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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 30.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Invokamet Xr (canagliflozina e cloridrato de metformina) é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com canagliflozina e metformina é apropriado.
Restrições de aplicação
Invokamet Xr não é recomendado em pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Dosagem recomendada para pacientes com insuficiência renal
- Avalie a função renal regularmente antes e depois do Invokamet Xr.
- Invokamet Xr está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 45 mL / min / 1,73 m2.
- Limite a dose do componente canagliflozina duas vezes ao dia a 50 mg em pacientes com insuficiência renal moderada com um eGFR de 45 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2.
Uso simultâneo com UDP-glucuronosiltransferase (UGT) - indutores enzimáticos
Se um indutor de UGTs (por exemplo,. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) é administrada juntamente com Invokamet Xr, você deve aumentar a dose para canagliflozina 150 mg duas vezes ao dia em pacientes que atualmente toleram canagliflozina 50 mg duas vezes ao dia e uma eGFR de 60 mL / min2 ou tem mais e requer controle adicional de açúcar no sangue.
Considere outro agente anti-hiperglicêmico em pacientes com um eGFR de 45 a menos de 60 mL / min / 1, 73 m2que também recebem terapia com um indutor UGT.
Abortar em imagens contrastantes iodadas
Interrompa o Invokamet Xr no momento ou antes de um procedimento contrastante iodado em pacientes com um eGFR entre 45 e 60 mL / min / 1, 73 m2; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes com contraste iodado intra-arterial. Avalie o EGFR 48 horas usando o procedimento de imagem; reinicie o Invokamet Xr se a função renal estiver estável.
Invokamet Xr está contra-indicado em pacientes com:
- Compromisso renal moderado a grave (eGFR abaixo de 45 mL / min / 1,73 m2), Doença renal em estágio terminal (DRT) ou pacientes em diálise.
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética.
- História de uma reação de hipersensibilidade grave à canagliflozina ou metformina, como anafilaxia ou angioedema.
AVISO
Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Houve casos de acidose láctica associada à metformina pós-comercialização, incluindo casos fatais. Esses casos começaram sutilmente e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgia, dor abdominal, falta de ar ou aumento da sonolência; No entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações aumentadas de lactato no sangue (> 5 mmol / litro), anion - acidose (sem sinais de ketonúria ou cetonemia) e uma razão aumentada de lactato-piruvato; níveis plasmáticos de metformina em geral> 5 mcg / mL.zid metformina reduz a captação hepática.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de suporte devem ser tomadas imediatamente em um hospital, juntamente com a descontinuação imediata do Invokamet Xr. Pacientes tratados com Invokamet Xr com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dialisável, com uma depuração de até 170 mL / minuto em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes reverteu os sintomas e a recuperação.
Informe os pacientes e sua família sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas aparecerem, diga-lhes para parar de tomar Invokamet Xr e relate esses sintomas ao seu médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas recomendações abaixo para reduzir o risco de acidose láctica associada à metformina e gerenciá-la
Compromisso renal
Casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a insuficiência renal grave, uma vez que a metformina é essencialmente excretada pelo rim.
- Antes de iniciar o Invokamet Xr, você receberá uma taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR).
- Invokamet Xr está contra-indicado em pacientes com um eGFR inferior a 45 mL / minuto / 1,73 m2.
- Receba um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam Invokamet Xr. Em pacientes com risco aumentado de desenvolver insuficiência renal (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.
Interação com drogas
O uso concomitante de Invokamet Xr com certos medicamentos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam a função renal levam a uma alteração hemodinâmica significativa, perturbam o equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina (por exemplo,. drogas catiônicas). Portanto, considere o monitoramento mais frequente do paciente.
65 anos ou mais
O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, porque os pacientes mais velhos têm maior probabilidade de ter fígado, rins ou insuficiência cardíaca do que os pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em idosos.
Exames radiológicos com contraste
A administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Pare o Invokamet Xr no momento ou antes de um procedimento contrastante iodado em pacientes com um eGFR entre 45 e 60 mL / min / 1, 73 m2; em pacientes com histórico de insuficiência hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes com contraste iodado intra-arterial. Avalie o eGFR novamente 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o Invokamet Xr se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos
A retenção de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outros procedimentos pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal.
Invokamet Xr deve ser interrompido temporariamente, enquanto os pacientes têm ingestão limitada de alimentos e ingestão de líquidos.
Condições hipóxicas
Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram em insuficiência cardíaca aguda (especialmente hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renial. Se tais eventos ocorrerem, pare o Invokamet Xr.
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa os efeitos da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Atenção pacientes com consumo excessivo de álcool ao receber Invokamet Xr.
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática desenvolveram acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser atribuído à depuração perturbada do lactato, o que leva a níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite usar Invokamet Xr em pacientes com testes clínicos ou laboratoriais para doença hepática.
Amputação das extremidades inferiores
Um risco aproximadamente duas vezes maior de amputações das extremidades inferiores em conexão com a canagliflozina, um componente do Invokamet Xr, foi observado em CANVAS e CANVAS-R, dois grandes, randomizado, estudos controlados por placebo, em que pacientes com diabetes tipo 2 foram examinados, que apresentavam uma doença cardiovascular ou corriam risco de doença cardiovascular. Além disso, os pacientes tratados com canagliflozina e os pacientes tratados com placebo tiveram 5,9 e 2,8 amputações por 1000 pacientes por ano. No CANVAS-R, os pacientes tratados com canagliflozina e os pacientes tratados com placebo tiveram 7,5 e 4,2 amputações por 1000 pacientes por ano. O risco de amputações das extremidades inferiores foi observado nos regimes posológicos de 100 mg e 300 mg uma vez ao dia. Os dados de amputação para CANVAS e CANVAS-R são mostrados nas Tabelas 2 e..
Amputações do dedo do pé e do pé médio (99 dos 140 pacientes com amputações que receberam canagliflozina nos dois estudos) eram os mais comuns; Contudo, também foram observadas amputações na perna abaixo e acima do joelho (41 dos 140 pacientes com amputações que receberam canagliflozina nos dois estudos). Alguns pacientes tiveram amputações múltiplas, algumas das quais afetaram os dois membros inferiores.
Infecções nos membros inferiores, gangrena e úlceras nos pés diabéticos foram os eventos médicos mais comuns que levaram à amputação. O risco de amputação foi maior em pacientes com histórico basal com amputação anterior, doença vascular periférica e neuropatia.
Antes de iniciar o Invokamet Xr, considere fatores do histórico do paciente que podem predispor à necessidade de amputações, como histórico de amputações, distúrbios vasculares periféricos, neuropatia e úlceras nos pés diabéticos. Aconselhe os pacientes sobre a importância do tratamento preventivo de rotina. Monitore os pacientes que recebem Invokamet Xr quanto a sinais e sintomas de infecção (incluindo osteomielite), nova dor ou sensibilidade, feridas ou úlceras nas extremidades inferiores e pare Invokamet Xr se essas complicações ocorrerem.
Hipotensão
A canagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início do Invokamet Xr, especialmente em pacientes com um eGFR inferior a 60 mL / min / 1,73 m2pacientes idosos, pacientes que estão tomando diuréticos ou medicamentos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo,.enzima de conversão da angiotensina [ACE] - inibidor, bloqueador do receptor da angiotensina [ARBs]) ou pacientes com pressão arterial sistólica baixa. Antes do Invokamet Xr começar em pacientes com uma ou mais dessas características que ainda não usaram canagliflozina, o status do volume deve ser avaliado e corrigido. Monitore os sinais e sintomas após o início da terapia.
