Ristfor

Um estudo envolvendo voluntários saudáveis mostrou que o medicamento combinado é Yanumet^® Longo (metformina com liberação prolongada e sitagliptina) em doses de 500 mg + 50 mg e 1000 mg + 100 mg bioequivalente a uma combinação de sinoptina e metformina monopro com liberação prolongada nas dosagens correspondentes. Também foi demonstrada a bioequivalência entre tomar 2 comprimidos. a droga Yanumet^® Longo na dose 500 mg + 50 mg e 1 tabela. a droga Yanumet^® Longo na dose 1000 mg + 100 mg.

Em um estudo cruzado envolvendo voluntários saudáveis, os valores da AUC e C_máx num plasma sanguíneo de sitagliptina e valores de metina da AUC após tomar 1 comprimido. a amostra investigada do medicamento Yanumet^® Longo na dose 500 mg + 50 mg e após tomar 1 comprimido. a amostra investigada do medicamento Yanumet^® na dose de 500 mg + 50 mg foram semelhantes. Depois de tomar 1 mesa. a droga Yanumet^® Longo na dosagem 500 mg + 50 mg valor médio C_máx a metformina diminuiu 30% e o valor mediano T_máx aumentou 4 horas em comparação com os valores correspondentes após tomar 1 tabela. a droga Yanumet^® numa dose de 500 mg + 50 mg, o que é consistente com o mecanismo esperado de liberação prolongada (lenta) de metanfetamina, característica do medicamento Yanumet^® Longo.

Ao tomar voluntários adultos saudáveis, 2 comprimidos. a droga Yanumet^® Longo na dosagem 1000 mg + 50 mg 1 vez por dia à noite com alimentos por 7 dias C_ss sitagliptina e metformina no sangue foram atingidas nos 4o e 5o dias, respectivamente. O valor da mediana T_máx sitagliptina e metformina em equilíbrio após tomar foram de cerca de 3 e 8 horas, respectivamente, enquanto o valor da mediana T_máx sitagliptina e metformina após tomar 1 comprimido. a droga Yanumet^® totalizou 3 e 3,5 horas, respectivamente.

Sucção

Depois de tomar a droga Yanumet^® Por muito tempo, simultaneamente com um café da manhã com alto teor de gordura, o valor da sitagliptina da AUC não mudou. O valor médio de C_máx diminuiu 17%, embora o valor da mediana T_máx não mudou em comparação com parâmetros semelhantes ao tomar o medicamento com o estômago vazio. Depois de tomar a droga Yanumet^® Longo com café da manhã com alto teor de gordura, a metanfetamina da AUC aumentou 62%, C_máx a metformina diminuiu 9% e a mediana T_máx a metformina aumentou 2 horas em comparação com parâmetros semelhantes ao tomar o medicamento com o estômago vazio.

Metformina. A biodisponibilidade absoluta da metformina ao tomar o estômago vazio na dose de 500 mg é de aproximadamente 50 a 60%. Os resultados de estudos sobre a ingestão oral única de metformina em doses de 500 a 1500 mg e de 850 a 2550 mg indicam uma falta de desproporcionalidade com um aumento na dose, o que é mais provável devido à absorção reduzida do que à excreção acelerada. A ingestão simultânea do medicamento com alimentos reduz a velocidade e a quantidade de metformina absorvida, o que é confirmado por uma diminuição no valor médio de C_máx em cerca de 40%, uma redução no valor da AUC em 25%, bem como um atraso de 35 minutos na obtenção de T_máx após uma ingestão única de metformina em uma dose de 850 mg simultaneamente com os alimentos, em comparação com os valores desses parâmetros após tomar uma dose semelhante de metformina no estômago vazio. O significado clínico da redução dos valores dos parâmetros farmacocinéticos não foi estabelecido.

Tomar um monopreparado de metforemina com uma liberação lenta simultaneamente com alimentos com baixo teor de gordura e alto teor de gordura aumentou a exposição do sistema à metformina (medido pelo valor da AUC) em cerca de 38 e 73%, respectivamente, comparado com o valor correspondente deste parâmetro ao tomar o medicamento com o estômago vazio. Tomar qualquer alimento, independentemente do teor de gordura, aumentou o valor de T_máx metformina em cerca de 3 horas, enquanto o valor de C_máx não mudou.

