no estudo do câncer de próstata, 240 pacientes tinham 65 anos ou mais, incluindo 70 pacientes com mais de 75 anos.

As seguintes reações adversas relatadas a taxas> 5% maiores em pacientes com 65 anos ou mais de idade em comparação com pacientes mais jovens foram fadiga (40,4% versus 29,8%) neutropenia clínica (24,2% versus 17,6%) astenia (23,8% versus 14,5%) pirexia (14,6% versus 7,6%) tontura (10,0% versus 4,6%) infecção do trato urinário (9,6% versus 3,1%) e desidratação (6,7% versus 1,5%) respectivamente.

A incidência das seguintes reações adversas de grau> 3 foi maior em pacientes> 65 anos de idade em comparação com pacientes mais jovens; neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3% versus 73,3%), neutropenia clínica (23,8% versus 16,8%) e neutropenia febril (8,3% versus 6,1%).

Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg / m² no estudo EFC 11785 sobre câncer de próstata, 420 pacientes tinham 65 anos ou mais. As reações adversas relatadas a taxas pelo menos 5% maiores em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarréia (42,9% vs. 32,6%), fadiga (30,2% vs. 19,4%), astenia (22,4% vs. 13,1%), constipação (20,2% vs. 12,6%), neutropenia clínica (12,9% vs. 6,3%), neutropenia febril (11,2% vs. 4,6%) e dispneia (9,5% vs. 3,4%).

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa através do sistema nacional de relatórios listado abaixo :

Reino Unido

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Earlsfort Terrace

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Não há antídoto conhecido para o cabazitaxel. As complicações antecipadas da sobredosagem consistiriam em exacerbação de reações adversas como supressão da medula óssea e distúrbios gastrointestinais.

Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser mantido em uma unidade especializada e monitorado de perto. Os pacientes devem receber G-CSF terapêutico o mais rápido possível após a descoberta de sobredosagem. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas.

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, taxanos, código ATC: L01CD04

Mecanismo de ação

O cabazitaxel é um agente antineoplásico que atua interrompendo a rede microtubular nas células. O cabazitaxel se liga à tubulina e promove a montagem da tubulina em microtúbulos, inibindo simultaneamente sua desmontagem. Isso leva à estabilização dos microtúbulos, o que resulta na inibição das funções celulares mitóticas e interfásicas.

Efeitos farmacodinâmicos

O cabazitaxel demonstrou um amplo espectro de atividade antitumoral contra tumores humanos avançados xenografados em camundongos. O cabazitaxel é ativo em tumores sensíveis ao docetaxel. Além disso, o cabazitaxel demonstrou atividade em modelos de tumores insensíveis à quimioterapia, incluindo o docetaxel.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança do Jetvana em combinação com prednisona ou prednisolona foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico e de fase III (estudo EFC6193), em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática previamente tratados com um docetaxel contendo regime.

A sobrevida global (OS) foi o objetivo primário de eficácia do estudo.

Os desfechos secundários incluíram a Sobrevivência Livre de Progressão [PFS (definido como tempo entre randomização e progressão do tumor, Antígeno prostático específico (PSA) progressão, progressão da dor, ou morte por qualquer causa, o que ocorreu primeiro] Taxa de resposta ao tumor com base nos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECISTA) Progressão da PSA (definido como um aumento> 25% ou> 50% em não respondedores ou respondedores de PSA, respectivamente) Resposta do PSA (declínios nos níveis séricos de PSA de pelo menos 50%) progressão da dor [avaliado usando a intensidade da dor atual (PPI) escala do questionário McGill-Melzack e uma pontuação analgésica (COMO) e resposta à dor (definido como uma redução maior de 2 pontos do PPI médio basal sem aumento concomitante no SA, ou redução de> 50% no uso analgésico da AS média basal sem aumento concomitante da dor).

Um total de 755 pacientes foram randomizados para receber Jetvana 25 mg / m² por via intravenosa a cada 3 semanas, durante um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona 10 mg por via oral (n = 378), ou para receber mitoxantrona 12 mg / m² por via intravenosa a cada 3 semanas, durante um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona 10 mg por via oral diariamente (n = 377).

