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Método de ação:
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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
Os comprimidos revestidos por película de INVOKAMET (canagliflozina e cloridrato de metformina) para administração oral estão disponíveis nos seguintes pontos fortes :
- Os comprimidos de Canagliflozin 50 mg e cloridrato de metformina 500 mg são comprimidos brancos revestidos por película, de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “155” no outro lado.
- Os comprimidos de 1.000 mg de cloridrato de canagliflozina 50 mg e cloridrato de metformina são comprimidos revestidos por película bege, de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “551” no outro lado.
- Os comprimidos de Canagliflozin 150 mg e cloridrato de metformina 500 mg são comprimidos revestidos por película, amarelos, de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “215” no outro lado.
- Os comprimidos de Canagliflozin 150 mg e cloridrato de metformina 1.000 mg são comprimidos revestidos por película roxos, de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “611” no outro lado.
INVOKAMET (canagliflozina e cloridrato de metformina) os tablets estão disponíveis nos pontos fortes e nas embalagens listadas abaixo :
Canagliflozin 50 mg e cloridrato de metformina 500 mg os comprimidos são comprimidos revestidos por película brancos, de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “155” no outro lado.
- NDC 50458-540-60 Frasco de 60
Canagliflozin 50 mg e cloridrato de metformina 1.000 mg os comprimidos são comprimidos revestidos por película bege, de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “551” no outro lado.
- NDC 50458-541-60 Frasco de 60
Canagliflozin 150 mg e cloridrato de metformina 500 mg os comprimidos são comprimidos revestidos por película amarelos de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “215” no outro lado.
- NDC 50458-542-60 Frasco de 60
Canagliflozin 150 mg e cloridrato de metformina 1.000 mg os comprimidos são comprimidos revestidos por película roxos de liberação imediata, em forma de cápsula, com “CM” em um lado e “611” no outro lado.
- NDC 50458-543-60 Frasco de 60
Armazenamento e manuseio
Mantenha fora do alcance das crianças.
Armazene a 20-25 ° C (68-77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F). Armazene e dispense no recipiente original. O armazenamento em uma caixa de comprimidos ou organizador de comprimidos é permitido por até 30 dias.
Fabricado por: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Revisado em julho de 2017
INVOKAMET (canagliflozina e cloridrato de metformina) é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com canagliflozina e metformina é apropriado.
Limitações de uso
INVOKAMET não é recomendado em pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Dosagem recomendada
- Individualize a dose inicial de INVOKAMET (canagliflozina e cloridrato de metformina) com base no regime atual do paciente :
- Nos doentes atualmente não tratados com canagliflozina ou metformina, inicie a terapêutica com INVOKAMET contendo canagliflozina 50 mg e metformina 500 mg;
- Nos doentes em uso de metformina, mude para INVOKAMET contendo canagliflozina 50 mg e a mesma dose diária ou mais próxima apropriada de metformina;
- Em doentes em uso de canagliflozina, mude para INVOKAMET contendo metformina 500 mg com a mesma dose diária de canagliflozina;
- Nos pacientes já tratados com canagliflozina e metformina, mude para INVOKAMET contendo a mesma dose diária de canagliflozina e a mesma dose diária apropriada ou mais próxima de metformina.
- Tome um comprimido INVOKAMET duas vezes ao dia com as refeições; em pacientes que toleram canagliflozina 50 mg duas vezes ao dia e que têm um eGFR de 60 mL / min / 1,73 m2 ou superior e requer controle glicêmico adicional, a dose de INVOKAMET pode ser aumentada para o componente canagliflozina para 150 mg duas vezes ao dia, com aumento gradual da dose de metformina para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais devido à metformina.
- Em pacientes com depleção de volume não tratados anteriormente com canagliflozina, corrija essa condição antes de iniciar o INVOKAMET
- Ajuste a dose com base na eficácia e tolerabilidade, não excedendo a dose diária máxima recomendada de metformina 2000 mg e canagliflozina 300 mg em pacientes com um eGFR de 60 mL / min / 1,73 m2 ou maior.
Dosagem recomendada para pacientes com deficiência renal
- Avalie a função renal antes de iniciar o INVOKAMET e periodicamente a partir de então.
- INVOKAMET está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 45 mL / min / 1,73 m2.
- Limite a dose do componente canagliflozina a 50 mg duas vezes ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada com um eGFR de 45 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2.
Uso concomitante com indutores enzimáticos UDP-Glucuronosil Transferase (UGT)
Se um indutor de UGTs (por exemplo,., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) é co-administrado com INVOKAMET, considere aumentar a dose para canagliflozina 150 mg duas vezes ao dia em pacientes que atualmente toleram canagliflozina 50 mg duas vezes ao dia e que têm um eGFR de 60 mL / min / 1,73 m2 ou superior e requer controle glicêmico adicional.
