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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Indicação
Trayenta Duo é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com linagliptina e metformina é apropriado.
Limitações importantes de uso
Trayenta Duo não deve ser utilizado em pacientes com diabetes tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética, pois não seria eficaz nessas configurações.
Trayenta Duo não foi estudado em doentes com antecedentes de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite correm um risco aumentado de desenvolvimento de pancreatite enquanto usam Trayenta Duo.
Dosagem recomendada
A dose de Trayenta Duo deve ser individualizada com base na eficácia e tolerabilidade, sem exceder a dose diária total máxima recomendada de linagliptina 5 mg e cloridrato de metformina 2000 mg. Trayenta Duo deve ser administrado uma vez ao dia com uma refeição. Para formas e forças de dosagem disponíveis, consulte [Formas e pontos fortes da dosagem].
Dose inicial recomendada
- Nos pacientes atualmente não tratados com metformina, inicie o tratamento com Trayenta Duo com 5 mg de linagliptina / 1000 mg de cloridrato de metformina liberação prolongada uma vez ao dia com uma refeição.
- Nos doentes já tratados com metformina, inicie Trayenta Duo com 5 mg de dose diária total de linagliptina e uma dose diária total semelhante de metformina uma vez por dia com uma refeição.
- Nos pacientes já tratados com linagliptina e metformina ou JENTADUETO, mude para Trayenta Duo contendo 5 mg de dose diária total de linagliptina e uma dose diária total semelhante de metformina uma vez ao dia com uma refeição.
Trayenta Duo deve ser engolido inteiro. Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados, dissolvidos ou mastigados antes de engolir. Houve relatos de comprimidos incompletamente dissolvidos sendo eliminados nas fezes para outros comprimidos contendo liberação prolongada de metformina. Se um paciente relatar ter consultado comprimidos nas fezes, o profissional de saúde deve avaliar a adequação do controle glicêmico.
O comprimido de libertação prolongada de Trayenta Duo 5 mg de linagliptina / 1000 mg de cloridrato de metformina deve ser tomado como um comprimido único uma vez ao dia. Pacientes que usam comprimidos de liberação prolongada de 2,5 mg de linagliptina / 1000 mg de metformina devem tomar dois comprimidos juntos uma vez ao dia.
Não foram realizados estudos examinando especificamente a segurança e eficácia de Trayenta Duo em pacientes previamente tratados com outros agentes anti-hiperglicêmicos orais e transferidos para Trayenta Duo. Qualquer alteração na terapia do diabetes mellitus tipo 2 deve ser realizada com cuidado e monitoramento adequado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.
Dosagem recomendada em comprometimento renal
Avalie a função renal antes do início do JENTADUETO XR e periodicamente depois.
Trayenta Duo está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
O início do Trayenta Duo em pacientes com um eGFR entre 30-45 mL / min / 1,73 m² não é recomendado.
Nos pacientes que tomam Trayenta Duo, cujo eGFR cai mais tarde abaixo de 45 mL / min / 1,73 m², avalie o risco de benefício da continuação da terapia.
Interrompa Trayenta Duo se o eGFR do paciente cair mais tarde abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado
Interrompa o Trayenta Duo no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; reinicie o JENTADUETO XR se a função renal estiver estável.
Trayenta Duo está contra-indicado em pacientes com:
- Insuficiência renal grave (eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m²)
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina
- Uma história de reação de hipersensibilidade à linagliptina, como anafilaxia, angioedema, condições esfoliativas da pele, urticária ou hiperatividade brônquica
- Hipersensibilidade à metformina
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Metformina
Houve casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue ( > 5 mmol / litro) acidose do intervalo de ânions (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e uma proporção aumentada de piruvato de lactato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina diminui a captação hepática de lactato, aumentando os níveis sanguíneos de lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de suporte devem ser instituídas imediatamente em um ambiente hospitalar, juntamente com a descontinuação imediata de Trayenta Duo. Em pacientes tratados com JENTADUETO XR com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dializável, com depuração de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes resultou na reversão dos sintomas e na recuperação.
Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper o Trayenta Duo e relate esses sintomas ao médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas abaixo recomendações para reduzir o risco e gerenciar a acidose láctica associada à metformina :
Compromisso renal: Os casos de acidose láctica associados à metformina pós-comercialização ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal, porque a metformina é substancialmente excretada pelo rim. As recomendações clínicas baseadas na função renal do paciente incluem:
- Antes de iniciar o Trayenta Duo, obtenha uma taxa estimada de filtragem glomerular (eGFR).
