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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 24.03.2022
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Formas e forças de dosagem
JENTADUETO XR é uma combinação de linagliptina e cloridrato de metformina de liberação prolongada. Os comprimidos de JENTADUETO XR estão disponíveis nas seguintes formas e potências de dosagem:
- 5 mg / 1000 mg são comprimidos revestidos brancos em forma oval um lado impresso em tinta preta com o logotipo da Boehringer Ingelheim e "D5" a linha superior e "1000M" na linha inferior.
- 2,5 mg / 1000 mg são comprimidos revestidos amarelos em forma oval com um lado impresso em tinta preta com o logotipo da Boehringer Ingelheim e "D2" na linha superior e "1000M" na linha inferior.
Armazenamento e manuseio
JENTADUETO XR (linagliptina e cloridrato de metformina comprimidos de libertação prolongada) 5 mg / 1000 mgcomprimidos revestidos brancos, ovais com um lado impresso em tinta preta com o logotipo da Boehringer Ingelheim e "D5" a linha superior e "1000M" na linha inferior são fornecidos da seguinte forma:
Garrafas de 30 (NDC 0597-0275-33)
Garrafas de 90 (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR (linagliptina e cloridrato de metformina comprimidos de libertação prolongada 2,5 mg / 1000 mgcomprimidos revestidos amarelos, de forma oval com um lado impresso em tinta preta com o logotipo da Boehringer Ingelheim e "D2" na linha superior e "1000M" na linha inferior, são fornecidos da seguinte forma:
Garrafas de 60 (NDC 0597-0270-73)
Garrafas de 180 (NDC 0597-0270-94)
Armazenamento
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Proteger de. exposição a alta umidade. Armazene em um local seguro fora do alcance das crianças.
Distribuído por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA. Comercializado por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA e Eli Lilly and Company. Indianapolis, EM 46285 EUA. Licenciado em: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Alemanha. Revisado: março de 2017
Indicação
JENTADUETO XR é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com linagliptina e metformina é apropriado.
Limitações importantes de uso
JENTADUETO XR não deve ser utilizado em doentes com o tipo 1 diabetes ou para o tratamento da cetoacidose diabética, como não seria eficaz nessas configurações.
JENTADUETO XR não foi estudado em doentes com a história de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de a pancreatite corre um risco aumentado de desenvolvimento de pancreatite enquanto usando JENTADUETO XR .
Dosagem recomendada
A dosagem de JENTADUETO XR deve ser individualizada a base da eficácia e da tolerabilidade, embora não exceda a dose diária total máxima recomendada de linagliptina 5 mg e cloridrato de metformina 2000 mg. O JENTADUETO XR deve ser administrado uma vez ao dia com uma refeição. Para disponível formas de dosagem e pontos fortes ver [Formas e pontos fortes da dosagem].
Dose inicial recomendada
- Nos pacientes atualmente não tratados com metformina, inicie Tratamento com JENTADUETO XR com 5 mg de linagliptina / 1000 mg de cloridrato de metformina liberação prolongada uma vez ao dia com uma refeição.
- Nos pacientes já tratados com metformina, comece JENTADUETO XR com 5 mg de dose diária total de linagliptina e um total diário semelhante dose de metformina uma vez ao dia com uma refeição.
- Em pacientes já tratados com linagliptina e metformina ou JENTADUETO, mude para JENTADUETO XR contendo 5 mg de linagliptina dose diária total e uma dose diária total semelhante de metformina uma vez ao dia com uma refeição.
JENTADUETO XR deve ser engolido inteiro. Os comprimidos devem não seja dividido, esmagado, dissolvido ou mastigado antes de engolir. Houve relatos de comprimidos incompletamente dissolvidos sendo eliminados nas fezes outros comprimidos contendo liberação prolongada de metformina. Se um paciente relatar vendo comprimidos nas fezes, o profissional de saúde deve avaliar a adequação controle glicêmico.
JENTADUETO XR 5 mg de linagliptina / 1000 mg de metformina o comprimido de liberação prolongada de cloridrato deve ser tomado como um único comprimido uma vez diariamente. Pacientes que usam 2,5 mg de linagliptina / 1000 mg de liberação prolongada de metformina os comprimidos devem tomar dois comprimidos juntos uma vez ao dia.
Nenhum estudo foi realizado examinando especificamente o segurança e eficácia de JENTADUETO XR em pacientes previamente tratados com outros agentes anti-hiperglicêmicos orais e mudou para JENTADUETO XR. Qualquer alteração a terapia do diabetes mellitus tipo 2 deve ser realizada com cuidado e monitoramento apropriado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.
Dosagem recomendada em comprometimento renal
Avalie a função renal antes do início do JENTADUETO XR e periodicamente a partir de então.
JENTADUETO XR está contra-indicado em pacientes com um taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Início do JENTADUETO XR em pacientes com um eGFR entre 30-45 mL / min / 1,73 m² não é recomendado.
Em doentes a tomar JENTADUETO XR, cujo eGFR cai mais tarde abaixo de 45 mL / min / 1,73 m², avalie o risco de benefício da continuação da terapia.
Interrompa o JENTADUETO XR se o eGFR do paciente posteriormente cai abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado
Interrompa o JENTADUETO XR no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que serão administrados com iodo intra-arterial contraste. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; reinicie o JENTADUETO XR se a função renal for estável.
