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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 04.04.2022
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Exibição
Trajenta Duo é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com linagliptina e metformina é apropriado.
Restrições importantes de uso
Trajenta Duo não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética, uma vez que não seria eficaz nestes ambientes.
Trajenta Duo não foi estudado em doentes com antecedentes de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado de desenvolver pancreatite enquanto usam Trajenta Duo.
Dosagem recomendada
A dose de Trajenta Duo deve ser individualizada com base na eficácia e na tolerabilidade, pelo que a dose diária total máxima recomendada de linagliptina 5 mg e cloridrato de metformina 2000 mg não é excedida. Trajenta Duo deve ser administrado uma vez ao dia para uma refeição. Formas de dosagem disponíveis e fortalecer ver [Darranjos e pontos fortes].
Dose inicial recomendada
- em pacientes que atualmente não são tratados com metformina, inicie o tratamento com Trajenta Duo com 5 mg de cloridrato de linagliptina / 1000 mg de metformina com liberação prolongada uma vez ao dia com uma refeição.
- em doentes que já foram tratados com metformina, inicie Trajenta Duo uma vez por dia com uma dose total de 5 mg de linagliptina e uma dose diária total semelhante de metformina.
- em pacientes já tratados com linagliptina e metformina ou JENTADUETO, mude para Trajenta Duo, que contém um total de 5 mg de linagliptina e uma dose diária semelhante de metformina uma vez ao dia com uma refeição.
Trajenta Duo deve ser engolido inteiro. Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados, dissolvidos ou mastigados antes de engolir. Houve relatos de comprimidos incompletamente dissolvidos que foram eliminados nas fezes para outros comprimidos contendo liberação prolongada de metformina. Se um paciente relatar ter consultado comprimidos nas fezes, o médico deve avaliar a adequação do controle do açúcar no sangue.
O comprimido retardado de cloridrato de metformina de 5 mg de linagliptina / 1000 mg deve ser tomado como um comprimido único uma vez ao dia. Os doentes a tomar 2,5 mg de linagliptina / 1000 mg de comprimidos retardados com metformina devem tomar dois comprimidos juntos uma vez por dia.
Não foram realizados estudos específicos para investigar a segurança e eficácia de Trajenta Duo em pacientes previamente tratados com outros agentes anti-hiperglicêmicos orais e transferidos para Trajenta Duo. Qualquer alteração na terapia com diabetes mellitus tipo 2 deve ser feita com cuidado e monitoramento adequado, pois podem ocorrer alterações no controle do açúcar no sangue.
Dosagem recomendada para disfunção renal
Avalie a função renal antes e periodicamente após o início do JENTADUETO XR
Trajenta Duo está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
A introdução de Trajenta Duo em pacientes com um eGFR entre 30 e 45 mL / min / 1,73 m² não é recomendada.
Nos pacientes que tomam Trajenta Duo, cujo eGFR cai mais tarde abaixo de 45 mL / min / 1, 73 m², você avalia o risco de continuar a terapia.
Saia de Trajenta Duo se o eGFR do paciente cair mais tarde abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Abortar em imagens contrastantes iodadas
Saia do Trajenta Duo no momento ou antes de um procedimento contrastante iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1, 73 m²; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberam contraste iodado intra-arterial. Avalie o eGFR novamente 48 horas após o procedimento de imagem. reinicie o JENTADUETO XR se a função renal estiver estável.
Trajenta Duo está contra-indicado em pacientes com:
- Disfunção renal grave (eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m²)
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina
- histórico de reação de hipersensibilidade à linagliptina, como anafilaxia, angioedema, doenças esfoliativas da pele, urticária ou hiperatividade brônquica
- Hipersensibilidade à metformina
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Metformina
Houve casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos começaram sutilmente e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgia, dor abdominal, falta de ar ou aumento da sonolência; No entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações aumentadas de lactato no sangue ( > 5 mmol / litro) Azidose de ânions (sem sinais de cetonúria ou cetonemia) e uma proporção aumentada de piruvato de lactato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina reduz a captação hepática de lactato, aumentando o nível sanguíneo de lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente para pacientes de alto risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de apoio e uma descontinuação imediata de Trajenta Duo devem ser iniciadas imediatamente em um hospital. Em pacientes tratados com JENTADUETO XR com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dialisável, com uma depuração de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes reverteu os sintomas e a recuperação.