- Trayenta Duo está contra-indicado em pacientes com um eGFR menor que 30 mL / min / 1,73 m².
- O início do Trayenta Duo não é recomendado em pacientes com eGFR entre 30 - 45 mL / min / 1,73 m².
- Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam Trayenta Duo. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.
- Nos pacientes que tomam Trayenta Duo, cujo eGFR cai mais tarde abaixo de 45 mL / min / 1,73 m², avalie o benefício e o risco de continuar a terapia.
Interações medicamentosas: O uso concomitante de Trayenta Duo com medicamentos específicos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam a função renal, resultam em alterações hemodinâmicas significativas, interferem no equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina (por exemplo,., drogas catiônicas). Portanto, considere um monitoramento mais frequente dos pacientes.
Idade 65 ou Maior: O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Estudos radiológicos com contraste: A administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Pare Trayenta Duo no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de insuficiência hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o JENTADUETO XR se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos: A retenção de alimentos e líquidos durante procedimentos cirúrgicos ou outros pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal. Trayenta Duo deve ser temporariamente descontinuado enquanto os pacientes restringem a ingestão de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos: Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram no cenário de insuficiência cardíaca congestiva aguda (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Quando esses eventos ocorrerem, interrompa Trayenta Duo.
Consumo excessivo de álcool: O álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto estiver recebendo Trayenta Duo.
Compromisso hepático: Pacientes com insuficiência hepática desenvolveram casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido à depuração prejudicada do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite o uso de Trayenta Duo em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.
Pancreatite
Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, em pacientes em uso de linagliptina. Tome nota cuidadosa dos possíveis sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, interrompa imediatamente o Trayenta Duo e inicie o tratamento apropriado. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado para o desenvolvimento de pancreatite enquanto usam Trayenta Duo.
Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
Linagliptina
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. O uso de linagliptina em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) foi associada a uma maior taxa de hipoglicemia em comparação com o placebo em um ensaio clínico. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa do secretagogo de insulina ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com Trayenta Duo.
Metformina
A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela suplementação calórica ou durante o uso concomitante com outros agentes de redução da glicose (como SUs e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas que estão tomando medicamentos bloqueadores β-adrenérgicos.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com linagliptina (um dos componentes do Trayenta Duo). Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com linagliptina, com alguns relatos ocorrendo após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade grave, interrompa o Trayenta Duo, avalie outras causas potenciais para o evento e institua tratamento alternativo para diabetes.
O angioedema também foi relatado com outros inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Tenha cuidado em um paciente com histórico de angioedema com outro inibidor de DPP-4, porque não se sabe se esses pacientes serão predispostos ao angioedema com Trayenta Duo.
Níveis de vitamina B 12
Em ensaios clínicos controlados de 29 semanas de metformina, foi observada uma diminuição nos níveis subnormais dos níveis séricos de vitamina B 12 anteriormente normais, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina. Essa diminuição, possivelmente devido à interferência na absorção de B 12 do complexo do fator intrínseco B 12, é, no entanto, muito raramente associada a anemia ou manifestações neurológicas devido à curta duração (<1 ano) dos ensaios clínicos. Esse risco pode ser mais relevante para pacientes que recebem tratamento prolongado com metformina, e reações hematológicas e neurológicas adversas foram relatadas após o marketing. A diminuição dos níveis de vitamina B12 parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B 12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes em Trayenta Duo e quaisquer anormalidades aparentes devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas. Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B 12 ou cálcio) parecem estar predispostos ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B 12. Nesses pacientes, a medição rotineira de vitamina B12 no soro em intervalos de 2 a 3 anos pode ser útil.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. O tempo para o início dos sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia a anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considere os inibidores da DPP-4 como uma possível causa de dor nas articulações intensa e interrompa o medicamento, se apropriado.