Cetoazidose
Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente, foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que têm co-transportador de glicose sódica-2 (SGLT2) - Inibidores, incluindo canagliflozina. Foram relatados casos fatais de cetoacidose em pacientes recebendo canagliflozina. Invokamet Xr não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Pacientes tratados com Invokamet Xr que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser testados quanto à cetoacidose, independentemente do seu nível de açúcar no sangue, pois a cetoacidose associada a Invokamet Xr também pode estar presente se o nível de açúcar no sangue estiver abaixo de 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, Invokamet Xr deve ser descontinuado, o paciente examinado e o tratamento imediato iniciado. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.
Em muitos relatórios pós-comercialização, e especialmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e o início do tratamento foi atrasado porque o nível de açúcar no sangue estava abaixo dos valores normalmente esperados para a cetoacidose diabética (geralmente menos de 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar geral e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, distúrbios pancreáticos que indicam deficiência de insulina (por exemplo,., Diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool identificados.
Antes de iniciar o Invokamet Xr, considere fatores de histórico do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo qualquer causa de deficiência de insulina pancreática, restrição calórica e abuso de álcool. Os pacientes tratados com Invokamet Xr devem considerar o monitoramento da cetoacidose e interromper temporariamente o Invokamet Xr em situações clínicas que se predispõem à cetoacidose (por exemplo,. jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia).
Lesão renal aguda e comprometimento da função renal
A canagliflozina causa contração intravascular do volume e pode levar à disfunção renal. Houve relatos pós-comercialização de lesões renais agudas, algumas das quais requerem hospitalização e diálise, em pacientes recebendo canagliflozina; alguns relatos diziam respeito a pacientes com menos de 65 anos.
Antes de iniciar o Invokamet Xr, considere fatores que podem predispor os pacientes a danos renais agudos, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere parar temporariamente o Invokamet Xr se a ingestão oral for reduzida (por exemplo,. doença aguda ou jejum) ou perda de líquido (por exemplo,. distúrbios gastrointestinais ou calor excessivo). monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer uma lesão renal aguda, pare Invokamet Xr imediatamente e inicie o tratamento.
A canagliflozina aumenta a creatinina sérica e reduz a eGFR. Pacientes com hipovolemia podem ser mais suscetíveis a essas alterações. O comprometimento renal pode ocorrer após o início do Invokamet Xr. A função renal deve ser avaliada antes do início do Invokamet Xr e depois monitorada periodicamente. O ajuste da dose e o monitoramento mais frequente da função renal são usados em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m2recomendado. Invokamet Xr está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 45 mL / min / 1,73 m2.
Hipercaliemia
A canagliflozina pode levar à hipercalemia. Pacientes com insuficiência renal moderada que estão tomando medicamentos que interferem na excreção de potássio, como diuréticos poupadores de potássio ou medicamentos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, têm um risco aumentado de desenvolver hipercalemia.
Monitore os níveis séricos de potássio regularmente após o início do Invokamet Xr em pacientes com insuficiência renal e em pacientes predispostos à hipercalemia devido a medicação ou outras condições.
Urosepse e pielonefrite
Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urose e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo canagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate-os imediatamente, se indicado.
Hipoglicemia ao usar sulfonilureia ou insulina ao mesmo tempo
Canagliflozin
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. A canagliflozina pode aumentar o risco de hipoglicemia em combinação com insulina ou secreção de insulina . Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou secretagoga de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia em combinação com Invokamet Xr.
Metformina
A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em condições normais de uso, mas pode ocorrer se a ingestão calórica for baixa, se o treinamento extenuante não for compensado pela suplementação calórica ou quando usado simultaneamente com outros agentes de redução de glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, enfraquecidos ou desnutridos, bem como pacientes com glândula adrenal - ou insuficiência hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de detectar em idosos e em pessoas que tomam medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos. Monitore se a dose de Invokamet Xr precisa ser reduzida para minimizar o risco de hipoglicemia nesses pacientes.
Infecções micóticas genitais
A canagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais e homens não circuncidados desenvolveram infecções micóticas genitais com mais frequência. Monitore e trate adequadamente.
reações de hipersensibilidade
Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia, com canagliflozina. Essas reações geralmente ocorreram poucas horas após os dias do início da canagliflozina. Se você tiver reações de hipersensibilidade, pare de usar Invokamet Xr; trate e monitore até que os sinais e sintomas desapareçam.
Ossos quebrados
Foi observado um risco aumentado de ossos quebrados, que ocorreu 12 semanas após o início do tratamento, em pacientes com canagliflozina. Considere fatores que contribuem para o risco de fraturas antes de iniciar o Invokamet Xr.
Vitamina B12 - Nível
Em estudos clínicos controlados de 29 semanas com metformina, foi observada uma diminuição na vitamina B anteriormente normal em aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina12-Espelho observado no soro em níveis subnormais sem manifestações clínicas. Tal diminuição, possivelmente devido a uma perturbação The B12 - absorção do B12 - complexo de fatores intrínsecos, mas raramente está associado a anemia ou manifestações neurológicas devido à curta duração (menos de 1 ano) dos estudos clínicos.. Esse risco pode ser mais relevante para pacientes que recebem tratamento prolongado com metformina e reações hematológicas e neurológicas adversas foram relatadas após a comercialização. A diminuição da vitamina B12 - O espelho parece estar interrompendo a metformina ou vitamina B12 - Suplementação para ser reversível rapidamente. Meça os parâmetros hematológicos anualmente em pacientes com Invokamet Xr e examine e trate se ocorrerem anormalidades. Pacientes com vitamina B insuficiente12 - ou absorção ou absorção de cálcio pode ser usada para desenvolver vitamina B subnormal12 - Os espelhos são predispostos e, nesses pacientes, uma vitamina B sérica de rotina12-Medida recomendada a cada 2 a 3 anos.
Aumento da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
Aumentos relacionados à dose no LDL-C ocorrem na canagliflozina. Monitore o LDL-C e trate, se necessário, após iniciar o Invokamet Xr.
Resultados macrovasculares
Não houve estudos clínicos que forneçam evidências conclusivas de mitigação de risco macrovascular com Invokamet Xr.
Informações de aconselhamento do paciente
Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos).
- Acidose láctica: explique os riscos de acidose láctica, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, conforme indicado em avisos e precauções (5.1). Os pacientes aconselham você a interromper o Invokamet Xr imediatamente e notificar seu médico imediatamente se ocorrerem hiperventilação inexplicável, mialgia, mal-estar, sonolência incomum ou outros sintomas inespecíficos. Uma vez estabilizado o Invokamet Xr, os sintomas gastrointestinais que ocorrem frequentemente durante o início da metformina são improváveis. Mais tarde, os sintomas gastrointestinais podem ser causados por acidose láctica ou outras doenças graves.
- Instrua os pacientes a manter Invokamet Xr no frasco original para protegê-los da umidade. Diga aos pacientes que o armazenamento em uma caixa de comprimidos ou organizador de pílulas é permitido por até 30 dias.
