Ixprim

Ixprim é indicado para o tratamento sintomático da dor moderada a intensa.

Os comprimidos de ULTRACET são indicados para o tratamento de dores agudas suficientemente graves para exigir um analgésico opióide e para os quais tratamentos alternativos são inadequados.

Limitações de uso

Os comprimidos de ULTRACET são indicados para uso a curto prazo de cinco dias ou menos.

Devido aos riscos de dependência, abuso e uso indevido de opioides, mesmo em doses recomendadas, reserve o ULTRACET para uso em pacientes para os quais opções alternativas de tratamento [por exemplo,.analgésicos não opióides]:

• Não foram tolerados ou não se espera que sejam tolerados
• Não forneceu analgesia adequada ou não se espera que forneça analgesia adequada.

Posologia

O uso de Ixprim deve ser restrito a pacientes cuja dor moderada a intensa é considerada como exigindo uma combinação de cloridrato de tramadol e paracetamol.

A dose deve ser ajustada à intensidade da dor e à sensibilidade de cada paciente. A dose eficaz mais baixa para analgesia deve geralmente ser selecionada. A dose total de 8 comprimidos (equivalente a 300 mg de cloridrato de tramadol e 2600 mg de paracetamol) por dia não deve ser excedida. O intervalo de dosagem não deve ser inferior a seis horas.

Adultos e adolescentes (12 anos ou mais)

Recomenda-se uma dose inicial de dois comprimidos efervescentes de Ixprim (equivalente a 75 mg de cloridrato de tramadol e 650 mg de paracetamol). Doses adicionais podem ser tomadas conforme necessário, não excedendo 8 comprimidos efervescentes (equivalente a 300 mg de cloridrato de tramadol e 2600 mg de paracetamol) por dia.

O intervalo de dosagem não deve ser inferior a seis horas.

População pediátrica

O uso efetivo e seguro do Ixprim não foi estabelecido em crianças com menos de 12 anos. Portanto, o tratamento não é recomendado nesta população.

Pessoas mais velhas

Geralmente, não é necessário um ajuste da dose em pacientes até 75 anos sem insuficiência hepática ou renal clinicamente manifesta. Em pacientes idosos com mais de 75 anos, a eliminação pode ser prolongada. Portanto, se necessário, o intervalo de dosagem deve ser estendido de acordo com os requisitos do paciente.

Insuficiência renal / diálise

Em pacientes com insuficiência renal, a eliminação do tramadol é atrasada. Nestes pacientes, o prolongamento dos intervalos de dosagem deve ser cuidadosamente considerado de acordo com os requisitos do paciente.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, a eliminação do tramadol está atrasada. Nestes pacientes, o prolongamento dos intervalos de dosagem deve ser cuidadosamente considerado de acordo com os requisitos do paciente. Devido à presença de paracetamol, Ixprim efervescente não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave.

Modo de administração

Uso oral

Comprimidos efervescentes devem ser tomados dissolvidos em um copo de água potável.

Instruções importantes sobre dosagem e administração

• O ULTRACET não é aprovado para uso por mais de 5 dias.
• Não exceda a dose recomendada de ULTRACET. Não co-administre ULTRACET com outros produtos que contenham tramadol ou acetaminofeno.
• Use a menor dose eficaz pela menor duração, consistente com os objetivos individuais de tratamento do paciente.
• Inicie o regime de dosagem para cada paciente individualmente, levando em consideração a gravidade da dor, a resposta do paciente, a experiência prévia do tratamento analgésico e os fatores de risco para dependência, abuso e uso indevido.
• Monitore os pacientes de perto quanto à depressão respiratória, especialmente nas primeiras 24 a 72 horas após o início da terapia e após aumentos de dose com ULTRACET e ajuste a dose de acordo.

Dosagem inicial

A dose inicial de ULTRACET é de 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas, conforme necessário para alívio da dor até um máximo de 8 comprimidos por dia.

Modificação da dose em pacientes com deficiência renal

Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL / min, não exceda 2 comprimidos a cada 12 horas.

Descontinuação do ULTRACET

ULTRACET não é aprovado para uso superior a 5 dias. Em circunstâncias em que a dependência física com o ULTRACET é possível, use um cone descendente gradual e não pare o uso do ULTRACET abruptamente..

- intoxicação aguda por álcool, medicamentos hipnóticos, analgésicos de ação central, opióides ou medicamentos psicotrópicos

- Ixprim não deve ser administrado a doentes que recebem inibidores da monoamina oxidase ou no prazo de duas semanas após a sua retirada

- compromisso hepático grave

- epilepsia não controlada pelo tratamento.

ULTRACET está contra-indicado em pacientes com:

• Depressão respiratória significativa.
• Asma brônquica aguda ou grave em um ambiente não monitorado ou na ausência de equipamento ressuscitativo.
• Pacientes com obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita, incluindo íleo paralítico.
• Hipersensibilidade anterior ao cloridrato de tramadol, acetaminofeno, qualquer outro componente deste produto ou opioides.
• Uso simultâneo de inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) ou uso nos últimos 14 dias

Advertências:

- Em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais. A dose máxima de 8 comprimidos de Ixprim não deve ser excedida. Para evitar overdose inadvertida, os pacientes devem ser aconselhados a não exceder a dose recomendada e a não usar nenhum outro paracetamol (inclusive sem receita) ou cloridrato de tramadol contendo produtos simultaneamente, sem o conselho de um médico.

- Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina <10 ml / mm), o Ixprim não é recomendado.

- Em doentes com compromisso hepático grave, o Ixprim não deve ser utilizado. Os riscos de sobredosagem com paracetamol são maiores em pacientes com doença hepática alcoólica não cirrótica. Em casos moderados, o prolongamento do intervalo de dosagem deve ser cuidadosamente considerado.

- Na insuficiência respiratória grave, o Ixprim não é recomendado.

- O cloridrato de tramadol não é adequado como substituto em pacientes dependentes de opióides. Embora seja um agonista opióide, o cloridrato de tramadol não pode suprimir os sintomas de abstinência de morfina.

- Foram relatadas convulsões em pacientes tratados com cloridrato de tramadol suscetíveis a convulsões ou tomando outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo, especialmente inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de ação central ou anestesia local. Pacientes epiléticos controlados por um tratamento ou pacientes suscetíveis a convulsões devem ser tratados com Ixprim somente se houver circunstâncias convincentes. Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo cloridrato de tramadol nos níveis de dose recomendados. O risco pode aumentar quando as doses de cloridrato de tramadol excederem o limite superior recomendado para a dose.

- O uso concomitante de agonistas-antagonistas opióides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) não é recomendado.

Precauções para uso

Tolerância e dependência física e / ou psicológica podem se desenvolver, mesmo em doses terapêuticas. A necessidade clínica de tratamento analgésico deve ser revisada regularmente. Em pacientes dependentes de opióides e pacientes com histórico de abuso ou dependência de drogas, o tratamento deve ser apenas por um curto período e sob supervisão médica. Ixprim deve ser usado com cautela em pacientes com trauma craniano, em pacientes propensos a transtorno convulsivo, distúrbios do trato biliar, em estado de choque, em um estado alterado de consciência por razões desconhecidas, com problemas que afetam o centro respiratório ou a função respiratória, ou com uma pressão intracraniana aumentada.

O paracetamol em sobredosagem pode causar toxicidade hepática em alguns pacientes.

Sintomas de reação de abstinência, semelhantes aos que ocorrem durante a retirada do ópio, podem ocorrer mesmo em doses terapêuticas e para tratamento a curto prazo. Os sintomas de abstinência podem ser evitados diminuindo-o no momento da descontinuação, especialmente após longos períodos de tratamento. Raramente, casos de dependência e abuso foram relatados.

Em um estudo, foi relatado que o uso de cloridrato de tramadol durante anestesia geral com enflurano e óxido nitroso melhora o recall intra-operatório. Até que mais informações estejam disponíveis, o uso de cloridrato de tramadol durante planos leves de anestesia deve ser evitado.

O corante amarelo-sol E110 pode causar reações alérgicas.

Este medicamento contém 7,8 mmol (ou 179,4 mg) de sódio por dose. A ser levado em consideração pelos pacientes com dieta controlada de sódio.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Dependência, Abuso e Uso Indevido

O ULTRACET contém tramadol, uma substância controlada pelo Anexo IV. Como opioide, o ULTRACET expõe os usuários aos riscos de dependência, abuso e uso indevido.

Embora o risco de dependência em qualquer indivíduo seja desconhecido, ele pode ocorrer em pacientes com ULTRACET adequadamente prescrito. O vício pode ocorrer em doses recomendadas e se o medicamento for mal utilizado ou abusado.

