Isovorin

Solução de isovorina para injeção 10 mg / ml

Levofolinato de cálcio equivalente a 1,00% p / v (10 mg / ml) de levoleucovorina (ácido levofolínico).

Os frascos para injetáveis contêm 25 mg, 50 mg ou 175 mg de ácido levofolínico (como levofolinato de cálcio) em 2,5 ml, 5 ml ou 17,5 ml de solução, respectivamente.

Solução injetável.

A solução de Isovorin é uma solução amarela clara.

Resgate de levofolinato de cálcio

O levofolinato de cálcio é usado para diminuir a toxicidade e neutralizar a ação de antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato na terapia citotóxica. Este procedimento é conhecido como Resgate de Levofolinato de Cálcio.

Câncer Colorretal Avançado - Melhoria da citotoxicidade por 5-Fluorouracil (5-FU)

O levofolinato de cálcio aumenta os efeitos de depleção de timina de 5-FU, resultando em atividade citotóxica aprimorada. Regimes combinados de 5-fluorouracil e levofolinato proporcionam maior eficácia em comparação com 5-FU administrado isoladamente.

Posologia

Resgate de levofolinato de cálcio

Adultos, crianças e idosos:

A terapia de cálcio com levofolinato de resgate deve começar 24 horas após o início da infusão de metotrexato. Os regimes de dosagem variam de acordo com a dose de metotrexato administrada. Em geral, o levofolinato de cálcio deve ser administrado na dose de 7,5 mg (aproximadamente 5 mg / m²) a cada 6 horas para 10 doses por injeção intramuscular, injeção intravenosa em bolus ou infusão intravenosa (ver seção abaixo, para obter informações sobre o uso de levofolinato de cálcio com fluidos para infusão). Não administre levofolinato de cálcio por via intratecal.

Em caso de suspeita de sobredosagem com metotrexato, a dose de levofolinato de cálcio deve ser pelo menos 50% da dose ofensiva de metotrexato e deve ser administrada na primeira hora. No caso de administração intravenosa, não devem ser injetados mais de 160 mg de levofolinato de cálcio por minuto devido ao teor de cálcio da solução.

Além da administração de levofolinato de cálcio, medidas para garantir a excreção imediata de metotrexato são importantes como parte da terapia de Resgate com Levofolinato de Cálcio. Essas medidas incluem:

uma. Alcalinização da urina para que o pH urinário seja superior a 7,0 antes da infusão de metotrexato (para aumentar a solubilidade do metotrexato e seus metabólitos).

b. Manutenção da produção de urina de 1800-2000 cc / m²/ 24 horas por aumento de fluidos orais ou intravenosos nos dias 2, 3 e 4 após a terapia com metotrexato.

c. A concentração plasmática de metotrexato, BUN e creatinina deve ser medida nos dias 2, 3 e 4.

Essas medidas devem ser continuadas até que o nível de metotrexato plasmático seja menor que 10^-7 molar (0,1 Î1⁄4M).

Excreção tardia de metotrexato pode ser observada em alguns pacientes. Isso pode ser causado por um terceiro acúmulo de espaço (como observado em ascite ou derrame pleural, por exemplo), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nessas circunstâncias, doses mais altas de levofolinato de cálcio ou administração prolongada podem ser indicadas. As diretrizes de dosagem e administração para esses pacientes são fornecidas na Tabela 1. Pacientes que experimentam eliminação tardia do metotrexato provavelmente desenvolverão insuficiência renal reversível.

TABELA 1 :

Diretrizes de dosagem e administração para resgate de levofolinato de cálcio

Câncer Colorretal: Melhoria da Citotoxicidade por 5-FU

Adultos e idosos:

Administração: Os 175 mg em frascos para injetáveis de 17,5 ml da solução injetável de levofolinato de cálcio devem ser usados para administrar as altas doses de levofolinato de cálcio necessárias em regimes combinados.

Quando usado em regimes combinados com 5-FU, o levofolinato de cálcio deve ser administrado apenas por via intravenosa. Os agentes não devem ser misturados. Cada frasco para injetáveis de levofolinato de cálcio 175 mg contém 0,7 mEq (0,35 mmol) de cálcio por frasco para injetáveis e recomenda-se que a solução seja administrada por pelo menos 3 minutos.