- Aconselhe os pacientes contra o consumo excessivo de álcool enquanto estiver a tomar Invokamet Xr.
- Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos ao tomar Invokamet Xr.
- Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente em situações estressantes, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois a necessidade de medicação pode mudar.
- Instrua os pacientes a tomar Invokamet Xr com alimentos apenas duas vezes ao dia. Se faltar uma dose, aconselhe o paciente a não tomar duas doses de Invokamet Xr ao mesmo tempo.
- Amputação das extremidades inferiores : Diga aos pacientes que Invokamet Xr está associado a um risco aumentado de amputação. Aconselhe os pacientes sobre a importância do tratamento preventivo de rotina. Instrua os pacientes a prestar atenção a novas dores ou sensibilidade, feridas ou úlceras ou infecções nas pernas ou pés e a consultar um médico imediatamente se esses sinais ou sintomas se desenvolverem.
- Hipotensão: Informe os pacientes que Invokamet Xr pode apresentar hipotensão sintomática e aconselhe você a entrar em contato com seu médico se esses sintomas ocorrerem. Diga aos pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ingestão adequada de líquidos.
- Cetoazidose: Diga aos pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida. Foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de canagliflozina. Instrua os pacientes a verificar cetonas (se possível) se ocorrerem sintomas que correspondam à cetoacidose, mesmo que o açúcar no sangue não seja aumentado. Se aparecerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, fadiga e falta de ar), informe os pacientes a parar o Invokamet Xr e consulte um médico imediatamente.
- Lesão renal aguda: Diga aos pacientes que foram relatadas lesões renais agudas ao usar canagliflozina. Recomende o paciente, procure aconselhamento médico imediatamente, se tiver uma ingestão oral diminuída (Por exemplo, devido a doenças agudas ou jejum) ou aumento de perdas líquidas (Por exemplo, devido a vômitos, Diarréia ou calor excessivo) tem, porque pode ser apropriado, interrompa temporariamente o uso do Invokamet Xr nessas configurações.
- Infecções graves do trato urinário: Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-o a procurar aconselhamento médico se tiver esses sintomas.
- Infecções micóticas genitais em mulheres : Informe pacientes do sexo feminino sobre infecções por leveduras vaginais (por exemplo,. vulvovaginite) e forneça informações sobre os sinais e sintomas de uma infecção vaginal por fungos. Assessoria em opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
- Infecções micóticas genitais em homens : Informe pacientes do sexo masculino sobre a infecção por fungos no pênis (por exemplo,., balanite ou balanopostite) ocorrem, especialmente em homens e pacientes não circuncidados com histórico. Conte-nos sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou avermelhada da glande ou prepúcio do pênis). Assessoria em opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
- Reações de hipersensibilidade: Diga aos pacientes que reações graves de hipersensibilidade, como urticária, erupção cutânea, anafilaxia e angioedema, foram relatadas com canagliflozina. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sinais ou sintomas que sugiram uma reação alérgica imediatamente e pare de tomar o medicamento até consultar os médicos prescritores.
- Fratura óssea: Informe os pacientes que foram relatadas fraturas ósseas em pacientes em uso de canagliflozina. Forneça informações sobre fatores que podem contribuir para o risco de fratura.
- Testes laboratoriais : Diga aos pacientes que você será testado positivo para glicose na urina durante o Invokamet Xr.
- Gravidez: aconselhar mulheres grávidas e mulheres sobre o potencial reprodutivo do risco potencial de um feto com tratamento com Invokamet Xr. Instrua as mulheres com potencial reprodutivo a relatar gestações aos seus médicos o mais rápido possível.
- Amamentação: aconselhe as mulheres a não amamentar enquanto estiver a tomar Invokamet Xr.
- Informe as mulheres que o tratamento com Invokamet Xr pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa, o que pode levar a gravidez não intencional.
- Diga aos pacientes que os efeitos colaterais mais comuns da canagliflozina são infecções micóticas genitais, infecções do trato urinário e aumento da micção. Os efeitos colaterais mais comuns associados à metformina são diarréia, náusea, vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Invokamet Xr
Não foram realizadas experiências com animais com os produtos combinados no Invokamet Xr para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em estudos individuais com canagliflozina e metformina.
Canagliflozin
Carcinogênese
A carcinogenicidade foi estudada em estudos de 2 anos em camundongos CD1 e ratos Sprague-Dawley. A canagliflozina não aumentou a incidência de tumores em camundongos administrados a 10, 30 ou 100 mg / kg (menor ou igual a 14 vezes a exposição de uma dose clínica de 300 mg).
Os tumores de células do beco e do cáustico, considerados secundários ao aumento do hormônio luteinizante (LH), aumentaram significativamente em ratos machos em todas as doses testadas (10, 30 e 100 mg / kg). Em um ensaio clínico de 12 semanas, o LH não aumentou em homens tratados com canagliflozina.
O adenoma e o carcinoma dos rins tubulares aumentaram significativamente em ratos machos e fêmeas dosados a 100 mg / kg ou em aproximadamente doze vezes a exposição a uma dose clínica de 300 mg. O feocromocitoma adrenal também aumentou significativamente em homens e numericamente em mulheres que foram administradas a 100 mg / kg. A absorção de carboidratos combinada com altas doses de canagliflozina foi considerada um evento proximal necessário no desenvolvimento de tumores renais e adrenais em ratos. Estudos clínicos não demonstraram absorção de carboidratos humanos em doses de canagliflozina até 2 vezes a dose clínica recomendada de 300 mg.
Mutagênese
A canagliflozina não foi mutagênica no ensaio de Ames com ou sem ativação metabólica. Canagliflozin estava no in vitro Ensaio de linfoma de camundongo mutagênico, mas não sem ativação metabólica. Canagliflozin estava em um in vivo ensaio de micronúcleo oral em ratos e um in vivo ensaio de cometas orais em ratos não mutagênicos ou clastogênicos.
Metformina
Carcinogênese
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração da dose 104 semanas) e camundongos (duração da dose 91 semanas) em doses até 900 mg / kg / dia ou inclusive.. Essas doses são aproximadamente 4 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de 2000 mg, com base na superfície do corpo.. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, nenhum potencial tumoral foi observado na metformina em ratos machos. No entanto, houve um aumento da incidência de pólipos benignos de útero estromal em ratos fêmeas tratadas com 900 mg / kg / dia.
Mutagênese
No seguinte in vitro - testes, não havia evidência de um potencial mutagênico de metformina: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberração cromossômica (linfócitos humanos). Resultados no in vivo O teste de micronúcleo do mouse também foi negativo.
Compromisso da fertilidade
A canagliflozina não teve efeito na capacidade dos ratos, até a alta dose de 100 mg / kg (aproximadamente 14 vezes e 18 vezes a dose clínica de 300 mg em homens e mulheres) manter casais e testemunhas ou uma ninhada, embora tenha havido pequenas alterações em vários parâmetros reprodutivos (velocidade reduzida do esperma, aumento do número de espermatozóides anormais, um pouco menos de corpora lutea, menos locais de implantação e tamanhos menores de dispersão) na dose mais alta administrada.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses de até 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, com base na comparação da superfície corporal.