Pemphigoid bolhoso
Casos pós-comercialização de pemphigóide bolhoso que requerem hospitalização foram relatados com o uso de inibidores da DPP-4. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperam com tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico e descontinuação do inibidor da DPP-4. Diga aos pacientes para relatar o desenvolvimento de bolhas ou erosões enquanto estiver recebendo Trayenta Duo. Se houver suspeita de pemphigoid bolhoso, Trayenta Duo deve ser descontinuado e o encaminhamento para um dermatologista deve ser considerado para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução do risco macrovascular com linagliptina ou metformina.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos)
Guia de Medicamentos
antes de iniciar a terapia com Trayenta Duo e reler cada vez que a prescrição é renovada. Instrua os pacientes a informar seu médico se desenvolverem sintomas incômodos ou incomuns ou se algum sintoma persistir ou piorar.
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais do Trayenta Duo e sobre modos alternativos de terapia. Informe também os pacientes sobre a importância da adesão às instruções alimentares, atividade física regular, monitoramento periódico da glicose no sangue e testes A1C, reconhecimento e tratamento da hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois os requisitos de medicação podem mudar.
Acidose láctica
Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido ao componente metformina, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Aconselhe os pacientes a interromper o Trayenta Duo imediatamente e a notificar seu médico imediatamente se ocorrer hiperventilação inexplicável, mal-estar, mialgia, sonolência incomum, batimentos cardíacos lentos ou irregulares, sensação de sensação de frio (especialmente nas extremidades) ou outros sintomas inespecíficos. Os sintomas gastrointestinais são comuns durante o início do tratamento com metformina e podem ocorrer durante o início da terapia com Trayenta Duo; no entanto, aconselhe os pacientes a consultar seu médico se desenvolverem sintomas inexplicáveis. Embora seja improvável que os sintomas gastrointestinais que ocorram após a estabilização estejam relacionados ao medicamento, essa ocorrência de sintomas deve ser avaliada para determinar se pode ser devido à acidose láctica induzida por metformina ou outra doença grave.
Pancreatite
Informe os pacientes que foi relatada pancreatite aguda durante o uso pós-comercialização de linagliptina. Informar os pacientes que a dor abdominal intensa persistente, às vezes irradiando para as costas, que pode ou não ser acompanhada de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Instrua os pacientes a interromper Trayenta Duo imediatamente e entre em contato com seu médico se ocorrer dor abdominal intensa e persistente.
Monitoramento da função renal
Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos ao receber tratamento com Trayenta Duo.
Instrua os pacientes a informar seu médico que estão tomando Trayenta Duo antes de qualquer procedimento cirúrgico ou radiológico, pois a descontinuação temporária de Trayenta Duo pode ser necessária até que a função renal seja confirmada como normal.
Hipoglicemia
Informe os pacientes que o risco de hipoglicemia aumenta quando Trayenta Duo é usado em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) e que uma dose mais baixa do secretago da insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.
Reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema e condições esfoliativas da pele, foram relatadas durante o uso pós-comercialização de linagliptina (um dos componentes do JENTADUETO XR). Se ocorrerem sintomas de reações alérgicas (como erupção cutânea, descamação ou descamação da pele, urticária, inchaço da pele ou inchaço da face, lábios, língua e garganta que possam causar dificuldade em respirar ou engolir), os pacientes devem parar de tomar Trayenta Duo e procure aconselhamento médico imediatamente.
Dose perdida
Instrua os pacientes a tomar Trayenta Duo apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose.
Ingestão de álcool
Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto recebe Trayenta Duo.
Instruções de administração
Informe os pacientes que tomam Trayenta Duo que os comprimidos devem ser engolidos inteiros e nunca divididos, esmagados, dissolvidos ou mastigados e que os comprimidos Trayenta Duo incompletamente dissolvidos podem ser eliminados nas fezes. Os pacientes devem ser informados de que, se virem comprimidos nas fezes, devem relatar esse achado ao seu médico.
Glicose no sangue e monitoramento A1C
Informe os pacientes que a resposta a todas as terapias diabéticas deve ser monitorada por medições periódicas dos níveis de glicose no sangue e A1C, com o objetivo de diminuir esses níveis em direção à faixa normal. O monitoramento A1C é especialmente útil para avaliar o controle glicêmico a longo prazo.
Função renal e outros parâmetros hematológicos monitorando
Informe os pacientes que monitoram inicial e periódica os parâmetros hematológicos (por exemplo,., hemoglobina / hematócrito e índices de glóbulos vermelhos) e função renal (por exemplo,., eGFR) deve ser realizado, pelo menos anualmente.