Considere outro agente anti-hiperglicêmico em pacientes com um eGFR de 45 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2 recebendo terapia simultânea com um indutor UGT.
Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado
Interrompa o INVOKAMET no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 45 e 60 mL / min / 1,73 m2; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; reinicie o INVOKAMET se a função renal estiver estável.
INVOKAMET está contra-indicado em pacientes com:
- Compromisso renal moderado a grave (eGFR abaixo de 45 mL / min / 1,73 m2), doença renal em estágio terminal (DRT) ou pacientes em diálise.
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética.
- História de uma reação de hipersensibilidade grave à canagliflozina ou metformina, como anafilaxia ou angioedema.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Houve casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue (> 5 mmol / litro) acidose do intervalo de ânions (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e uma proporção aumentada de lactato: piruvato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina diminui a captação hepática de lactato, aumentando os níveis sanguíneos de lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de apoio devem ser instituídas prontamente em um ambiente hospitalar, juntamente com a descontinuação imediata do INVOKAMET. Em pacientes tratados com INVOKAMET com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dializável, com uma folga de até 170 mL / minuto em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes resultou na reversão dos sintomas e na recuperação.
Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper o INVOKAMET e relate esses sintomas ao médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas abaixo recomendações para reduzir o risco e gerenciar a acidose láctica associada à metformina :
Compromisso renal
Os casos de acidose láctica associados à metformina pós-comercialização ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal, porque a metformina é substancialmente excretada pelo rim.
- Antes de iniciar o INVOKAMET, obtenha uma taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR).
- INVOKAMET está contra-indicado em pacientes com um eGFR menor que 45 mL / minuto / 1,73 m2.
- Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam INVOKAMET. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.
Interações medicamentosas
O uso concomitante de INVOKAMET com medicamentos específicos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam a função renal, resultam em alterações hemodinâmicas significativas, interferem no equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina (por exemplo,. drogas catiônicas). Portanto, considere um monitoramento mais frequente dos pacientes.
Idade 65 ou maior
O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Estudos radiológicos com contraste
A administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Pare o INVOKAMET no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR entre 45 e 60 mL / min / 1,73 m2; em pacientes com histórico de insuficiência hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o INVOKAMET se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos
A retenção de alimentos e líquidos durante procedimentos cirúrgicos ou outros pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal.
INVOKAMET deve ser temporariamente descontinuado enquanto os pacientes restringem a ingestão de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos
Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram no cenário de insuficiência cardíaca congestiva aguda (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Quando esses eventos ocorrerem, interrompa o INVOKAMET
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto recebe INVOKAMET
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática desenvolveram acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido à depuração prejudicada do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite o uso de INVOKAMET em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.
Amputação do membro inferior
Um risco aproximadamente duas vezes maior de amputações nos membros inferiores associadas à canagliflozina, um componente do INVOKAMET, foi observado no CANVAS e no CANVAS-R, dois grandes ensaios randomizados e controlados por placebo que avaliaram pacientes com diabetes tipo 2 que haviam estabelecido doenças cardiovasculares ou estavam em risco de doença cardiovascular. No CANVAS, pacientes tratados com canagliflozina e pacientes tratados com placebo tiveram 5,9 e 2,8 amputações por 1000 pacientes por ano, respectivamente. No CANVAS-R, pacientes tratados com canagliflozina e pacientes tratados com placebo tiveram 7,5 e 4,2 amputações por 1000 pacientes por ano, respectivamente. O risco de amputações nos membros inferiores foi observado nos regimes de dosagem de 100 mg e 300 mg uma vez ao dia. Os dados de amputação para CANVAS e CANVAS-R são mostrados nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.
Amputações do dedo do pé e do pé médio (99 em 140 pacientes com amputações que receberam canagliflozina nos dois ensaios) foram as mais frequentes; no entanto, também foram observadas amputações envolvendo a perna, abaixo e acima do joelho (41 em 140 pacientes com amputações recebendo canagliflozina nos dois ensaios). Alguns pacientes tiveram amputações múltiplas, alguns envolvendo os dois membros inferiores.
Infecções por membros inferiores, gangrena e úlceras nos pés diabéticos foram os eventos médicos precipitantes mais comuns que levaram à necessidade de amputação. O risco de amputação foi maior em pacientes com histórico basal de amputação prévia, doença vascular periférica e neuropatia.
