Glycambi

Glycambi é uma combinação de empagliflozina e linagliptina, que é indicada como um complemento à dieta e ao exercício, para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com empagliflozina e linagliptina é apropriado.

A empagliflozina é indicada para reduzir o risco de morte cardiovascular em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares estabelecidas. No entanto, a eficácia do glicambi na redução do risco de morte cardiovascular em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares não foi estabelecida.

Restrições de uso

Glycambi não é recomendado em pacientes com diabetes tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.

Glycambi não foi estudado em doentes com antecedentes de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado de desenvolver pancreatite enquanto usam glicambi.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Glycambi é de 10 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina uma vez ao dia pela manhã com ou sem alimentos. Em pacientes que toleram glikambi, a dose pode ser aumentada para 25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina uma vez ao dia.

Em pacientes com falta de volume, recomenda-se corrigir essa condição antes de iniciar o glicambi.

Não foram realizados estudos específicos para investigar a segurança e eficácia dos glicambi em pacientes previamente tratados com outros agentes anti-hiperglicêmicos orais e comutados para os glicambi. Qualquer alteração na terapia com diabetes tipo 2 deve ser feita com cuidado e monitoramento adequado, pois podem ocorrer alterações no controle do açúcar no sangue.

Pacientes com insuficiência renal

A avaliação da função renal é recomendada antes e depois do glicambi.

Glycambi não deve estar em pacientes com um eGFR inferior a 45 mL / min / 1,73 m₂

Em pacientes com um eGFR maior ou igual a 45 mL / min / 1,73 m₂

Glycambi deve ser definido se o eGFR for permanentemente inferior a 45 mL / min / 1,73 m₂.

Glycambi está contra-indicado em pacientes com:

• Insuficiência renal grave, doença renal em estágio terminal ou diálise.
• história de reações graves de hipersensibilidade à empagliflozina, linagliptina ou qualquer outro componente de glicambi, como anafilaxia, angioedema, doenças esfoliativas da pele, urticária ou hipereatividade brônquica.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Pancreatite

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, em pacientes recebendo linagliptina. Preste atenção aos possíveis sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, pare de tomar Glycambi imediatamente e inicie o tratamento apropriado. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado de desenvolver pancreatite enquanto usam glicambi.

Insuficiência cardíaca

Uma relação entre o tratamento com inibidores da DPP-4 e a insuficiência cardíaca foi observada em estudos cardiovasculares com outros dois membros da classe de inibidores da DPP-4. Esses estudos examinaram pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares ateroscleróticas.

Considere os riscos e benefícios do Glycambi antes de iniciar o tratamento em pacientes com risco de insuficiência cardíaca, por exemplo. história de pacientes com histórico de insuficiência cardíaca e histórico de disfunção renal e monitore esses pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento. Aconselhe os pacientes sobre os sintomas característicos da insuficiência cardíaca e relate esses sintomas imediatamente. Quando a insuficiência cardíaca se desenvolver, avalie e gerencie-a de acordo com os padrões atuais de atendimento e considere parar o Glycambi.

Hipotensão

A empagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início da empagliflozina, especialmente em pacientes com insuficiência renal, idosos, pacientes com pressão arterial sistólica baixa e pacientes com diuréticos. Antes de iniciar o Glykambi, verifique a contração do volume e o status correto do volume, se especificado. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após o início da terapia e aumente o monitoramento em situações clínicas em que se espera contração do volume.

Cetoazidose

Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente, foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que possuem co-transportador de glicose sódica-2 (SGLT2) - Inibidores, incluindo empagliflozina. Foram relatados casos fatais de cetoacidose em pacientes recebendo empagliflozina. Glycambi não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Pacientes tratados com glicambi com sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser examinados quanto à cetoacidose, independentemente do seu nível de açúcar no sangue, pois a cetoacidose associada a glicambi também pode estar presente se o nível de açúcar no sangue estiver abaixo de 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, os glicambi devem ser descontinuados, o paciente examinado e o tratamento imediato iniciado. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.

Em muitos relatórios pós-comercialização, e especialmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e o início do tratamento foi atrasado porque o nível de açúcar no sangue estava abaixo dos valores normalmente esperados para a cetoacidose diabética (geralmente menos de 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar geral e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, distúrbios pancreáticos que indicam deficiência de insulina (por exemplo,., Diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool identificados.