Informe os pacientes e sua família sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas aparecerem, diga-lhes para parar de usar Trajenta Duo e relate esses sintomas ao seu médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas recomendações abaixo para reduzir o risco de acidose láctica associada à metformina e como lidar com ela :
Compromisso renal: casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a insuficiência renal grave, uma vez que a metformina é essencialmente excretada pelo rim. As recomendações clínicas baseadas na função renal do paciente incluem:
- Antes de iniciar o Trajenta Duo, você receberá uma taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR).
- Trajenta Duo está contra-indicado em pacientes com um eGFR inferior a 30 mL / min / 1,73 m².
- o início de Trajenta Duo não é recomendado em pacientes com eGFR entre 30 - 45 mL / min / 1,73 m².
- Receba um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam Trajenta Duo. Em pacientes com risco aumentado de desenvolver insuficiência renal (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.
- em doentes a tomar Trajenta Duo cujo eGFR cai mais tarde abaixo de 45 mL / min / 1,73 m & sup2; use e avalie o risco de continuação da terapêutica.
Interações medicamentosas: O uso concomitante de Trajenta Duo com certos medicamentos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam a função renal levam a uma alteração hemodinâmica significativa, perturbam o equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina (por exemplo,. Medicamentos catiônicos). Portanto, considere o monitoramento mais frequente do paciente.
Idade 65 Ou superior: o risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, uma vez que pacientes mais velhos têm maior probabilidade de apresentar insuficiência hepática, renal ou cardíaca do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em idosos.
Estudos radiológicos com agentes de contraste: a administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Pare o Trajenta Duo no momento ou antes de um procedimento contrastante iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1, 73 m²; em pacientes com histórico de insuficiência hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberam contraste iodado intra-arterial. Avalie o eGFR novamente 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o JENTADUETO XR se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos: a relutância de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outros procedimentos pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal. Trajenta Duo deve ser temporariamente descontinuado, enquanto os pacientes têm ingestão limitada de alimentos e ingestão de líquidos.
Condições hipóxicas: Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram em insuficiência cardíaca aguda (especialmente hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia foram associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Se tais eventos ocorrerem, pare Trajenta Duo.
Consumo excessivo de álcool: O álcool potencializa os efeitos da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Atenção pacientes com consumo excessivo de álcool enquanto estiver a tomar Trajenta Duo.
Compromisso hepático: Pacientes com disfunção hepática desenvolveram casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser atribuído à depuração perturbada do lactato, o que leva a níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite usar Trajenta Duo em pacientes com testes clínicos ou laboratoriais para doença hepática.
Pancreatite
Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, em pacientes recebendo linagliptina. Preste atenção aos possíveis sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, pare de tomar o Trajenta Duo imediatamente e inicie o tratamento apropriado. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado de desenvolver pancreatite enquanto usam Trajenta Duo.
Uso Com medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia
Linagliptina
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. O uso de linagliptina em combinação com uma insulina secretagog (por exemplo,. sulfonilureia) foi associada a uma maior taxa de hipoglicemia em comparação ao placebo em um estudo clínico. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina secretagoga ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia em combinação com Trajenta Duo.
Metformina
A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em condições normais de uso, mas pode ocorrer se a ingestão de calorias for baixa, se o treinamento extenuante não for compensado pela suplementação calórica, ou quando usado simultaneamente com outros agentes redutores de glicose (como SUs e insulina) ou etanol . Pacientes idosos, enfraquecidos ou desnutridos, bem como pacientes com glândula adrenal - ou insuficiência hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de detectar em idosos e em pessoas que tomam medicamentos bloqueadores β-adrenérgicos.
reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com linagliptina (um dos componentes do Trajenta Duo). Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele. Essas reações começaram nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com linagliptina, com alguns relatos após a primeira dose. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade grave, pare Trajenta Duo, procure outras causas possíveis para o evento e introduza tratamento alternativo para diabetes.
O angioedema também foi relatado com outros inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4). Deve-se ter cuidado em um paciente com histórico de angioedema contra outro inibidor da DPP-4, pois não se sabe se esses pacientes estão predispostos ao angioedema com uma dupla de trajenta.