Antes de iniciar o INVOKAMET, considere fatores na história do paciente que podem predispor à necessidade de amputações, como histórico de amputação prévia, doença vascular periférica, neuropatia e úlceras diabéticas nos pés. Aconselhe os pacientes sobre a importância do atendimento preventivo de rotina. Monitore os pacientes que recebem INVOKAMET quanto a sinais e sintomas de infecção (incluindo osteomielite), nova dor ou sensibilidade, feridas ou úlceras envolvendo os membros inferiores e interrompa o INVOKAMET se essas complicações ocorrerem.
Hipotensão
A canagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início do INVOKAMET, particularmente em pacientes com eGFR menor que 60 mL / min / 1,73 m2pacientes idosos, pacientes em diuréticos ou medicamentos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo,., inibidores da enzima de conversão da angiotensina [ECA], bloqueadores dos receptores da angiotensina [BRA]) ou pacientes com pressão arterial sistólica baixa. Antes de iniciar o INVOKAMET em pacientes com uma ou mais dessas características que ainda não estavam em canagliflozina, o status do volume deve ser avaliado e corrigido. Monitore os sinais e sintomas após iniciar o tratamento.
Cetoacidose
Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que recebem inibidores da glicose sódica co-transportador-2 (SGLT2), incluindo canagliflozina. Foram notificados casos fatais de cetoacidose em doentes a tomar canagliflozina. INVOKAMET não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Os pacientes tratados com INVOKAMET que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser avaliados quanto à cetoacidose, independentemente de apresentar níveis de glicose no sangue, como cetoacidose associada ao INVOKAMET pode estar presente mesmo que os níveis de glicose no sangue sejam inferiores a 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, INVOKAMET deve ser descontinuado, paciente deve ser avaliado, e tratamento imediato deve ser instituído. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.
Em muitos dos relatórios pós-comercialização, e particularmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e a instituição do tratamento foi adiada porque a apresentação dos níveis de glicose no sangue estava abaixo dos normalmente esperados para cetoacidose diabética (geralmente inferior a 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar generalizado e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, distúrbios pancreáticos sugerindo deficiência de insulina (por exemplo,., diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool foram identificados.
Antes de iniciar o INVOKAMET, considere fatores no histórico do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo deficiência de insulina pancreática por qualquer causa, restrição calórica e abuso de álcool. Em pacientes tratados com INVOKAMET, considere o monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária do INVOKAMET em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo,., jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia).
Lesão nos rins agudos e comprometimento na função renal
A canagliflozina causa contração intravascular do volume e pode causar insuficiência renal. Houve relatos pós-comercialização de lesão renal aguda, alguns exigindo hospitalização e diálise, em pacientes recebendo canagliflozina; alguns relatos envolveram pacientes com menos de 65 anos de idade.
Antes de iniciar o INVOKAMET, considere fatores que podem predispor os pacientes a lesões renais agudas, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere interromper temporariamente o INVOKAMET em qualquer ambiente de ingestão oral reduzida (como doença aguda ou jejum) ou perdas de líquidos (como doença gastrointestinal ou exposição excessiva ao calor); monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer lesão renal aguda, interrompa o INVOKAMET imediatamente e institua o tratamento.
A canagliflozina aumenta a creatinina sérica e diminui a eGFR. Pacientes com hipovolemia podem ser mais suscetíveis a essas alterações. Anormalidades da função renal podem ocorrer após o início do INVOKAMET. A função renal deve ser avaliada antes do início do INVOKAMET e monitorada periodicamente posteriormente. O ajuste da dose e o monitoramento mais frequente da função renal são recomendados em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m2 INVOKAMET está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 45 mL / min / 1,73 m.2.
Hipercalemia
A canagliflozina pode levar à hipercalemia. Pacientes com insuficiência renal moderada que estão tomando medicamentos que interferem na excreção de potássio, como diuréticos poupadores de potássio ou medicamentos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, correm um risco aumentado de desenvolver hipercalemia.
Monitore os níveis séricos de potássio periodicamente após iniciar o INVOKAMET em pacientes com insuficiência renal e em pacientes predispostos à hipercalemia devido a medicamentos ou outras condições médicas.
Urosepsis e pielonefrite
Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urosepsia e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo canagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate imediatamente, se indicado.
Hipoglicemia Com Uso Concomitante de Sulfonilureia ou Insulina
Canagliflozin
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. A canagliflozina pode aumentar o risco de hipoglicemia quando combinada com insulina ou um secretago de insulina . Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou secretagogo de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com INVOKAMET
Metformina
A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela suplementação calórica ou durante o uso concomitante com outros agentes de redução da glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas que tomam medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos. Monitore a necessidade de diminuir a dose de INVOKAMET para minimizar o risco de hipoglicemia nesses pacientes.