Avalie o risco de cada paciente de dependência, abuso ou uso indevido de opióides antes de prescrever o ULTRACET e monitore todos os pacientes que recebem ULTRACET para o desenvolvimento desses comportamentos e condições. Os riscos são aumentados em pacientes com histórico pessoal ou familiar de abuso de substâncias (incluindo abuso ou dependência de drogas ou álcool) ou doença mental (por exemplo,., depressão maior). O potencial para esses riscos não deve, no entanto, impedir o manejo adequado da dor em um determinado paciente. Pacientes com risco aumentado podem receber opióides prescritos, como o ULTRACET, mas o uso nesses pacientes exige aconselhamento intensivo sobre os riscos e o uso adequado do ULTRACET, juntamente com monitoramento intensivo de sinais de dependência, abuso e uso indevido.

Os opióides são procurados por usuários de drogas e pessoas com transtornos de dependência e estão sujeitos a desvio criminal. Considere esses riscos ao prescrever ou distribuir ULTRACET. As estratégias para reduzir esses riscos incluem a prescrição do medicamento na menor quantidade apropriada e o aconselhamento ao paciente sobre o descarte adequado do medicamento não utilizado. Entre em contato com a autoridade do conselho de licenciamento profissional do estado local ou com a autoridade de substâncias controladas pelo estado para obter informações sobre como prevenir e detectar abusos ou desvios deste produto.

Depressão Respiratória com Ameaça de Vida

Depressão respiratória grave, com risco de vida ou fatal foi relatada com o uso de opioides, mesmo quando usado conforme recomendado. A depressão respiratória, se não for imediatamente reconhecida e tratada, pode levar a parada respiratória e morte. O tratamento da depressão respiratória pode incluir observação cuidadosa, medidas de suporte e uso de antagonistas dos opióides, dependendo do estado clínico do paciente. A retenção de dióxido de carbono (CO2) da depressão respiratória induzida por opióides pode exacerbar os efeitos sedativos dos opióides.

Embora a depressão respiratória grave, com risco de vida ou fatal possa ocorrer a qualquer momento durante o uso do ULTRACET, o risco é maior durante o início da terapia ou após um aumento da dose. Monitore os pacientes de perto quanto à depressão respiratória, especialmente nas primeiras 24 a 72 horas após o início da terapia e após aumentos de dose de ULTRACET

Para reduzir o risco de depressão respiratória, são essenciais doses e titulações adequadas de ULTRACET. O superestimação da dose de ULTRACET ao converter pacientes de outro produto opióide pode resultar em uma overdose fatal com a primeira dose.

A ingestão acidental de até uma dose de ULTRACET, especialmente em crianças, pode resultar em depressão respiratória e morte devido a uma overdose de tramadol.

Síndrome de Retirada Neonatal de Opioides

O uso prolongado de ULTRACET durante a gravidez pode resultar em retirada no neonato. A síndrome de abstinência de opióides neonatais, diferentemente da síndrome de abstinência de opióides em adultos, pode ser fatal se não for reconhecida e tratada e requer gerenciamento de acordo com protocolos desenvolvidos por especialistas em neonatologia. Observe os recém-nascidos quanto a sinais de síndrome de abstinência neonatal de opióides e gerencie de acordo. Aconselhe as mulheres grávidas que usam opioides por um período prolongado do risco de síndrome de abstinência neonatal de opióides e garanta que o tratamento apropriado esteja disponível.

Riscos de interações com medicamentos que afetam as isoenzimas do citocromo P450

Os efeitos do uso concomitante ou descontinuação de indutores do citocromo P450 3A4, inibidores de 3A4 ou inibidores de 2D6 nos níveis de tramadol e M1 da ULTRACET são complexos. Uso de indutores do citocromo P450 3A4, Inibidores 3A4, ou inibidores de 2D6 com ULTRACET requerem uma consideração cuidadosa dos efeitos no medicamento original, tramadol, que é um inibidor fraco da recaptação de serotonina e noradrenalina e agonista μ-opioide, e o metabolito ativo, M1, que é mais potente que o tramadol na ligação ao receptor de μ-opioide.

Riscos de uso concomitante ou descontinuação de inibidores do citocromo P450 2D6

O uso concomitante de ULTRACET com todos os inibidores do citocromo P450 2D6 (por exemplo,., amiodarona, quinidina) pode resultar em um aumento nos níveis plasmáticos de tramadol e uma diminuição nos níveis do metabolito ativo, M1. Uma diminuição na exposição ao M1 em pacientes que desenvolveram dependência física do tramadol pode resultar em sinais e sintomas de abstinência de opióides e eficácia reduzida. O efeito do aumento dos níveis de tramadol pode ser um risco aumentado para eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome da serotonina.

A descontinuação de um inibidor do citocromo P450 2D6 usado concomitantemente pode resultar em uma diminuição nos níveis plasmáticos de tramadol e um aumento nos níveis ativos de metabolito M1, o que pode aumentar ou prolongar reações adversas relacionadas à toxicidade dos opióides e causar depressão respiratória potencialmente fatal.

Siga os pacientes que recebem ULTRACET e qualquer inibidor do CYP2D6 para o risco de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome da serotonina, sinais e sintomas que podem refletir toxicidade dos opióides e retirada de opióides quando o ULTRACET é usado em conjunto com inibidores do CYP2D6.

Interação Citocromo P450 3A4

O uso concomitante de ULTRACET com inibidores do citocromo P450 3A4, como antibióticos macrólidos (por exemplo,., eritromicina), agentes azólicos-antifúngicos (por exemplo,., cetoconazol) e inibidores de protease (por exemplo,. ritonavir) ou descontinuação de um indutor do citocromo P450 3A4, como a rifampicina, carbamazepina, e fenitoína, pode resultar em um aumento nas concentrações plasmáticas de tramadol, que pode aumentar ou prolongar reações adversas, aumentar o risco de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome da serotonina, e pode causar depressão respiratória potencialmente fatal.

O uso concomitante de ULTRACET com todos os indutores do citocromo P450 3A4 ou a descontinuação de um inibidor do citocromo P450 3A4 pode resultar em níveis mais baixos de tramadol. Isso pode estar associado a uma diminuição na eficácia e, em alguns pacientes, pode resultar em sinais e sintomas de abstinência de opióides.

Siga os pacientes que recebem ULTRACET e qualquer inibidor ou indutor do CYP3A4 quanto ao risco de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome da serotonina, sinais e sintomas que podem refletir toxicidade dos opióides e abstinência de opióides quando o ULTRACET é usado em conjunto com inibidores e indutores do CYP3A4.

Hepatotoxicidade

ULTRACET contém cloridrato de tramadol e acetaminofeno. O acetaminofeno tem sido associado a casos de insuficiência hepática aguda, resultando em transplante de fígado e morte. A maioria dos casos de lesão hepática está associada ao uso de acetaminofeno em doses que excedem 4.000 miligramas por dia e geralmente envolvem mais de um produto contendo acetaminofeno. A ingestão excessiva de acetaminofeno pode ser intencional para causar danos pessoais ou não intencionais, pois os pacientes tentam obter mais alívio da dor ou, sem saber, tomar outros produtos contendo acetaminofeno.

O risco de insuficiência hepática aguda é maior em indivíduos com doença hepática subjacente e em indivíduos que ingerem álcool enquanto tomam acetaminofeno.

Instrua os pacientes a procurar acetaminofeno ou APAP nos rótulos das embalagens e a não usar mais de um produto que contenha acetaminofeno. Instrua os pacientes a procurar atendimento médico imediatamente após a ingestão de mais de 4.000 miligramas de acetaminofeno por dia, mesmo que se sintam bem.

Riscos do uso concomitante com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC

Sedação profunda, depressão respiratória, coma e morte podem resultar do uso concomitante de ULTRACET com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC (por exemplo,., sedativos / hipnóticos não benzodiazepínicos, ansiolíticos, tranquilizantes, relaxantes musculares, anestésicos gerais, antipsicóticos, outros opióides, álcool). Devido a esses riscos, reserve a prescrição concomitante desses medicamentos para uso em pacientes para os quais opções alternativas de tratamento são inadequadas.

Estudos observacionais demonstraram que o uso concomitante de analgésicos opióides e benzodiazepínicos aumenta o risco de mortalidade relacionada a medicamentos em comparação ao uso de analgésicos opióides isoladamente. Devido a propriedades farmacológicas semelhantes, é razoável esperar um risco semelhante com o uso concomitante de outros medicamentos depressivos do SNC com analgésicos opióides.

Se for tomada a decisão de prescrever um depressor benzodiazepínico ou outro SNC concomitantemente com um analgésico opióide, prescreva as doses efetivas mais baixas e as durações mínimas de uso concomitante. Em pacientes que já recebem analgésico opióide, prescreva uma dose inicial mais baixa do benzodiazepínico ou outro depressor do SNC do que o indicado na ausência de um opióide e titule com base na resposta clínica. Se um analgésico opióide for iniciado em um paciente que já toma benzodiazepina ou outro depressor do SNC, prescreva uma dose inicial mais baixa do analgésico opióide e titule com base na resposta clínica. Siga os pacientes de perto quanto a sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre os riscos de depressão respiratória e sedação quando o ULTRACET for usado com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC (incluindo álcool e drogas ilícitas). Aconselhe os pacientes a não dirigir ou operar máquinas pesadas até que os efeitos do uso concomitante da benzodiazepina ou de outro depressor do SNC tenham sido determinados. Examine os pacientes quanto ao risco de distúrbios do uso de substâncias, incluindo abuso de opióides e uso indevido, e avise-os sobre o risco de overdose e morte associada ao uso de depressores adicionais do SNC, incluindo álcool e drogas ilícitas.