Artralgia grave e incapacitante
Informe os pacientes que podem ocorrer dores nas articulações graves e incapacitantes com essa classe de medicamentos. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrer dor nas articulações intensa.
Pemphigoid bolhoso
Informe os pacientes que o pemphigóide bolhoso pode ocorrer com essa classe de medicamentos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrerem bolhas ou erosões.
Gravidez
Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com metformina pode resultar em uma gravidez não intencional em algumas fêmeas anovulatórias na pré-menopausa devido ao seu efeito na ovulação.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Trayenta Duo
Não foram realizados estudos em animais com os produtos combinados em Trayenta Duo para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Estudos gerais de toxicidade em ratos até 13 semanas foram realizados com linagliptina / metformina co-administrada.
Os dados a seguir são baseados nos resultados de estudos com linagliptina e metformina individualmente.
Linagliptina
A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em um estudo de 2 anos em doses de 6, 18 e 60 mg / kg. A dose mais alta de 60 mg / kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg / dia com base na exposição à AUC. A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em camundongos em um estudo de 2 anos em doses de até 80 mg / kg (homens) e 25 mg / kg (mulheres), ou aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC. Doses mais altas de linagliptina em camundongos fêmeas (80 mg / kg) aumentaram a incidência de linfoma em aproximadamente 215 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC.
A linagliptina não foi mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, um teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um in vivo ensaio de micronúcleos.
Em estudos de fertilidade em ratos, a linagliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou sustentação de jovens vivos até a dose mais alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC).
Cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos Sprague Dawley em doses de 150, 300 e 450 mg / kg / dia em homens e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / dia em mulheres. Essas doses são aproximadamente 2, 4 e 8 vezes em homens e 3, 7, 12 e 16 vezes em mulheres com a dose diária máxima recomendada em humanos de 2000 mg / kg / dia, com base em comparações de áreas da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em ratos machos ou fêmeas. Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade em camundongos transgênicos Tg.AC em doses de até 2000 mg / kg / dia aplicadas dermalmente. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em camundongos machos ou fêmeas.
Avaliações de genotoxicidade no teste de Ames, teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos) e in vivo os testes de micronúcleos do mouse foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 2 vezes o MRHD com base nas comparações da área da superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Os dados limitados com o uso de Trayenta Duo e linagliptina em mulheres grávidas não são suficientes para informar um risco associado à Trayenta Duo ou à linagliptina para defeitos congênitos graves e aborto espontâneo. Estudos publicados com o uso de metformina durante a gravidez não relataram uma associação clara com metformina e risco de defeito de nascimento ou aborto espontâneo. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez.
Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a combinação de linagliptina e metformina foi administrada a ratos prenhes durante o período de organogênese em doses semelhantes à dose clínica máxima recomendada, com base na exposição.
O risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados humanos
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma associação clara com metformina e grandes defeitos congênitos, aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, esses estudos não podem estabelecer definitivamente a ausência de qualquer risco associado à metformina devido a limitações metodológicas, incluindo tamanho pequeno da amostra e grupos comparadores inconsistentes.
Dados de animais
Linagliptina e metformina, os componentes do JENTADUETO XR, foram co-administrados em ratos Wistar Han grávidas durante o período de organogênese. Não foi observado resultado adverso no desenvolvimento em doses semelhantes à dose clínica máxima recomendada, com base na exposição. Em doses mais altas associadas à toxicidade materna, o componente metformina da combinação foi associado a uma incidência aumentada de malformações nas costelas e escápulas fetais em ≥ 9 vezes uma dose clínica de 2000 mg, com base na exposição.
Linagliptina
Não foi observado resultado adverso no desenvolvimento quando a linagliptina foi administrada a ratos Wistar Han grávidas e coelhos do Himalaia durante o período de organogênese em doses de até 240 mg / kg e 150 mg / kg, respectivamente. Essas doses representam aproximadamente 943 vezes (ratos) e 1943 vezes (coelhos) a dose clínica de 5 mg, com base na exposição. Não foi observado resultado funcional, comportamental ou reprodutivo adverso na prole após a administração de linagliptina em ratos Wistar Han desde o dia da gestação 6 até o dia da lactação 21 na dose 49 vezes a dose clínica de 5 mg, com base na exposição.