Níveis de vitamina B 12
Em ensaios clínicos controlados de 29 semanas com metformina, foi observada uma diminuição nos níveis anteriormente normais de vitamina B 12 no soro em aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina sem manifestações clínicas em níveis subnormais. Tal diminuição, possivelmente devido a um distúrbio A absorção B 12 do complexo do fator intrínseco B 12, raramente é associada a anemia ou manifestações neurológicas (<1 ano) dos estudos clínicos devido à curta duração. Esse risco pode ser mais relevante para pacientes que recebem tratamento prolongado com metformina e reações hematológicas e neurológicas adversas foram relatadas após a comercialização. A diminuição dos níveis de vitamina B12 parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina ou suplementação de vitamina B-12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes com Trajenta Duo, e todas as anormalidades óbvias devem ser adequadamente investigadas e tratadas. Certas pessoas (pessoas com vitamina B 12 insuficiente ou absorção ou absorção de cálcio) parecem estar predispostas ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B 12. Medições séricas de rotina de vitamina B12 em intervalos de 2 a 3 anos podem ser úteis nesses pacientes.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes recebendo inibidores da DPP-4. O tempo para os sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia para o ano. Os pacientes experimentaram alívio dos sintomas após a interrupção do medicamento. Os sintomas ocorreram em um subconjunto de pacientes quando o mesmo medicamento ou outro inibidor de DPP-4 foi reiniciado. Considere os inibidores da DPP-4 como uma possível causa de dor nas articulações intensa e pare de tomar o medicamento, se necessário.
Pemphigoid bolhoso
Casos pós-comercialização de pemphigóide bolhoso que requerem hospitalização foram relatados com inibidor de DPP-4. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperam com tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico e descontinuação do inibidor da DPP-4. Instrua os pacientes a relatar o desenvolvimento da bexiga ou erosão enquanto estiver recebendo Trajenta Duo. Se você suspeitar de um pemphigoid nulo, Trajenta Duo deve ser descontinuado e encaminhado a um dermatologista para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados macrovasculares
Não houve estudos clínicos que forneçam evidências conclusivas de redução do risco macrovascular com linagliptina ou metformina.
Informações de aconselhamento do paciente
Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos )
Guia de medicamentos
antes de iniciar a terapia com Trajenta Duo e ler novamente toda vez que a receita for renovada. Instrua os pacientes a informar o seu médico se você desenvolver sintomas perturbadores ou incomuns ou se um sintoma persistir ou piorar.
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais do Trajenta Duo e opções alternativas de terapia. Informe também os pacientes sobre a importância de aderir às instruções nutricionais, atividade física regular, monitoramento regular de açúcar no sangue e testes A1C, detecção e tratamento de hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente em situações estressantes, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois a necessidade de medicação pode mudar.
Acidose láctica
Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido ao componente metformina, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Recomende ao paciente que pare de tomar Trajenta Duo imediatamente e notifique seu médico imediatamente se ocorrer hiperventilação inexplicável, mal-estar, mialgia, sonolência incomum, batimentos cardíacos lentos ou irregulares, sensação de frio (especialmente nas extremidades) ou outros sintomas inespecíficos. Os sintomas gastrointestinais ocorrem frequentemente no início do tratamento com metformina e podem ocorrer no início da terapia com Trajenta Duo; no entanto, aconselhe os pacientes a consultar seu médico se você desenvolver sintomas inexplicáveis. Embora seja improvável que os sintomas gastrointestinais que ocorram após a estabilização estejam relacionados ao medicamento, os sintomas devem ser examinados para determinar se pode ser devido à acidose láctica induzida por metformina ou a qualquer outra condição grave.
Pancreatite
Diga aos pacientes que a pancreatite aguda foi relatada durante o uso pós-comercialização de linagliptina. Diga aos pacientes que a dor abdominal intensa persistente, que às vezes pode irradiar para trás e ser acompanhada de vômito ou não, é o sintoma característico da pancreatite aguda. Instrua os pacientes a parar de tomar Trajenta Duo imediatamente e entre em contato com seu médico se houver dor abdominal intensa e persistente.
Monitorando a função renal
Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos quando tratados com Trajenta Duo.
Instrua os pacientes a informar o seu médico antes de qualquer cirurgia ou procedimento radiológico que você esteja tomando Trajenta Duo, pois uma descontinuação temporária de Trajenta Duo pode ser necessária até que a função renal seja confirmada como normal.