Risco da Síndrome da Serotonina

Casos de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados com o uso de tramadol, incluindo ULTRACET, durante o uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos.

Os medicamentos serotoninérgicos incluem inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs), triptanos, antagonistas dos receptores 5-HT3, medicamentos que afetam o sistema neurotransmissor serotonérgico (por exemplo,.mirtazapina, trazodona, tramadol) e medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo inibidores da MAO, tanto aqueles destinados a tratar distúrbios psiquiátricos quanto outros, como linezolida e azul de metileno intravenoso). Isso pode ocorrer dentro da faixa de dosagem recomendada.

Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações no estado mental (por exemplo,., agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (por exemplo,., taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo,., hiperreflexia, incoordenação, rigidez) e / ou sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). O início dos sintomas geralmente ocorre dentro de várias horas a alguns dias de uso concomitante, mas pode ocorrer depois disso. Interrompa o ULTRACET se houver suspeita de síndrome da serotonina.

Aumento do risco de apreensões

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo tramadol dentro da faixa de dosagem recomendada. Relatórios espontâneos pós-comercialização indicam que o risco de convulsões é aumentado com doses de tramadol acima da faixa recomendada.

O uso concomitante de tramadol aumenta o risco de convulsão em pacientes que tomam :.

• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRIs) antidepressivos ou anorretismo
• Antidepressivos tricíclicos (TCAs) e outros compostos tricíclicos (por exemplo,.ciclobenzaprina, prometazina, etc.),
• Outros opioides
• Inibidores da MAO
• Neurolépticos, ou
• Outros medicamentos que reduzem o limiar de convulsão.

O risco de convulsões também pode aumentar em pacientes com epilepsia, com histórico de convulsões ou em pacientes com risco reconhecido de convulsão (como traumatismo craniano, distúrbios metabólicos, abstinência de álcool e drogas, infecções por SNC).

Na sobredosagem com tramadol, a administração de naloxona pode aumentar o risco de convulsão.

Risco de suicídio

• Não prescreva ULTRACET para pacientes suicidas ou propensos a dependências. Deve-se considerar o uso de analgésicos não narcóticos em pacientes suicidas ou deprimidos.
• Prescreva o ULTRACET com cautela em pacientes com histórico de uso indevido e / ou atualmente estão tomando medicamentos ativos no SNC, incluindo tranquilizantes, medicamentos antidepressivos ou álcool em excesso e pacientes que sofrem de distúrbios emocionais ou depressão.
• Informe os pacientes a não exceder a dose recomendada e a limitar a ingestão de álcool.

Insuficiência adrenal

Casos de insuficiência adrenal foram relatados com o uso de opióides, mais frequentemente após mais de um mês de uso. A apresentação da insuficiência adrenal pode incluir sintomas e sinais inespecíficos, incluindo náusea, vômito, anorexia, fadiga, fraqueza, tontura e pressão arterial baixa. Se houver suspeita de insuficiência adrenal, confirme o diagnóstico com o diagnóstico o mais rápido possível. Se for diagnosticada insuficiência adrenal, trate com doses de reposição fisiológica de corticosteróides. Retire o paciente do opioide para permitir que a função adrenal se recupere e continue o tratamento com corticosteróides até que a função adrenal se recupere. Outros opioides podem ser tentados, pois alguns casos relataram o uso de um opioide diferente sem recorrência de insuficiência adrenal. As informações disponíveis não identificam nenhum opioide específico como sendo mais provável de estar associado à insuficiência adrenal.

Depressão respiratória com risco de vida em pacientes com doença pulmonar crônica ou em pacientes idosos, caquéticos ou debilitados

O uso de ULTRACET em pacientes com asma brônquica aguda ou grave em um ambiente não monitorado ou na ausência de equipamento ressuscitativo é contra-indicado.

Pacientes idosos, caquéticos ou debilitados

É mais provável que ocorra depressão respiratória com risco de vida em pacientes idosos, caquéticos ou debilitados, pois eles podem ter farmacocinética alterada ou depuração alterada em comparação com pacientes mais jovens e saudáveis.

Monitore esses pacientes de perto, principalmente ao iniciar e titular o ULTRACET e quando o ULTRACET for administrado concomitantemente com outros medicamentos que deprimem a respiração. Alternativamente, considere o uso de analgésicos não opióides nesses pacientes.

Hipotensão severa

ULTRACET pode causar hipotensão grave, incluindo hipotensão ortostática e síncope em pacientes ambulatoriais. Há um risco aumentado em pacientes cuja capacidade de manter a pressão arterial já foi comprometida por um volume sanguíneo reduzido ou administração simultânea de certos medicamentos depressivos do SNC (por exemplo,.fenotiazinas ou anestésicos gerais). Monitore esses pacientes quanto a sinais de hipotensão após iniciar ou titular a dose de ULTRACET. Em pacientes com choque circulatório, o ULTRACET pode causar vasodilatação que pode reduzir ainda mais a produção cardíaca e a pressão arterial. Evite o uso de ULTRACET em pacientes com choque circulatório.

Risco de uso em pacientes com pressão intracraniana aumentada, tumores cerebrais, lesão na cabeça ou consciência prejudicada

Em pacientes que podem ser suscetíveis aos efeitos intracranianos da retenção de CO2 (por exemplo,., aqueles com evidência de aumento da pressão intracraniana ou tumores cerebrais), o ULTRACET pode reduzir o acionamento respiratório e a retenção resultante de CO2 pode aumentar ainda mais a pressão intracraniana. Monitore esses pacientes quanto a sinais de sedação e depressão respiratória, principalmente ao iniciar o tratamento com ULTRACET

Os opióides também podem obscurecer o curso clínico em um paciente com um ferimento na cabeça. Evite o uso de ULTRACET em pacientes com consciência ou coma prejudicados.

Reações cutâneas graves

Raramente, o acetaminofeno pode causar reações cutâneas graves, como pustulose exanthematosa generalizada aguda (AGEP), Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE), que pode ser fatal. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas graves e o uso do medicamento deve ser interrompido no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Risco de uso em pacientes com condições gastrointestinais

ULTRACET está contra-indicado em pacientes com obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita, incluindo íleo paralítico.

O tramadol no ULTRACET pode causar espasmo do esfíncter de Oddi. Os opióides podem causar aumentos na amilase sérica. Monitore pacientes com doença do trato biliar, incluindo pancreatite aguda, quanto a agravamento dos sintomas.

Anafilaxia e outras reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações anafiláticas graves e raramente fatais em pacientes recebendo terapia com tramadol. Quando esses eventos ocorrem, geralmente segue a primeira dose. Outras reações alérgicas relatadas incluem prurido, urticária, broncoespasmo, angioedema, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson. Pacientes com histórico de reações anafilactóides à codeína e outros opióides podem estar em risco aumentado e, portanto, não devem receber ULTRACET. Se ocorrer anafilaxia ou outra hipersensibilidade, interrompa a administração de ULTRACET imediatamente, interrompa o ULTRACET permanentemente e não recalene com nenhuma formulação de tramadol. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se apresentarem algum sintoma de reação de hipersensibilidade.

Houve relatos pós-comercialização de hipersensibilidade e anafilaxia associados ao uso de acetaminofeno. Os sinais clínicos incluíram inchaço da face, boca e garganta, dificuldade respiratória, urticária, erupção cutânea, prurido e vômito. Havia relatos pouco frequentes de anafilaxia com risco de vida que requer atenção médica de emergência. Instrua os pacientes a interromper o ULTRACET imediatamente e procurar atendimento médico se apresentarem esses sintomas. Não prescreva ULTRACET para pacientes com alergia ao acetaminofeno.

Aumento do risco de hepatotoxicidade com o uso concomitante de outros produtos contendo acetaminofeno

Devido ao potencial de hepatotoxicidade por acetaminofeno em doses superiores à dose recomendada, o ULTRACET não deve ser utilizado concomitantemente com outros produtos contendo acetaminofeno.

Retirada

Evite o uso de agonista / antagonista misto (por exemplo,.pentazocina, nalbuphina e butorfanol) ou agonista parcial (por exemplo,.analgésicos buprenorfina) em pacientes que estão recebendo um analgésico agonista opióide completo, incluindo ULTRACET. Nesses pacientes, analgésicos agonistas / antagonistas mistos e agonistas parciais podem reduzir o efeito analgésico e / ou precipitar os sintomas de abstinência. Não interrompa abruptamente o ULTRACET

Condução e operação de máquinas

O ULTRACET pode prejudicar as habilidades mentais ou físicas necessárias para realizar atividades potencialmente perigosas, como dirigir um carro ou operar máquinas. Avise os pacientes para não dirigir ou operar máquinas perigosas, a menos que sejam tolerantes aos efeitos do ULTRACET e saiba como eles reagirão ao medicamento.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Dependência, Abuso e Uso Indevido

Informe os pacientes que o uso de ULTRACET, mesmo quando tomado como recomendado, pode resultar em dependência, abuso e uso indevido, o que pode levar a overdose e morte. Instrua os pacientes a não compartilhar o ULTRACET com outras pessoas e a tomar medidas para proteger o ULTRACET contra roubo ou uso indevido.