JENTADUETO XR está contra-indicado pacientes com:
- Insuficiência renal grave (eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m²)
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo diabética cetoacidose. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina
- Uma história de reação de hipersensibilidade à linagliptina, tal como anafilaxia, angioedema, doenças esfoliativas da pele, urticária ou hipereatividade brônquica
- Hipersensibilidade à metformina
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Metformina
Houve casos de pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue (> 5 mmol / litro), acidose do intervalo de ânions (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e aumento do piruvato de lactato razão; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina diminui captação hepática de lactato aumentando os níveis sanguíneos de lactato, o que pode aumentar o risco acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de apoio devem ser instituídas prontamente em um hospital configuração, juntamente com a descontinuação imediata do JENTADUETO XR. Em JENTADUETO Pacientes tratados com XR com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dializável, com depuração de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas). Hemodiálise tem frequência resultou em reversão dos sintomas e recuperação.
Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas de acidose láctica e se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper JENTADUETO XR e relate esses sintomas ao seu médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis acidose láctica associada à metformina, recomendações para reduzir o risco de e gerenciar acidose láctica associada à metformina são fornecidos abaixo :
Compromisso renal: O pós-comercialização casos de acidose láctica associados à metformina ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e a acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade do renal comprometimento porque a metformina é substancialmente excretada pelo rim. Clínico recomendações baseadas na função renal do paciente incluem:
- Antes de iniciar o JENTADUETO XR, obtenha uma estimativa taxa de filtração glomerular (eGFR).
- JENTADUETO XR está contra-indicado em pacientes com um eGFR menos de 30 mL / min / 1,73 m².
- O início do JENTADUETO XR não é recomendado em pacientes com eGFR entre 30 - 45 mL / min / 1,73 m².
- Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam JENTADUETO XR. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento renal deficiência (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada mais frequentemente.
- Em doentes a tomar JENTADUETO XR, cujo eGFR cai mais tarde abaixo de 45 mL / min / 1,73 m², avalie o benefício e o risco de continuar a terapia.
Interações medicamentosas: O uso concomitante de O JENTADUETO XR com medicamentos específicos pode aumentar o risco de associação à metformina acidose láctica: aqueles que prejudicam a função renal resultam em significância alteração hemodinâmica, interfira no equilíbrio ácido-base ou aumente a metformina acumulação (por exemplo,., drogas catiônicas). Portanto, considere um monitoramento mais frequente dos pacientes.
Idade 65 ou Maior: O risco de a acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter fígado, renal ou cardíaco comprometimento do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Estudos radiológicos com contraste: Administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de lácticos acidose. Pare o JENTADUETO XR no momento ou antes de um contraste iodado procedimento de imagem em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; no pacientes com histórico de insuficiência hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o JENTADUETO XR se a função renal for estável.
Cirurgia e outros procedimentos: Retenção de alimentos e fluidos durante procedimentos cirúrgicos ou outros podem aumentar o risco de volume depleção, hipotensão e insuficiência renal. JENTADUETO XR deve ser descontinuado temporariamente enquanto os pacientes restringem a ingestão de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos: Vários dos casos de pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreu no cenário agudo insuficiência cardíaca congestiva (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio sepse e outras condições associadas à hipoxemia foram associadas com acidose láctica e também pode causar azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrer, descontinuar JENTADUETO XR .
Consumo excessivo de álcool: O álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Avise os pacientes contra o álcool excessivo entrada enquanto recebe JENTADUETO XR .
Compromisso hepático: Pacientes com fígado o comprometimento desenvolveu casos de acidose láctica associada à metformina. Este pode ser devido à depuração do lactato prejudicada, resultando em níveis sanguíneos mais altos de lactato. Portanto, evite o uso de JENTADUETO XR em pacientes com clínica ou laboratório evidência de doença hepática.
Pancreatite
Houve relatos pós-comercialização de agudos pancreatite, incluindo pancreatite fatal, em pacientes em uso de linagliptina. Tome nota cuidadosa dos possíveis sinais e sintomas de pancreatite. E se suspeita-se de pancreatite, interrompa imediatamente o JENTADUETO XR e inicie gestão apropriada. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite tem um risco aumentado para o desenvolvimento de pancreatite enquanto usando JENTADUETO XR .
Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
Linagliptina
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. O uso de linagliptina em combinação com uma insulina secretago (por exemplo,., sulfonilureia) foi associada a uma taxa mais alta de hipoglicemia em comparação com o placebo em um ensaio clínico. Portanto, uma dose mais baixa do secretagogue de insulina ou insulina pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com JENTADUETO XR .
Metformina
Hipoglicemia não ocorre em pacientes recebendo metformina sozinha em circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela caloria suplementação ou durante o uso concomitante com outros agentes redutores de glicose (como SUs e insulina) ou etanol. Idosos, debilitados ou desnutridos pacientes e aqueles com insuficiência adrenal ou hipofisária ou álcool intoxicação são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas que estão tomando Medicamentos bloqueadores β-adrenérgicos.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de graves reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com linagliptina (uma das componentes do JENTADUETO XR). Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e condições esfoliativas da pele. O início dessas reações ocorreu dentro do primeiros 3 meses após o início do tratamento com linagliptina, com alguns relatórios que ocorrem após a primeira dose. Se uma reação de hipersensibilidade grave suspeita-se, interrompa o JENTADUETO XR, avalie outras causas potenciais o evento e instituir tratamento alternativo para diabetes.