Para infusão intravenosa, os 175 mg em 17,5 ml de solução injetável podem ser diluídos com qualquer um dos seguintes fluidos de infusão antes do uso: Cloreto de Sódio 0,9%; Glicose 5%; Glicose 10%; Glicose 10% e Injeção de Cloreto de Sódio 0,9%; Injeção de Lactato de Sódio Composto.

O levofolinato de cálcio não deve ser misturado com 5-FU na mesma infusão e, devido ao risco de degradação, o conjunto de distribuição deve ser protegido da luz.

Dosagem: Com base nas evidências clínicas disponíveis, o seguinte regime é eficaz no carcinoma colorretal avançado :

Levofolinato de cálcio administrado na dose de 100 mg / m² por injeção intravenosa lenta, seguida imediatamente por 5-FU na dose inicial de 370 mg / m² por injeção intravenosa. A injeção de levofolinato não deve ser administrada mais rapidamente do que em 3 minutos, devido ao teor de cálcio da solução. Este tratamento é repetido diariamente por 5 dias consecutivos. Os cursos subsequentes podem ser ministrados após um intervalo sem tratamento de 21 a 28 dias.

Para o regime acima, pode ser necessária a modificação da dose de 5-FU e do intervalo sem tratamento, dependendo da condição do paciente, resposta clínica e toxicidade limitadora da dose. Não é necessária uma redução da dose de levofolinato de cálcio. O número de ciclos de repetição utilizados fica a critério do clínico.

Com base nos dados disponíveis, nenhuma modificação posológica específica é recomendada no uso do regime combinado com 5-FU em idosos. No entanto, deve-se tomar cuidado especial ao tratar pacientes idosos ou debilitados, pois esses pacientes apresentam risco aumentado de toxicidade grave com esta terapia.

População pediátrica

Não há dados disponíveis sobre o uso dessa combinação em crianças.

Modo de administração

Apenas para uso único.

O levofolinato de cálcio não deve ser utilizado no tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas devido à vitamina B₁₂ deficiência.

No que diz respeito à utilização de levofolinato de cálcio com metotrexato ou 5-) e os resumos das características do medicamento para medicamentos contendo metotrexato e 5-FU.

O levofolinato de cálcio não deve ser administrado por via intratecal. Quando o ácido levofolínico é administrado por via intratecal, após overdose intratecal de metotrexato, a morte foi relatada.

Geral

O tratamento com levofolinato de cálcio pode mascarar anemia perniciosa e outras anemias megaloblásticas resultantes da vitamina B₁₂ deficiência.

O levofolinato de cálcio deve ser usado apenas com 5-FU ou metotrexato sob a supervisão direta de um clínico com experiência no uso de quimioterápicos do câncer.

Muitos medicamentos citotóxicos - inibidores diretos ou indiretos da síntese de DNA - levam à macrocitose (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Essa macrocitose não deve ser tratada com ácido folínico.

Levofolinato de cálcio / 5-FU

O levofolinato de cálcio pode melhorar o perfil de toxicidade do 5-FU, principalmente em pacientes idosos ou debilitados. As manifestações mais comuns são leucopoenia, mucosite, estomatite e / ou diarréia, que podem limitar a dose.

O tratamento combinado com 5-FU / levofolinato de cálcio não deve ser iniciado nem mantido em pacientes com sintomas de toxicidade gastrointestinal, independentemente da gravidade, até que todos esses sintomas desapareçam completamente.

Pacientes com diarréia devem ser cuidadosamente monitorados até que os sintomas desapareçam completamente, pois pode ocorrer uma rápida deterioração clínica que leva à morte. Se ocorrer diarréia e / ou estomatite, é aconselhável reduzir a dose de 5-FU. Os idosos e pacientes com baixo desempenho físico devido à doença são especialmente propensos a essas toxicidades. Portanto, cuidados especiais devem ser tomados no tratamento desses pacientes.

Em pacientes idosos e pacientes submetidos a radioterapia preliminar, recomenda-se começar com uma dose reduzida de 5-FU

O levofolinato de cálcio não deve ser misturado com 5-FU na mesma injeção ou infusão intravenosa.

Levofolinato de cálcio / metotrexato

Uma overdose acidental com um antagonista do folato, como o metotrexato, deve ser tratada rapidamente como uma emergência médica. À medida que o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e o resgate de levofolinato de cálcio aumenta, a eficácia do levofolinato de cálcio na neutralização da toxicidade diminui.