Depressão Respiratória com Ameaça de Vida

Informe os pacientes sobre o risco de depressão respiratória com risco de vida, incluindo informações de que o risco é maior ao iniciar o ULTRACET ou quando a dose é aumentada e que pode ocorrer mesmo nas dosagens recomendadas. Aconselhe os pacientes a reconhecer a depressão respiratória e procurar atendimento médico se houver dificuldades respiratórias.

Ingestão acidental

Informe os pacientes que a ingestão acidental, especialmente por crianças, pode resultar em depressão respiratória ou morte. Instrua os pacientes a tomar medidas para armazenar o ULTRACET com segurança e descartar o ULTRACET não utilizado de acordo com as diretrizes e / ou regulamentos do estado local.

Interações com benzodiazepínicos e outros depressores do SNC

Informe pacientes e cuidadores que podem ocorrer efeitos aditivos potencialmente fatais se o ULTRACET for usado com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC, incluindo álcool, e não usá-los concomitantemente, a menos que supervisionado por um profissional de saúde.

Síndrome da serotonina

Informe os pacientes que o tramadol pode causar uma condição rara, mas potencialmente fatal, principalmente durante o uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos. Avise os pacientes sobre os sintomas e sinais da síndrome da serotonina e procure atendimento médico imediatamente se os sintomas se desenvolverem. Instrua os pacientes a informar seu médico se estiverem tomando ou planeje tomar medicamentos serotoninérgicos.

Interação MAOI

Informe os pacientes a não tomar ULTRACET enquanto estiver usando qualquer medicamento que iniba a monoamina oxidase. Os doentes não devem iniciar MAOIs enquanto estiver a tomar ULTRACET

Convulsões

Informe os pacientes que o ULTRACET pode causar convulsões com o uso concomitante de agentes serotoninérgicos (incluindo ISRSs, SNRIs e triptanos) ou medicamentos que reduzem significativamente a depuração metabólica do tramadol.

Insuficiência adrenal

Informe os pacientes que os opióides podem causar insuficiência adrenal, uma condição potencialmente fatal. A insuficiência adrenal pode apresentar sintomas e sinais inespecíficos, como náusea, vômito, anorexia, fadiga, fraqueza, tontura e pressão arterial baixa. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico se sentirem constelação desses sintomas.

Instruções importantes para administração

Instrua os pacientes a tomar ULTRACET adequadamente

• Não ajuste a dose de ULTRACET sem consultar um médico ou outro profissional de saúde.
• Não tome mais de 4000 miligramas de acetaminofeno por dia e ligue para o médico se eles tomarem mais do que a dose recomendada.

Hipotensão

Informe os pacientes que o ULTRACET pode causar hipotensão e síncope ortostática. Instrua os pacientes a reconhecer sintomas de pressão arterial baixa e como reduzir o risco de consequências graves caso ocorra hipotensão (por exemplo,., sente-se ou deite-se, levante-se cuidadosamente de uma posição sentada ou deitada).

Anafilaxia

Informe os pacientes que a anafilaxia foi relatada com os ingredientes contidos no ULTRACET. Aconselhe os pacientes a reconhecer tal reação e quando procurar atendimento médico.

Gravidez

Síndrome de Retirada Neonatal de Opioides

Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial reprodutivo de que o ULTRACET não deve ser usado por mais de 5 dias e que o uso prolongado de opióides como o ULTRACET, durante a gravidez, pode resultar em síndrome de abstinência neonatal de opióides, que pode ser fatal se não for reconhecida e tratada.

Toxicidade embrionária-fetal

Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial reprodutivo de que o ULTRACET pode causar danos fetais e informar o profissional de saúde sobre uma gravidez conhecida ou suspeita.

Infertilidade

Informe os pacientes que o uso crônico de opioides pode causar fertilidade reduzida. Não se sabe se esses efeitos na fertilidade são reversíveis [Uso em populações específicas (8.3)].

Condução ou operação de máquinas pesadas

Informe os pacientes que o ULTRACET pode prejudicar a capacidade de realizar atividades potencialmente perigosas, como dirigir um carro ou operar máquinas pesadas. Aconselhe os pacientes a não executarem essas tarefas até que saibam como reagirão ao medicamento.

Constipação

Aconselhe os pacientes sobre o potencial de constipação grave, incluindo instruções de manejo e quando procurar atendimento médico.

Eliminação de ULTRACET não utilizado

Aconselhe os pacientes a jogar o ULTRACET não utilizado no lixo doméstico, seguindo estas etapas. 1) Remova os medicamentos de seus recipientes originais e misture com uma substância indesejável, como borra de café ou maca de gatinho usada (isso torna a droga menos atraente para crianças e animais de estimação e irreconhecível para pessoas que podem intencionalmente passar pelo lixo que procuram drogas) . 2) Coloque a mistura em um saco selável, lata vazia ou outro recipiente para impedir que o medicamento vaze ou saia de um saco de lixo.

Uso diário máximo de acetaminofeno

Aconselhe os pacientes a não tomar mais de 4.000 miligramas de acetaminofeno por dia e ligue para o médico se tiverem tomado mais do que a dose recomendada.

Use com outros produtos que contêm acetaminofeno

Aconselhe os pacientes a não tomar ULTRACET em combinação com outros produtos que contêm tramadol ou acetaminofeno, incluindo preparações de venda livre.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não há estudos em animais ou laboratórios sobre o produto combinado (tramadol e acetaminofeno) para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados sobre os componentes individuais são descritos abaixo.

Carcinogênese

Um aumento leve, mas estatisticamente significativo, em dois tumores murinos comuns, pulmonar e hepático, foi observado em um estudo de carcinogenicidade em camundongos com RMN, particularmente em camundongos idosos. Os ratos foram administrados por via oral até 30 mg / kg na água potável (0,5 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos ou MRHD) por aproximadamente dois anos, embora o estudo não tenha sido realizado com a dose máxima tolerada. Acredita-se que esse achado não sugira riscos em humanos. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em um estudo de carcinogenicidade em 2 anos em ratos, testando doses orais de até 30 mg / kg na água potável (1 vezes o MRHD).

Estudos de longo prazo em camundongos e ratos foram concluídos pelo Programa Nacional de Toxicologia para avaliar o potencial carcinogênico do acetaminofeno. Em estudos de alimentação de 2 anos, ratos F344 / N e camundongos B6C3F1 foram alimentados com uma dieta contendo acetaminofeno até 6000 ppm. Ratas demonstraram evidência ambígua de atividade carcinogênica com base no aumento da incidência de leucemia de células mononucleares em 1,2 vezes a dose diária máxima humana (MHDD) de 2,6 gramas / dia, com base na comparação da área da superfície corporal. Por outro lado, não havia evidência de atividade carcinogênica em ratos machos (1,1 vezes) ou camundongos (1,9-2,2 vezes o MHDD, com base na comparação da área da superfície corporal).

Mutagênese

O tramadol foi mutagênico na presença de ativação metabólica no ensaio de linfoma de camundongo. O tramadol não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro usando Salmonella e E. coli (Ames), o ensaio de linfoma de camundongo na ausência de ativação metabólica, o in vitro ensaio de aberração cromossômica, ou o in vivo ensaio de micronúcleos na medula óssea.

O acetaminofeno não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames). Por outro lado, o acetaminofeno testou positivo para indução de trocas cromátides irmãs e aberrações cromossômicas em in vitro ensaios usando células ovárias de hamster chinês. Na literatura publicada, o acetaminofeno foi relatado como clastogênico quando administrado uma dose de 1500 mg / kg / dia ao modelo de rato (3,6 vezes o MHDD, com base na comparação da área da superfície corporal). Por outro lado, nenhuma clastogenicidade foi observada na dose de 750 mg / kg / dia (2,8 vezes o MHDD, com base na comparação da área da superfície corporal), sugerindo um efeito limiar.

Compromisso de fertilidade

Não foram observados efeitos na fertilidade do tramadol em doses orais até 50 mg / kg em ratos machos e 75 mg / kg em ratos fêmeas. Essas dosagens são 1,6 e 2,4 vezes o MRHD

Em estudos de acetaminofeno conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia, as avaliações de fertilidade foram concluídas em camundongos suíços por meio de um estudo contínuo de reprodução. Não houve efeitos nos parâmetros de fertilidade em camundongos que consumiam até 1,7 vezes o MHDD de acetaminofeno, com base na comparação da área da superfície corporal. Embora não tenha havido efeito sobre a motilidade espermática ou a densidade espermática no epidídimo, houve um aumento significativo na porcentagem de espermatozóides anormais em camundongos que consumiam 1,7 vezes o MHDD (com base em uma comparação da área da superfície corporal) e houve uma redução no número de pares de acasalamento produzindo uma quinta ninhada nessa dose, sugerindo o potencial de toxicidade cumulativa com administração crônica de acetaminofeno próximo ao limite superior da dose diária.