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Com base em dados em animais que mostram efeitos adversos nos rins, Invokamet Xr não é recomendado no segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Dados limitados com Invokamet Xr ou canagliflozin em mulheres grávidas não são suficientes para determinar o risco de drogas para defeitos congênitos graves ou abortos. Estudos publicados com metformina durante a gravidez não demonstraram uma conexão clara com a metformina e um grande defeito de nascença ou risco de aborto espontâneo [veja dados]. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado durante a gravidez [veja considerações clínicas].
Em experimentos com animais, dilatações indesejáveis da pelve renal e do túbulo foram observadas em ratos, que não eram reversíveis, se a canagliflozina foi administrada durante a exposição, 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg de fraude, com base na AUC durante um período de desenvolvimento renal, isso correspondeu ao segundo e terceiro trimestres da gravidez humana. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando ratos e coelhos Sprague Dawley grávidas com metformina foram enlatados até 2 ou durante a organogênese. 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg com base na superfície corporal [veja dados].
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes infestacional com HbA1c > 7 e foi relatado que chega a 20-25% em mulheres com um HbA1c > 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença
O diabetes mal controlado durante a gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo, parto prematuro, natimorto e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de defeitos congênitos graves, natimortos e morbidade relacionada à macrosomia.
Dados
Dados humanos
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma ligação clara com metformina e defeitos congênitos graves, abortos ou resultados adversos em mães ou fetos quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, devido a limitações metodológicas, incluindo pequenos tamanhos de amostra e grupos de comparação inconsistentes, esses estudos não podem demonstrar definitivamente que há um risco associado à metformina.
Dados em animais
Canagliflozin
Canagliflozin, que foi administrado diretamente em ratos juvenis desde o dia pós-natal (PND) 21 a PND 90 em doses de 4, 20, 65 ou 100 mg / kg, aumento do peso e dose nos rins aumentou dependendo da incidência e gravidade da pelve renal - e dilatação tubular em todas as doses testadas. A menor exposição à dose foi maior ou igual a 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg com base na AUC. Estes resultados ocorreram durante os períodos de exposição ao medicamento em ratos correspondentes ao segundo e terceiro trimestre tardio do desenvolvimento renal humano. A dilatação renal observada em animais jovens não reverteu completamente dentro de uma fase de recuperação de 1 mês.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a canagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento independente da toxicidade materna, se a canagliflozina foi administrada em doses de até 100 mg / kg em ratos prenhes e 160 mg / kg em coelhos prenhes durante a organogênese embrionária ou durante um estudo, nos ratos maternos desde o dia da gravidez (DG) 6 ao PND 21 foram dosados, que resultou em exposição de aproximadamente 19 vezes a dose clínica de 300 mg com base na AUC
cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos no desenvolvimento quando foi administrado a ratos e coelhos Sprague Dawley grávidas até 600 mg / kg / dia durante a organogênese. Isso corresponde a uma exposição de aproximadamente 2 e 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg com base na superfície do corpo (mg / m2) para ratos ou.
Canagliflozina e metformina
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando ratos prenhes de canagliflozina e metformina foram expostos a até 11 ou durante o período de organogênese. 13 vezes as doses clínicas de 300 mg e 2000 mg de canagliflozina e metformina com base na AUC foram administradas simultaneamente.
Aleitamento
Visão geral do risco
Não há informações sobre a presença de Invokamet Xr ou canagliflozina no leite materno, os efeitos no filho amamentado ou os efeitos na produção de leite. Estudos publicados limitados relatam que a metformina está presente no leite materno [veja dados]. No entanto, não há informações suficientes sobre os efeitos da metformina no filho amamentado e nenhuma informação disponível sobre os efeitos da metformina na produção de leite. A canagliflozina está presente no leite de ratos lactantes [veja dados]. Porque a maturação do rim humano no útero e nos primeiros 2 anos de vida em que a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver um risco para o rim humano em desenvolvimento.
Devido ao potencial de efeitos colaterais graves em um bebê amamentado, as mulheres devem ser avisadas de que o uso de Invokamet Xr durante a amamentação não é recomendado.
Dados
Dados humanos
Estudos clínicos publicados sobre lactação relatam que a metformina está presente no leite materno, levando a doses ácidas de aproximadamente 0,11% a 1% da dose ajustada ao peso materno e uma razão leite / plasma entre 0,13 e 1. No entanto, os estudos não foram projetados para determinar definitivamente o risco de uso de metformina durante a amamentação devido ao pequeno tamanho da amostra e aos dados limitados sobre eventos adversos coletados em bebês.
Dados em animais
A canagliflozina rotulada por radiação, administrada a ratos lactantes no dia 13 após o nascimento, estava presente na proporção leite-plasma de 1,40, o que indica que a canagliflozina e seus metabólitos estão em uma concentração comparável à do plasma, são convertidos em leite. Ratos juvenis expostos diretamente à canagliflozina mostraram um risco para o rim em desenvolvimento (dilatações nos rins e tubulares) durante o amadurecimento.
Mulheres e homens com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com metformina pode causar ovulação
Os seguintes efeitos colaterais também são discutidos em outras partes do rótulo :
- Acidose láctica
- Amputação das extremidades inferiores
- Hipotensão
- Cetoazidose
- Lesão renal aguda e insuficiência renal
- hipercalemia
- Urosepse e pielonefrite
- Hipoglicemia ao usar sulfonilureia ou insulina ao mesmo tempo
- infecções micóticas genitais
- reações de hipersensibilidade
- Ossos quebrados
- Vitamina B12 Falta
- Aumento da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Estudos controlados por placebo em conjunto
Canagliflozin
Os dados da Tabela 1 vêm de quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas. Em um estudo, a canagliflozina foi usada como monoterapia e em três estudos a canagliflozina como terapia adicional com metformina (com ou sem outras substâncias ativas). Esses dados refletem a exposição de 1667 pacientes à canagliflozina e a exposição média à canagliflozina de 24 semanas em 1275 pacientes expostos a uma combinação de canagliflozina e metformina. Os pacientes receberam canagliflozina 100 mg (N = 833), canagliflozina 300 mg (N = 834) ou placebo (N = 646) uma vez ao dia. A dose média diária de fraude com metformina 2138 mg (DP 337,3) para os 1275 pacientes nos três estudos adicionais com metformina controlada por placebo. A idade média da população era de 56 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta por cento (50%) da população eram do sexo masculino e 72% eram caucasianos, 12% eram asiáticos e 5% eram negros ou afro-americanos. No início do estudo, a população tinha diabetes por uma média de 7,3 anos, tinha um HbA médio1C de 8,0% e 20% apresentaram complicações microvasculares no diabetes. A função renal basal era normal ou ligeiramente prejudicada (eGFR-88 mL / min / 1,73 m2).
A Tabela 1 mostra os efeitos colaterais comuns associados ao uso de canagliflozina. Esses efeitos colaterais não ocorreram no início do estudo, foram mais comuns na canagliflozina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com canagliflozina 100 mg ou canagliflozina 300 mg.