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos no desenvolvimento quando administrado a coelhos prenhes até 600 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Isso representa uma exposição de aproximadamente 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg, com base na área da superfície corporal.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de Trayenta Duo ou linagliptina no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. No entanto, a linagliptina está presente no leite de rato. Estudos publicados limitados relatam que a metformina está presente no leite humano. No entanto, não há informações suficientes para determinar os efeitos da metformina no bebê amamentado e nenhuma informação disponível sobre os efeitos da metformina na produção de leite. Portanto, os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Trayenta Duo e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança amamentada de Trayenta Duo ou da condição materna subjacente.
Dados
Estudos clínicos publicados sobre lactação relatam que a metformina está presente no leite humano, o que resultou em doses infantis de aproximadamente 0,11% a 1% da dose ajustada ao peso materno e uma razão leite / plasma variando entre 0,13 e 1. No entanto, os estudos não foram projetados para estabelecer definitivamente o risco de uso de metformina durante a lactação, devido ao pequeno tamanho da amostra e aos dados limitados de eventos adversos coletados em bebês.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com metformina pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Trayenta Duo em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
A linagliptina é minimamente excretada pelo rim; no entanto, a metformina é substancialmente excretada pelo rim.
Linagliptina
Havia 4040 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com linagliptina 5 mg em 15 ensaios clínicos de linagliptina; 1085 (27%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 131 (3%) tinham 75 anos ou mais. Desses pacientes, 2566 foram incluídos em 12 estudos controlados por placebo, duplo-cegos; 591 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado na população idosa. Embora os estudos clínicos de linagliptina não tenham identificado diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens, não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.
Metformina
Estudos clínicos controlados de metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens, embora outra experiência clínica relatada não tenha identificado diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa e o maior risco de acidose láctica. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Compromisso renal
A metformina é substancialmente excretada pelo rim, e o risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de insuficiência renal. Trayenta Duo está contra-indicado na insuficiência renal grave: pacientes com uma taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m².
Se Trayenta Duo for descontinuado devido a evidências de insuficiência renal, a linagliptina pode ser continuada como um comprimido de entidade única na mesma dose diária total de 5 mg. Não é recomendado qualquer ajuste da dose de linagliptina em doentes com compromisso renal.
Compromisso hepático
O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem sido associado a alguns casos de acidose láctica. Trayenta Duo não é recomendado em doentes com compromisso hepático.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Linagliptina / Metformina
A segurança da linagliptina administrada concomitantemente (dose diária de 5 mg) e da metformina (dose média diária de aproximadamente 1800 mg) foi avaliada em 2816 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados por ≥ 12 semanas em ensaios clínicos.
Foram realizados três estudos controlados por placebo com linagliptina + metformina: 2 estudos tiveram 24 semanas de duração, 1 estudo teve 12 semanas de duração. Nos 3 estudos clínicos controlados por placebo, as reações adversas que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes que receberam linagliptina + metformina (n = 875) e foram mais comuns do que nos pacientes que receberam placebo + metformina (n = 539) incluíram nasofaringite (5,7% vs 4,3%).
Em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas, reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes que receberam linagliptina + metformina e foram mais comuns do que nos pacientes que receberam placebo são mostradas na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com linagliptina + metformina e maior que com placebo em um estudo de 24 semanas sobre o projeto fatorial
Placebo n = 72 n (%) | Linagliptina em monoterapia n = 142 n (%) | Metformina em monoterapia n = 291 n (%) | Combinação de Linagliptina com Metformina n = 286 n (%) | |
Nasofaringite | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6,3) |
Diarréia | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6,3) |
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com tratamento de linagliptina + metformina foram hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema ou hiperatividade brônquica), tosse, diminuição do apetite, náusea, vômito, prurido e pancreatite.
Linagliptina
As reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com linagliptina 5 mg e mais comumente do que nos pacientes tratados com placebo incluíram: nasofaringite (7,0% vs 6,1%), diarréia (3,3% vs 3,0%) e tosse (2,1% vs 1,4%) .
As taxas para outras reações adversas à linagliptina 5 mg vs placebo quando a linagliptina foi usada em combinação com agentes antidiabéticos específicos foram: infecção do trato urinário (3,1% vs 0%) e hipertrigliceridemia (2,4% vs 0%) quando a linagliptina foi usada como complemento da sulfonilureia; hiperlipidemia (2,7% vs 0,8%) e peso aumentado (2,3% vs 0,8%) quando a linagliptina foi usada como complemento da pioglitazona; e constipação (2,1% vs 1%) quando a linagliptina foi usada como complemento da terapia com insulina basal.