Este estudo incluiu pacientes com mais de 18 anos de idade com câncer de próstata resistente à castração metastática, mensurável por critérios RECIST ou doença não mensurável com níveis crescentes de PSA ou aparência de novas lesões, e status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0 a 2. Os pacientes tinham que ter neutrófilos> 1.500 / mm³, plaquetas> 100.000 / mm³, hemoglobina> 10 g / dl, creatinina <1,5 x LSN, bilirrubina total <1 x LSN, AST e ALT <1,5 x LSN

Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, ou pacientes com arritmias cardíacas não controladas, angina de peito e / ou hipertensão não foram incluídos no estudo.

As demografias, incluindo idade, raça e status de desempenho do ECOG (0 a 2), foram equilibradas entre os braços de tratamento. No grupo Jetvana, a idade média foi de 68 anos, faixa (46-92) e a distribuição racial foi de 83,9% caucasiana, 6,9% asiática / oriental, 5,3% negra e 4% outras.

O número médio de ciclos foi de 6 no grupo Jetvana e 4 no grupo mitoxantrona. O número de pacientes que completaram o tratamento do estudo (10 ciclos) foi respectivamente de 29,4% e 13,5% no grupo Jetvana e no grupo comparador.

A sobrevida global foi significativa por mais tempo com o Jetvana em comparação com a mitoxantrona (15,1 meses versus 12,7, respectivamente), com uma redução de 30% no risco de morte em comparação com a mitoxantrona (ver tabela 3 e figura 1).

Um subgrupo de 59 pacientes recebeu dose cumulativa prévia de docetaxel <225 mg / m² (29 pacientes no braço Jetvana, 30 pacientes no braço mitoxantrona). Não houve diferença significativa na sobrevida global nesse grupo de pacientes (HR (IC95%) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabela 3 - Eficácia do Jetvana no estudo EFC6193 no tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática

¹RH estimado usando o modelo Cox; uma taxa de risco inferior a 1 favorece o Jetvana

Figura 1: Curvas de sobrevivência geral de Kaplan Meier (EFC6193)

Houve uma melhora no PFS no braço Jetvana em comparação com o braço mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses versus 1,4 (1,4-1,7), respectivamente, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p <0,0001.

Houve uma taxa significativamente mais alta de resposta tumoral de 14,4% (IC 95%: 9,6-19,3) em pacientes no braço Jetvana, em comparação com 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2) para pacientes no braço mitoxantrona, p = 0,0005.

Os desfechos secundários do PSA foram positivos no braço Jetvana. Houve uma progressão mediana do PSA de 6,4 meses (IC95%: 5,1-7,3) para pacientes no braço do Jetvana, em comparação com 3,1 meses (IC 95%: 2,2-4,4) no braço da mitoxantrona, HR 0,75 meses (IC 95%: 0,63-0,90), p = 0,0,0,0,0,0,0. A resposta do PSA foi de 39,2% em pacientes no braço Jetvana (IC 95%: 33,9-44,5) versus 17,8% dos pacientes em uso de mitoxantrona (IC 95%: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Não houve diferença estatística entre os dois braços de tratamento na progressão da dor e na resposta à dor.

Em um estudo de fase III sem inferioridade, multicêntrico, multinacional, randomizado e aberto (estudo EFC11785), 1200 pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática, previamente tratados com um regime contendo docetaxel, foram randomizados para receber cabazitaxel 25 mg / m² (n = 602) ou 20 mg / m² (n = 598) dose. A sobrevida global (OS) foi o principal ponto final da eficácia.

O estudo alcançou seu objetivo principal de demonstrar a não inferioridade do cabazitaxel 20 mg / m² em comparação com 25 mg / m² (veja a tabela 4). Uma porcentagem estatisticamente significativamente maior (p <0,001) dos pacientes mostrou uma resposta de PSA nos 25 mg / m² grupo (42,9%) comparado aos 20 mg / m² grupo (29,5%). Um risco estatisticamente significativamente maior de progressão do PSA em pacientes com 20 mg / m² dose em relação aos 25 mg / m² foi observada dose (HR 1.195; IC 95%: 1.025 a 1.393). Não houve diferença estatisticamente em relação aos outros desfechos secundários (PFS, resposta a tumores e dores, progressão de tumores e dores e quatro subcategorias de FACT-P).