Sitagliptina. A biodisponibilidade absoluta da sithagliptina é de cerca de 87%. Tomar sitagliptina simultaneamente com alimentos gordurosos não afeta a farmacocinética da sitagliptina.

Distribuição

Metformina. Parecendo V_d metformina após uma única ingestão na dose média de 850 mg (654 ± 358) l. A metformina se liga apenas levemente às proteínas plasmáticas do sangue, em contraste com os derivados da sulfonilureia, que estão mais de 90% associados às proteínas plasmáticas. É provável que a taxa de penetração da metformina nos glóbulos vermelhos dependa do tempo.

Ao usar comprimidos de metformina em doses e modos recomendados, concentrações plasmáticas C_ss (geralmente <1 mcg / ml) são atingidos aproximadamente 24 a 48 horas. De acordo com estudos clínicos controlados, o plasma C_máx a metformina não excedeu 5 mcg / ml, mesmo após tomar doses máximas do medicamento.

Sitagliptina. V. Médio_ss após um tempo c / na introdução de sitagliptina na dose de 100 mg, voluntários saudáveis tiveram aproximadamente 198 litros. A fração do plasma retrátil de sitagliptina associada a proteínas é relativamente pequena (38%).

Metabolismo

Metformina. Estudos com o outrora / na introdução de metformina em voluntários saudáveis mostraram que a metformina é retirada inalterada pelos rins, não é submetida ao metabolismo no fígado (o metabólito não foi detectado em humanos) e não é secretada com bile através do intestino .

Sitagliptina. Aproximadamente 79% da sitagliptina é produzida principalmente inalterada pelos rins; a transformação metabólica da droga é mínima. Após a admissão ¹⁴A partir da sitagliptina rotulada no interior, aproximadamente 16% da dose radioativa aceita foi derivada na forma de metabólitos da sitagliptina. Foram determinadas concentrações vestigiais de 6 metabólitos da sitagliptina que não afetaram a atividade inibitória da sitagliptina em relação ao plasma sanguíneo DPP-4. Em pesquisa in vitro foi demonstrado que a principal isoporemia responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina é o isopurmento do CYP3A4, com algum envolvimento do isopurme do CYP2C8.

A conclusão

Metformina. A depuração renal da metanfetamina excede a creatinina Cl em cerca de 3,5 vezes, o que indica a secreção do canal como o principal caminho da metaformina. Após administração oral de metformina, cerca de 90% da droga sugada é excretada pelos rins durante as primeiras 24 horas, com um valor de T_1/2 do plasma sanguíneo é de cerca de 6,2 horas. T_1/2 sangue total é de cerca de 17,6 horas, o que presumivelmente indica a possível participação da massa de glóbulos vermelhos como um compacto de distribuição.

Sitagliptina. Depois de levar para dentro ¹⁴Cerca de 100% da dose radioativa aceita foi excretada da sitagliptina rotulada por voluntários saudáveis por 1 semana, 13% no intestino e 87% nos rins . O aparente T finito_1/2 quando tomado por via oral na dose de 100 mg foi de cerca de 12,4 horas, depuração renal - cerca de 350 ml / min.

A remoção da sithagliptina é realizada principalmente por excreção renal usando o mecanismo de secreção ativa do canal. A sitagliptina é um substrato para um transportador de ânions orgânicos do tipo 3 (hOAT-3), que está envolvido no processo de remoção da pitagliptina pelos rins. O significado clínico da participação do hOAT-3 no transporte de sitagliptina não foi estabelecido. A sitagliptina também é um substrato para a gp-P, que também pode estar envolvida na excreção renal de sitagliptina, mas o inibidor da ciclosporina da gp-P não reduz a cilência renal da sitagliptina.