Antes de iniciar o glicambi, considere fatores do histórico do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo qualquer causa de deficiência de insulina pancreática, restrição calórica e abuso de álcool. Em pacientes tratados com glicambi, você deve considerar o monitoramento da cetoacidose e interromper temporariamente o glikambi em situações clínicas que se predispõem à cetoacidose (por exemplo,. jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia) .

Lesão renal aguda e insuficiência renal

A empagliflozina causa contração intravascular do volume e pode levar à disfunção renal. Houve relatos pós-comercialização de lesões renais agudas, algumas das quais requerem hospitalização e diálise, em pacientes recebendo inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina; alguns relatos diziam respeito a pacientes com menos de 65 anos.

Antes de iniciar o glicambi, considere fatores que podem predispor os pacientes a lesões renais agudas, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere parar temporariamente Glykambi com ingestão oral reduzida (como doença aguda ou jejum) ou perda de líquido (como doenças gastrointestinais ou exposição excessiva ao calor). Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer uma lesão renal aguda, pare imediatamente o glicambi e inicie o tratamento.

A empagliflozina aumenta a creatinina sérica e reduz a eGFR. Pacientes com hipovolemia podem ser mais suscetíveis a essas alterações. Anomalias de insuficiência renal podem ocorrer após o início de Glycambi. A função renal deve ser avaliada antes do início do glicambi e depois monitorada periodicamente. O monitoramento mais frequente da função renal é usado em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m₂ o uso de Glycambi não é recomendado se o eGFR estiver permanentemente abaixo de 45 mL / min / 1,73 m₂ e em pacientes com um eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m₂está contra-indicado.

Urosepse e pielonefrite

Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urose e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate-os imediatamente, se indicado.

Hipoglicemia quando usado concomitantemente com secretálogos de insulina e insulina

Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. O uso de empagliflozina ou linagliptina em combinação com secreção de insulina (por exemplo,. sulfonilureia) ou insulina foi associada a uma taxa hipoglicêmica mais alta em comparação ao placebo em um estudo clínico. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina secretagoga ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia em combinação com glicambi.

Infecções micóticas genitais

A empagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais crônicas ou recorrentes desenvolveram infecções micóticas genitais mais comuns. Monitore e trate, se necessário.

reações de hipersensibilidade

Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com linagliptina (um dos componentes de Glycambi). Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele. Essas reações começaram nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com linagliptina, com alguns relatos após a primeira dose.

O angioedema também foi relatado com outros inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4). O cuidado em um paciente com vonangioedema ahistórico com outro inibidor de DPP-4 é desconhecido se esses pacientes estão predispostos ao angioedema com glicambi.

Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade (por exemplo,. angioedema) em pacientes tratados com empaglifozina (um dos componentes da glicambi).

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, pare de usar Glycambi, trate-o por padrão de tratamento e monitore-o até que os sinais e sintomas desapareçam. Glycambi está contra-indicado em pacientes com uma reação de hipersensibilidade grave anterior à linagliptina ou empagliflozina.

Aumento do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C)

Aumentos de LDL-C podem ocorrer com empagliflozina. Monitore e trate, se necessário.

Artralgia grave e incapacitante

Houve relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes recebendo inibidores da DPP-4. O tempo para os sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia para o ano. Os pacientes experimentaram alívio dos sintomas após a interrupção do medicamento. Um subconjunto de pacientes experimentou recorrência de sintomas quando reiniciou o mesmo medicamento ou outro inibidor de DPP-4. Se necessário, pare a causa impossível de Considerar de fortes dores nas articulações e drogas.

Pemphigoid bolhoso

Casos pós-comercialização de pemphigóide nulo que requerem hospitalização foram relatados com inibidor de DPP-4. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperam com tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico e descontinuação do inibidor da DPP-4. Instrua os pacientes a relatar o desenvolvimento da bexiga ou erosão enquanto estiver recebendo Glycambi. Se houver suspeita de um pemphigóide nulo, o glicambi deve ser descontinuado e encaminhado a um dermatologista para diagnóstico e tratamento adequado.

Resultados macrovasculares

Não houve estudos clínicos para mostrar evidências conclusivas de uma redução de risco macrovascular com Glykambi.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos ).

Instruções

Instrua os pacientes a ler o guia de medicamentos antes de iniciar o tratamento com Glykambi e rele-o sempre que a receita for renovada. Instrua os pacientes a informar o seu médico ou farmacêutico se estiver desenvolvendo um sintoma incomum ou se um sintoma conhecido persistir ou piorar.

Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais dos glicambi e opções terapêuticas alternativas. Informe também os pacientes sobre a importância de aderir às instruções nutricionais, atividade física regular, monitoramento regular de açúcar no sangue e testes de HbA1c, detecção e tratamento de hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente em situações estressantes, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois a necessidade de medicação pode mudar.

Instrua os pacientes a tomar Glycambi apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, ela deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose.

Aconselhe mulheres grávidas e mulheres sobre o potencial reprodutivo do risco potencial para um feto tratado com glicambi. Instrua as mulheres com potencial reprodutivo a relatar gestações aos seus médicos o mais rápido possível.

Informe as mulheres que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Glycambi.

Pancreatite

Diga aos pacientes que a pancreatite aguda foi relatada durante o uso pós-comercialização de linagliptina. Diga aos pacientes que a dor abdominal intensa persistente, que às vezes pode irradiar para trás e ser acompanhada de vômito ou não, é o sintoma característico da pancreatite aguda. Instrua os pacientes a parar Glycambi imediatamente e entre em contato com seu médico se houver dor abdominal intensa e persistente.

Insuficiência cardíaca

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Antes de iniciar o glicambi, os pacientes devem ser solicitados a ter um histórico de insuficiência cardíaca ou outros fatores de risco para insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência renal moderada a grave. Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico o mais rápido possível se aparecerem sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo aumento da falta de ar, ganho rápido de peso ou inchaço dos pés.

Hipoglicemia

Diga aos pacientes que a incidência de hipoglicemia aumenta quando a empagliflozina, linagliptina ou glicambi é adicionada à sulfonilureia ou insulina e que uma dose mais baixa de sulfonilureia ou insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Hipotensão

Informe os pacientes que a hipotensão pode ocorrer com o glicambi e aconselhe você a entrar em contato com seu médico se esses sintomas ocorrerem. Diga aos pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter ingestão adequada de líquidos.

Cetoazidose

Diga aos pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida. Foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de empagliflozina. Instrua os pacientes a verificar cetonas (se possível) se ocorrerem sintomas que correspondam à cetoacidose, mesmo que o açúcar no sangue não seja aumentado. Se aparecerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, fadiga e falta de ar), informe os pacientes a parar de glicambi e consulte um médico imediatamente.

Danos nos rins agudos

Diga aos pacientes que foram relatadas lesões renais agudas durante o uso de empagliflozina. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem diminuído a ingestão oral (por exemplo,. devido a doenças agudas ou jejum) ou aumento da perda de líquido (por exemplo,. devido a vômitos, diarréia ou calor excessivo), conforme apropriado, pode parar temporariamente de usar Glycambi nessas configurações.

Infecções graves do trato urinário

Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-o a procurar aconselhamento médico se tiver esses sintomas.

Infecções micóticas genitais em mulheres (por exemplo,. Vulvovaginite)

Diga às pacientes do sexo feminino que podem ocorrer infecções vaginais por levedura e conte-lhes sobre os sinais e sintomas de infecções vaginais por levedura. Assessoria em opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.

Infecções micóticas genitais em homens (por exemplo,. balanite ou balanopostite)

Informe pacientes do sexo masculino que a infecção por fungos no pênis (por exemplo,. pode ocorrer balanite ou balanopostite), especialmente em homens e pacientes não circuncidados com infecções crônicas e recorrentes. Conte-nos sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou avermelhada da glande ou prepúcio do pênis). Assessoria em opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.

reações de hipersensibilidade

Informe os pacientes que reações alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele, foram relatadas durante o uso pós-comercialização de linagliptina ou empagliflozina, componentes de glicambi. Se ocorrerem sintomas de reações alérgicas (como erupção cutânea, caspa ou peeling, urticária, inchaço da pele ou inchaço da face, lábios, língua e garganta, que podem causar dificuldade em respirar ou engolir), os pacientes devem parar de tomar Glycambi e ver imediatamente um médico .

Artralgia grave e incapacitante

Diga aos pacientes que dor nas articulações intensa e incapacitante pode ocorrer nesta classe de medicação. O tempo para os sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se houver dor nas articulações intensa.

Pemphigoid bolhoso

Diga aos pacientes que essa classe de medicação pode causar mau pemphigóide. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se sentirem bolhas ou erosões.