Estudos publicados em roedores relatam que o tratamento oral com acetaminofeno de animais machos em doses 1,2 vezes maiores que o MHDD e maiores (com base na comparação da área da superfície corporal) resultam em pesos testiculares reduzidos, espermatogênese reduzida, fertilidade reduzida e locais de implantação reduzidos em mulheres. mesmas doses. Esses efeitos parecem aumentar com a duração do tratamento. O significado clínico desses achados não é conhecido.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

O uso prolongado de analgésicos opióides durante a gravidez pode causar síndrome de abstinência neonatal de opióides. Os dados disponíveis com ULTRACET em mulheres grávidas são insuficientes para informar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo.

Em estudos de reprodução animal, a combinação de tramadol e acetaminofeno diminuiu os pesos fetais e aumentou as costelas supranumerárias em 1,6 vezes a dose diária humana máxima recomendada (MRHD). Em estudos separados de reprodução animal, somente a administração de tramadol durante a organogênese diminuiu os pesos fetais e reduziu a ossificação em camundongos, ratos e coelhos a 1,4, 0,6 e 3,6 vezes a dose diária humana máxima recomendada (MRHD). O tramadol diminuiu o peso corporal do filhote e aumentou a mortalidade do filhote em 1,2 e 1,9 vezes o MRHD

Estudos reprodutivos e de desenvolvimento em ratos e camundongos da literatura publicada identificaram eventos adversos em doses clinicamente relevantes com acetaminofeno. O tratamento de ratos prenhes com doses de acetaminofeno aproximadamente 1,3 vezes a dose diária máxima humana (MRHD) mostrou evidência de fetotoxicidade e aumento das variações ósseas nos fetos. Em outro estudo, foi observada necrose no fígado e nos rins de ratos e fetos prenhes em doses aproximadamente 1,9 vezes o MHDD. Em camundongos tratados com acetaminofeno em doses dentro da faixa de dosagem clínica, foram observados efeitos adversos cumulativos na reprodução em um estudo contínuo de reprodução. Foi observada uma redução no número de ninhadas do par de acasalamento dos pais, bem como crescimento retardado e esperma anormal na prole e redução do peso ao nascer na próxima geração. Com base em dados de animais, aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

O uso prolongado de analgésicos opióides durante a gravidez para fins médicos ou não médicos pode resultar em depressão respiratória e dependência física na síndrome de abstinência de opióides neonato e neonatal logo após o nascimento.

A síndrome de abstinência de opióides neonatais apresenta-se como irritabilidade, hiperatividade e padrão anormal do sono, grito agudo, tremor, vômito, diarréia e falha no ganho de peso. O início, a duração e a gravidade da síndrome de abstinência neonatal de opióides variam de acordo com o opióide específico usado, a duração do uso, o tempo e a quantidade do último uso materno e a taxa de eliminação

Os efeitos indesejáveis mais comumente relatados durante os ensaios clínicos realizados com a combinação de paracetamol / cloridrato de tramadol foram náusea, tontura e sonolência, observados em mais de 10% dos pacientes.

As frequências são definidas da seguinte forma:

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Cardiopatias:

- Pouco frequentes: arritmia, taquicardia, palpitações.

Afecções oculares:

- Raros: visão turva, miose, midríase

Distúrbios do ouvido e do labirinto:

- Pouco frequentes: zumbido

Distúrbios gastrointestinais :

- Muito frequentes: náuseas

- Frequentes: vômitos, constipação, boca seca, diarréia, dor abdominal, dispepsia, flatulência

- Pouco frequentes: disfagia, melaena.

Perturbações gerais e alterações no local de administração :

- Pouco frequentes: calafrios, dor no peito.

Investigações:

- Pouco frequentes: as transaminases aumentaram.

Distúrbios do metabolismo e nutrição :

- Desconhecido: hipoglicemia

Distúrbios do sistema nervoso:

- Muito frequentes: sonolência, tonturas

- Frequentes: dor de cabeça, tremendo

- Pouco frequentes: contrações musculares involuntárias, parestesia, amnésia

- Raros: convulsões, ataxia, síncope, distúrbios da fala.

Distúrbios psiquiátricos :

- Frequentes: estado confuso, alteração do humor, ansiedade, nervosismo, humor eufórico, distúrbios do sono

- Pouco frequentes: depressão, alucinações, pesadelos

- Raros: delírio, dependência de drogas

Vigilância pós-comercialização

Muito raro: abuso.

Distúrbios renais e urinários :

- Pouco frequentes: albuminúria, distúrbio da micção (disúria e retenção urinária).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais :

- Pouco frequentes: dispneia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos :

- Frequentes: hiperidrose, prurido

- Pouco frequentes: reações dérmicas (por exemplo, erupção cutânea, urticária).

Distúrbios vasculares :

- Pouco frequentes: hipertensão, rubor quente

Embora não tenha sido observada durante os ensaios clínicos, a ocorrência dos seguintes efeitos indesejáveis que se sabe estarem relacionados à administração de cloridrato de tramadol ou paracetamol não pode ser excluída :

Cloridrato de tramadol

- Hipotensão postural, bradicardia, colapso.

- A vigilância pós-comercialização do cloridrato de tramadol revelou raras alterações no efeito da varfarina, incluindo a elevação dos tempos de protrombina.

- Casos raros (> 1/10000 a <1/1000): reações alérgicas com sintomas respiratórios (por exemplo,. dispneia, broncoespasmo, chiado no peito, edema angioneurótico) e anafilaxia

- Casos raros (> 1/10000 a <1/1000): alterações no apetite, fraqueza motora e depressão respiratória

- Podem ocorrer efeitos colaterais psíquicos após a administração de cloridrato de tramadol, que variam individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade e duração da medicação). Isso inclui alterações no humor (geralmente humor eufórico ocasionalmente disforia), alterações na atividade (geralmente a supressão aumenta ocasionalmente) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por exemplo,. distúrbios da percepção do comportamento da decisão).

- O agravamento da asma foi relatado, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

- Sintomas da síndrome de abstinência de medicamentos, semelhantes aos que ocorrem durante a retirada dos opiáceos, podem ocorrer da seguinte forma: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que raramente foram observados se o cloridrato de tramadol for interrompido abruptamente incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesia, zumbido e sintomas incomuns do SNC.

Paracetamol

- Os efeitos adversos do paracetamol são raros, mas pode ocorrer hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea. Houve relatos de discrasias sanguíneas, incluindo trombocitopenia e agranulocitose, mas elas não estavam necessariamente causalmente relacionadas ao paracetamol.

- Houve vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos semelhantes à varfarina. Em outros estudos, o tempo de protrombina não mudou.

- Foram relatados casos muito raros de reações cutâneas graves.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

As seguintes reações adversas graves são discutidas ou descritas em mais detalhes em outras seções :

• Dependência, Abuso e Uso Indevido
• Depressão Respiratória com Ameaça de Vida
• Síndrome de Retirada Neonatal de Opioides
• Hepatotoxicidade
• Interações com benzodiazepínicos e outros depressores do SNC
• Síndrome da serotonina
• Convulsões
• Suicídio
• Insuficiência adrenal
• Hipotensão severa
• Reações adversas gastrointestinais
• Reações de hipersensibilidade
• Retirada

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A incidência mais comum de eventos adversos emergentes do tratamento (≥ 3,0%) em indivíduos de ensaios clínicos foi constipação, diarréia, náusea, sonolência, anorexia, tontura e sudorese.

A Tabela 1 mostra a taxa de incidência de eventos adversos emergentes do tratamento relatados em ≥ 2,0% dos indivíduos durante cinco dias de uso do ULTRACET em ensaios clínicos (os indivíduos tomaram uma média de pelo menos 6 comprimidos por dia).

Tabela 1: Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (≥ 2,0%)

Incidência de pelo menos 1%, relação causal pelo menos possível ou maior :

A seguir, são listadas as reações adversas que ocorreram com uma incidência de pelo menos 1% em ensaios clínicos de dose única ou dose repetida de ULTRACET

Corpo como um todo - Astenia, fadiga, afrontamentos

Sistema nervoso central e periférico - Tontura, dor de cabeça, tremor

Sistema Gastrointestinal - Dor abdominal, constipação, diarréia, dispepsia, flatulência, boca seca, náusea, vômito

Distúrbios psiquiátricos - Anorexia, ansiedade, confusão, euforia, insônia, nervosismo, sonolência

Pele e apêndices - Prurido, erupção cutânea, aumento da transpiração

Eventos adversos selecionados que ocorrem em menos de 1% :

A seguir, são listadas reações adversas clinicamente relevantes que ocorreram com uma incidência inferior a 1% nos ensaios clínicos de ULTRACET.