Infecções micóticas genitais
A canagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais e homens não circuncidados tiveram maior probabilidade de desenvolver infecções micóticas genitais. Monitore e trate adequadamente.
Reações de hipersensibilidade
Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia, com canagliflozina. Essas reações geralmente ocorreram poucas horas a dias após o início da canagliflozina. Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, interrompa o uso de INVOKAMET; trate e monitore até que os sinais e sintomas se resolvam.
Fratura óssea
Foi observado um risco aumentado de fratura óssea, ocorrendo 12 semanas após o início do tratamento, em pacientes em uso de canagliflozina. Considere fatores que contribuem para o risco de fratura antes de iniciar o INVOKAMET
Vitamina B12 Níveis
Em ensaios clínicos controlados de 29 semanas de metformina, uma diminuição para níveis subnormais de vitamina B sérica anteriormente normal12 níveis, sem manifestações clínicas, foram observados em aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina. Tais reduções, possivelmente devido à interferência em B12 absorção do B12complexo de fatores intrínsecos, no entanto, é muito raramente associado a anemia ou manifestações neurológicas devido à curta duração (menos de 1 ano) dos ensaios clínicos. Esse risco pode ser mais relevante para pacientes que recebem tratamento a longo prazo com metformina e reações hematológicas e neurológicas adversas foram relatadas após o marketing. A diminuição da vitamina B12 os níveis parecem ser rapidamente reversíveis com a descontinuação da metformina ou vitamina B12 suplementação. Meça parâmetros hematológicos anualmente em pacientes em uso de INVOKAMET e investigue e trate se ocorrerem anormalidades. Pacientes com vitamina B inadequada12 ou a ingestão ou absorção de cálcio pode estar predisposta ao desenvolvimento de vitamina B subnormal12 níveis e vitamina B. sérica de rotina12 a medição em intervalos de 2 a 3 anos é recomendada nesses pacientes.
Aumenta na lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
Aumentos relacionados à dose no LDL-C ocorrem com canagliflozina. Monitore o LDL-C e trate, se apropriado, após iniciar o INVOKAMET
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos estabelecendo evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com o INVOKAMET
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
- Acidose láctica: Explique os riscos de acidose láctica, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, conforme observado em Advertências e Precauções (5.1). Aconselhe os pacientes a interromper o INVOKAMET imediatamente e a notificar imediatamente seu médico se ocorrerem hiperventilação inexplicável, mialgias, mal-estar, sonolência incomum ou outros sintomas inespecíficos. Uma vez estabilizado o INVOKAMET, é improvável que os sintomas gastrointestinais, comuns durante o início da metformina. Ocorrência posterior de sintomas gastrointestinais pode ser devido a acidose láctica ou outra doença grave.
- Instrua os pacientes a manter o INVOKAMET no frasco original para proteger da umidade. Informe os pacientes que o armazenamento em uma caixa de comprimidos ou organizador de pílulas é permitido por até 30 dias.
- Aconselhe os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto recebe INVOKAMET
- Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos ao receber INVOKAMET
- Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois os requisitos de medicação podem mudar.
- Instrua os pacientes a tomar INVOKAMET apenas conforme prescrito duas vezes ao dia com alimentos. Se faltar uma dose, aconselhe os pacientes a não tomar duas doses de INVOKAMET ao mesmo tempo.
- Amputação do membro inferior : Informe os pacientes que o INVOKAMET está associado a um risco aumentado de amputações. Aconselhe os pacientes sobre a importância do atendimento preventivo de rotina. Instrua os pacientes a monitorar novas dores ou sensibilidade, feridas ou úlceras ou infecções envolvendo a perna ou o pé e a procurar aconselhamento médico imediatamente se esses sinais ou sintomas se desenvolverem.
- Hipotensão: Informe os pacientes que pode ocorrer hipotensão sintomática com INVOKAMET e aconselhe-os a entrar em contato com seu médico se apresentarem tais sintomas. Informe os pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter ingestão adequada de líquidos.
- Cetoacidose: Informe os pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida. Foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de canagliflozina. Instrua os pacientes a verificar cetonas (quando possível) se ocorrerem sintomas consistentes com cetoacidose, mesmo que a glicose no sangue não esteja elevada. Se ocorrerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, cansaço e respiração difícil), instrua os pacientes a interromper o INVOKAMET e procurar aconselhamento médico imediatamente.
- Lesão aguda no rim: Informe os pacientes que foi relatada lesão renal aguda durante o uso de canagliflozina. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem reduzido a ingestão oral (como devido a doença aguda ou jejum) ou aumento de perdas de líquidos (como vômitos, diarréia ou exposição excessiva ao calor), pois pode ser apropriado interromper temporariamente o uso do INVOKAMET nessas configurações.