Tabela 1: Efeitos colaterais de um pool Dos quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com canagliflozina *
Efeitos colaterais | Placebo N = 646 | Canagliflozin 100 mg N = 833 | Canagliflozin 300 mg N = 834 |
Infecções do trato urinário& Adaga; | 3,8% | 5,9% | 4,4% |
aumento da micção§ | 0,7% | 5,1% | 4,6% |
Sede # | 0,1% | 2,8% | 2,4% |
0 | 0,9% | 1,8% | 2,4% |
1 | 1,6% | 2,1% | 2,3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Infecções micóticas genitais femininas† | 2,8% | 10,6% | 11,6% |
Prurido vulvovaginal | 0,0% | 1,6% | 3,2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Infecções micóticas genitais masculinas¶ | 0,7% | 4,2% | 3,8% |
* Os quatro estudos controlados por placebo incluíram um estudo em monoterapia e três testes combinados adicionais com metformina, metformina e sulfonilureia ou metformina e pioglitazona. & Adaga; As infecções micóticas genitais femininas incluem os seguintes efeitos colaterais: Candidíase Vulvovaginal, Infecção micótica vulvovaginal, Vulvovaginite, Infecção vaginal, Vulvite e fungo da infecção genital. & Adaga; As infecções do trato urinário incluem os seguintes efeitos colaterais: infecção do trato urinário, cistite, infecção renal e urosepsia. & seita; O aumento da micção inclui os seguintes efeitos colaterais: poliúria, pollakiúria, aumento da excreção de urina, urgência da micção e noctúria. & para; As infecções micóticas genitais masculinas incluem os seguintes efeitos colaterais: balanite ou balanopostite, balanite candida e fungo de infecção genital. # A sede inclui os seguintes efeitos colaterais: sede, boca seca e polidipsia.<br /> Nota: As porcentagens foram ponderadas por estudos. Os pesos do estudo foram proporcionais à média harmônica dos três tamanhos de amostra de tratamento. |
A dor abdominal também foi relatada com mais frequência em pacientes recebendo canagliflozina 100 mg (1,8%), 300 mg (1,7%) do que em pacientes recebendo placebo (0,8%).
Canagliflozina e metformina
A incidência e natureza dos efeitos colaterais nos três estudos adicionais de metformina controlados por placebo, de 26 semanas, que representavam grande parte dos dados dos quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas, foram semelhantes aos efeitos colaterais descritos na Tabela 1. Não foram encontrados efeitos colaterais adicionais no resumo desses três estudos controlados por placebo, que incluíram metformina em comparação com os quatro estudos controlados por placebo.
Em um estudo com canagliflozina como terapia combinada inicial com metformina, foi observada uma incidência aumentada de diarréia nos grupos combinados canagliflozina e metformina (4, 2%) em comparação com grupos monoterapia com canagliflozina ou metformina (1, 7%).
Pool de placebo e estudos controlados ativos
Canagliflozin
Os efeitos colaterais da canagliflozina foram estudados em um grupo maior de pacientes que participam de placebo e em estudos controlados ativamente.
Os dados combinaram oito estudos clínicos e refletem a exposição de 6177 pacientes à canagliflozina. A duração média da exposição à fraude com canagliflozina 38 semanas em 1832 pessoas que foram expostas à canagliflozina por mais de 50 semanas. Os pacientes receberam canagliflozina 100 mg (N = 3092), canagliflozina 300 mg (N = 3085) ou comparadores (N = 3262) uma vez ao dia. A idade média da população era de 60 anos e 5% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta e oito por cento (58%) da população eram do sexo masculino e 73% eram caucasianos, 16% eram asiáticos e 4% eram negros ou afro-americanos. No início do estudo, a população tinha diabetes por uma média de 11 anos, tinha um HbA médio1C de 8,0% e 33% apresentaram complicações microvasculares no diabetes. A função renal no início do estudo era normal ou ligeiramente prejudicada (eGFR médio 81 mL / min / 1,73 m2).
O tipo e a frequência dos efeitos colaterais comuns observados no conjunto de oito ensaios clínicos foram consistentes com os listados na Tabela 1. As porcentagens foram ponderadas pelos estudos. Os pesos do estudo foram proporcionais à média harmônica dos três tamanhos de amostra de tratamento. Nesta piscina, a canagliflozina também foi associada aos efeitos colaterais da fadiga (1,8% com comparador, 2,2% com canagliflozina 100 mg e 2,0% com canagliflozina 300 mg) e perda de força ou energia (isto é, astenia mg) (0,6% com comparador, 0,7% com canagl.
No conjunto de oito estudos clínicos, a taxa de incidência de pancreatite (aguda ou crônica) foi de 0,1%, 0,2% e 0,1%, com o comparador canagliflozina 100 mg ou.
No conjunto de oito ensaios clínicos, ocorreram efeitos colaterais relacionados à hipersensibilidade (incluindo eritema, erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema) em 3,0%, 3,8% e 4,2% dos pacientes que receberam comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg. Efeitos colaterais graves de hipersensibilidade à canagliflozina ocorreram em cinco pacientes, incluindo 4 pacientes com urticária e 1 paciente com erupção cutânea difusa e urticária, que ocorreram poucas horas após a exposição à canagliflozina. Entre esses pacientes, 2 pacientes desistiram da canagliflozina. Um paciente com urticária teve uma recaída quando a canagliflozina foi iniciada novamente.
Os efeitos colaterais relacionados à fotosensibilidade (incluindo reação de sensibilidade à luz, surto de luz polimórfica e queimaduras solares) ocorreram em 0,1%, 0,2% e 0,2% dos pacientes que receberam comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg.
Outros efeitos colaterais mais comuns na canagliflozina do que no comparador foram:
Amputação das extremidades inferiores
Um risco aproximadamente duas vezes maior de amputações das extremidades inferiores em conexão com a canagliflozina, um componente do Invokamet Xr, foi observado em CANVAS e CANVAS-R, dois grandes, randomizado, estudos controlados por placebo, em que pacientes com diabetes tipo 2 foram examinados, que apresentavam uma doença cardiovascular ou corriam risco de doença cardiovascular. Pacientes em CANVAS e CANVAS-R foram observados por uma média de 5 anos.7 e 2.1 anos ou.. Os dados de amputação para CANVAS e CANVAS-R são mostrados nas Tabelas 2 e..
Tabela 2: AMPUTAÇÕES LINHA-MÃO
Placebo N = 1441 | Canagliflozin 100 mg N = 1445 | Canagliflozin 300 mg N = 1441 | Canagliflozina (resumida) N = 2886 | |
Pacientes com amputação, n (%) | 22 (1,5) | 50 (3,5) | 45 (3.1) | 95 (3,3) |
Amputações totais | 33 | 83 | 79 | 162 |
Taxa de incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Taxa de risco (IC95%) | - | 2,24 (1,36, 3,69) | 2,01 (1,20, 3,34) | 2,12 (1,34, 3,38) |
Nota: a incidência é baseada no número de pacientes com pelo menos uma amputação e não no número total de eventos de amputação. O acompanhamento de um paciente é calculado desde o primeiro dia até a primeira data do evento de amputação. Alguns pacientes tiveram mais de uma amputação. |
Tabela 3: AMPUTAÇÕES CANVAS-R
Placebo N = 2903 | Canagliflozin 100 mg (com titulação de até 300 mg) N = 2904 | |
Pacientes com amputação, n (%) | 25 (0,9) | 45 (1,5) |
Amputações totais | 36 | 59 |
Taxa de incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) | 4.2 | 7.5 |
Taxa de risco (IC95%) | - | 1,80 (1,10, 2,93) |
Nota: a incidência é baseada no número de pacientes com pelo menos uma amputação e não no número total de eventos de amputação. Pacientes!!O acompanhamento é calculado do dia 1 até a primeira data do evento de amputação. Alguns pacientes tiveram mais de uma amputação. |
Efeitos colaterais relacionados à redução de volume
A canagliflozina leva a uma diurese osmótica, o que pode levar a uma redução no volume intravascular. Em estudos clínicos, o tratamento com canagliflozina foi associado a um aumento dependente da dose na incidência de efeitos colaterais relacionados à redução de volume (por exemplo,., Hipotensão, tontura postural, hipotensão ortostática, síncope e desidratação). Foi observada uma incidência aumentada em pacientes com a dose de 300 mg. Os três fatores associados ao maior aumento nos efeitos colaterais associados à redução de volume foram o uso de diuréticos abrasivos, insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2) e 75 anos ou mais (Tabela 4).