Hipoglicemia
Diga aos pacientes que o risco de hipoglicemia aumenta quando Trajenta Duo é usado em combinação com uma insulina secretagog (por exemplo,. sulfonilureia) e que uma dose mais baixa de insulina secretagogum pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia .
reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele, foram relatadas durante o uso pós-comercialização de linagliptina (um dos componentes do JENTADUETO XR). Se ocorrerem sintomas de reações alérgicas (como erupção cutânea, caspa ou peeling, urticária, inchaço da pele ou inchaço da face, lábios, língua e garganta, que podem causar dificuldade em respirar ou engolir), os pacientes devem parar de tomar Trajenta Duo e imediatamente consulte um médico.
Dose perdida
Instrua os pacientes a tomar Trajenta Duo apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, aconselhe o paciente a não dobrar sua próxima dose.
Consumo de álcool
Atenção pacientes com consumo excessivo de álcool, agudo ou crônico, enquanto recebem Trajenta Duo.
Instruções para administração
Diga aos pacientes que tomam Trajenta Duo que os comprimidos precisam ser engolidos inteiros e nunca divididos, esmagados, dissolvidos ou mastigados e que os comprimidos Trajenta Duo incompletamente dissolvidos podem ser excretados nas fezes. Os pacientes devem ser informados de que, se você vir comprimidos nas fezes, deve relatar esse achado ao seu médico.
Monitoramento de açúcar no sangue e A1C
Diga aos pacientes que a resposta a todas as terapias diabéticas deve ser monitorada por medições regulares do nível de açúcar no sangue e A1C para reduzir esses níveis ao normal. O monitoramento A1C é particularmente útil para avaliar o controle glicêmico a longo prazo.
Função renal e monitoramento de outros parâmetros hematológicos
Informe os pacientes que pelo menos anualmente um monitoramento inicial e regular dos parâmetros hematológicos (por exemplo,. hemoglobina / hematócrito e glóbulos vermelhos) e função renal (por exemplo,. eGFR) deve ser realizado.
Artralgia grave e incapacitante
Diga aos pacientes que dor nas articulações intensa e incapacitante pode ocorrer nesta classe de medicação. O tempo para os sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se houver dor nas articulações intensa.
Pemphigoid bolhoso
Diga aos pacientes que essa classe de medicação pode causar mau pemphigóide. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se sentirem bolhas ou erosões.
Gravidez
Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com metformina pode levar a gravidez não intencional em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa devido ao seu efeito na ovulação.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Trajenta Duo
Não foram realizados estudos em animais com os produtos combinados do Trajenta Duo para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Estudos gerais de toxicidade em ratos até 13 semanas foram realizados com linagliptina / metformina.
Os dados a seguir são baseados nos resultados de estudos com linagliptina e metformina individualmente.
Linagliptina
A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em um estudo de 2 anos em doses de 6, 18 e 60 mg / kg. A dose mais alta de 60 mg / kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg / dia com base na exposição ao auc. A linagliptina aumentou a incidência de tumores em camundongos em um estudo de 2 anos, não em doses de até 80 mg / kg (homens) e 25 mg / kg (mulheres) ou aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica com base na exposição ao auc. Doses mais altas de linagliptina em camundongos fêmeas (80 mg / kg) aumentaram a incidência de linfoma em aproximadamente 215 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC.
A linagliptina estava no teste de mutagenicidade bacteriana de Ames, um teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um in vivo - Ensaio de micronúcleos não mutagênico ou clastogênico com ou sem ativação metabólica.
Em estudos de fertilidade em ratos, a linagliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou uso de jovens vivos até a dose mais alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 vezes a dose clínica com base na exposição ao auc).
cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos Sprague Dawley em doses de 150, 300 e 450 mg / kg / dia em homens e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / dia em mulheres. Essas doses são aproximadamente 2, 4 e 8 vezes em homens e 3, 7, 12 e 16 vezes em mulheres com a dose diária máxima humana recomendada de 2000 mg / kg / dia, com base na superfície corporal.. Não foi encontrada evidência de carcinogenicidade com metformina em ratos machos ou fêmeas. Um estudo de carcinogenicidade também foi realizado em Tg. Foram utilizados camundongos transgênicos CA em doses até 2000 mg / kg / dia dérmica. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em camundongos machos ou fêmeas.