Corpo como um todo - Dor no peito, rigidez, síncope, síndrome de abstinência

Distúrbios cardiovasculares - Hipertensão, hipertensão agravada, hipotensão

Sistema nervoso central e periférico - Ataxia, convulsões, hipertonia, enxaqueca, enxaqueca agravada, contrações musculares involuntárias, parestesias, estupor, vertigem

Sistema Gastrointestinal - Disfagia, melena, edema da língua

Audição e distúrbios vestibulares - Zumbido

Distúrbios da frequência cardíaca e do ritmo - Arritmia, palpitações, taquicardia

Fígado e sistema biliar - Função hepática anormal

Distúrbios metabólicos e nutricionais - Diminuição de peso

Distúrbios psiquiátricos - Amnésia, despersonalização, depressão, abuso de drogas, labilidade emocional, alucinação, impotência, paroniria, pensamento anormal

Distúrbios das células sanguíneas vermelhas - Anemia

Sistema Respiratório - Dispnéia

Sistema urinário - Albuminúria, distúrbio de micção, oligúria, retenção urinária

Distúrbios da visão - Visão anormal

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de produtos contendo tramadol. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Síndrome da serotonina: Casos de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados durante o uso concomitante de opioides com medicamentos serotoninérgicos.

Insuficiência adrenal : Casos de insuficiência adrenal foram relatados com o uso de opióides, mais frequentemente após mais de um mês de uso.

Anafilaxia: Anafilaxia foi relatada com ingredientes contidos no ULTRACET

Deficiência de andrógenos : Ocorreram casos de deficiência de andrógenos com o uso crônico de opioides.

Distúrbios oculares - miose, midríase

Distúrbios do metabolismo e nutrição - Casos de hipoglicemia foram relatados muito raramente em pacientes em uso de tramadol. A maioria dos relatórios ocorreu em pacientes com fatores de risco predisponentes, incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em pacientes idosos.

Distúrbios do sistema nervoso - distúrbio do movimento, distúrbio da fala

Distúrbios psiquiátricos - delírio

Outras experiências adversas clinicamente significativas relatadas anteriormente com cloridrato de tramadol :

Outros eventos que foram relatados com o uso de produtos de tramadol e para os quais não foi determinada uma associação causal incluem: vasodilatação, hipotensão ortostática, isquemia miocárdica, edema pulmonar, reações alérgicas (incluindo anafilaxia e urticária, Síndrome de Stevens-Johnson / TENS) disfunção cognitiva, dificuldade de concentração, depressão, tendência suicida, hepatite, insuficiência hepática, e sangramento gastrointestinal. Anormalidades laboratoriais relatadas incluíram testes elevados de creatinina e função hepática. A síndrome da serotonina (cujos sintomas podem incluir alteração do estado mental, hiperreflexia, febre, tremores, tremores, agitação, diaforese, convulsões e coma) foi relatada com tramadol quando usada concomitantemente com outros agentes serotoninérgicos, como ISRS e MAOIs.

Ixprim é uma combinação fixa de substâncias ativas. Em caso de sobredosagem, os sintomas podem incluir os sinais e sintomas de toxicidade do cloridrato de tramadol ou paracetamol ou de ambos os ingredientes ativos.

Sintomas de sobredosagem do cloridrato de tramadol :

Em princípio, na intoxicação com cloridrato de tramadol, são esperados sintomas semelhantes aos de outros analgésicos de ação central (opióides). Isso inclui, em particular, miose, vômito, colapso cardiovascular, distúrbios da consciência até o coma, convulsões e depressão respiratória até a parada respiratória.

Sintomas de sobredosagem com paracetamol :

Uma overdose é particularmente preocupante em crianças pequenas. Os sintomas de superdosagem de paracetamol nas primeiras 24 horas são palidez, náusea, vômito, anorexia e dor abdominal. Os danos no fígado podem se tornar aparentes 12 a 48 horas após a ingestão. Podem ocorrer anormalidades no metabolismo da glicose e acidose metabólica. No envenenamento grave, a insuficiência hepática pode progredir para encefalofatia, coma e morte. A insuficiência renal aguda com necrose tubular aguda pode se desenvolver mesmo na ausência de danos graves no fígado. Arritmias cardíacas e pancreatite foram relatadas.

Danos no fígado são possíveis em adultos que tomaram 7,5-10 g ou mais de paracetamol. Considera-se que quantidades excessivas de um metabolito tóxico (geralmente adequadamente desintoxicadas pela glutationa quando doses normais de paracetamol são ingeridas) tornam-se irreversivelmente ligadas ao tecido hepático.

Tratamento de emergência :

- Transfira imediatamente para uma unidade especializada.

- Mantenha as funções respiratórias e circulatórias

- Antes de iniciar o tratamento, deve ser colhida uma amostra de sangue o mais rapidamente possível após uma sobredosagem, a fim de medir a concentração plasmática de paracetamol e tramadol e para realizar testes hepáticos.

- Realize testes hepáticos no início (de overdose) e repita a cada 24 horas. Geralmente é observado um aumento nas enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que normaliza após uma ou duas semanas.

- Esvazie o estômago fazendo com que o paciente vomite (quando estiver consciente) por irritação ou lavagem gástrica.

- Devem ser instituídas medidas de apoio, como manter a patência das vias aéreas e manter a função cardiovascular; naloxona deve ser usado para reverter a depressão respiratória; os ajustes podem ser controlados com diazepam.

- O cloridrato de tramadol é minimamente eliminado do soro por hemodiálise ou hemofiltração. Portanto, o tratamento da intoxicação aguda com Ixprim apenas com hemodiálise ou hemofiltração não é adequado para desintoxicação.

O tratamento imediato é essencial no tratamento da sobredosagem com paracetamol. Apesar da falta de sintomas iniciais significativos, os pacientes devem ser encaminhados ao hospital com urgência para atendimento médico imediato e qualquer adulto ou adolescente que tenha ingerido cerca de 7,5 g ou mais de paracetamol nas 4 horas anteriores ou qualquer criança que tenha ingerido> 150 mg / kg de paracetamol nas 4 horas anteriores deve ser gástrico lavagem. As concentrações de paracetamol no sangue devem ser medidas mais tarde do que 4 horas após a overdose, a fim de avaliar o risco de desenvolver danos no fígado (através do nomograma de overdose de paracetamol). Pode ser necessária a administração de metionina oral ou N-acetilcisteína intravenosa (NAC) que pode ter um efeito benéfico até pelo menos 48 horas após a overdose. A administração de NAC intravenoso é mais benéfica quando iniciada dentro de 8 horas após a ingestão de overdose. No entanto, o NAC ainda deve ser administrado se o tempo de apresentação for superior a 8 horas após a overdose e continuar para um curso completo de terapia. O tratamento com NAC deve ser iniciado imediatamente quando houver suspeita de overdose maciça. Medidas gerais de suporte devem estar disponíveis.

Independentemente da quantidade relatada de paracetamol ingerida, o antídoto para paracetamol, NAC, deve ser administrado por via oral ou intravenosa, o mais rápido possível, se possível, dentro de 8 horas após a overdose.

Apresentação Clínica

ULTRACET é um medicamento combinado. A apresentação clínica de sobredosagem pode incluir os sinais e sintomas de toxicidade do tramadol, toxicidade do acetaminofeno ou ambos. Os sintomas iniciais da superdosagem com tramadol podem incluir depressão respiratória e / ou convulsões. Os sintomas iniciais observados nas primeiras 24 horas após uma overdose de acetaminofeno são: anorexia, náusea, vômito, mal-estar, palidez e diaforese.

Tramadol

A superdosagem aguda com tramadol pode ser manifestada por depressão respiratória, sonolência progredindo para estupor ou coma, flacidez muscular esquelética, pele fria e úmida, pupilas restritas e, em alguns casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão, obstrução parcial ou completa das vias aéreas, ronco atípico, convulsões e morte. A midríase marcada em vez de miose pode ser observada com hipóxia em situações de overdose.

Mortes por overdose foram relatadas com abuso e uso indevido de tramadol. A análise dos relatos de casos indicou que o risco de overdose fatal aumenta ainda mais quando o tramadol é abusado simultaneamente com álcool ou outros depressores do SNC, incluindo outros opióides.

Acetaminofeno

Na sobredosagem aguda de acetaminofeno, a necrose hepática potencialmente fatal dependente da dose é o efeito adverso mais grave. Necrose tubular renal, coma hipoglicêmico e trombocitopenia também ocorrem. Níveis plasmáticos de acetaminofeno> 300 mcg / mL 4 horas após a ingestão oral foram associados a danos hepáticos em 90% dos pacientes; Prevê-se um dano hepático mínimo se os níveis plasmáticos de 4 horas forem <150 mcg / mL ou <37,5 mcg / mL 12 horas após a ingestão. Os primeiros sintomas após uma overdose potencialmente hepatotóxica podem incluir: náusea, vômito, diaforese e mal-estar geral. Evidências clínicas e laboratoriais de toxicidade hepática podem não ser aparentes até 48 a 72 horas após a ingestão.