Tabela 4: Proporção de pacientes com pelo menos um efeito colateral relacionado à redução de volume (resultados resumidos de 8 estudos clínicos)
Característica da linha de base | Grupo comparador *% | Canagliflozin 100 mg% | Canagliflozin 300 mg% |
População total | 1,5% | 2,3% | 3,4% |
de 75 anos & punhal; | 2,6% | 4,9% | 8,7% |
eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m2 & Adaga; | 2,5% | 4,7% | 8,1% |
Uso de diuréticos† | 4,7% | 3,2% | 8,8% |
* contém placebo e grupos comparadores ativos & punhal; Os pacientes podem ter mais de 1 dos fatores de risco listados |
Cai
Em um conjunto de nove estudos clínicos com uma duração média de exposição de 85 semanas versus fraude com canagliflozina, a proporção de pacientes que sofreram quedas foi de 1,3%, 1,5% e 2,1% com comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg . O maior risco de queda em pacientes tratados com canagliflozina foi observado nas primeiras semanas de tratamento.
Função renal prejudicada
A canagliflozina está associada a um aumento dependente da dose na creatinina sérica e a uma diminuição simultânea na TFG estimada (Tabela 5). Pacientes com insuficiência renal moderada no início do estudo tiveram grandes alterações médias.
Tabela 5: Alterações na creatinina sérica e no TFG relacionadas à canagliflozina no conjunto de quatro estudos controlados por placebo e um estudo com insuficiência renal moderada
Placebo N = 646 | Canagliflozin 100 mg N = 833 | Canagliflozin 300 mg N = 834 | |||
Conjunto de quatro estudos controlados por placebo | Linha de base | Creatinina (mg / dL) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Mudança na semana 6 | Creatinina (mg / dL) | 0,01 | 0,03 | 0,05 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,6 | -3,8 | -5,0 | ||
Alterar o final do tratamento * | Creatinina (mg / dL) | 0,01 | 0,02 | 0,03 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,6 | -2,3 | -3,4 | ||
Placebo N = 90) | Canagliflozin 100 mg N = 90) | Canagliflozin 300 mg N = 89 | |||
Compromisso renal moderado é um estudo | Linha de base | Creatinina (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Mudança na semana 3 | Creatinina (mg / dL) | 0,03 | 0,18 | 0,28 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -0,7 | -4,6 | -6,2 | ||
Alterar o final do tratamento * | Creatinina (mg / dL) | 0,07 | 0,16 | 0,18 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,5 | -3,6 | -4,0 | ||
* Semana 26 na população de mITT LOCF |
No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, em que os pacientes tiveram função renal normal ou ligeiramente comprometida no início do estudo, a proporção de pacientes que tiveram pelo menos um evento com perda renal significativa foi fraudulenta foi definida como eGFR abaixo de 80 mL / min / 1, 73 m2 e 30% abaixo da linha de base, 2,1% com placebo, 2,0% com canagliflozina 100 mg e 4,1% com canagliflozina 300 mg. No final do tratamento, 0,5% com placebo, 0,7% com canagliflozina 100 mg e 1,4% com canagliflozina 300 mg tiveram uma perda significativa da função renal.
Num estudo realizado em doentes com compromisso renal moderado com TFG basal de 30 a menos de 50 mL / min / 1,73 m2 (eGFR-39 mL / min / 1,73 m2), a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um evento de declínio significativo da insuficiência renal, definido como eGFR-30% menor que o basal, foi de 6,9% sob placebo, 18% com canagliflozina 100 mg e 22,5% com canagliflozina 300 mg. No final do tratamento, 4,6% com placebo, 3,4% com canagliflozina 100 mg e 2,2% com canagliflozina 300 mg tiveram uma perda significativa da função renal.
Em uma população combinada de pacientes com insuficiência renal moderada (N = 1085) com uma linha de base EGFR de 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2 (eGFR basal médio 48 mL / min / 1,73 m2) a incidência geral desses eventos foi menor do que no estudo dedicado, mas ainda foi observado um aumento dependente da dose nos episódios de incidência com perda significativa da função renal em comparação ao placebo. O uso de canagliflozina tem sido associado a um aumento da incidência de efeitos colaterais relacionados aos rins (por exemplo,., aumento da creatinina no sangue, diminuição da taxa de filtração glomerular, disfunção renal e insuficiência renal aguda), especialmente em pacientes com insuficiência renal moderada.
Na análise combinada de pacientes com insuficiência renal moderada, a incidência de efeitos colaterais relacionados aos rins foi de 3,7% com placebo, 8,9% com canagliflozina 100 mg e 9,3% com canagliflozina 300 mg. Descontinuações devido a efeitos colaterais relacionados aos rins ocorreram em 1,0% com placebo, 1,2% com canagliflozina 100 mg e 1,6% com canagliflozina 300 mg.
Infecções micóticas genitais
No conjunto de quatro estudos clínicos controlados por placebo, infecções micóticas genitais femininas (por exemplo,., infecção micótica vulvovaginal, candidíase vulvovaginal e vulvovaginite) ocorreu em 2,8%, 10,6% e 11,6% das mulheres, tratadas com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg e.. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais desenvolveram infecções micóticas genitais mais comuns com canagliflozina. Pacientes do sexo feminino que desenvolveram infecções micóticas genitais com canagliflozina foram mais comuns e tiveram que ser tratadas com antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos. Nas mulheres, perdemos 0% e 0% devido a infecções micóticas genitais. 7% daqueles com placebo e. pacientes tratados com canagliflozina.
Infecções micóticas genitais masculinas (por exemplo,., Candida balanite, balanopostite) ocorreu em 0,7%, 4,2% e 3,8% dos homens tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg e.. As infecções micóticas genitais masculinas têm sido mais comuns em homens não circuncidados e em homens com histórico de balanite ou balanopostite. Pacientes do sexo masculino que desenvolveram infecções micóticas genitais com canagliflozina tiveram infecções recorrentes com mais frequência (22% com canagliflozina versus nenhuma com placebo) e precisam de tratamento com antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos do que pacientes com comparadores. Nos homens, o desmame ocorreu em 0% e 0% devido a infecções micóticas genitais. 5% daqueles com placebo ou. pacientes tratados com canagliflozina. Na análise conjunta de 8 ensaios controlados, foi relatada fimose em 0,3% dos pacientes do sexo masculino não circuncidados com canagliflozina e circuncisão de 0,2% necessária para tratar a fimose.