- Infecções graves do trato urinário : Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário, que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-os a procurar aconselhamento médico se esses sintomas ocorrerem.
- Infecções micóticas genitais em mulheres : Informe as pacientes do sexo feminino que a infecção vaginal por fungos (por exemplo,., vulvovaginite) pode ocorrer e fornecer informações sobre os sinais e sintomas de uma infecção vaginal por fungos. Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
- Infecções micóticas genitais em homens : Informe pacientes do sexo masculino que infecção por fungos no pênis (por exemplo,., balanite ou balanopostite) pode ocorrer, especialmente em homens e pacientes não circuncidados com histórico prévio. Forneça informações sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou vermelhidão da glande ou prepúcio do pênis). Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
- Reações de hipersensibilidade : Informe os pacientes que reações graves de hipersensibilidade, como urticária, erupção cutânea, anafilaxia e angioedema, foram relatadas com canagliflozina. Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas que sugiram reação alérgica e a interromper o medicamento até que consultem os médicos prescritores.
- Fratura óssea: Informe os pacientes que foram relatadas fraturas ósseas em pacientes em uso de canagliflozina. Forneça informações sobre fatores que podem contribuir para o risco de fratura.
- Testes de laboratório : Informe os pacientes que eles terão um resultado positivo para glicose na urina enquanto estiverem no INVOKAMET
- Gravidez: Aconselhe mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para um feto com tratamento com INVOKAMET. Instrua as mulheres com potencial reprodutivo a relatar gravidezes aos médicos o mais rápido possível.
- Aleitamento: Aconselhe as mulheres que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com INVOKAMET
- Informe as mulheres que o tratamento com INVOKAMET pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa que podem levar à gravidez não intencional.
- Informe os pacientes que as reações adversas mais comuns associadas à canagliflozina são infecção micótica genital, infecção do trato urinário e aumento da micção. As reações adversas mais comuns associadas à metformina são diarréia, náusea, vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
INVOKAMET
Não foram realizados estudos em animais com os produtos combinados no INVOKAMET para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em descobertas em estudos com canagliflozina e metformina individualmente.
Canagliflozin
Carcinogênese
A carcinogenicidade foi avaliada em estudos de 2 anos realizados em camundongos CD1 e ratos Sprague-Dawley. A canagliflozina não aumentou a incidência de tumores em camundongos administrados a 10, 30 ou 100 mg / kg (menor ou igual a 14 vezes a exposição de uma dose clínica de 300 mg).
Os tumores testiculares das células de Leydig, considerados secundários ao aumento do hormônio luteinizante (LH), aumentaram significativamente em ratos machos em todas as doses testadas (10, 30 e 100 mg / kg). Em um estudo clínico de 12 semanas, o LH não aumentou em homens tratados com canagliflozina.
O adenoma tubular renal e o carcinoma aumentaram significativamente em ratos machos e fêmeas dosados a 100 mg / kg, ou aproximadamente 12 vezes a exposição de uma dose clínica de 300 mg. Além disso, o feocromocitoma adrenal aumentou significativamente em homens e numericamente em mulheres com doses de 100 mg / kg. A má absorção de carboidratos associada a altas doses de canagliflozina foi considerada um evento proximal necessário no surgimento de tumores renais e adrenais em ratos. Estudos clínicos não demonstraram má absorção de carboidratos em humanos em doses de canagliflozina de até 2 vezes a dose clínica recomendada de 300 mg.
Mutagênese
A canagliflozina não foi mutagênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de Ames. A canagliflozina foi mutagênica no in vitro ensaio de linfoma de camundongo com, mas não sem, ativação metabólica. A canagliflozina não era mutagênica ou clastogênica em um in vivo ensaio de micronúcleo oral em ratos e um in vivo ensaio oral cometa em ratos.
Metformina
Carcinogênese
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração de dose de 104 semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses até 900 mg / kg / dia inclusive e 1500 mg / kg / dia, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 4 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de 2000 mg, com base nas comparações da área da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina em ratos machos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos uterinos estromais benignos em ratos fêmeas tratadas com 900 mg / kg / dia.
Mutagênese
Não houve evidência de um potencial mutagênico de metformina a seguir in vitro testes: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Resultados no in vivo o teste de micronúcleo do mouse também foi negativo.