Angioedema também foi relatado com outros dipeptidil inibidores da peptidase-4 (DPP-4). Tenha cuidado em um paciente com histórico de angioedema para outro inibidor de DPP-4 porque não se sabe se é os pacientes serão predispostos ao angioedema com JENTADUETO XR
Níveis de vitamina B 12
Em ensaios clínicos controlados de 29 semanas de metformina a diminuir para níveis subnormais dos níveis séricos de vitamina B 12 anteriormente normais sem manifestações clínicas, foi observado em aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina. Essa diminuição, possivelmente devido à interferência em B A absorção do complexo do fator intrínseco B 12 é, no entanto, muito raramente associado a anemia ou manifestações neurológicas devido à curta duração (<1 ano) dos ensaios clínicos. Esse risco pode ser mais relevante para os pacientes receber tratamento a longo prazo com metformina e hematologia adversa e reações neurológicas foram relatadas após o marketing. A diminuição da vitamina Os níveis de B12 parecem ser rapidamente reversíveis com a descontinuação da metformina ou suplementação de vitamina B 12. Medição de parâmetros hematológicos em um a base anual é recomendada em pacientes em JENTADUETO XR e qualquer aparente anormalidades devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas. Certo indivíduos (aqueles com ingestão inadequada de vitamina B 12 ou cálcio ou absorção) parece estar predisposta ao desenvolvimento de vitamina B subnormal 12 níveis. Nesses pacientes, a medição rotineira da vitamina B12 no soro é de 2 a 3 anos intervalos podem ser úteis.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de graves e artralgia incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. A hora de iniciar os sintomas após o início da terapia medicamentosa variaram de um dia para anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considere os inibidores de DPP-4 como a possível causa de dor nas articulações intensa e descontinuar o medicamento, se apropriado.
Pemphigoid bolhoso
Casos pós-comercialização de exigência de pemphigoid bolhoso hospitalização foi relatada com o uso de inibidores de DPP-4. Nos casos relatados pacientes normalmente recuperados com imunossupressores tópicos ou sistêmicos tratamento e descontinuação do inibidor de DPP-4. Diga aos pacientes para relatar desenvolvimento de bolhas ou erosões ao receber JENTADUETO XR. Se bolhoso suspeita-se de pemphigoid, o JENTADUETO XR deve ser descontinuado e encaminhado para a dermatologista deve ser considerado para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos estabelecendo evidência conclusiva de redução do risco macrovascular com linagliptina ou metformina.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (Guia de Medicamentos)
Guia de Medicamentos
antes de iniciar a terapia com JENTADUETO XR e reler cada um hora em que a receita é renovada. Instrua os pacientes a informar seu médico se eles desenvolvem sintomas incômodos ou incomuns, ou se algum sintoma persistir ou piora.
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais de JENTADUETO XR e de modos alternativos de terapia. Informe também os pacientes sobre a importância da adesão às instruções alimentares, atividade física regular monitoramento periódico da glicose no sangue e teste, reconhecimento e gerenciamento de A1C hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente durante períodos de estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois os requisitos de medicação podem mudar.
Acidose láctica
Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido a o componente metformina, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Aconselhe os pacientes a interrompa o JENTADUETO XR imediatamente e notifique o médico imediatamente se hiperventilação inexplicável, mal-estar, mialgia, sonolência incomum, lenta ou batimentos cardíacos irregulares, sensação de sensação de frio (especialmente nas extremidades) ou outros sintomas inespecíficos ocorrem. Os sintomas gastrointestinais são comuns durante o início tratamento com metformina e pode ocorrer durante o início do JENTADUETO XR terapia; no entanto, aconselhe os pacientes a consultar seu médico se eles se desenvolverem sintomas inexplicáveis. Embora os sintomas gastrointestinais que ocorrem após a estabilização sejam improvável que esteja relacionada a medicamentos, essa ocorrência de sintomas deve ser avaliada determinar se pode ser devido à acidose láctica induzida por metformina ou outra doença grave.
Pancreatite
Informe os pacientes que foi relatada pancreatite aguda durante o uso pós-comercialização de linagliptina. Informe os pacientes que persistiram graves dor abdominal, às vezes irradiando para trás, que pode ou não ser acompanhado de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Instrua os pacientes a interromper o JENTADUETO XR imediatamente e entrar em contato com eles médico se ocorrer dor abdominal intensa persistente.
Monitoramento da função renal
Informe os pacientes sobre a importância dos testes regulares função renal e parâmetros hematológicos ao receber tratamento JENTADUETO XR .
Instrua os pacientes a informar o médico que são tomar JENTADUETO XR antes de qualquer procedimento cirúrgico ou radiológico, como pode ser necessária a descontinuação temporária do JENTADUETO XR até a função renal foi confirmado como normal.
Hipoglicemia
Informe os pacientes que o risco de hipoglicemia é aumentou quando JENTADUETO XR é usado em combinação com uma insulina secretago (por exemplo,., sulfonilureia) e que uma dose mais baixa da insulina pode ser necessário um secretagogo para reduzir o risco de hipoglicemia.
Reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele foram relatadas durante o uso pós-comercialização de linagliptina (um dos componentes do JENTADUETO XR). Se sintomas de reações alérgicas (como erupção cutânea, descamação ou descamação da pele) urticária, inchaço da pele ou inchaço da face, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir) ocorrem pacientes deve parar de tomar JENTADUETO XR e procurar aconselhamento médico imediatamente.
Dose perdida
Instrua os pacientes a tomar JENTADUETO XR apenas como prescrito. Se faltar uma dose, aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose.
Ingestão de álcool
Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool também agudo ou crônico, enquanto recebe JENTADUETO XR .
Instruções de administração
Informe os pacientes que tomam JENTADUETO XR que os comprimidos deve ser engolido inteiro e nunca dividido, esmagado, dissolvido ou mastigado e isso comprimidos de JENTADUETO XR incompletamente dissolvidos podem ser eliminados nas fezes. Os pacientes devem ser informados de que, se virem comprimidos nas fezes, devem se reportar essa descoberta para o médico.