Tratamento de overdose

Uma overdose única ou múltipla de medicamentos com tramadol e acetaminofeno é uma overdose potencialmente letal de polidrogas, e recomenda-se a consulta com um centro regional de controle de intoxicações. O tratamento imediato inclui o apoio à função cardiorespiratória e medidas para reduzir a absorção de drogas. Oxigênio, fluidos intravenosos, vasopressores, ventilação assistida e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme indicado.

Tramadol

Em caso de sobredosagem, as prioridades são o restabelecimento de uma patente e vias aéreas protegidas e a instituição de ventilação assistida ou controlada, se necessário. Empregue outras medidas de suporte (incluindo oxigênio e vasopressores) no tratamento de choque circulatório e edema pulmonar, conforme indicado. Parada cardíaca ou arritmias exigirão técnicas avançadas de suporte à vida.

Os antagonistas dos opióides, naloxona ou nalmefeno, são antídotos específicos para depressão respiratória resultantes de overdose de opióides.

Para depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de tramadol, administre um antagonista opióide. Antagonistas opióides não devem ser administrados na ausência de depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de tramadol.

Embora a naloxona reverta alguns, mas não todos, sintomas causados por superdosagem com tramadol, o risco de convulsões também aumenta com a administração de naloxona. Nos animais, as convulsões após a administração de doses tóxicas de ULTRACET podem ser suprimidas com barbitúricos ou benzodiazepínicos, mas foram aumentadas com naloxona. A administração de naloxona não mudou a letalidade de uma overdose em camundongos. Não se espera que a hemodiálise seja útil em uma overdose, pois remove menos de 7% da dose administrada em um período de diálise de 4 horas.

Como se espera que a duração da reversão dos opióides seja menor que a duração da ação do tramadol no ULTRACET, monitore cuidadosamente o paciente até que a respiração espontânea seja restabelecida com segurança. Se a resposta a um antagonista opióide for subótima ou apenas breve por natureza, administre antagonista adicional, conforme indicado pelas informações de prescrição do produto.

Em um indivíduo fisicamente dependente de opioides, a administração da dose usual recomendada do antagonista precipitará uma síndrome de abstinência aguda. A gravidade dos sintomas de abstinência experimentados dependerá do grau de dependência física e da dose do antagonista administrado. Se for tomada uma decisão para tratar a depressão respiratória grave no paciente fisicamente dependente, a administração do antagonista deve ser iniciada com cuidado e titulação com doses menores que o normal do antagonista.

Acetaminofeno

Se houver suspeita de overdose de acetaminofeno, obtenha um ensaio sérico de acetaminofeno o mais rápido possível, mas o mais tardar 4 horas após a ingestão oral. Obtenha estudos de função hepática inicialmente e repita em intervalos de 24 horas. Administre o antídoto N-acetilcisteína (NAC) o mais cedo possível. Como um guia para o tratamento da ingestão aguda, o nível de acetaminofeno pode ser plotado contra o tempo desde a ingestão oral em um nomograma Rumack-Matthew). A linha tóxica mais baixa no nomograma é equivalente a 150 mcg / mL às 4 horas e 37,5 mcg / mL às 12 horas. Se o nível sérico estiver acima da linha inferior, administre todo o curso do tratamento com NAC. Retenha a terapia com NAC se o nível de acetaminofeno estiver abaixo da linha inferior.

A descontaminação gástrica com carvão ativado deve ser administrada imediatamente antes da N-acetilcisteína (NAC) para diminuir a absorção sistêmica se se souber ou se suspeitar que a ingestão de acetaminofeno ocorreu dentro de algumas horas após a apresentação. Os níveis séricos de acetaminofeno devem ser obtidos imediatamente se o paciente apresentar 4 horas ou mais após a ingestão para avaliar o risco potencial de hepatotoxicidade; os níveis de acetaminofeno desenhados menos de 4 horas após a ingestão podem ser enganosos. Para obter o melhor resultado possível, o NAC deve ser administrado o mais rápido possível, quando houver suspeita de lesão hepática iminente ou em evolução. NAC intravenoso pode ser administrado quando as circunstâncias impedirem a administração oral.

A terapia vigorosa de suporte é necessária em intoxicação grave. Os procedimentos para limitar a absorção contínua do medicamento devem ser prontamente executados, uma vez que a lesão hepática depende da dose e ocorre no início da intoxicação.

Grupo farmacoterapêutico: opióides em combinação com analgésicos não opióides; tramadol e paracetamol

Código ATC: N02A J 13

ANALGÉSICO

O tramadol é um analgésico opióide que atua no sistema nervoso central. O tramadol é um agonista não seletivo puro dos receptores opióides Î1⁄4, δ e Îo com maior afinidade pelos receptores µ. Outros mecanismos que contribuem para o seu efeito analgésico são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aprimoramento da liberação de serotonina. O tramadol tem um efeito antitussivo. Ao contrário da morfina, uma ampla gama de doses analgésicas de tramadol não tem efeito depressor respiratório. Da mesma forma, a motilidade gastrointestinal não é modificada. Os efeitos cardiovasculares são geralmente leves. A potência do tramadol é considerada um décimo a um sexto da da morfina.

O mecanismo preciso das propriedades analgésicas do paracetamol é desconhecido e pode envolver efeitos centrais e periféricos.

Ixprim é posicionado como um analgésico do passo II na escada da dor da OMS e deve ser utilizado de acordo com o médico.

Efeitos no sistema nervoso central

O tramadol produz depressão respiratória por ação direta em centros respiratórios do tronco cerebral. A depressão respiratória envolve uma redução na capacidade de resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral a aumentos na tensão do dióxido de carbono e na estimulação elétrica.

Tramadol causa miose, mesmo na escuridão total. Alunos pontuais são um sinal de overdose de opióides, mas não são patognomônicos (por exemplo,., lesões pontinas de origem hemorrágica ou isquêmica podem produzir achados semelhantes). Midríase marcada em vez de miose pode ser vista devido à hipóxia em situações de overdose.

Efeitos no trato gastrointestinal e outros músculos lisos

O tramadol causa uma redução na motilidade associada a um aumento no tônus muscular liso no antro do estômago e do duodeno. A digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas no cólon são diminuídas, enquanto o tom pode ser aumentado até o ponto do espasmo, resultando em constipação. Outros efeitos induzidos por opióides podem incluir uma redução nas secreções biliares e pancreáticas, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias na amilase sérica.

Efeitos no sistema cardiovascular

O tramadol produz vasodilatação periférica que pode resultar em hipotensão ou síncope ortostática. Manifestações de liberação de histamina e / ou vasodilatação periférica podem incluir prurido, rubor, olhos vermelhos, sudorese e / ou hipotensão ortostática.

Efeitos no sistema endócrino

Os opióides inibem a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), cortisol e hormônio luteinizante (LH) em humanos. Eles também estimulam prolactina, secreção de hormônio do crescimento (GH) e secreção pancreática de insulina e glucagon.

O uso crônico de opioides pode influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, levando à deficiência de andrógenos que pode se manifestar como baixa libido, impotência, disfunção erétil, amenorréia ou infertilidade. O papel causal dos opioides na síndrome clínica do hipogonadismo é desconhecido porque os vários estressores médicos, físicos, de estilo de vida e psicológicos que podem influenciar os níveis de hormônios gonadais não foram adequadamente controlados nos estudos realizados até o momento.

Efeitos no sistema imunológico

Foi demonstrado que os opióides têm uma variedade de efeitos nos componentes do sistema imunológico in vitro e modelos animais. O significado clínico desses achados é desconhecido. No geral, os efeitos dos opioides parecem ser modestamente imunossupressores.

Relações Concentração-Eficácia

A concentração analgésica efetiva mínima variará amplamente entre os pacientes, especialmente entre os pacientes que foram tratados anteriormente com agonistas potentes de opióides. A concentração analgésica efetiva mínima de tramadol para qualquer paciente individual pode aumentar ao longo do tempo devido ao aumento da dor, ao desenvolvimento de uma nova síndrome da dor e / ou ao desenvolvimento de tolerância analgésica.

Relações Concentração-Reação Adversa

Existe uma relação entre o aumento da concentração plasmática de tramadol e a frequência crescente de reações adversas opióides relacionadas à dose, como náusea, vômito, efeitos do SNC e depressão respiratória. Em pacientes tolerantes a opióides, a situação pode ser alterada pelo desenvolvimento de tolerância a reações adversas relacionadas a opióides.

O cloridrato de tramadol é administrado na forma racêmica e as formas [-] e [+] de tramadol e seu metabólito M1 são detectadas no sangue. Embora o tramadol seja rapidamente absorvido após a administração, sua absorção é mais lenta (e sua meia-vida mais longa) que a do paracetamol.

Após uma única administração oral de um comprimido efervescente de cloridrato de tramadol / paracetamol (37,5 mg / 325 mg), as concentrações plasmáticas máximas médias de 94,1 ng / ml para tramadol racêmico e 4,0 mcg / ml paracetamol são atingidas após 1,1 h (tramadol racêmico) e 0,5 h (paracetamol). As meias-vidas médias da fase terminal (t1 / 2) são de 5,7 h para tramadol racêmico e 2,8 h para paracetamol.