Compromisso de fertilidade
A canagliflozina não teve efeitos na capacidade dos ratos de acasalar e gerar ou manter uma ninhada até a dose alta de 100 mg / kg (aproximadamente 14 vezes e 18 vezes a dose clínica de 300 mg em homens e mulheres, respectivamente) embora tenha havido pequenas alterações em vários parâmetros reprodutivos (diminuição da velocidade do esperma, aumento do número de espermatozóides anormais, um pouco menos de corpo lútea, menos locais de implantação, e tamanhos menores de ninhada) na dose mais alta administrada.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, com base nas comparações da área da superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em dados em animais que mostram efeitos renais adversos, o INVOKAMET não é recomendado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Dados limitados com INVOKAMET ou canagliflozina em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos ou aborto espontâneo. Estudos publicados com o uso de metformina durante a gravidez não relataram uma associação clara com metformina e risco de defeito de nascença ou aborto grave [veja dados]. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez [veja Considerações clínicas].
Em estudos com animais, dilatações adversas pélvicas e túbulos renais que não eram reversíveis foram observadas em ratos quando a canagliflozina foi administrada a uma exposição 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC durante um período de desenvolvimento renal correspondente ao segundo e terceiro trimestres tardios da gravidez humana. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a metformina foi administrada a ratos e coelhos Sprague Dawley durante o período de organogênese em doses de até 2 e 6 vezes, respectivamente, uma dose clínica de 2000 mg, com base na área da superfície corporal [veja dados].
O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c > 7 e foi relatado que chega a 20-25% em mulheres com um HbA1c > 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, natimortos e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimortos e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados humanos
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma associação clara com metformina e grandes defeitos congênitos, aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, esses estudos não podem estabelecer definitivamente a ausência de qualquer risco associado à metformina devido a limitações metodológicas, incluindo tamanho pequeno da amostra e grupos comparadores inconsistentes.
Dados de animais
Canagliflozin
A canagliflozina dosada diretamente a ratos juvenis desde o dia pós-natal (PND) 21 até o PND 90 em doses de 4, 20, 65 ou 100 mg / kg aumentou os pesos e a dose nos rins de forma dependente, aumentando a incidência e gravidade da dilatação pélvica e tubular renal em todas as doses testadas. A exposição na dose mais baixa foi maior ou igual a 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC. Esses resultados ocorreram com a exposição ao medicamento durante períodos de desenvolvimento renal em ratos que correspondem ao segundo e terceiro trimestre tardios do desenvolvimento renal humano. As dilatações pélvicas renais observadas em animais juvenis não reverteram completamente dentro de um período de recuperação de 1 mês.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a canagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Não foram observadas toxicidades no desenvolvimento independentes da toxicidade materna quando a canagliflozina foi administrada em doses de até 100 mg / kg em ratos prenhes e 160 mg / kg em coelhos prenhes durante a organogênese embrionária ou durante um estudo em que ratos maternos foram dosados a partir do dia da gestação (GD) 6 a PND 21, produzindo exposições até aproximadamente 19 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC .
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos no desenvolvimento quando administrado a ratos e coelhos Sprague Dawley grávidas até 600 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg com base na área da superfície corporal (mg / m2) para ratos e coelhos, respectivamente.
Canagliflozina e Metformina
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a canagliflozina e a metformina foram co-administradas em ratos prenhes durante o período de organogênese em exposições de até 11 e 13 vezes, respectivamente, as doses clínicas de 300 mg e 2000 mg de canagliflozina e metformina com base na AUC.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de INVOKAMET ou canagliflozina no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. Estudos publicados limitados relatam que a metformina está presente no leite humano [veja dados]. No entanto, não há informações suficientes sobre os efeitos da metformina no lactente e nenhuma informação disponível sobre os efeitos da metformina na produção de leite. A canagliflozina está presente no leite de ratos lactantes [veja dados]. Como ocorre a maturação renal humana no útero e durante os primeiros 2 anos de vida em que a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver risco para o rim humano em desenvolvimento.
Devido ao potencial de reações adversas graves em um bebê amamentado, informe as mulheres de que o uso de INVOKAMET não é recomendado durante a amamentação.
Dados
Dados humanos
Estudos clínicos publicados sobre lactação relatam que a metformina está presente no leite humano, o que resultou em doses infantis de aproximadamente 0,11% a 1% da dose ajustada ao peso materno e uma razão leite / plasma variando entre 0,13 e 1. No entanto, os estudos não foram projetados para estabelecer definitivamente o risco de uso de metformina durante a lactação, devido ao pequeno tamanho da amostra e aos dados limitados de eventos adversos coletados em bebês.