Tabela 4 - Sobrevivência geral no estudo EFC11785 em cabazitaxel 25 mg / m² braço versus cabazitaxel 20 mg / m² arm (análise de intenção de tratar) - endpoint primário de eficácia

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg / m², CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg / m², PRED = Prednisona / Prednisolona

CI = intervalo de confiança, LCI = limite inferior do intervalo de confiança, UCI = limite superior do intervalo de confiança

a A taxa de risco é estimada usando um modelo de regressão de riscos proporcionais da Cox. Uma taxa de risco <1 indica um risco menor de cabazitaxel 20 mg / m² em relação a 25 mg / m².

O perfil de segurança do cabazitaxel 25 mg / m² observado no estudo EFC11785 foi qualitativa e quantitativamente semelhante ao observado no estudo EFC6193. O estudo EFC11785 demonstrou um melhor perfil de segurança para o cabazitaxel 20 mg / m² dose.

Tabela 5 - Resumo dos dados de segurança do cabazitaxel 25 mg / m² braço versus cabazitaxel 20 mg / m² braço no estudo EFC11785

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg / m², CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg / m², PRED = Prednisona / Prednisolona

a Todas as reações adversas de grau com incidência superior a 10%

b Grau> 3 reações adversas com incidência superior a 5%

c Com base nos valores laboratoriais

População pediátrica

).

O Jetvana foi avaliado em um estudo aberto de fase 1/2 multicêntrico, realizado em um total de 39 pacientes pediátricos (com idade entre 4 a 18 anos para a parte 1 do estudo e entre 3 a 16 anos para a parte 2 da fase). o estudo). A parte da fase 2 não demonstrou eficácia do cabazitaxel como agente único na população pediátrica com glioma pontino intrínseco difuso recorrente ou refratário (DIPG) e glioma de alto grau (HGG) tratado com 30 mg / m².

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 170 pacientes, incluindo pacientes com tumores sólidos avançados (n = 69), câncer de mama metastático (n = 34) e câncer de próstata metastático (n = 67). Esses pacientes receberam cabazitaxel em doses de 10 a 30 mg / m² semanalmente ou a cada 3 semanas.

Absorção

Após administração intravenosa de 1 hora a 25 mg / m² cabazitaxel em pacientes com câncer de próstata metastático (n = 67), o C_máx foi de 226 ng / ml (Coeficiente de Variação (CV): 107%) e foi atingido no final da infusão de 1 hora (T_máx). A AUC média foi de 991 ng.h / ml (CV: 34%).

Não foi observado desvio maior da proporcionalidade da dose de 10 para 30 mg / m² em pacientes com tumores sólidos avançados (n = 126).

Distribuição

O volume de distribuição (V_ss) foi de 4870 l (2640 l / m² para um paciente com um BSA médio de 1,84 m²) em estado estacionário.

In vitro, a ligação do cabazitaxel às proteínas séricas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturável até 50.000 ng / ml, o que cobre a concentração máxima observada em estudos clínicos. O cabazitaxel está principalmente ligado à albumina sérica humana (82,0%) e lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL). O in vitro as taxas de concentração de sangue / plasma no sangue humano variaram de 0,90 a 0,99, indicando que o cabazitaxel foi igualmente distribuído entre o sangue e o plasma.

Biotransformação

O cabazitaxel é extensamente metabolizado no fígado (> 95%), principalmente pela isoenzima do CYP3A (80% a 90%). O cabazitaxel é o principal composto circulante no plasma humano. Sete metabólitos foram detectados no plasma (incluindo 3 metabólitos ativos emitidos em O-desmetilação), sendo o principal responsável por 5% da exposição dos pais. Cerca de 20 metabólitos do cabazitaxel são excretados na urina e nas fezes humanas.

Baseado em estudos in vitro, o risco potencial de inibição pelo cabazitaxel em concentrações clinicamente relevantes é possível para medicamentos que são principalmente substratos do CYP3A

No entanto, um estudo clínico mostrou que o cabazitaxel (25 mg / m2 administrado como uma infusão única de 1 hora) não modificou os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato da sonda do CYP3A. Portanto, em doses terapêuticas, não se espera que a administração concomitante de substratos do CYP3A com cabazitaxel em pacientes tenha algum impacto clínico.