Avaliações de genotoxicidade no teste de Ames, teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), teste de aberração cromossômica (linfócitos humanos) e in vivo os testes de micronúcleos do mouse foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses de até 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 2 vezes o MRHD, com base em comparações da superfície corporal.
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Os dados limitados sobre o uso de trajenta dupla e linagliptina em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado à trajenta dupla ou associado à linagliptina para defeitos congênitos graves e abortos. Estudos publicados com metformina durante a gravidez não mostraram uma conexão clara com a metformina e um grande defeito de nascença ou risco de aborto espontâneo. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado durante a gravidez.
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de reprodução animal quando a combinação de linagliptina e ratos prenhes de metformina foi administrada durante a organogênese em doses semelhantes à dose clínica máxima recomendada com base na exposição.
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes gestacional com HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% ou.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença
O diabetes mal controlado durante a gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia e complicações não vinculativas. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de defeitos congênitos graves, natimortos e morbidade relacionada à macrosomia.
Dados
Dados humanos
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma ligação clara com metformina e defeitos congênitos graves, abortos ou resultados adversos em mães ou fetos quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, devido a limitações metodológicas, incluindo pequenos tamanhos de amostra e grupos de comparação inconsistentes, esses estudos não podem demonstrar definitivamente que há um risco associado à metformina.
Dados em animais
Linagliptina e metformina, que são componentes do JENTADUETO XR, foram co-administradas em ratos Wistar Han grávidas durante a organogênese. Não foi observado resultado adverso no desenvolvimento em doses semelhantes à dose clínica máxima recomendada com base na exposição. Em doses mais altas associadas à toxicidade materna, o componente metformina da combinação foi associado a uma incidência aumentada de malformações da costela e da omoplata fetal em uma dose clínica de 2000 mg ≥ 9 vezes com base na exposição.
Linagliptina
Não foi observado resultado adverso no desenvolvimento quando ratos Wistar Han grávidas de linagliptina e coelhos do Himalaia foram administrados em doses de até 240 mg / kg ou. Essas doses representam aproximadamente 943 vezes (ratos) e 1943 vezes (coelhos) a dose clínica de 5 mg com base na exposição. Após a administração de linagliptina em ratos Wistar Han, do dia 6 da gravidez ao dia 21 da lactação, em uma dose 49 vezes a fraude clínica da dose de 5 mg, nenhum resultado funcional, comportamental ou reprodutivo adverso foi observado na prole com base na exposição.
cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos no desenvolvimento quando administrado a coelhos prenhes até 600 mg / kg / dia durante a organogênese. Isso corresponde a uma exposição de aproximadamente 6 vezes a dose clínica de 2000 mg com base na superfície do corpo.
Aleitamento
Visão geral do risco
Não há informações sobre a presença de trajenta dupla ou linagliptina no leite materno, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. No entanto, a linagliptina está presente no leite de rato. Estudos publicados limitados relatam que a metformina está presente no leite materno. No entanto, não há informações suficientes para determinar os efeitos da metformina na criança amamentada e não há informações disponíveis sobre os efeitos da metformina na produção de leite. Portanto, os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Trajenta Duo e possíveis efeitos adversos na criança amamentada de Trajenta Duo ou na condição materna subjacente.
Dados
Estudos clínicos publicados sobre lactação relatam que a metformina está presente no leite materno, levando a doses ácidas de aproximadamente 0,11% a 1% da dose ajustada ao peso materno e uma razão leite / plasma entre 0,13 e 1. No entanto, os estudos não foram projetados para determinar definitivamente o risco de uso de metformina durante a amamentação devido ao pequeno tamanho da amostra e aos dados limitados sobre eventos adversos coletados em bebês.
Mulheres e homens com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com metformina pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Trajenta Duo em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidas.
Aplicação geriátrica
A linagliptina é minimamente excretada no rim; no entanto, a metformina é essencialmente excretada no rim.
Linagliptina
Havia 4040 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com linagliptina 5 mg em 15 estudos clínicos com linagliptina; 1085 (27%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 131 (3%) tinham 75 anos ou mais. Desses pacientes, 2566 foram incluídos em 12 estudos controlados por placebo, duplo-cegos; 591 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. Portanto, o ajuste da dose não é recomendado em idosos. Embora os estudos clínicos com linagliptina não tenham encontrado diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens, uma maior sensibilidade de algumas pessoas idosas não pode ser excluída.