Dados de animais
A canagliflozina radiomarcada administrada a ratos lactantes no dia 13 pós-parto estava presente na proporção leite / plasma de 1,40, indicando que a canagliflozina e seus metabólitos são transferidos para o leite em uma concentração comparável à do plasma. Ratos juvenis expostos diretamente à canagliflozina mostraram um risco para o rim em desenvolvimento (dilatações pélvicas e tubulares renais) durante a maturação.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com metformina pode resultar em ovulação
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas também são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Acidose láctica
- Amputação do membro inferior
- Hipotensão
- Cetoacidose
- Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
- Hipercalemia
- Urosepse e pielonefrite
- Hipoglicemia com uso concomitante de sulfonilureia ou insulina
- Infecções micóticas genitais
- Reações de hipersensibilidade
- Fratura óssea
- Vitamina B12 Deficiência
- Aumentos na lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
Experiência em Estudos Clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Piscina de ensaios controlados por placebo
Canagliflozin
Os dados da Tabela 1 são derivados de quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas. Num estudo, a canagliflozina foi utilizada em monoterapia e em três ensaios a canagliflozina foi utilizada como terapia complementar com metformina (com ou sem outros agentes). Esses dados refletem a exposição de 1667 pacientes à canagliflozina e uma duração média de exposição à canagliflozina de 24 semanas com 1275 pacientes expostos a uma combinação de canagliflozina e metformina. Os pacientes receberam canagliflozina 100 mg (N = 833), canagliflozina 300 mg (N = 834) ou placebo (N = 646) uma vez ao dia. A dose média diária de metformina foi de 2138 mg (DP 337,3) para os 1275 pacientes nos três estudos complementares de metformina controlados por placebo. A idade média da população era de 56 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta por cento (50%) da população era do sexo masculino e 72% eram caucasianos, 12% eram asiáticos e 5% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 7,3 anos, tinha um HbA médio1C de 8,0% e 20% estabeleceram complicações microvasculares do diabetes. A função renal basal foi normal ou levemente comprometida (eGFR médio 88 mL / min / 1,73 m2).
A Tabela 1 mostra reações adversas comuns associadas ao uso de canagliflozina. Essas reações adversas não estavam presentes no início do estudo, ocorreram mais comumente na canagliflozina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com canagliflozina 100 mg ou canagliflozina 300 mg.
Tabela 1: Reações adversas do grupo de quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com canagliflozina *
Reação Adversa | Placebo N = 646 | Canagliflozin 100 mg N = 833 | Canagliflozin 300 mg N = 834 |
Infecções do trato urinário‡ | 3,8% | 5,9% | 4,4% |
Micção aumentada§ | 0,7% | 5,1% | 4,6% |
Sede # | 0,1% | 2,8% | 2,4% |
Constipação | 0,9% | 1,8% | 2,4% |
Náusea | 1,6% | 2,1% | 2,3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Infecções micóticas genitais femininas† | 2,8% | 10,6% | 11,6% |
Prurido vulvovaginal | 0,0% | 1,6% | 3,2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Infecções micóticas genitais masculinas¶ | 0,7% | 4,2% | 3,8% |
* Os quatro ensaios controlados por placebo incluíram um estudo em monoterapia e três ensaios combinados complementares com metformina, metformina e sulfonilureia ou metformina e pioglitazona. † As infecções micóticas genitais femininas incluem as seguintes reações adversas: candidíase vulvovaginal, infecção micótica vulvovaginal, vulvovaginite, infecção vaginal, vulvite e fungo da infecção genital. ‡ As infecções do trato urinário incluem as seguintes reações adversas: infecção do trato urinário, cistite, infecção renal e urosepsia. § O aumento da micção inclui as seguintes reações adversas: Poliuria, Pollakiuria, Aumento da produção de urina, urgência da micção e Noctúria. ¶ As infecções micóticas genitais masculinas incluem as seguintes reações adversas: Balanite ou Balanopostite, Balanitis candida e fungo da infecção genital. # A sede inclui as seguintes reações adversas: sede, boca seca e polidipsia. Nota: As porcentagens foram ponderadas pelos estudos. Os pesos dos estudos foram proporcionais à média harmônica dos três tamanhos de amostra de tratamento. |
A dor abdominal também foi mais comumente relatada em pacientes que tomaram canagliflozina 100 mg (1,8%), 300 mg (1,7%) do que em pacientes que receberam placebo (0,8%).
Canagliflozina e Metformina
A incidência e o tipo de reações adversas nos três estudos complementares de metformina controlados por placebo de 26 semanas, representando a maioria dos dados dos quatro ensaios controlados por placebo de 26 semanas, foram semelhantes às reações adversas descritas na Tabela 1. Não houve reações adversas adicionais identificadas no agrupamento desses três estudos controlados por placebo que incluíram metformina em relação aos quatro estudos controlados por placebo.