Glicose no sangue e monitoramento A1C
Informe os pacientes que respondem a todas as terapias diabéticas deve ser monitorado por medições periódicas dos níveis de glicose no sangue e A1C com o objetivo de diminuir esses níveis em direção à faixa normal. Monitoramento A1C é especialmente útil para avaliar o controle glicêmico a longo prazo.
Função renal e outros parâmetros hematológicos monitorando
Informe os pacientes sobre o monitoramento inicial e periódico parâmetros hematológicos (por exemplo,., hemoglobina / hematócrito e índices de glóbulos vermelhos) e função renal (por exemplo,., eGFR) deve ser realizado, pelo menos anualmente base.
Artralgia grave e incapacitante
Informe os pacientes que podem sofrer dores nas articulações graves e incapacitantes ocorrer com esta classe de drogas. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se houver dor nas articulações ocorre.
Pemphigoid bolhoso
Informe os pacientes com os quais o pemphigóide bolhoso pode ocorrer essa classe de drogas. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se bolhas ou erosões ocorrem.
Gravidez
Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com metformina pode resultar em uma gravidez não intencional em algumas fêmeas anovulatórias da pré-menopausa devido para seu efeito na ovulação.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
JENTADUETO XR
Não foram realizados estudos em animais com o combinado produtos em JENTADUETO XR para avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Estudos gerais de toxicidade em ratos até 13 semanas foram realizado com linagliptina / metformina co-administrada.
Os dados a seguir são baseados nos resultados dos estudos com linagliptina e metformina individualmente.
Linagliptina
A linagliptina não aumentou a incidência de tumores ratos machos e fêmeas em um estudo de 2 anos com doses de 6, 18 e 60 mg / kg. O a dose mais alta de 60 mg / kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg / dia com base na exposição à AUC. A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em camundongos em um estudo de 2 anos em doses de até 80 mg / kg (homens) e 25 mg / kg (mulheres), ou aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica com base na AUC exposição. Doses mais altas de linagliptina em camundongos fêmeas (80 mg / kg) aumentaram a incidência de linfoma em aproximadamente 215 vezes a dose clínica com base na AUC exposição.
A linagliptina não era mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, a teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um in vivo micronúcleo ensaio.
Em estudos de fertilidade em ratos, a linagliptina não teve efeitos adversos efeitos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou porte vivo jovem até a dose mais alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 vezes a clínica dose com base na exposição à AUC).
Cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em Ratos Sprague Dawley em doses de 150, 300 e 450 mg / kg / dia em homens e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / dia em mulheres. Essas doses são aproximadamente 2 4 e 8 vezes em homens e 3, 7, 12 e 16 vezes em mulheres no máximo dose diária humana recomendada de 2000 mg / kg / dia com base na área da superfície corporal comparações. Também não foi encontrada evidência de carcinogenicidade com metformina ratos machos ou fêmeas. Um estudo de carcinogenicidade também foi realizado em Tg.AC camundongos transgênicos em doses de até 2000 mg / kg / dia aplicadas por via dérmica. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em camundongos machos ou fêmeas.
Avaliações de genotoxicidade no teste de Ames, mutação genética teste (células de linfoma de camundongo), teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos) e in vivo os testes de micronúcleos do mouse foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, ou seja aproximadamente 2 vezes o MRHD com base nas comparações da área da superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Os dados limitados com o uso de JENTADUETO XR e linagliptina em mulheres grávidas não são suficientes para informar um JENTADUETO XR associado ou risco associado à linagliptina para defeitos congênitos graves e aborto espontâneo. Publicado estudos com uso de metformina durante a gravidez não relataram uma clara associação com metformina e principal defeito de nascimento ou risco de aborto. Existem riscos para a mãe e o feto associados a mal controlados diabetes na gravidez.
Nos estudos de reprodução animal, não há desenvolvimento adverso efeitos foram observados quando a combinação de linagliptina e metformina foi administrado a ratos prenhes durante o período de organogênese em doses semelhante à dose clínica máxima recomendada, com base na exposição.
O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos é 6-10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e já foi relatado como sendo de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O fundo estimado o risco de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20% respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
Diabetes mal controlado na gravidez aumenta a risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia e parto complicações. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de maior defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados humanos
Os dados publicados de estudos pós-comercialização não relatou uma associação clara com metformina e grandes defeitos congênitos aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, esses estudos não podem definitivamente estabelecer o ausência de qualquer risco associado à metformina devido a limitações metodológicas incluindo tamanho pequeno da amostra e grupos comparadores inconsistentes.
Dados de animais
Linagliptina e metformina, os componentes do JENTADUETO XR, foram co-administrados em ratos Wistar Han grávidas durante o período de organogênese. Nenhum resultado adverso do desenvolvimento foi observado em doses semelhantes à dose clínica máxima recomendada, com base na exposição. Em doses mais altas associado à toxicidade materna, o componente metformina da combinação foi associado a um aumento da incidência de costela e escápula fetais malformações com ≥ 9 vezes uma dose clínica de 2000 mg, com base na exposição.
Linagliptina
Nenhum resultado adverso do desenvolvimento foi observado quando a linagliptina foi administrada a ratos Wistar Han grávidas e coelhos do Himalaia durante o período de organogênese em doses de até 240 mg / kg e 150 mg / kg, respectivamente. Essas doses representam aproximadamente 943 vezes (ratos) e 1943 vezes (coelhos) a dose clínica de 5 mg, com base na exposição. Não adverso resultado funcional, comportamental ou reprodutivo foi observado na prole após administração de linagliptina em ratos Wistar Han a partir do dia 6 da gestação ao dia da lactação 21 na dose 49 vezes a dose clínica de 5 mg, com base exposição.