Durante estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis após administração oral única e repetida de Ixprim, nenhuma alteração clínica significativa foi observada nos parâmetros cinéticos de cada ingrediente ativo em comparação com os parâmetros dos ingredientes ativos utilizados isoladamente.

Absorção:

O tramadol racêmico é rápida e quase completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de uma dose única de 100 mg é de aproximadamente 75%. Após administração repetida, a biodisponibilidade é aumentada e atinge aproximadamente 90%.

Após a administração de Ixprim, a absorção oral de paracetamol é rápida e quase completa e ocorre principalmente no intestino delgado. As concentrações plasmáticas máximas de paracetamol são atingidas em uma hora e não são modificadas pela administração concomitante de cloridrato de tramadol.

A administração oral de Ixprim com alimentos não tem efeito significativo no pico da concentração plasmática ou na extensão da absorção de tramadol ou paracetamol, de modo que o Ixprim pode ser tomado independentemente do horário das refeições.

Distribuição:

O tramadol possui uma alta afinidade tecidual (Vd, β = 203 ± 40 l). Possui uma ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 20%.

O paracetamol parece estar amplamente distribuído na maioria dos tecidos do corpo, exceto a gordura. Seu volume aparente de distribuição é de cerca de 0,9 l / kg. Uma porção relativamente pequena (~ 20%) de paracetamol está ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

O tramadol é extensamente metabolizado após administração oral. Cerca de 30% da dose é excretada na urina como medicamento inalterado, enquanto 60% da dose é excretada como metabolitos.

O tramadol é metabolizado através da desmetilação O (catalisada pela enzima CYP2D6) no metabolito M1 e através da N-desmetilação (catalisada pelo CYP3A) no metabolito M2. M1 é ainda metabolizado através da N-desmetilação e por conjugação com ácido glucurônico. A meia-vida de eliminação plasmática do M1 é de 7 horas. O metabolito M1 tem propriedades analgésicas e é mais potente que o medicamento original. As concentrações plasmáticas de M1 são várias vezes inferiores às do tramadol e é improvável que a contribuição para o efeito clínico mude em doses múltiplas.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado através de duas principais vias hepáticas: glucuronidação e sulfatação. A última via pode ser rapidamente saturada em doses acima das doses terapêuticas. Uma pequena fração (menos de 4%) é metabolizada pelo citocromo P 450 em um intermediário ativo (o N-acetil benzoquinoneimina) que, em condições normais de uso, é rapidamente desintoxicado pela glutationa reduzida e excretado na urina após conjugação com cisteína e ácido mercaptúrico . No entanto, durante uma overdose maciça, a quantidade desse metabolito é aumentada.

Eliminação:

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelos rins. A meia-vida do paracetamol é de aproximadamente 2 a 3 horas em adultos. É mais curto em crianças e um pouco mais longo no recém-nascido e em pacientes cirróticos. O paracetamol é principalmente eliminado pela formação dependente da dose de derivados do glucuro e sulfo-conjugado. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina. Na insuficiência renal, a meia-vida de ambos os compostos é prolongada.

O tramadol é administrado como racemato e as formas [-] e [+] do tramadol e M1 são detectadas na circulação.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do tramadol dos comprimidos ULTRACET não foi determinada. O tramadol tem uma biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 75% após a administração de uma dose oral única de 100 mg de comprimidos de ULTRAM. O pico médio da concentração plasmática de tramadol racêmico e M1 após a administração de dois comprimidos de ULTRACET ocorre em aproximadamente duas e três horas, respectivamente, após a dose.

A farmacocinética do tramadol plasmático e do acetaminofeno após a administração oral de um comprimido ULTRACET é mostrada na Tabela 3. O tramadol tem uma absorção mais lenta e meia-vida mais longa quando comparado ao acetaminofeno.

Tabela 3: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) dos enantiômeros (+) - e (-) de Tramadol e M1 e Acetaminofeno após um comprimido combinado oral único de um Tramadol / Acetaminofeno (37,5 mg / 325 mg) em Voluntários

Um estudo farmacocinético de dose única de ULTRACET em voluntários não mostrou interações medicamentosas entre tramadol e acetaminofeno.

Após doses orais múltiplas para o estado estacionário, no entanto, a biodisponibilidade do tramadol e do metabolito M1 foi menor para os comprimidos combinados em comparação com o tramadol administrado isoladamente. A diminuição da AUC foi de 14% para (+) -tramadol, 10,4% para (-) -tramadol, 11,9% para (+) - M1 e 24,2% para (-) - M1. A causa dessa biodisponibilidade reduzida não é clara.

As concentrações plasmáticas máximas de acetaminofeno ocorrem dentro de uma hora e não são afetadas pela administração concomitante com tramadol. Após administração de dose única ou múltipla de ULTRACET, não foi observada alteração significativa na farmacocinética do acetaminofeno quando comparada ao acetaminofeno administrado isoladamente.

Efeito alimentar

Quando o ULTRACET foi administrado com alimentos, o tempo para atingir o pico da concentração plasmática foi atrasado por aproximadamente 35 minutos para o tramadol e quase uma hora para o acetaminofeno. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas e as extensões de absorção do tramadol e do acetaminofeno não foram afetadas. O significado clínico dessa diferença é desconhecido.

Distribuição

O volume de distribuição de tramadol foi de 2,6 e 2,9 L / kg em indivíduos do sexo masculino e feminino, respectivamente, após uma dose intravenosa de 100 mg. A ligação do tramadol às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 20% e a ligação também parece ser independente da concentração de até 10 mcg / mL. A saturação da ligação às proteínas plasmáticas ocorre apenas em concentrações fora da faixa clinicamente relevante.

O acetaminofeno parece estar amplamente distribuído na maioria dos tecidos do corpo, exceto a gordura. Seu volume aparente de distribuição é de cerca de 0,9 L / kg. Uma pequena porção relativa (~ 20%) de acetaminofeno está ligada à proteína plasmática.

Eliminação

O tramadol é eliminado principalmente pelo metabolismo pelo fígado e os metabólitos são eliminados principalmente pelos rins. A depuração total aparente média (DP) do tramadol após uma dose única de 37,5 mg é de 588 (226) mL / min para o isômero (+) e 736 (244) mL / min para o isômero (-). As meias-vidas de eliminação plasmática do tramadol racêmico e M1 são de aproximadamente 5-6 e 7 horas, respectivamente, após a administração de ULTRACET. A aparente meia-vida de eliminação plasmática do tramadol racêmico aumentou para 7-9 horas após doses múltiplas de ULTRACET

A meia-vida do acetaminofeno é de cerca de 2 a 3 horas em adultos. É um pouco mais curto em crianças e um pouco mais longo em neonatos e em pacientes cirróticos. O acetaminofeno é eliminado do corpo principalmente pela formação de conjugados de glucuronido e sulfato de maneira dependente da dose.

Metabolismo

Após administração oral, o tramadol é extensamente metabolizado por várias vias, incluindo o CYP2D6 e o CYP3A4, bem como pela conjugação dos pais e metabolitos. As principais vias metabólicas parecem ser N e O-desmetilação e glucuronidação ou sulfatação no fígado. O metabólito M1 (O-desmetiltramadol) é farmacologicamente ativo em modelos animais. A formação de M1 depende do CYP2D6 e, como tal, está sujeita a inibição, o que pode afetar a resposta terapêutica.

Aproximadamente 7% da população reduziu a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450. Esses indivíduos são "metabolizadores fracos" de detritosoquina, dextrometorfano e antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Com base em uma análise farmacocinética populacional dos estudos de Fase 1 em indivíduos saudáveis, as concentrações de tramadol foram aproximadamente 20% maiores em "metabolizadores fracos" versus "metabolizadores extensos", enquanto as concentrações de M1 foram 40% menores. In vitro estudos de interação medicamentosa em microssomas hepáticos humanos indicam que inibidores do CYP2D6, como a fluoxetina e seu metabólito norfluoxetina, amitriptilina e quinidina, inibem o metabolismo do tramadol em vários graus. O impacto farmacológico total dessas alterações em termos de eficácia ou segurança é desconhecido.

O acetaminofeno é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve três vias separadas principais:

1. conjugação com glucuronido;
2. conjugação com sulfato; e
3. oxidação através da via enzimática da função oxidase do citocromo, dependente de P450, para formar um metabólito intermediário reativo, que conjuga com glutationa e é posteriormente metabolizado para formar conjugados de cisteína e ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida parece ser o CYP2E1, com o CYP1A2 e o CYP3A4 como vias adicionais.

Nos adultos, a maioria do acetaminofeno é conjugada com ácido glucurônico e, em menor grau, com sulfato. Esses metabólitos derivados de glucuronido, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e bebês jovens, o conjugado de sulfato predomina.

Excreção

Aproximadamente 30% da dose de tramadol é excretada na urina como medicamento inalterado, enquanto 60% da dose é excretada como metabólitos.

Menos de 9% do acetaminofeno é excretado inalterado na urina.