Testes de laboratório

Diga aos pacientes que a função renal deve ser avaliada antes do início do glicambi e monitorado regularmente posteriormente.

Diga aos pacientes que é esperado aumento da glicose na análise de urina ao tomar Glycambi.

Informe os pacientes que a resposta a todas as terapias diabéticas deve ser monitorada por medições regulares dos níveis de açúcar no sangue e dos níveis de HbA1c para reduzir esses níveis ao normal. A hemoglobina A1c é particularmente útil para avaliar o controle glicêmico a longo prazo.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Glykambi

Não foram realizadas experiências com animais com a combinação de empagliflozina e linagliptina para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Estudos gerais de toxicidade em ratos até 13 semanas foram realizados com os componentes combinados. Esses estudos mostraram que nenhuma toxicidade aditiva é causada pela combinação de empagliflozina e linagliptina.

Empagliflozin

A carcinogênese foi estudada em estudos de 2 anos em camundongos CD-1 e ratos Wistar. A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em ratos fêmeas dosadas em 100, 300 ou 700 mg / kg / dia (até 72 vezes a exposição da dose clínica máxima de 25 mg). Em ratos machos, os hemangiomas do linfonodo mesentérico aumentaram significativamente em 700 mg / kg / dia ou aproximadamente 42 vezes a exposição de uma dose clínica de 25 mg. A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em camundongas fêmeas dosadas a 100, 300 ou 1000 mg / kg / dia (até 62 vezes a exposição de uma dose clínica de 25 mg). Adenomas e carcinomas do túbulo renal foram observados em camundongos machos a 1000 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 45 vezes a dose clínica máxima de 25 mg. Esses tumores podem estar associados a uma via metabólica predominantemente presente no rim masculino do rato.

Empagliflozin estava no in vitro Ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, o in vitro L5178Y <_+/- ensaio de células de linfoma de camundongo e umin vivo ensaio de micronúcleos em ratos não mutagênicos ou clastogênicos com ou sem ativação metabólica.

A empagliflozina não teve efeito no acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou fêmeas tratados até a alta dose de 700 mg / kg / dia (aproximadamente 155 vezes a dose clínica de 25 mg em homens ou.

Linagliptina

A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em um estudo de 2 anos em doses de 6, 18 e 60 mg / kg. A dose mais alta de 60 mg / kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg / dia com base na exposição ao auc. A linagliptina aumentou a incidência de tumores em camundongos em um estudo de 2 anos, não em doses de até 80 mg / kg (homens) e 25 mg / kg (mulheres) ou aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica com base na exposição ao auc. Doses mais altas de linagliptina em camundongos fêmeas (80 mg / kg) aumentaram a incidência de linfoma em aproximadamente 215 vezes a dose clínica com base na exposição ao auc.

A linagliptina estava no teste de mutagenicidade bacteriana de Ames, um teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um in vivo - Ensaio de micronúcleos não mutagênico ou clastogênico com ou sem ativação metabólica.

Em estudos de fertilidade em ratos, a linagliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou uso de jovens vivos até a dose mais alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 vezes a dose clínica com base na exposição ao auc).

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Com base em dados em animais que mostram efeitos adversos nos rins da empagliflozina, Glycambi não é recomendado no segundo e terceiro trimestres da gravidez.

Os dados limitados disponíveis com glicambi, linagliptina ou empagliflozina em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco relacionado a medicamentos de defeitos congênitos graves e abortos. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado durante a gravidez (ver Considerações clínicas).

Em experimentos com animais, alterações renais adversas foram observadas em ratos quando a empagliflozina foi administrada durante um período de desenvolvimento renal que correspondeu ao segundo e terceiro trimestres tardios da gravidez humana. Doses aproximadamente 13 vezes a dose clínica máxima causou dilatações reversíveis da pelve renal e do túbulo. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a combinação de linagliptina e empagliflozina foi administrada a ratos prenhes durante o período de organogênese, com uma exposição de aproximadamente 253 e 353 vezes a exposição clínica (ver - Dados).

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes gestacional com HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrionário : O diabetes mal controlado durante a gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo, parto prematuro, natimorto e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de defeitos congênitos graves, natimortos e morbidade relacionada à macrosomia.