Metformina
Os ensaios clínicos controlados com metformina não incluíram um número suficiente de pacientes idosos para determinar se você estava respondendo de maneira diferente dos pacientes mais jovens, embora outras experiências clínicas relatadas não tenham encontrado diferenças nas reações entre idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, geralmente começando na extremidade inferior da faixa de doses, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, bem como doença concomitante ou outra terapia medicamentosa, refletindo a maior risco de acidose láctica. Avalie a função renal com mais frequência em idosos.
Compromisso renal
A metformina é essencialmente excretada no rim, e o risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de disfunção renal. Trajenta Duo está contra-indicado na insuficiência renal grave: pacientes com uma taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Se o Trajenta Duo for descontinuado devido a sinais de insuficiência renal, a linagliptina pode ser continuada como um único comprimido na mesma dose diária total de 5 mg. Não é recomendado qualquer ajuste da dose de linagliptina em doentes com compromisso renal.
Compromisso hepático
O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem sido associado a alguns casos de acidose láctica. Trajenta Duo não é recomendado em doentes com compromisso hepático.
Experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Linagliptina / metformina
A segurança da linagliptina concomitante (dose diária de 5 mg) e da metformina (dose média diária de aproximadamente 1800 mg) foi estudada em 2816 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que foram tratados em ensaios clínicos por 12 semanas.
Foram realizados três estudos controlados por placebo com linagliptina + metformina: 2 estudos duraram 24 semanas, 1 estudo 12 semanas. Ocorreram reações adversas nos 3 ensaios clínicos controlados por placebo, que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes que receberam linagliptina + metformina (n = 875) e com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo + metformina (n = 539) nasofaringite (5,7% vs 4,3%).
Em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas, os efeitos colaterais relatados em ≥ 5% dos pacientes que recebem linagliptina + metformina e ocorrem com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo estão listados na Tabela 1.
Tabela 1: Efeitos colaterais em ≥ 5% dos pacientes tratados com linagliptina + metformina E mais do que com placebo em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas
Placebo n = 72 n (%) | Linagliptina em monoterapia n = 142 n (%) | Metformina em monoterapia n = 291 n (%) | Combinação de linagliptina com metformina n = 286 n (%) | |
nasofaringite | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6,3) |
< | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6,3) |
Outros efeitos colaterais relatados em estudos clínicos com linagliptina + metformina foram hipersensibilidade (por exemplo,. urticária, angioedema ou hiperreatividade brônquica), tosse, diminuição do apetite, náusea, vômito, prurido e pancreatite.
Linagliptina
Os efeitos colaterais relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com linagliptina 5 mg e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo foram: nasofaringite (7,0% versus 6,1%), diarréia (3,3% versus 3,0%) e tosse (2,1% versus 1,4%) .
As taxas para outros efeitos colaterais de linagliptina 5 mg versus placebo, quando a linagliptina foi usada em combinação com medicamentos antidiabéticos específicos, foram: infecção do trato urinário (3,1% versus 0%) e hipertrigliceridemia (2,4% versus 0%) se a linagliptina foi usada como aditivo à sulfonilureia; Hiperlipidemia (2,7% versus 0,8%) e ganho de peso (2,3% versus 0,8%) se a linagliptina foi usada como aditivo à pioglitazona; e constipação (2,1% versus 1%) se a linagliptina foi usada como aditivo à terapia com insulina basal.
Outros efeitos colaterais relatados em estudos clínicos com linagliptina em monoterapia foram hipersensibilidade (por exemplo,. urticária, angioedema, descamação localizada da pele ou hipereatividade brônquica) e mialgia. No programa de estudo clínico, a pancreatite foi relatada em 15,2 casos por 10.000 pacientes-ano durante o tratamento com linagliptina, em comparação com 3,7 casos por 10.000 pacientes-ano durante o tratamento com um comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três outros casos de pancreatite foram relatados após a última dose de linagliptina.