Grupos separados de pacientes

Diabetes mellitus tipo 2

Metformina. Com a função renal normal após tomar doses únicas e múltiplas de metformina, os parâmetros farmacocinéticos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e voluntários saudáveis são os mesmos, o acúmulo de metformina na ingestão de doses terapêuticas recomendadas não ocorre.

Sitagliptina. Os parâmetros farmacêuticos da sithagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 são principalmente semelhantes aos de voluntários saudáveis.

Falha renal

A droga é Yanumet^® Long não deve ser atribuído a pacientes com insuficiência renal (ver. "Indicações").

Metformina. Em pacientes com função renal reduzida (determinada pela creatinina Cl) T_1/2 a preparação do plasma e do sangue total é prolongada e a depuração renal diminui proporcionalmente à diminuição da creatinina Cl.

Sitagliptina. Em pacientes com um grau médio de insuficiência renal, foi observado um aumento de aproximadamente duas vezes no valor da AUC da sithagliptina no plasma sanguíneo, e em pacientes com estágios graves e terminais (em hemodiálise) o aumento no valor da AUC foi de aproximadamente 4 vezes em comparação com os valores de controle de voluntários saudáveis.

Insuficiência pediátrica

Metformina. Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos da metformina em pacientes com insuficiência hepática.

Sitagliptina. Em pacientes com um grau médio de insuficiência hepática (7 a 9 pontos na escala de Pew Infantil), os valores médios são AUC e C_máx a sitagliptina após uma dose única de 100 mg aumenta em aproximadamente 21 e 13%, respectivamente, em comparação com os valores de controle de voluntários saudáveis. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Não há dados clínicos sobre o uso de sithagliptina em pacientes com insuficiência hepática grave (mais de 9 pontos na escala Child-Pew). No entanto, uma vez que a sitagliptina é predominantemente excretada pelos rins, não é esperado o efeito da insuficiência hepática de grau grave na farmacocinética da sitagliptina.

Gênero

Metformina. Os parâmetros farmacêuticos da metformina não diferiram significativamente em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2 na análise com separação por gênero. Além disso, de acordo com ensaios clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito hipoglicêmico da metformina em homens e mulheres foi comparável.

Sitagliptina. De acordo com a análise composta e popular dos parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos clínicos das fases I e II, o gênero não teve um efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos da sitagliptina.

Idade do idoso

Metformina. Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados de metformina em voluntários saudáveis mais velhos sugerem que a depuração plasmática geral da metformina é reduzida, T_1/2 aumenta e o valor de C_máx aumenta em comparação com os valores obtidos de jovens voluntários saudáveis. A partir desses dados, segue-se que as alterações nos parâmetros da farmacocinética da metformina associada à idade dos pacientes se devem principalmente a uma alteração na função excretora dos rins.

Tratamento com a droga Yanumet^® Long não deve ser atribuído a pacientes com mais de 80 anos de idade, a menos que a classificação de creatinina Cl indique que a função renal não é reduzida (ver. "Instruções especiais").

Sitagliptina. De acordo com a análise popular dos parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos clínicos das fases I e II, a idade dos pacientes não teve um efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos da sitagliptina. A concentração de sitagliptina no plasma sanguíneo em pacientes idosos (65 a 80 anos) foi aproximadamente 19% maior que nos mais jovens.

Crianças

Pesquisa sobre a droga Yanumet^® Longo tempo em crianças não foram mantidas.

Afiliação racial

Metformina. Não foram realizados estudos sobre os efeitos da raça nos parâmetros farmacocinéticos da metformina. De acordo com estudos clínicos controlados de metformina, representantes das raças caucasianas e negróides e representantes de países latino-americanos com diabetes mellitus tipo 2 tiveram um efeito hipoglicêmico da metanfetamina semelhante.

Sitagliptina. De acordo com a análise composta e popular dos parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos clínicos das fases I e II, incluindo representantes do caucasiano, Corridas de negróides e mongolóides, representantes de países latino-americanos e outros grupos étnicos e raciais, a afiliação racial não teve um efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos da sitagliptina.

IMC

Sitagliptina. De acordo com a análise composta e popular dos parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos clínicos das fases I e II, o IMC não teve um efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos da sitagliptina.