Dados

Dados em animais

Os componentes combinados administrados durante a organogênese não foram teratogênicos em ratos até uma dose combinada de 700 mg / kg / dia de empagliflozina e 140 mg / kg / dia de linagliptina, 253 e 353 vezes a fraude de exposição clínica. Um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foi realizado com os componentes combinados de Glycambi.

Empagliflozin: Empagliflozin, diretamente a ratos juvenis do dia pós-natal (PND) 21 a PND 90 em doses de 1, 10), 30 e 100 mg / kg / dia foram administrados, causou aumento do peso renal e dilatação tubular e de beck a 100 mg / kg / dia, que é 13 vezes a dose clínica máxima de 25 mg com base na AUC. Estes resultados não foram observados após um período de recuperação sem drogas de 13 semanas. Esses resultados ocorreram na exposição a medicamentos durante períodos de desenvolvimento renal em ratos que correspondem ao segundo e terceiro trimestre tardios do desenvolvimento renal humano.

Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a empagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Doses de até 300 mg / kg / dia, que correspondiam aproximadamente 48 vezes (ratos) e 128 vezes (coelhos) à dose clínica máxima de 25 mg (com base na AUC), não levaram a efeitos adversos no desenvolvimento. Em ratos, doses mais altas de empagliflozina, que causaram toxicidade materna, as malformações dos ossos dos membros nos fetos aumentaram 700 mg / kg / dia ou 154 vezes a dose clínica máxima de 25 mg. A empagliflozina atravessa a placenta e atinge o tecido fetal em ratos. Nos coelhos, doses mais altas de empagliflozina resultaram em toxicidade materna e fetus a 700 mg / kg / dia ou 139 vezes a dose clínica máxima de 25 mg.

Nos estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos prenhes, a empagliflozina foi desenvolvida do 6o dia de gravidez ao 20o. dia de lactação (desmame) administrado até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 16 vezes a dose clínica máxima de 25 mg) sem toxicidade materna. Foi observado um peso corporal reduzido igual ou superior a 30 mg / kg / dia na prole (aproximadamente quatro vezes a dose clínica máxima de 25 mg).

Linagliptina: quando a linagliptina é administrada a ratos Wistar-Han prenhes e coelhos do Himalaia durante o período de organogênese em doses de até 240 mg / kg / dia ou. Não foram observados comitês adversos de desenvolvimento por 150 mg / kg / dia. Essas doses representam aproximadamente 943 vezes (ratos) e 1943 vezes (coelhos) a dose clínica máxima de 5 mg com base na exposição. Não houve resultados funcionais, comportamentais ou reprodutivos adversos na prole após a administração de linagliptina em ratos Wistar Han do 6o dia da gravidez ao 21o. a amamentação em uma dose observada 49 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base na exposição.

A linagliptina atravessa a placenta no feto após administração oral em ratos e coelhos prenhes.

Aleitamento

Visão geral do risco

Não há informações sobre a presença de glicambi ou seus componentes individuais no leite materno, os efeitos no filho amamentado ou os efeitos na produção de leite. Empagliflozina e linagliptina estão contidas no leite de rato (ver - Dados). Porque a maturação do rim humano no útero e nos primeiros 2 anos de vida em que a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver um risco para o rim humano em desenvolvimento.

Devido ao potencial de efeitos colaterais graves em um bebê amamentado, incluindo a possibilidade de a empagliflozina afetar o desenvolvimento renal pós-natal, aconselhe os pacientes a não recomendar o uso de Glycambi durante a amamentação.

Dados

A empagliflozina estava presente nos tecidos fetais do rato após uma dose oral única nas barragens no dia da gravidez 18 em um nível baixo. No leite de rato, a razão média plasmática do leite estava entre 0,634 -5 e era superior a uma das 2 a 24 horas após a dose. A proporção média máxima de 5 no plasma de leite ocorreu 8 horas após a dose, o que indica um acúmulo de empagliflozina no leite. Ratos juvenis expostos diretamente à empagliflozina mostraram um risco para o rim em desenvolvimento (pélvis e dilatações tubulares) durante o amadurecimento.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do glicambi em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Glycambi

A empagliflozina está associada à diurese osmótica, que pode afetar o status de hidratação de pacientes com 75 anos ou mais.