Metformina
Os efeitos colaterais mais comuns devido ao início da metformina são diarréia, náusea / vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça. Em um ensaio clínico de 24 semanas que adicionou metformina ou placebo com liberação prolongada à terapia com gliburida, os efeitos colaterais mais comuns (> 5% e mais que o placebo) no grupo de tratamento combinado foram hipoglicemia (13,7% versus 4,9%), diarréia ( 12,5% versus 5,6%) e náusea (.
Hipoglicemia
Linagliptina / metformina
Em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas, foi relatada hipoglicemia em 4 (1,4%) dos 286 indivíduos tratados com linagliptina + metformina, 6 (2,1%) dos 291 indivíduos tratados com metformina e 1 (1,4%) dos 72 indivíduos tratados com placebo. Quando a linagliptina foi administrada em combinação com metformina e uma sulfonilureia, 181 (22,9%) dos 792 pacientes relataram hipoglicemia em comparação com 39 (14,8%) dos 263 pacientes que receberam placebo em combinação com metformina e sulfonilureia. Os efeitos colaterais da hipoglicemia foram baseados em todos os relatos de hipoglicemia. A medição simultânea de glicose não foi necessária ou foi normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível concluir que todos esses relatórios reflitam hipoglicemia real.
Testes de laboratório
Linagliptina
Crescimento do ácido úrico: alterações nos valores laboratoriais mais comuns no grupo linagliptina e ≥ 1% a mais do que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptina).
Aumento da lipase: em um estudo clínico controlado por placebo com linagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com micro ou macroalbuminúria, foi observado um aumento médio nas concentrações de lipase de 30% em comparação com a linha de base para 24 semanas no braço da linagliptina, com uma diminuição média de 2% no braço do placebo. Níveis de lipase acima de 3 vezes o limite superior do valor normal foram observados em 8,2% em comparação com 1,7% dos pacientes nos braços da linagliptina e do placebo.
Metformina
Diminuição da absorção de vitamina B 12: o tratamento a longo prazo com metformina tem sido associado a uma diminuição na absorção de vitamina B 12, que raramente pode levar a uma deficiência clinicamente significativa de vitamina B 12 (por exemplo,. anemia megaloblasta).
Pós-experiência de marketing
Os seguintes efeitos colaterais foram encontrados quando usados após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Linagliptina
- Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele
- Artralgia grave e incapacitante
- Erupção cutânea
- Pemphigoid bolhoso
- Úlceras na boca, estomatite
Metformina
- Lesão hepática hepatocelular colestática, hepatocelular e mista
Se você tomar uma overdose com um Trajenta Duo, entre em contato com o Poison Control Center. Use as medidas de suporte usuais (por exemplo,. remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, use monitoramento clínico e realize tratamento de suporte), conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A remoção de linagliptina por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável. No entanto, a metformina pode ser dialisada em boas condições hemodinâmicas, com uma folga de até 170 mL / min. Portanto, a hemodiálise pode ser útil em parte para remover a metformina acumulada em pacientes com suspeita de overdose de Trajenta Duo.
Linagliptina
Não ocorreram efeitos colaterais clínicos relacionados à dose durante estudos clínicos controlados em voluntários saudáveis com doses únicas de até 600 mg de linagliptina (120 vezes a dose diária recomendada). Não há experiência com doses acima de 600 mg em humanos.
Metformina
Ocorreu uma overdose de metformina, incluindo quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma relação causal com a metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina.
Linagliptina
A linagliptina se liga reversivelmente ao DPP-4 e aumenta as concentrações de hormônios da incretina. A dependente de glicose de linagliptina aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, levando a uma melhor regulação da homeostase da glicose. A linagliptina se liga seletivamente ao DPP-4 e inibe seletivamente a atividade do DPP-4, mas não a atividade do DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações que se aproximam das exposições terapêuticas.
Hercelectrofisiologia
Em um estudo cruzado de quatro vias, randomizado e controlado por placebo, com um comparador ativo, 36 voluntários saudáveis receberam uma dose oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 vezes a dose recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc na dose recomendada de 5 mg ou na dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, as concentrações plasmáticas máximas de linagliptina após uma dose de 5 mg foram aproximadamente 38 vezes maiores que as concentrações máximas.