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com tratamento da linagliptina em monoterapia foram hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema, esfoliação cutânea localizada ou hiperreatividade brônquica) e mialgia. No programa de ensaios clínicos, a pancreatite foi relatada em 15,2 casos por exposição de 10.000 pacientes por ano enquanto foi tratada com linagliptina em comparação com 3,7 casos por exposição de 10.000 pacientes por ano enquanto estava sendo tratada com comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três casos adicionais de pancreatite foram relatados após a última dose administrada de linagliptina.
Metformina
As reações adversas mais comuns devido ao início da metformina são diarréia, náusea / vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça. Em um ensaio clínico de 24 semanas em que a metformina ou placebo de liberação prolongada foi adicionada à terapia com gliburida, as reações adversas mais comuns (> 5% e maiores que o placebo) no grupo de tratamento combinado foram hipoglicemia (13,7% vs 4,9%), diarréia (12,5% vs 5,6%) e náusea (6,7% vs.
Hipoglicemia
Linagliptina / Metformina
Em um estudo de projeto fatorial de 24 semanas, foi relatada hipoglicemia em 4 (1,4%) dos 286 indivíduos tratados com linagliptina + metformina, 6 (2,1%) dos 291 indivíduos tratados com metformina e 1 (1,4%) dos 72 indivíduos tratados com placebo. Quando a linagliptina foi administrada em combinação com metformina e uma sulfonilureia, 181 (22,9%) dos 792 pacientes relataram hipoglicemia em comparação com 39 (14,8%) dos 263 pacientes que receberam placebo em combinação com metformina e sulfonilureia. As reações adversas da hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia. Uma medição simultânea de glicose não foi necessária ou foi normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível determinar conclusivamente que todos esses relatórios refletem a verdadeira hipoglicemia.
Testes de laboratório
Linagliptina
Aumento do ácido úrico: alterações nos valores laboratoriais que ocorreram com mais frequência no grupo linagliptina e ≥ 1% a mais do que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptina).
Aumento da lipase: em um ensaio clínico controlado por placebo com linagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com micro ou macroalbuminúria, foi observado um aumento médio de 30% nas concentrações de lipase da linha de base para 24 semanas no braço da linagliptina em comparação com uma diminuição média de 2% no braço do placebo. Níveis de lipase acima de 3 vezes o limite superior do normal foram observados em 8,2% em comparação com 1,7% dos pacientes nos braços da linagliptina e do placebo, respectivamente.
Metformina
Diminuição da absorção de vitamina B 12: O tratamento a longo prazo com metformina tem sido associado a uma diminuição na absorção de vitamina B 12, que pode muito raramente resultar em deficiência clinicamente significativa de vitamina B 12 (por exemplo,.anemia megaloblástica).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Linagliptina
- Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele
- Artralgia grave e incapacitante
- Erupção cutânea
- Pemphigoid bolhoso
- Ulceração da boca, estomatite
Metformina
- Lesão hepática hepatocelular colestática, hepatocelular e mista
No caso de uma overdose com Trayenta Duo, entre em contato com o Poison Control Center. Empregue as medidas de suporte usuais (por exemplo,., remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, empregue monitoramento clínico e institua tratamento de suporte), conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A remoção de linagliptina por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável. No entanto, a metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil em parte para a remoção da metformina acumulada de pacientes nos quais se suspeita de superdosagem com Trayenta Duo.
Linagliptina
Durante ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, com doses únicas de até 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 vezes a dose diária recomendada), não houve reações adversas clínicas relacionadas à dose. Não há experiência com doses acima de 600 mg em humanos.
Metformina
Ocorreu uma overdose de metformina, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina.
Linagliptina
A linagliptina se liga ao DPP-4 de maneira reversível e aumenta as concentrações de hormônios incretina. A linagliptina glicose aumenta de forma dependente a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, resultando em uma melhor regulação da homeostase da glicose. A linagliptina se liga seletivamente ao DPP-4 e inibe seletivamente a atividade do DPP-4, mas não o DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações que se aproximam das exposições terapêuticas.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo cruzado randomizado, com comparador ativo e controlado por placebo, 36 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 vezes a dose recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com a dose recomendada de 5 mg ou a dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, as concentrações plasmáticas máximas de linagliptina foram aproximadamente 38 vezes maiores que as concentrações máximas após uma dose de 5 mg.