Empagliflozin

Nenhuma alteração na dose de empagliflozina, dependendo da idade, é recomendada. Um total de 2721 (32%) pacientes tratados com empagliflozina tinham 65 anos ou mais e 491 (6%) tinham 75 anos ou mais. Espera-se que a empagliflozina seja menos eficaz em idosos com insuficiência renal. O risco de efeitos colaterais associados à redução de volume aumentou para 2,1%, 2,3% e 4,4% para o placebo empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg em pacientes com 75 anos ou mais. O risco de infecções do trato urinário aumentou para 10,5%, 15,7% e 15,1% em pacientes com 75 anos ou mais de idade para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg.

Linagliptina

Havia 4040 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com linagliptina 5 mg em 15 estudos clínicos com linagliptina; 1085 (27%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 131 (3%) tinham 75 anos ou mais. Desses pacientes, 2566 foram incluídos em 12 estudos controlados por placebo, duplo-cegos; 591 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. Portanto, o ajuste da dose não é recomendado em idosos. Embora os estudos clínicos com linagliptina não tenham encontrado diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens, uma maior sensibilidade de algumas pessoas idosas não pode ser excluída.

Compromisso renal

Empagliflozin

A eficácia e segurança da empagliflozina não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave, DRT ou diálise. Não se espera que a empagliflozina seja eficaz nessas populações de pacientes.

O uso de empagliflozina 25 mg para redução da glicose diminuiu em pacientes com piora da função renal. O risco de disfunção renal, efeitos colaterais por depleção de volume e efeitos colaterais relacionados à infecção do trato urinário aumenta com o agravamento da função renal.

Compromisso hepático

Glycambi pode ser usado em pacientes com insuficiência hepática.

Os seguintes efeitos colaterais importantes são descritos abaixo e em outras partes do rótulo :

• Pancreatite
• Insuficiência cardíaca
• Hipotensão
• Cetoazidose
• Lesão renal aguda e comprometimento da função renal
• Urosepse e pielonefrite
• Hipoglicemia quando usado concomitantemente com secretálogos de insulina e insulina
• Infecções micóticas genitais
• reações de hipersensibilidade
• aumento do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C)
• artralgia grave e incapacitante
• pemphigóide bolhoso

experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Empagliflozina e linagliptina

A segurança da empagliflozina concomitante (dose diária de 10 mg ou 25 mg) e da linagliptina (dose diária de 5 mg) foi estudada em um total de 1363 pacientes com diabetes tipo 2 que foram tratados por até 52 semanas em estudos clínicos controlados ativamente. Os efeitos colaterais mais comuns ao usar empagliflozina e linagliptina ao mesmo tempo, com base em uma análise conjunta desses estudos, são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeitos colaterais em ≥5% dos pacientes tratados com empagliflozina e linagliptina

Empagliflozin

Efeitos colaterais, que ocorreu em ≥2% dos pacientes, recebeu a empagliflozin, e com mais frequência do que nos pacientes, que receberam placebo (10 mg, 25 mg e placebo): Infecções do trato urinário (9,3%, 7,6% e 7,6%) infecções micóticas genitais femininas (5,4%, 6,4% e 1,5%) Infecções do trato respiratório superior (3,1%, 4,0% e 3,8%) aumento da micção (3,4%, 3,2% e 1,0%) Dislipidemia (3,9%, 2,9% e 3,4%) Artralgia (3,9%, 2,4%, 2,3% e 2,2%) infecções micóticas genitais masculinas (3,1%, 1,6% e 0,4%) e náusea (2,3%, 1,1% e 1,4%).

A sede (incluindo polidipsia) foi relatada em 0%, 1,7% e 1,5% para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg.

A empagliflozina causa uma diurese osmótica, o que pode levar à contração do volume intravascular e aos efeitos colaterais em conexão com um aumento no volume.

Linagliptina

Os efeitos colaterais relatados em ≥2% dos pacientes tratados com linagliptina 5 mg e mais frequentemente do que os pacientes tratados com placebo foram: nasofaringite (7,0% e 6,1%), diarréia (3,3% e 3,0%) e tosse (2,1% e 1,4%).

Outros efeitos colaterais relatados em estudos clínicos com linagliptina em monoterapia foram hipersensibilidade (por exemplo,. urticária, angioedema, descamação localizada da pele ou hipereatividade brônquica) e mialgia.

No programa de ensaios clínicos, a pancreatite foi relatada em 15, 2 casos por 10.000 pacientes-ano enquanto ela era tratada com linagliptina, em comparação com 3,7 casos por 10.000 pacientes expostos tratados com um comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três outros casos de pancreatite foram relatados após a última dose de linagliptina.