Trajenta Duo
A administração de Trajenta Duo com uma refeição rica em gordura levou a uma redução na exposição total (AUC 0-72) da linagliptina em até 7-22%; esse efeito não é clinicamente relevante. Com a metformina com liberação prolongada, as refeições com alto teor de gordura aumentaram a exposição sistêmica (AUC 0-tz) em cerca de 54-71% em comparação ao jejum, enquanto a Cmax é aumentada em até 11%. As refeições são estendidas por T max em cerca de 3 horas.
Absorção
Linagliptina
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Após administração oral, as concentrações plasmáticas de linagliptina diminuem pelo menos duas fases com uma meia-vida terminal longa (> 100 horas), com base na ligação saturada de linagliptina ao DPP-4. No entanto, a eliminação prolongada não contribui para o acúmulo do medicamento. A meia-vida efetiva para o acúmulo de linagliptina, determinada a partir da administração oral de várias doses de linagliptina 5 mg, é de aproximadamente 12 horas. Após uma dose diária única, as concentrações plasmáticas no estado estacionário de linagliptina 5 mg são atingidas pela terceira dose e C max e AUC são aumentadas por um fator de 1,3 em comparação com a primeira dose. A AUC plasmática da linagliptina aumentou menos que a dose proporcionalmente na faixa de doses de 1 a 10 mg. A farmacocinética da linagliptina é semelhante em voluntários saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.
Metformina
Após uma dose única oral de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de liberação prolongada de metformina após uma refeição, o tempo para atingir a concentração máxima de metformina plasmática (Tmax) é atingido após cerca de 7 a 8 horas. Em estudos de dose única e múltipla em voluntários saudáveis, é fornecida a dose uma vez ao dia de 1000 mg (Comprimidos de 2 x 500 mg) uma exposição sistêmica equivalente, medido pela AUC, e CMAX de metformina até 35% maior em comparação com a liberação imediata, que é administrado como 500 mg duas vezes ao dia.
Doses orais individuais de metformina com liberação prolongada de 500 mg a 2500 mg resultaram em um aumento menos que proporcional na AUC e no C max. Refeições com baixo teor de gordura e alto teor de gordura aumentaram a exposição sistêmica (medida pela AUC) a comprimidos retardados com metformina em cerca de 38% ou. Ambas as refeições estenderam a metformina T max em cerca de 3 horas, mas C max não foi afetado.
Distribuição
Linagliptina
O volume médio aparente de distribuição no estado estacionário após uma dose única intravenosa de 5 mg de linagliptina para voluntários saudáveis é de aproximadamente 1110 L, indicando que a linagliptina é amplamente distribuída pelo tecido. A ligação às proteínas plasmáticas da linagliptina é dependente da concentração e diminui de aproximadamente 99% em 1 nmol / L para 75% em ≥ 30 nmol / L, o que reflete a saturação da ligação ao DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em altas concentrações onde o DPP-4 é completamente saturado, 70% a 80% de linagliptina permanecem ligados às proteínas plasmáticas e 20% a 30% não são ligados no plasma. O controle do plasma não é alterado em pacientes com disfunção renal ou hepática.
Metformina
O volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de comprimidos de cloridrato de metformina com liberação imediata 850 mg de fraude em média 654 & plusmn; 358 L. A metformina está ligada de maneira insignificante às proteínas plasmáticas, diferentemente dos SUs que são mais de 90% ligados às proteínas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas convencionais e regimes posológicos de comprimidos de metformina, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas dentro de 24 a 48 horas e geralmente são <1 mcg / mL. Durante ensaios clínicos controlados com metformina, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Após administração oral, a maioria (aproximadamente 90%) da linagliptina é excretada inalterada, indicando que o metabolismo é uma via menor de eliminação. Uma pequena parte da linagliptina absorvida é metabolizada em um metabólito farmacologicamente inativo que tem uma exposição no estado estacionário de 13,3% à linagliptina.
Metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais mostram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.
Eliminação
Linagliptina
Após a administração de uma dose oral de [14C] de linagliptina a voluntários saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada dentro de 4 dias após a administração pelo sistema entero-hepático (80%) ou urina (5%). A depuração renal em fraudes no estado estacionário é de cerca de 70 mL / min.
Metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% da droga absorvida é eliminada pela via renal nas primeiras 24 horas, com a meia-vida da secreção plasmática sendo de aproximadamente 6,2 horas. A meia-vida de eliminação no sangue é de aproximadamente 17,6 horas, o que indica que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento da distribuição.