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos efeitos no desenvolvimento quando administrados a coelhos prenhes até 600 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Isso representa uma exposição de aproximadamente 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg, com base na área da superfície corporal.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de JENTADUETO XR ou linagliptina no leite humano, os efeitos no amamentado bebê, ou os efeitos na produção de leite. No entanto, a linagliptina está presente leite de rato. Estudos publicados limitados relatam que a metformina está presente em humanos leite. No entanto, não há informações suficientes para determinar os efeitos da metformina no lactente e nenhuma informação disponível sobre os efeitos da metformina na produção de leite. Portanto, o desenvolvimento e os benefícios de saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com o necessidade clínica da mãe de JENTADUETO XR e quaisquer possíveis efeitos adversos o filho amamentado de JENTADUETO XR ou do materno subjacente condição.
Dados
Estudos publicados sobre lactação clínica relatam isso a metformina está presente no leite humano, o que resultou em doses infantis aproximadamente 0,11% a 1% da dose ajustada pelo peso materno e uma razão leite / plasma variando entre 0,13 e 1. No entanto, os estudos não foram projetados para estabelecer definitivamente o risco de uso de metformina durante a lactação por causa de tamanho pequeno da amostra e dados limitados de eventos adversos coletados em bebês.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa como terapia com metformina podem resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia do JENTADUETO XR em pediatria pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidos.
Uso geriátrico
A linagliptina é minimamente excretada pelo rim; Contudo, a metformina é substancialmente excretada pelo rim.
Linagliptina
Foram tratados 4040 pacientes com diabetes tipo 2 linagliptina 5 mg de 15 ensaios clínicos de linagliptina; 1085 (27%) pacientes tinha 65 anos ou mais, enquanto 131 (3%) tinham 75 anos ou mais. Destes pacientes, 2566 foram incluídos em 12 estudos controlados por placebo, duplo-cegos; 591 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. Não no geral diferenças de segurança ou eficácia foram observadas entre pacientes com 65 anos e pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado em a população idosa. Embora os estudos clínicos de linagliptina não tenham identificou diferenças na resposta entre pacientes idosos e jovens uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Metformina
Estudos clínicos controlados de metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferente dos pacientes mais jovens, embora outros tenham relatado experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de concomitante doença ou outra terapia medicamentosa e maior risco de acidose láctica. Avalie função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Compromisso renal
A metformina é substancialmente excretada pelo rim e o risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de insuficiência renal. JENTADUETO XR está contra-indicado em renais graves comprometimento: pacientes com uma taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) abaixo 30 mL / min / 1,73 m².
Se o JENTADUETO XR for descontinuado devido a evidências renais por redução ao valor recuperável, a linagliptina pode ser continuada como um comprimido de entidade única dose diária total de 5 mg. Não é recomendado o ajuste da dose de linagliptina pacientes com insuficiência renal.
Compromisso hepático
O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem foi associado a alguns casos de acidose láctica. JENTADUETO XR não é recomendado em doentes com compromisso hepático.
Estudos de interação farmacocinética com medicamentos com JENTADUETO XR não foi realizado; no entanto, esses estudos foram conduzidos com o componentes individuais do JENTADUETO XR (linagliptina e metformina cloridrato).
Linagliptina
Avaliação in vitro de interações medicamentosas
A linagliptina é um inibidor fraco a moderado da isozima do CYP CYP3A4, mas não inibe outras isozimas do CYP e não é um indutor do CYP isozimas, incluindo CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A11.
A linagliptina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe o transporte mediado pela gp-P de digoxina em altas concentrações. Baseado em estes resultados e in vivo estudos de interação medicamentosa, considera-se linagliptina improvável que cause interações com outros substratos P-gp na terapêutica concentrações.
Avaliação in vivo de interações medicamentosas
Indutores fortes de CYP3A4 ou P-gp (por exemplo,., rifampicina) diminuir a exposição à linagliptina para subterapêutica e provavelmente ineficaz concentrações. Para pacientes que necessitam de tais medicamentos, uma alternativa para a linagliptina é fortemente recomendada. In vivo estudos indicaram evidência de a baixa propensão para causar interações medicamentosas com substratos do CYP3A4, CYP2C9 CYP2C8, P-gp e PTU. Não é recomendado o ajuste da dose de linagliptina nos resultados dos estudos farmacocinéticos descritos.