Hipoglicemia

A Tabela 2 resume os relatos de hipoglicemia com empagliflozina e linagliptina durante um período de tratamento de 52 semanas.

Tabela 2: Incidência total_a e pesados_b reações hipoglicêmicas

Testes de laboratório

empagliflozina e linagliptina

Alterações nos resultados laboratoriais em pacientes tratados com a combinação de empagliflozina e linagliptina incluíram um aumento no colesterol e no hematócrito em comparação com a linha de base.

Empagliflozin

O colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) aumenta : Foram observados aumentos relacionados à dose no colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) em pacientes tratados com empagliflozina. LDL-C aumentou 2,3%, 4,6% e 6,5% em pacientes com placebo empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente. A faixa dos valores basais médios de LDL-C foi de 90,3 a 90,6 mg / dL entre os grupos de tratamento.

Aumento do hematócrito: O hematócrito mediano diminuiu 1,3% no placebo e aumentou 2,8% nos pacientes tratados com empagliflozina 10 mg e com empagliflozina 25 mg. No final do tratamento, prados 0,6%, 2,7% e 3,5% dos pacientes com hematocrisen que inicialmente se situam dentro da faixa de referência, valores acima do limite superior da faixa de referência com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg.

Linagliptina

Aumento do ácido úrico : Alterações nos valores laboratoriais mais comuns no grupo linagliptina e ≥1% a mais do que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptina).

Aumento da lipase:Em um estudo clínico controlado por placebo com linagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 com micro ou macroalbuminúria, foi observado um aumento médio nas concentrações de lipase de 30% da linha de base para 24 semanas na linha baixa em comparação com uma diminuição média de 2% no placebo. braço . Níveis de lipase acima do limite superior triplo do normal são observados em 8,2% em comparação com 1,7% dos pacientes nos braços da telinagliptina e placebo, respectivamente.

Pós-experiência de marketing

Efeitos colaterais adicionais foram identificados com o uso pós-aprovação de linagliptina e empagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
• Cetoazidose
• rosepsis e pielonefrite
• Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele
• Artralgia grave e incapacitante
• Pemphigoid bolhoso
• Reações cutâneas (por exemplo,., Erupção cutânea, urticária)
• Úlceras na boca, estomatite

em caso de overdose com Glycambi, entre em contato com o Poison Control Center. Use as medidas de suporte usuais (por exemplo,. remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, use monitoramento clínico e realize tratamento de suporte) conforme prescrito pelo estado clínico do paciente. A remoção de linagliflozina por hemodiálise não foi estudada e a remoção de linagliptina por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável.

Empagliflozin

Excreção de glicose na urina

Em pacientes com diabetes tipo 2, a excreção de glicose na urina aumentou imediatamente após uma dose de empagliflozina e estava no final de um período de tratamento de 4 semanas, com uma média de aproximadamente 64 gramas por dia com 10 mg de empagliflozina e 78 gramas por dia com 25 mg de empagliflozina mantidos uma vez ao dia.

Volume urinário

Em um estudo de 5 dias, o aumento médio no volume de urina em 24 horas em comparação com a linha de base 341 mL no dia 1 e 135 mL no dia 5 de empagliflozina 25 mg uma vez ao dia o tratamento foi fraudulento.

Hercelectrofisiologia

Em um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo, com um comparador ativo, 30 voluntários saudáveis receberam uma dose oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com 25 mg ou 200 mg de empagliflozina.

Linagliptina

A linagliptina se liga ao DPP-4 em uma chave reversível e aumenta as concentrações de hormônios incretinos. A dependente de glicose de linagliptina aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, levando a uma melhor regulação da homeostase da glicose. A linagliptina se liga seletivamente ao DPP-4 e inibe seletivamente a atividade do DPP-4, mas não a atividade do DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações que se aproximam das exposições terapêuticas.

Hercelectrofisiologia

Em um estudo cruzado de quatro vias, randomizado e controlado por placebo, com um comparador ativo, 36 voluntários saudáveis receberam uma dose oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 vezes a dose recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc na dose recomendada de 5 mg ou na dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, as concentrações plasmáticas máximas de linagliptina após uma dose de 5 mg foram aproximadamente 38 vezes maiores que as concentrações máximas.