Hipoglicemia
Em estudos clínicos com canagliflozina, hipoglicemia foi definida como qualquer evento, independentemente dos sintomas em que a hipoglicemia bioquímica foi documentada (um valor de glicose abaixo ou igual a 70 mg / dL). A hipoglicemia grave foi definida como um evento consistente com a hipoglicemia, no qual o paciente precisava da ajuda de outra pessoa para se recuperar, perder a consciência ou sofrer um ataque (independentemente de a documentação bioquímica ter baixo valor de glicose). Em estudos clínicos individuais, ocorreram episódios de hipoglicemia com uma taxa mais alta quando a canagliflozina foi administrada juntamente com insulina ou sulfonilureias (Tabela 6).
Tabela 6: Frequência de hipoglicemia * em estudos clínicos controlados
Monoterapia (26 semanas) | Placebo (N = 192) | Canagliflozin 100 mg (N = 195) | Canagliflozin 300 mg (N = 197) |
Total [N (%)] | 5 (2,6) | 7 (3,6) | 6 (3,0) |
Em combinação com metformina (26 semanas) | Placebo + metformina (N = 183) | Canagliflozin 100 mg + metformina (N = 368) | Canagliflozin 300 mg + metformina (N = 367) |
Total [N (%)] | 3 (1,6) | 16 (4,3) | 17 (4,6) |
<[N (%)] & Adaga; | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Em combinação com metformina (18 semanas)‡ | Placebo (N = 93) | Canagliflozin 100 mg (N = 93) | Canagliflozin 300 mg (N = 93) |
Total [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4,3) | 3 (3.2) |
em combinação com metformina + sulfonilureia (26 semanas) | Placebo + metformina + sulfonilureia (N = 156) | Canagliflozin 100 mg + metformina + sulfonilureia (N = 157) | Canagliflozin 300 mg + metformina + sulfonilureia (N = 156) |
total [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Grave [N (%)]† | 1 (0,6) | 1 (0,6) | 0 |
em combinação com metformina + pioglitazona (26 semanas) | Placebo + metformina + pioglitazona (N = 115) | Canagliflozin 100 mg + metformina + pioglitazona (N = 113) | Canagliflozin 300 mg + metformina + pioglitazona (N = 114) |
total [N (%)] | 3 (2,6) | 3 (2,7) | 6 (5,3) |
Em combinação com insulina (18 semanas) | Placebo (N = 565) | Canagliflozin 100 mg (N = 566) | Canagliflozin 300 mg (N = 587) |
Total [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Grave [N (%)]† | 14 (2,5) | 10 (1,8) | 16 (2,7) |
Em combinação com insulina e metformina (18 semanas)§ | Placebo (N = 145) | Canagliflozin 100 mg (N = 139) | Canagliflozin 300 mg (N = 148) |
Total [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Grave [N (%)]† | 4 (2,8) | 1 (0,7) | 3 (2.máx Ossos quebrados A ocorrência de ossos quebrados foi investigada em um conjunto de nove estudos clínicos com uma duração média de exposição à canagliflozina de 85 semanas. As taxas de incidência de fraturas ósseas adjudicadas foram de 1,1, 1,4 e 1,5 por 100 pacientes-ano de exposição nos grupos canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg. As fraturas foram observadas 12 semanas após o início do tratamento e foram um trauma bastante baixo (por exemplo,. cair de não mais do que altura em pé) e afetar as extremidades superiores. MetforminaOs efeitos colaterais mais comuns (5% ou mais de incidência) devido à introdução de metformina são diarréia, náusea, vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça. O tratamento a longo prazo com metformina foi reduzido com uma diminuição da vitamina B12 associado ao que raramente leva a uma vitamina B clinicamente significativa12 - deficiência pode levar (por exemplo,. anemia megaloblasta). Testes de laboratório e imagemAumento do potássio séricoEm uma população combinada de pacientes (N = 723) com insuficiência renal moderada (eGFR 45 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2), o potássio sérico aumentou para mais de 5,4 mEq / L e 15% acima da linha de base em 5,3%, 5,0% e 8,8% dos pacientes tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg. Alturas graves (maiores ou iguais a 6,5 mEq / L) ocorreram em 0,4% dos pacientes tratados com placebo que não tinham pacientes com canagliflozina 100 mg e 1,3% dos pacientes tratados com canagliflozina 300 mg. Um aumento no potássio foi observado com mais frequência nesses pacientes com aumento de potássio no início do estudo. Em pacientes com insuficiência renal moderada, aproximadamente 84% tomaram medicamentos que interferem na excreção de potássio, como diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina. Aumento do magnésio séricoAumentos relacionados à dose no magnésio sérico foram observados logo após o início da canagliflozina (dentro de 6 semanas) e permaneceram aumentados durante todo o tratamento. No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, a variação percentual média nos níveis de magnésio no soro foi de 8,1% ou. 9,3% para canagliflozina 100 mg ou. Num estudo em doentes com compromisso renal moderado, os níveis séricos de magnésio aumentaram 0,2%, 9,2% e 14,8% com placebo, canagliflozina 100 mg e. Aumento do fosfato séricoAumentos relacionados à dose nos níveis séricos de fosfato foram observados com a canagliflozina. No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, a variação percentual média nos níveis séricos de fosfato foi de 3,6% ou. 5,1% para canagliflozina 100 mg ou. Num estudo em doentes com compromisso renal moderado, os níveis médios de fosfato sérico aumentaram 1,2%, 5,0% e 9,3% com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg. Aumento do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e colesterol de lipoproteínas de alta densidade (não HDL-C)Aumentos relacionados à dose no LDL-C com canagliflozina foram observados no conjunto de quatro estudos controlados por placebo. As alterações médias (variações percentuais) em comparação com o LDL-C basal em comparação com o placebo foram de 4,4 mg / dL (4,5%) e 8,2 mg / dL (8,0%) com canagliflozina 100 mg e. Os níveis médios basais de LDL-C nos grupos de tratamento entre 104 e 110 mg / dL . Foram observados aumentos relacionados à dose em não-HDL-C com canagliflozina. As alterações médias (variações percentuais) em comparação com a linha de base em não-HDL-C em comparação com o placebo foram 2,1 mg / dL (1,5%) e 5,1 mg / dL (3,6%) com canagliflozina 100 mg ou. Os níveis médios de linha de base não HDL-C variam entre 140 e 147 mg / dL em grupos de tratamento. Aumento da hemoglobinaNo conjunto de quatro estudos controlados por placebo, as alterações médias (variações percentuais) em comparação com a hemoglobina basal foram de -0,18 g / dL (-1,1%) com placebo, 0,47 g / dL (3,5%) com canagliflozina 100 mg e 0,51 g / dL (3,8% lo) com. O nível médio de hemoglobina na linha de base foi de aproximadamente 14,1 g / dL entre os grupos de tratamento. No final do tratamento, 0,8%, 4,0% e 2,7% dos pacientes tratados com placebo apresentaram níveis de canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg de hemoglobina acima do limite de valor normal. Diminuição da densidade mineral ósseaA densidade mineral óssea (DMO) foi medida em um estudo clínico em 714 adultos mais velhos (idade média de 64 anos) por absorção de raios-X de energia dupla). Após 2 anos, pacientes randomizados com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg tiveram uma diminuição da DMO corrigida por placebo de 0,9% e 1,2% ou. na coluna lombar de 0,3% e 0,7%, respectivamente.. Além disso, os declínios de DMO ajustados ao placebo foram de 0,1% no colo do fêmur para ambas as doses de canagliflozina e de 0,4% no antebraço distal para pacientes com canagliflozina randomizada a 300 mg. A alteração adaptada ao placebo no antebraço distal para pacientes randomizados para canagliflozina 100 mg foi 0% fraudulenta. Pós-experiência de marketingEfeitos colaterais adicionais foram identificados durante o uso pós-aprovação de canagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Cetoazidose Lesão renal aguda e insuficiência renal Anafilaxia, angioedema Urosepse e pielonefrite |
Se você tomar uma overdose com Invokamet Xr, entre em contato com o Poison Control Center. Use as medidas de suporte usuais (por exemplo,., remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, use monitoramento clínico e (tratamento de suporte) conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A canagliflozina foi removida de forma insignificante durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Não se espera que a canagliflozina seja dialisável por diálise peritoneal. A metformina pode ser dialisada com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil em parte para remover a metformina acumulada em pacientes com suspeita de overdose de Invokamet Xr.