Tabela 2: Efeito de medicamentos co-administrados em produtos sistêmicos
Exposição de Linagliptina
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administrado * | Dosagem de Linagliptina * | Proporção média geométrica (proporção com / sem medicamento co-administrado) Sem efeito = 1,0 | |
AUC † | Cmax | |||
Não são necessários ajustes posológicos para a linagliptina quando administrados com os seguintes medicamentos co-administrados : | ||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1,75 mg # | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mg # | 2.01 | 2.96 |
A eficácia do JENTADUETO XR pode ser reduzida quando administrada em combinação com indutores fortes do CYP3A4 ou P-gp (por exemplo,., rifampicina). O uso de tratamentos alternativos é altamente recomendado. | ||||
Rifampin | 600 mg QD | 5 mg QD | 0,60 | 0,56 |
* Dose múltipla (estado estacionário), salvo indicação em contrário # Dose única † AUC = AUC (0 a 24 horas) para tratamentos de dose única e AUC = AUC (TAU) para tratamentos com doses múltiplas QD = uma vez ao dia Lance = duas vezes ao dia TID = três vezes ao dia |
Tabela 3: Efeito da linagliptina na exposição sistêmica
de medicamentos co-administrados
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administrado * | Dosagem de Linagliptina * | Proporção média geométrica (proporção com / sem medicamento co-administrado) Sem efeito = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Não são necessários ajustes posológicos para os seguintes medicamentos co-administrados : | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 mg # | 5 mg QD | gliburida | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazona | 0,94 | 0,86 |
metabolito M-III | 0,98 | 0,96 | |||
metabolito M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxina | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digoxina | 1.02 | 0,94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | sinvastatina | 1.34 | 1.10 |
ácido de sinvastatina | 1,33 | 1.21 | |||
Varfarina | 10 mg # | 5 mg QD | R-varfarina | 0,99 | 1,00 |
S-varfarina | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93 ** | 1,04 ** | |||
PT | 1,03 ** | 1,15 ** | |||
Etinilestradiol e levonorgestrel | etinilestradiol 0,03 mg e levonorgestrel 0,150 mg QD | 5 mg QD | etinilestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
* Dose múltipla (estado estacionário), salvo indicação em contrário # Dose única † AUC = AUC (INF) para tratamentos de dose única e AUC = AUC (TAU) para doses múltiplas tratamentos ** AUC = AUC (0-168) e C max = Emax para pontos finais farmacodinâmicos INR = Proporção Normalizada Internacional PT = Tempo de protrombina QD = uma vez ao dia TID = três vezes ao dia |
Cloridrato de metformina
Tabela 4: Efeito do medicamento co-administrado no plasma
Exposição Sistêmica à Metformina
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administrado * | Dosagem de metformina * | Proporção média geométrica (proporção com / sem medicamento co-administrado) Sem efeito = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Não são necessários ajustes posológicos para os seguintes medicamentos co-administrados : | |||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformina | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | metformina | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | metformina | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
Os medicamentos eliminados pela secreção tubular renal podem reduzir a eliminação da metformina :. | |||||
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,40 | 1.61 |
Inibidores da anidrase carbônica podem causar acidose metabólica :. | |||||
Topiramato ** | 100 mg | 500 mg | metformina | 1,25 | 1.17 |
* Todas as metforminas e medicamentos co-administrados foram administrados como
doses únicas † AUC = AUC (INF) ≠ comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg ‡ Proporção de meios aritméticos ** No estado estacionário com topiramato 100 mg a cada 12 horas e metformina 500 mg a cada 12 horas; AUC = AUC0-12h |
Tabela 5: Efeito da metformina no medicamento co-administrado
Exposição sistêmica
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administrado * | Dosagem de metformina * | Proporção média geométrica (proporção com / sem metformina) Sem efeito = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Não são necessários ajustes posológicos para os seguintes medicamentos co-administrados : | |||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | gliburida | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | furosemida | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | nifedipina | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0,94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | ibuprofeno | 0,97¶ | 1.01¶ |
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 095§ | 1.01 |
* Todas as metforminas e medicamentos co-administrados foram administrados como
doses únicas † AUC = AUC (INF), salvo indicação em contrário ‡ Proporção de meios aritméticos, valor p da diferença <0,05 § AUC (0-24 horas) relatada ¶ Proporção de meios aritméticos |
Resumo do risco
Os dados limitados com o uso de JENTADUETO XR e linagliptina em mulheres grávidas não são suficientes para informar um JENTADUETO XR associado ou risco associado à linagliptina para defeitos congênitos graves e aborto espontâneo. Publicado estudos com uso de metformina durante a gravidez não relataram uma clara associação com metformina e principal defeito de nascimento ou risco de aborto. Existem riscos para a mãe e o feto associados a mal controlados diabetes na gravidez.
Nos estudos de reprodução animal, não há desenvolvimento adverso efeitos foram observados quando a combinação de linagliptina e metformina foi administrado a ratos prenhes durante o período de organogênese em doses semelhante à dose clínica máxima recomendada, com base na exposição.
O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos é 6-10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e já foi relatado como sendo de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O fundo estimado o risco de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20% respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
Diabetes mal controlado na gravidez aumenta a risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia e parto complicações. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de maior defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados humanos
Os dados publicados de estudos pós-comercialização não relatou uma associação clara com metformina e grandes defeitos congênitos aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, esses estudos não podem definitivamente estabelecer o ausência de qualquer risco associado à metformina devido a limitações metodológicas incluindo tamanho pequeno da amostra e grupos comparadores inconsistentes.
Dados de animais
Linagliptina e metformina, os componentes do JENTADUETO XR, foram co-administrados em ratos Wistar Han grávidas durante o período de organogênese. Nenhum resultado adverso do desenvolvimento foi observado em doses semelhantes à dose clínica máxima recomendada, com base na exposição. Em doses mais altas associado à toxicidade materna, o componente metformina da combinação foi associado a um aumento da incidência de costela e escápula fetais malformações com ≥ 9 vezes uma dose clínica de 2000 mg, com base na exposição.
Linagliptina
Nenhum resultado adverso do desenvolvimento foi observado quando a linagliptina foi administrada a ratos Wistar Han grávidas e coelhos do Himalaia durante o período de organogênese em doses de até 240 mg / kg e 150 mg / kg, respectivamente. Essas doses representam aproximadamente 943 vezes (ratos) e 1943 vezes (coelhos) a dose clínica de 5 mg, com base na exposição. Não adverso resultado funcional, comportamental ou reprodutivo foi observado na prole após administração de linagliptina em ratos Wistar Han a partir do dia 6 da gestação ao dia da lactação 21 na dose 49 vezes a dose clínica de 5 mg, com base exposição.
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos efeitos no desenvolvimento quando administrados a coelhos prenhes até 600 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Isso representa uma exposição de aproximadamente 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg, com base na área da superfície corporal.
Experiência em ensaios clínicos
Porque ensaios clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, taxas de reação adversa observadas em os ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas do medicamento ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas em prática.
Linagliptina / Metformina
A segurança da linagliptina administrada concomitantemente (dose diária de 5 mg) e metformina (dose média diária de aproximadamente 1800 mg) tem foi avaliado em 2816 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados por ≥ 12 semanas em ensaios clínicos.