Glykambi

Os resultados do estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que os comprimidos combinados de glicambi (25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina) são bioequivalentes à administração simultânea de doses apropriadas de empagliflozina e linagliptina em comprimidos únicos. A administração da combinação de dose fixa com alimentos não alterou a exposição total de empagliflozina ou linagliptina; no entanto, o pico de exposição foi de 39% ou. Essas alterações são consideradas clinicamente significativas.

Absorção

Empagliflozin

A farmacocinética da empagliflozina foi caracterizada em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2 e não foram encontradas diferenças clinicamente relevantes entre as duas populações. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de empagliflozina foram atingidas 1,5 horas após a dose. As concentrações plasmáticas diminuíram em duas fases, com uma fase de distribuição rápida e uma fase final relativamente lenta. A AUC plasmática média do estado estacionário e a Cmax fraudam 1870 nmol e middot; h / L e 259 nmol / L com 10 mg de empagliflozina uma vez ao dia e 4740 nmol · h / L e 687 nmol / L com 25 mg de empagliflozina uma vez ao dia. A exposição sistêmica à empagliflozina aumentou proporcionalmente à dose no intervalo de doses terapêuticas. Os parâmetros farmacocinéticos para dose única e estado estacionário da empagliflozina foram semelhantes, indicando farmacocinética linear ao longo do tempo.

A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e alta caloria levou a uma exposição um pouco menor; a AUC diminuiu aproximadamente 16% e a Cmax diminuiu aproximadamente 37% em comparação ao jejum. O efeito observado dos alimentos na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Linagliptina

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Refeição rica em gordura reduziu a Cmax em 15% e aumentou a AUC em 4%; esse efeito não é clinicamente relevante. A linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

Empagliflozin

O volume aparente de distribuição no estado estacionário foi estimado em 73,8 L com base em uma análise farmacocinética da população. Após administração de um oral [₁₄C] - solução de empagliflozina para voluntários saudáveis, o particionamento de glóbulos vermelhos foi de cerca de 36,8% e a proteína plasmática de 86,2%.

Linagliptina

O volume médio aparente de distribuição no estado estacionário após uma dose única intravenosa de 5 mg de linagliptina para voluntários saudáveis é de aproximadamente 1110 L, indicando que a linagliptina é amplamente distribuída pelo tecido. A ligação às proteínas plasmáticas da linagliptina é dependente da concentração e diminui de aproximadamente 99% em 1 nmol / L para 75% em ≥30 nmol / L, o que reflete a saturação da ligação ao DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em altas concentrações onde o DPP-4 é completamente saturado, 70% a 80% da linagliptina permanece ligada às proteínas plasmáticas e 20% a 30% não são ligados no plasma. O controle do plasma não é alterado em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Metabolismo

Empagliflozin

Não foram detectados metabolitos principais da empagliflozina no plasma humano, e os metabólitos mais comuns foram três conjugados de glucuronídeo (2-O, 3-O e 6-O-glucuronido). A exposição sistêmica de cada metabolito frauda menos de 10% do total de material relacionado a medicamentos. in vitro Estudos sugerem que a via metabólica primária da empagliflozina em humanos é a glucuronidação por uridina-5'-difosfo-glucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Linagliptina

Após administração oral, a maioria (aproximadamente 90%) da linagliptina é excretada inalterada, indicando que o metabolismo é uma via menor de eliminação. Uma pequena parte da linagliptina absorvida é metabolizada em um metabólito farmacologicamente inativo que tem uma exposição no estado estacionário de 13,3% à linagliptina.

Eliminação

Empagliflozin

A aparente meia-vida de eliminação terminal da empagliflozina foi estimada em 12,4 h e a aparente fraude de depuração oral 10,6 L / h com base na análise farmacocinética da população. Após uma dose diária única, foi observado um acúmulo de até 22% em relação à AUC plasmática no estado estacionário, o que correspondeu à meia-vida da empagliflozina. Após administração de um oral [₁₄C] - solução de empagliflozina em voluntários saudáveis cerca de 95,6% da radioatividade do medicamento foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada a medicamentos recuperada nas fezes era medicina parental inalterada e aproximadamente metade da radioatividade relacionada a medicamentos excretada na urina era medicamento parental inalterado.

Linagliptina

Após administração de um oral [₁₄C] - dose de linagliptina em voluntários saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada pelo sistema entero-hepático (80%) ou urina (5%) dentro de 4 dias após a administração. A depuração renal em fraudes no estado estacionário é de cerca de 70 mL / min.