Não existe risco potencial de inibição de medicamentos que são substratos de outras enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1, e 2D6) bem como nenhum risco potencial de indução por cabazitaxel em medicamentos que são substratos do CYP1A, CYP2C9, e CYP3A. O cabazitaxel não inibiu in vitro a principal via de biotransformação da varfarina na 7-hidroxi-varfarina, mediada pelo CYP2C9. Portanto, não é esperada interação farmacocinética do cabazitaxel na varfarina in vivo.

In vitro o cabazitaxel não inibiu as proteínas multirresistentes a medicamentos (MRP): MRP1 e MRP2 ou transportador de cátions orgânicos (OCT1). O cabazitaxel inibiu o transporte de glicoproteína-P (PgP) (digoxina, vinblastin) Proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) (metotrexato) e Polipeptídeo de Transporte de ânions Orgânicos OATP1B3 (CCK8) em concentrações pelo menos 15 vezes o que é observado no ambiente clínico enquanto inibia o transporte de OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronida) em concentrações apenas 5 vezes o que é observado no ambiente clínico. Portanto, o risco de interação com substratos de MRP, OCT1, PgP, BCRP e OATP1B3 é improvável in vivo na dose de 25 mg / m² O risco de interação com o transportador OATP1B1 é possível, principalmente durante a duração da infusão (1 hora) e até 20 minutos após o final da infusão.

Eliminação

Após uma infusão intravenosa de 1 hora [¹⁴C] -cabazitaxel a 25 mg / m² em pacientes, aproximadamente 80% da dose administrada foi eliminada em 2 semanas. O cabazitaxel é principalmente excretado nas fezes como numerosos metabólitos (76% da dose); enquanto a excreção renal de cabazitaxel e metabolitos representa menos de 4% da dose (2,3% como medicamento inalterado na urina).

O cabazitaxel apresentou uma alta depuração plasmática de 48,5 l / h (26,4 l / h / m² para um paciente com um BSA mediano de 1,84 m²) e uma longa meia-vida terminal de 95 horas.

Populações especiais

Pacientes idosos

Na análise farmacocinética da população em 70 pacientes com 65 anos ou mais (57 de 65 a 75 e 13 pacientes acima de 75), não foi observado efeito da idade na farmacocinética do cabazitaxel.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia do Jetvana não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Compromisso hepático

O cabazitaxel é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático.

Um estudo dedicado em 43 pacientes com câncer com insuficiência hepática não mostrou influência de leve (bilirrubina total> 1 a <1,5 x LSN ou AST> 1,5 x LSN) ou moderada (bilirrubina total> 1,5 a <¤3,0 x LSN) comprometimento hepático na farmacocinética do cabazitaxel. A dose máxima tolerada (MTD) de cabazitaxel foi de 20 e 15 mg / m², respectivamente.

Em 3 pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total> 3 LSN), foi observada uma diminuição de 39% na depuração quando comparada a pacientes com insuficiência hepática leve, indicando algum efeito de comprometimento hepático grave na farmacocinética do cabazitaxel. O MTD do cabazitaxel em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estabelecido.

Com base nos dados de segurança e tolerabilidade, a dose de cabazitaxel deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática leve. Jetvana está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso renal

O cabazitaxel é minimamente excretado pelo rim (2,3% da dose). Uma análise farmacocinética populacional realizada em 170 pacientes que incluiu 14 pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina na faixa de 30 a 50 ml / min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina na faixa de 50 a 80 ml / min) mostrou que a insuficiência renal leve a moderada não teve efeitos significativos na farmacocinética do cabazitaxel. Isso foi confirmado por um estudo farmacocinético comparativo dedicado em pacientes com câncer sólido com função renal normal (8 pacientes), insuficiência renal moderada (8 pacientes) e grave (9 pacientes), que receberam vários ciclos de cabazitaxel em infusão única de IV até 25 mg / m².

As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em cães após dose única, administração de 5 dias e semanal em níveis de exposição inferiores aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico, foram necrose arteriolar / periarterolar no fígado, hiperplasia do ducto biliar e / ou necrose hepatocelular.

As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em ratos durante estudos de toxicidade de dose repetida em níveis de exposição superiores aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico, foram distúrbios oculares caracterizados por inchaço / degeneração das fibras das lentes subcapsulares. Esses efeitos foram parcialmente reversíveis após 8 semanas.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com cabazitaxel.