Três estudos controlados por placebo com linagliptina + foram realizadas metformina: 2 estudos tiveram 24 semanas de duração, 1 estudo foi 12 semanas de duração. Nos 3 estudos clínicos controlados por placebo, adversos reações que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes que receberam linagliptina + metformina (n = 875) e eram mais comuns do que em pacientes que receberam placebo + a metformina (n = 539) incluiu nasofaringite (5,7% vs 4,3%).
Em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas, reações adversas relatados em ≥ 5% dos pacientes que receberam linagliptina + metformina e foram mais comuns do que nos pacientes que receberam placebo são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥ 5% de
Pacientes tratados com Linagliptina + Metformina e Maior que com Placebo em
um estudo de design fatorial de 24 semanas
Placebo n = 72 n (%) |
Linagliptina em monoterapia n = 142 n (%) |
Metformina em monoterapia n = 291 n (%) |
Combinação de Linagliptina com Metformina n = 286 n (%) |
|
Nasofaringite | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6,3) |
Diarréia | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6,3) |
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com o tratamento de linagliptina + metformina foi hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema ou hiperatividade brônquica), tosse, diminuição do apetite, náusea vômito, prurido e pancreatite.
Linagliptina
Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com linagliptina 5 mg e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo incluído: nasofaringite (7,0% vs 6,1%), diarréia (3,3% vs 3,0%) e tosse (2,1% vs 1,4%).
Taxas para outras reações adversas à linagliptina 5 mg vs placebo quando a linagliptina foi usada em combinação com anti-diabéticos específicos os agentes foram: infecção do trato urinário (3,1% vs 0%) e hipertrigliceridemia (2,4% vs 0%) quando a linagliptina foi usada como complemento da sulfonilureia ; hiperlipidemia (2,7% vs 0,8%) e peso aumentaram (2,3% vs 0,8%) quando linagliptina foi usada como complemento da pioglitazona; e constipação (2,1% vs 1%) quando a linagliptina foi usada como complemento da terapia com insulina basal.
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com o tratamento da linagliptina em monoterapia foi hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema, esfoliação cutânea localizada ou hipereatividade brônquica) e mialgia. No programa de ensaios clínicos, a pancreatite foi relatada em 15,2 casos por 10.000 pacientes no ano de exposição enquanto estiver sendo tratado com linagliptina em comparação com 3,7 casos por exposição de 10.000 pacientes por ano durante o tratamento comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três adicionais foram relatados casos de pancreatite após a última dose administrada de linagliptina.
Metformina
As reações adversas mais comuns devido ao início de metformina são diarréia, náusea / vômito, flatulência, astenia, indigestão, abdominal desconforto e dor de cabeça. Em um ensaio clínico de 24 semanas em que a liberação prolongada metformina ou placebo foi adicionado à terapia com gliburida, a mais comum (> 5% e maior que o placebo) reações adversas no grupo de tratamento combinado foram hipoglicemia (13,7% vs 4,9%), diarréia (12,5% vs 5,6%) e náusea (6,7% vs 4,2%).
Hipoglicemia
Linagliptina / Metformina
Em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas, a hipoglicemia foi relatado em 4 (1,4%) dos 286 indivíduos tratados com linagliptina + metformina, 6 (2,1%) dos 291 indivíduos tratados com metformina e 1 (1,4%) dos 72 indivíduos tratado com placebo. Quando a linagliptina foi administrada em combinação com metformina e uma sulfonilureia, 181 (22,9%) dos 792 pacientes relataram hipoglicemia comparado com 39 (14,8%) dos 263 pacientes que receberam placebo em combinação com metformina e sulfonilureia. As reações adversas da hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia. Uma medição simultânea de glicose não foi necessário ou era normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível determine conclusivamente que todos esses relatórios refletem a verdadeira hipoglicemia.
Testes de laboratório
Linagliptina
Aumento do ácido úrico: alterações nos valores laboratoriais ocorreu com mais frequência no grupo linagliptina e ≥ 1% a mais do que em o grupo placebo foi aumentado em ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptina).
Aumento da lipase: em uma clínica controlada por placebo ensaio com linagliptina em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com micro ou macroalbuminúria, um aumento médio de 30% nas concentrações de lipase desde o início 24 semanas foi observado no braço da linagliptina em comparação com uma diminuição média de 2% no braço placebo. Níveis de lipase acima de 3 vezes o limite superior do normal foram observado em 8,2% em comparação com 1,7% dos pacientes nos braços da linagliptina e do placebo respectivamente.
Metformina
Diminuição da vitamina B 12 Absorção: Tratamento a longo prazo com metformina tem sido associada a uma diminuição na absorção de vitamina B 12 que raramente pode resultar em deficiência clinicamente significativa de vitamina B 12 (por exemplo.anemia megaloblástica).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação. Porque essas reações são relatadas voluntariamente uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível de maneira confiável estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Linagliptina
- Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia angioedema e doenças esfoliativas da pele
- Artralgia grave e incapacitante
- Erupção cutânea
- Pemphigoid bolhoso
- Ulceração da boca, estomatite
Metformina
- Hepatocelular colestático, hepatocelular e misto lesão hepática
No caso de uma overdose com JENTADUETO XR, entre em contato o Centro de Controle de Venenos. Empregue as medidas de suporte usuais (por exemplo,., remover material não absorvido do trato gastrointestinal, emprega clínico monitoramento e instituir tratamento de suporte), conforme ditado pelo paciente estado clínico. Remoção de linagliptina por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável. No entanto, a metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil em parte para remoção da metformina acumulada de pacientes nos quais o JENTADUETO XR suspeita-se de superdosagem.