Trayenta Duo
A administração de Trayenta Duo com uma refeição rica em gordura resultou em uma redução de até 7-22% na exposição geral (AUC 0-72) da linagliptina; esse efeito não é clinicamente relevante. Para refeições de liberação prolongada de metformina, a alta gordura aumentou a exposição sistêmica (AUC 0-tz) em aproximadamente 54-71% em relação ao jejum, enquanto a Cmax é aumentada em até 11%. Refeições prolongadas T max por aproximadamente 3 horas.
Absorção
Linagliptina
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Após administração oral, as concentrações plasmáticas de linagliptina diminuem de pelo menos maneira bifásica com uma meia-vida terminal longa (> 100 horas), relacionada à ligação saturável de linagliptina ao DPP-4. No entanto, a eliminação prolongada não contribui para o acúmulo do medicamento. A meia-vida efetiva para o acúmulo de linagliptina, determinada a partir da administração oral de doses múltiplas de linagliptina 5 mg, é de aproximadamente 12 horas. Após uma dose diária, as concentrações plasmáticas de linagliptina 5 mg no estado estacionário são atingidas pela terceira dose e C max e AUC aumentam um fator de 1,3 no estado estacionário em comparação com a primeira dose. A AUC plasmática da linagliptina aumentou de maneira menos proporcional à dose no intervalo de doses de 1 a 10 mg. A farmacocinética da linagliptina é semelhante em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.
Metformina
Após uma dose oral única de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de liberação prolongada de metformina após uma refeição, o tempo para atingir a concentração máxima de metformina plasmática (Tmax) é alcançado em aproximadamente 7 a 8 horas. Nos estudos de dose única e múltipla em indivíduos saudáveis, a dose diária de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) fornece exposição sistêmica equivalente, medida pela AUC, e até 35% maior C máx. de metformina em relação à liberação imediata dada em 500 mg duas vezes ao dia.
Doses orais únicas de liberação prolongada de metformina de 500 mg a 2500 mg resultaram em aumento menor que proporcional na AUC e na C máx. Refeições com baixo teor de gordura e alto teor de gordura aumentaram a exposição sistêmica (medida pela AUC) dos comprimidos de liberação prolongada de metformina em cerca de 38% e 73%, respectivamente, em relação ao jejum. Ambas as refeições prolongaram a metformina T max em aproximadamente 3 horas, mas C max não foi afetado.
Distribuição
Linagliptina
O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário após uma dose intravenosa única de linagliptina 5 mg para indivíduos saudáveis é de aproximadamente 1110 L, indicando que a linagliptina se distribui extensivamente aos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas da linagliptina depende da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol / L para 75% a 89% a ≥ 30 nmol / L, refletindo a saturação da ligação ao DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em altas concentrações, onde o DPP-4 está totalmente saturado, 70% a 80% da linagliptina permanece ligada às proteínas plasmáticas e 20% a 30% não está ligado no plasma. A ligação plasmática não é alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Metformina
O volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de comprimidos de cloridrato de metformina de liberação imediata 850 mg em média 654 ± 358 L. A metformina está ligada de forma insignificante às proteínas plasmáticas, em contraste com os SUs, que são mais de 90% ligação às proteínas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas habituais e esquemas de dosagem de comprimidos de metformina, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas dentro de 24 a 48 horas e geralmente são <1 mcg / mL. Durante os ensaios clínicos controlados de metformina, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Após administração oral, a maioria (cerca de 90%) da linagliptina é excretada inalterada, indicando que o metabolismo representa uma pequena via de eliminação. Uma pequena fração da linagliptina absorvida é metabolizada em um metabólito farmacologicamente inativo, o que mostra uma exposição no estado estacionário de 13,3% em relação à linagliptina.
Metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) nem excreção biliar.
Excreção
Linagliptina
Após a administração de uma dose oral de [14C] de linagliptina em indivíduos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada pelo sistema entero-hepático (80%) ou urina (5%) dentro de 4 dias após a administração. A depuração renal no estado estacionário foi de aproximadamente 70 mL / min.
Metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do medicamento absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.