O levofolinato de cálcio não afeta as toxicidades não hematológicas do metotrexato, como a nefrotoxicidade resultante da precipitação de metotrexato e / ou metabolito no rim. Pacientes que experimentam eliminação tardia do metotrexato provavelmente desenvolverão insuficiência renal reversível e todas as toxicidades associadas ao metotrexato. A presença de insuficiência renal pré-existente ou induzida por metotrexato está potencialmente associada à excreção tardia de metotrexato e pode aumentar a necessidade de doses mais altas ou uso mais prolongado de levofolinato de cálcio.

A possibilidade de o paciente estar tomando outros medicamentos que interagem com o metotrexato (por exemplo,. medicamentos que possam interferir na eliminação do metotrexato ou na ligação à albumina sérica) devem sempre ser considerados quando são observadas anormalidades laboratoriais ou toxicidades clínicas.

Doses excessivas de levofolinato de cálcio devem ser evitadas, pois isso pode prejudicar a atividade antitumoral do metotrexato, especialmente em tumores do SNC onde o levofolinato de cálcio se acumula após cursos repetidos.

A resistência ao metotrexato como resultado da diminuição do transporte por membrana implica também resistência ao resgate do ácido folínico, pois ambos os medicamentos compartilham o mesmo sistema de transporte.

Quando o levofolinato de cálcio é administrado em conjunto com um antagonista do ácido fólico (por exemplo,. cotrimoxazol, pirimetamina) a eficácia do antagonista do ácido fólico pode ser reduzida ou completamente neutralizada.

O levofolinato de cálcio pode diminuir o efeito antiepilético do fenobarbital, fenitoína, primidona e succinimidas e pode aumentar a frequência de convulsões em pacientes suscetíveis. Portanto, recomenda-se o monitoramento clínico.

Gravidez e aleitamento

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados, realizados em mulheres grávidas ou a amamentar.

O levofolinato de cálcio pode ser excretado no leite humano e só deve ser administrado quando os benefícios do medicamento para a mãe superarem os possíveis riscos para o bebê. O levofolinato de cálcio pode ser usado durante a amamentação, quando considerado necessário, de acordo com as indicações terapêuticas.

Não há evidências de que o levofolinato de cálcio tenha um efeito sobre a capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Dentro das classes do sistema de órgãos, as reações adversas são listadas nos títulos de frequência (número de pacientes que devem experimentar a reação) usando as seguintes categorias: muito comum (> 1/10) comum (> 1/100, <1/10) incomum (> 1/1000, <1/100) raro (> 1 / 10.000, <1/1000) muito raro (<1 / 10.000) desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sistema imunológico :

Distúrbios do sistema nervoso:

Perturbações gerais e alterações no local de administração :

Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Necrólise Epidérmica Tóxica (RTE), alguns fatais, foram relatados em pacientes que receberam levofolinato de cálcio em combinação com outros agentes conhecidos por estarem associados a esses distúrbios. Um papel contributivo do levofolinato de cálcio nesses casos não pode ser excluído.

O levofolinato de cálcio pode aumentar as toxicidades induzidas por 5-FU, dependendo do regime aplicado. Efeitos indesejáveis adicionais quando usados em combinação com 5-FU :

Distúrbios gastrointestinais :

Metabolismo e distúrbios nutricionais :

Doenças do sangue e do sistema linfático :

Perturbações gerais e alterações no local de administração :

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos :

Ocorreram fatalidades como resultado de toxicidade gastrointestinal (predominantemente mucosite e diarréia) e mielossupressão.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Não houve sequelas relatadas em pacientes que receberam significativamente mais levofolinato de cálcio do que a dose recomendada. No entanto, quantidades excessivas de levofolinato de cálcio podem anular o efeito quimioterapêutico dos antagonistas do ácido fólico.

Caso ocorra uma overdose da combinação de 5-FU com levofolinato de cálcio, as instruções de overdose para 5-FU devem ser seguidas.

Grupo farmacoterapêutico: agentes desintoxicantes para tratamento antineoplásico. Código ATC: V03AF04

O levofolinato é o isômero farmacologicamente ativo do ácido 5-formiltetra-hidrofólico. O levofolinato não requer redução pela enzima di-hidrofolato redutase para participar de reações utilizando folatos como fonte de porções "um carbono". O levofolinato é transportado ativa e passivamente através das membranas celulares.