Linagliptina
Durante ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, com doses únicas de até 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 vezes o dose diária recomendada), não houve medicamento adverso clínico relacionado à dose reações. Não há experiência com doses acima de 600 mg em humanos.
Metformina
Ocorreu uma overdose de metformina, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% da overdose de metformina casos.
Linagliptina
A linagliptina se liga ao DPP-4 de maneira reversível e aumenta as concentrações de hormônios incretina. Linagliptina glicose aumenta de forma dependente a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon resultando em uma melhor regulação da homeostase da glicose. Linagliptina liga seletivamente ao DPP-4 e inibe seletivamente o DPP-4, mas não o DPP-8 ou Atividade DPP-9 in vitro em concentrações que se aproximam das exposições terapêuticas.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um comparador ativo randomizado, controlado por placebo, Estudo cruzado em quatro vias, 36 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 vezes a dose recomendada) moxifloxacina e placebo. Nenhum aumento no QTc foi observado com o dose recomendada de 5 mg ou a dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, pico as concentrações plasmáticas de linagliptina foram aproximadamente 38 vezes maiores que as concentrações máximas após uma dose de 5 mg.
JENTADUETO XR
Administração do JENTADUETO XR com uma refeição rica em gordura resultou em uma redução de até 7-22% na exposição geral (AUC 0-72) de linagliptina; esse efeito não é clinicamente relevante. Para metformina refeições com alto teor de gordura e liberação prolongada aumentaram a exposição sistêmica (AUC 0-tz) em aproximadamente 54-71% em relação ao jejum, enquanto C max é aumentado em até 11%. Refeições prolongadas T máx. Por aproximadamente 3 horas.
Absorção
Linagliptina
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é aproximadamente 30%. Após administração oral, concentrações plasmáticas de a linagliptina diminui de pelo menos maneira bifásica com um terminal longo meia-vida (> 100 horas), relacionada à ligação saturável da linagliptina a DPP-4. No entanto, a eliminação prolongada não contribui para a acumulação da droga. A meia-vida efetiva para o acúmulo de linagliptina, como determinado a partir da administração oral de doses múltiplas de linagliptina 5 mg, é aproximadamente 12 horas. Após administração uma vez ao dia, plasma em estado estacionário as concentrações de linagliptina 5 mg são atingidas pela terceira dose e C max e AUC aumentou um fator de 1,3 no estado estacionário em comparação com a primeira dose. A AUC plasmática da linagliptina aumentou de maneira menos proporcional à dose o intervalo de doses de 1 a 10 mg. A farmacocinética da linagliptina é semelhante em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.
Metformina
Após uma dose oral única de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) liberação prolongada de metformina após uma refeição, o tempo para atingir o máximo a concentração plasmática de metformina (Tmax) é alcançada em aproximadamente 7 a 8 horas. Em estudos de dose única e múltipla em indivíduos saudáveis, uma vez a dose diária de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) fornece um sistema sistêmico equivalente exposição, medida pela AUC, e até 35% maior C máx. de metformina em relação à libertação imediata administrada em 500 mg duas vezes ao dia.
Doses orais únicas de liberação prolongada de metformina a partir de 500 mg a 2500 mg resultaram em aumento menor que proporcional na AUC e na C máx Refeições com baixo teor de gordura e alto teor de gordura aumentaram a exposição sistêmica (medida por.AUC) dos comprimidos de liberação prolongada de metformina em cerca de 38% e 73%, respectivamente, em relação ao jejum. Ambas as refeições prolongaram a metformina T max por aproximadamente 3 horas, mas C max não foi afetado.
Distribuição
Linagliptina
O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário após uma dose intravenosa única de linagliptina 5 mg em indivíduos saudáveis é aproximadamente 1110 L, indicando que a linagliptina se distribui extensivamente para os tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas da linagliptina depende da concentração diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol / L para 75% a 89% a ≥ 30 nmol / L refletindo a saturação da ligação ao DPP-4 com crescente concentração de linagliptina. Em altas concentrações, onde o DPP-4 está totalmente saturado, 70% a 80% da linagliptina permanece ligada às proteínas plasmáticas e 20% a 30% não está ligado plasma. A ligação plasmática não é alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática deficiência.
Metformina
O volume aparente de distribuição (V / F) da metformina após doses orais únicas de cloridrato de metformina de liberação imediata comprimidos 850 mg em média 654 ± 358 L. A metformina está insignificante ligada ao plasma proteínas, em contraste com os SUs, que são mais de 90% ligados a proteínas. Metformina partições em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. No habitual doses clínicas e esquemas de dosagem de comprimidos de metformina, plasma em estado estacionário as concentrações de metformina são atingidas dentro de 24 a 48 horas e geralmente são <1 mcg / mL. Durante os ensaios clínicos controlados de metformina, metformina máxima os níveis plasmáticos não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Após administração oral, a maioria (cerca de 90%) da linagliptina é excretada inalterada, indicando que o metabolismo representa a caminho de eliminação menor. Uma pequena fração da linagliptina absorvida é metabolizado em um metabolito farmacologicamente inativo, que mostra a exposição em estado estacionário de 13,3% em relação à linagliptina.
Metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais demonstrar que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofrer metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) nem excreção biliar.
Excreção
Linagliptina
Após a administração de uma dose oral de [14C] de linagliptina para indivíduos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminado pelo sistema entero-hepático (80%) ou urina (5%) dentro de 4 dias após dosagem. A depuração renal no estado estacionário foi de aproximadamente 70 mL / min.
Metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que depuração da creatinina, que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação de metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% de o medicamento absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, o a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que o a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.