O cabazitaxel não induziu mutações no teste de mutação bacteriana reversa (Ames). Não era clastogênico em um in vitro teste em linfócitos humanos (sem indução de aberração cromossômica estrutural, mas aumentou o número de células poliploides) e induziu um aumento de micronúcleos no in vivo teste em ratos. Contudo, estes achados de genotoxicidade são inerentes à atividade farmacológica do composto (inibição da despolimerização por tubulina) e foram observados com medicamentos que apresentam a mesma atividade farmacológica.

O cabazitaxel não afetou o desempenho do acasalamento ou a fertilidade de ratos machos tratados. No entanto, em estudos de toxicidade de dose repetida, foi observada degeneração da vesícula seminal e atrofia seminífera do túbulo no testículo em ratos, e degeneração testicular (necrose epitelial mínima de célula única no epidídimo) em cães. As exposições em animais foram semelhantes ou inferiores às observadas em humanos que receberam doses clinicamente relevantes de cabazitaxel.

O cabazitaxel induziu toxicidade embrionária em ratos fêmeas tratadas por via intravenosa uma vez ao dia a partir dos dias gestacionais 6 a 17, ligadas à toxicidade materna e consistiu em mortes fetais e diminuição do peso fetal médio associado ao atraso na ossificação esquelética. As exposições em animais foram inferiores às observadas em humanos que receberam doses clinicamente relevantes de cabazitaxel. Cabazitaxel atravessou a barreira da placenta em ratos.

Em ratos, o cabazitaxel e seus metabólitos são excretados no leite materno em uma quantidade de até 1,5% da dose administrada durante 24 horas.

Avaliação de Risco Ambiental (ERA)

).

Recipientes para infusão de PVC ou conjuntos de infusão de poliuretano não devem ser utilizados para a preparação e administração da solução para infusão.

O Jetvana deve ser preparado e administrado apenas por pessoal treinado no manuseio de agentes citotóxicos. A equipe grávida não deve manusear o produto. Quanto a qualquer outro agente antineoplásico, deve-se ter cuidado ao manusear e preparar soluções Jetvana, levando em consideração o uso de dispositivos de contenção, equipamentos de proteção individual (por exemplo,. luvas) e procedimentos de preparação. Se o Jetvana, em qualquer etapa do seu manuseio, entrar em contato com a pele, lave imediatamente e completamente com água e sabão. Se entrar em contato com as mucosas, lave imediatamente e completamente com água.

Dilua sempre o concentrado para solução para perfusão com o inteiro solvente fornecido antes de adicionar à solução de infusão.

Leia isso INTEIRO seção cuidadosamente antes de misturar e diluir. Jetvana exige DOIS diluições antes da administração. Siga as instruções de preparação fornecidas abaixo.

Nota: Tanto o frasco para injetáveis de Jetvana 60 mg / 1,5 ml concentrado (volume de enchimento: 73,2 mg de cabazitaxel / 1,83 ml) quanto o frasco para injetáveis de solvente (volume de enchimento: 5,67 ml) contêm um transbordamento para compensar a perda de líquido durante a preparação. Esse transbordamento garante que após a diluição com o INTEIRO conteúdo do solvente acompanhante, existe uma solução contendo 10 mg / ml de cabazitaxel.

O processo de diluição em duas etapas a seguir deve ser realizado de maneira asséptica para preparar a solução para infusão.

Etapa 1: Diluição inicial do concentrado para solução para perfusão com o solvente fornecido.

Esta mistura concentrado-solvente resultante contém 10 mg / ml de cabazitaxel (volume de entrega de pelo menos 6 ml). A segunda diluição deve ser feita imediatamente (dentro de 1 hora), conforme detalhado na Etapa 2.

Pode ser necessário mais de um frasco para injetáveis da mistura concentrado-solvente para administrar a dose prescrita.

Etapa 2: Segunda diluição (final) para infusão

A solução para infusão deve ser usada imediatamente.

Recomenda-se um filtro em linha de tamanho nominal de poro de 0,22 micrômetro (também conhecido como micrômetro de 0,2) durante a administração.

Não use recipientes para infusão de PVC ou conjuntos de infusão de poliuretano para a preparação e administração de Jetvana.

O Jetvana não deve ser misturado com outros medicamentos além dos mencionados.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.