A administração de levofolinato pode "resgatar" células normais e, assim, evitar a toxicidade de antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, que atuam inibindo a di-hidrofolato redutase. O levofolinato pode aumentar os efeitos terapêuticos e tóxicos das fluoropirimidinas usadas na terapia do câncer, como o 5-fluorouracil. O 5-fluorouracil é metabolizado em 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-monofosfato (FDUMP), que se liga e inibe a timidilato sintase. O levofolinato é prontamente convertido em outro folato reduzido, 5, 10-metilenotetra-hidrofolato, que atua para estabilizar a ligação do FDUMP à timidilato sintase e, assim, melhora a inibição dessa enzima.

O levofolinato também é eficaz no tratamento de anemias megaloblásticas devido a deficiências de folato.

Quando o levofolinato é injetado por via intravenosa, é 100% biodisponível.

A farmacocinética do levofolinato após administração intravenosa de uma dose de 15 mg foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino. Após administração intravenosa rápida, as concentrações séricas totais de tetra-hidrofolato (THF total) atingiram um pico médio de 1722 ng / ml. As concentrações séricas de levo-5-metil-THF atingiram um pico médio de 275 ng / ml e o tempo médio para atingir o pico de concentração foi de 0,9 horas. A meia-vida média para o THF total e o levo-5-metil-THF foi de 5,1 e 6,8 horas, respectivamente.

Os níveis plasmáticos e de distribuição de levofolinato após administração intramuscular não foram estabelecidos.

A distribuição em fluidos de tecido e corpo e ligação às proteínas não foi determinada.

In vivo, o levofolinato é convertido em ácido levo-5-metiltetra-hidrofólico (levo-5-metil-THF), a forma circulante primária do folato reduzido ativo. O levofolinato e o levo-5-metil-THF são poliglutamados intracelularmente pela enzima folilpoliglutamato sintetase. Os folilpoliglutamatos são ativos e participam de vias bioquímicas que requerem folato reduzido.

O levofolinato e o levo-5-metil-THF são excretados por via renal.

Devido à falta inerente de toxicidade do levofolinato, a influência da função renal ou hepática comprometida na disposição do levofolinato não foi avaliada.

Os dados pré-clínicos não suscitam preocupações quanto aos usos clínicos indicados.

Cloreto de Sódio

Água para injeção

Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

O levofolinato de cálcio não deve ser misturado com 5-FU na mesma injeção ou infusão intravenosa.

Além do 5-FU, também foram relatadas incompatibilidades entre formas injetáveis de levofolinato de cálcio e formas injetáveis de droperidol, foscarnet e metotrexato.

2 anos.

Armazene e transporte refrigerado (2 ° C - 8 ° C)

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Frascos para injectáveis de vidro âmbar tipo I, cada um contendo o equivalente a 25 mg, 50 mg ou 175 mg de levofolinato de cálcio em 2,5 ml, 5 ml ou 17,5 ml de solução, respectivamente. A solução de injeção de isovorina é embalada em caixas de 1 frasco para injetáveis.

Nem todas as apresentações podem ser comercializadas.

Para infusão intravenosa, os 175 mg em 17,5 ml de solução injetável podem ser diluídos com qualquer um dos seguintes fluidos de infusão antes do uso: Cloreto de Sódio 0,9%; Glicose 5%; Glicose 10%; Glicose 10% e Injeção de Cloreto de Sódio 0,9%; Injeção de Lactato de Sódio Composto.

Quando a solução de injeção de isovorina é diluída com os fluidos de infusão recomendados, as soluções resultantes são destinadas ao uso imediato, mas podem ser armazenadas por até 24 horas em condições refrigeradas (2 - 8 ° C). Devido ao risco de degradação, as soluções reconstituídas devem ser protegidas da luz antes do uso, se necessário.

Antes da administração, o levofolinato de cálcio deve ser inspecionado visualmente. A solução injetável ou para infusão deve ser uma solução clara e amarelada. Se houver aparência turva ou se forem observadas partículas, a solução deve ser descartada. A solução de levofolinato de cálcio para injeção ou infusão destina-se apenas a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sanduíche

Kent

CT13 9NJ

Reino Unido

PL 00057/1282

17 de agosto de 2011

11/2017