Canagliflozin
Não houve relatos de sobredosagem durante o programa de desenvolvimento clínico da canagliflozina.
Metformina
Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina, incluindo quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma relação causal com o cloridrato de metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina.
Canagliflozin
Após doses orais únicas e múltiplas de canagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2, diminuições dependentes da dose na RTG e aumentos na excreção urinária de glicose observados. De um valor inicial de RTG de cerca de 240 mg / dL suprimiu a canagliflozina a 100 mg e 300 mg uma vez ao dia RTG durante o período de 24 horas. Supressão máxima do RT médioG Durante o período de 24 horas, pacientes com diabetes tipo 2 foram observados em estudos de fase 1 com uma dose diária de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg / dL. A redução da TRG resultou em um aumento na UGE média de aproximadamente 100 g / dia em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com 100 mg ou 300 mg de canagliflozina. A RT média de 24 horasG no estado estacionário foi semelhante após esquemas de dosagem uma vez ao dia e duas vezes ao dia com a mesma dose diária total de 100 mg ou 300 mg. Em pacientes com diabetes tipo 2 que receberam 100 a 300 mg uma vez ao dia por um período de administração de 16 dias, foi observada uma redução na RT durante o período de dosagemG e foi observado um aumento na excreção urinária de glicose. Neste estudo, a glicose plasmática diminuiu dependente da dose no primeiro dia da dose.
Hercelectrofisiologia
Em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com um comparador ativo, 60 voluntários saudáveis receberam uma dose oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foram observadas alterações significativas no intervalo QTc na dose recomendada de 300 mg ou na dose de 1.200 mg.
Invokamet Xr
Os resultados de um estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que Invokamet Xr 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1.000 mg, Os comprimidos combinados de 150 mg / 500 mg e 150 mg / 1.000 mg são bioequivalentes para a administração simultânea de doses apropriadas de canagliflozina e cloridrato de metformina como comprimidos individuais.
A administração de Invokamet Xr 150 mg / 1.000 mg em combinação com alimentos com dose fixa não alterou a exposição total de canagliflozina. Não houve alteração na AUC da metformina; no entanto, o pico médio da concentração plasmática de metformina foi reduzido em 16% quando administrado com alimentos. Foi observado um tempo atrasado para atingir as concentrações plasmáticas máximas em ambos os componentes (um atraso de 2 horas para a canagliflozina e 1 hora para a metformina) sob certas condições. Essas mudanças provavelmente não são clinicamente significativas.
Canagliflozin
A farmacocinética da canagliflozina é essencialmente semelhante em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. Após uma dose oral única de 100 mg e 300 mg de canagliflozina, as concentrações plasmáticas máximas (Tmax mediana) de canagliflozina ocorrem dentro de 1 a 2 horas após a dose. A Cmax plasmática e a AUC da canagliflozina aumentaram de maneira proporcional à dose de 50 mg para 300 mg. A aparente meia-vida terminal (t1/2) Fraude 10,6 horas e 13,1 horas para as doses de 100 mg ou.. O estado estacionário foi atingido após 4 a 5 dias da dose diária de canagliflozina 100 mg a 300 mg. A canagliflozina não mostra farmacocinética dependente do tempo e se acumula no plasma até 36% após doses múltiplas de 100 mg e 300 mg. A exposição sistêmica média no estado estacionário (AUC) foi semelhante após regimes posológicos uma vez ao dia e duas vezes ao dia na mesma dose diária total de 100 mg ou 300 mg.
Absorção
Canagliflozin
A biodisponibilidade oral absoluta média da canagliflozina é de aproximadamente 65%.
Metformina
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de cloridrato de metformina de 500 mg administrado em condições de jejum é de aproximadamente 50% a 60%. Estudos com doses orais de cloridrato de metformina de 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg indicam que falta proporcionalidade à dose em doses crescentes, o que se deve à absorção reduzida em vez de uma alteração na eliminação.
Distribuição
Canagliflozin
O volume médio de distribuição no estado estacionário de canagliflozina após uma única fraude por infusão intravenosa em indivíduos saudáveis 83,5 L, o que indica uma extensa distribuição tecidual. A canagliflozina está amplamente ligada às proteínas plasmáticas (99%), principalmente à albumina. A ligação às proteínas é independente das concentrações plasmáticas de canagliflozina. A ligação às proteínas plasmáticas não é significativamente alterada em pacientes com disfunção renal ou hepática.
Metformina
O volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de cloridrato de metformina 850 mg comprimidos fraude média de 654 & plusmn; Ao contrário das sulfonilureias, que são mais de 90% ligadas às proteínas, a metformina de 358 L. está ligada de maneira insignificante às proteínas plasmáticas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas convencionais e regimes posológicos de comprimidos de metformina, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas dentro de 24 a 48 horas e geralmente são inferiores a 1 µg / mL. Durante ensaios clínicos controlados com metformina, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo
Canagliflozin
A glucuronidação é a via de eliminação metabólica mais importante para a canagliflozina, que é principalmente inativa pelo UGT1A9 e UGT2B4 Ometabolitos de glucuronido glucuronido. O metabolismo mediado (oxidativo) da canagliflozina é mínimo (cerca de 7%) em humanos.
Metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais mostram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.
Eliminação
Canagliflozin
Após administração de uma única oral [14C] a dose de canagliflozina em voluntários saudáveis foi de 41,5%, 7,0% e 3,2% da dose radioativa administrada nas fezes como canagliflozina, um metabólito hidroxilado e a Ometabolito de -glucuronido recuperado. A circulação entero-hepática da canagliflozina foi insignificante.
Cerca de 33% da dose radioativa administrada foi excretada na urina, principalmente como Ometabolitos de -glucuronido (30,5%). Menos de 1% da dose foi excretada na urina como canagliflozina inalterada. A depuração renal das doses de canagliflozina 100 mg e 300 mg variou de 1,30 a 1,55 mL / min.
A depuração sistêmica média da fraude com canagliflozina em voluntários saudáveis após administração intravenosa é de aproximadamente 192 mL / min.
Metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% da droga absorvida é eliminada pela via renal nas primeiras 24 horas, com a meia-vida da secreção plasmática sendo de aproximadamente 6,2 horas. A meia-vida de eliminação no sangue é de aproximadamente 17,6 horas, o que indica que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento da distribuição.