Num ensaio com canagliflozina como terapêutica combinada inicial com metformina, foi observada uma incidência aumentada de diarreia nos grupos combinados de canagliflozina e metformina (4,2%) em comparação com grupos monoterapia com canagliflozina ou metformina (1,7%).
Conjunto de ensaios controlados por placebo e ativo
Canagliflozin
A ocorrência de reações adversas à canagliflozina foi avaliada em um conjunto maior de pacientes que participaram de estudos controlados por placebo e ativos.
Os dados combinaram oito ensaios clínicos e refletem a exposição de 6177 pacientes à canagliflozina. A duração média da exposição à canagliflozina foi de 38 semanas, com 1832 indivíduos expostos à canagliflozina por mais de 50 semanas. Os pacientes receberam canagliflozina 100 mg (N = 3092), canagliflozina 300 mg (N = 3085) ou comparador (N = 3262) uma vez ao dia. A idade média da população era de 60 anos e 5% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta e oito por cento (58%) da população eram do sexo masculino e 73% eram caucasianos, 16% eram asiáticos e 4% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 11 anos, tinha um HbA médio1C de 8,0% e 33% estabeleceram complicações microvasculares do diabetes. A função renal basal foi normal ou levemente comprometida (eGFR médio 81 mL / min / 1,73 m2).
Os tipos e a frequência de reações adversas comuns observadas no conjunto de oito ensaios clínicos foram consistentes com os listados na Tabela 1. As porcentagens foram ponderadas pelos estudos. Os pesos dos estudos foram proporcionais à média harmônica dos três tamanhos de amostra de tratamento. Nesta piscina, a canagliflozina também foi associada às reações adversas da fadiga (1,8% com comparador, 2,2% com canagliflozina 100 mg e 2,0% com canagliflozina 300 mg) e perda de força ou energia (ou seja,., astenia) (0,6% com comparador, 0,7% com canagliflozina 100 mg e 1,1% com canagliflozina 300 mg).
No conjunto de oito ensaios clínicos, a taxa de incidência de pancreatite (aguda ou crônica) foi de 0,1%, 0,2% e 0,1% recebendo comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
No conjunto de oito ensaios clínicos, ocorreram reações adversas relacionadas à hipersensibilidade (incluindo eritema, erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema) em 3,0%, 3,8% e 4,2% dos pacientes que receberam comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Cinco pacientes apresentaram reações adversas graves de hipersensibilidade à canagliflozina, que incluíram 4 pacientes com urticária e 1 paciente com erupção cutânea difusa e urticária ocorrendo poucas horas após a exposição à canagliflozina. Entre esses pacientes, 2 pacientes interromperam a canagliflozina. Um paciente com urticária teve recorrência quando a canagliflozina foi reiniciada.
As reações adversas relacionadas à fotosensibilidade (incluindo reação de fotosensibilidade, erupção da luz polimórfica e queimaduras solares) ocorreram em 0,1%, 0,2% e 0,2% dos pacientes que receberam comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Outras reações adversas que ocorreram com mais frequência na canagliflozina do que no comparador foram:
Amputação do membro inferior
Um risco aproximadamente duas vezes maior de amputações nos membros inferiores associadas à canagliflozina, um componente do INVOKAMET, foi observado no CANVAS e no CANVAS-R, dois grandes ensaios randomizados e controlados por placebo que avaliaram pacientes com diabetes tipo 2 que haviam estabelecido doenças cardiovasculares ou estavam em risco de doença cardiovascular. Pacientes em CANVAS e CANVAS-R foram seguidos por uma média de 5,7 e 2,1 anos, respectivamente. Os dados de amputação para CANVAS e CANVAS-R são mostrados nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.
Tabela 2: AMPUTAÇÕES CANVAS
Placebo N = 1441 | Canagliflozin 100 mg N = 1445 | Canagliflozin 300 mg N = 1441 | Canagliflozin (enganado) N = 2886 | |
Pacientes com amputação, n (%) | 22 (1,5) | 50 (3,5) | 45 (3.1) | 95 (3,3) |
Amputações totais | 33 | 83 | 79 | 162 |
Taxa de incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Relação de perigo (IC95%) | - | 2.24 (1,36, 3,69) | 2,01 (1,20, 3,34) | 2,12 (1,34, 3,38) |
Nota: A incidência é baseada no número de pacientes com pelo menos uma amputação e não no número total de eventos de amputação. O acompanhamento de um paciente é calculado do dia 1 até a primeira data do evento de amputação. Alguns pacientes tiveram mais de uma amputação. |
Tabela 3: AMPUTAÇÕES CANVAS-R
Placebo N = 2903 |
Canagliflozin 100 mg (com titulação para 300 mg) N = 2904 |
|
Pacientes com amputação, n (%) | 25 (0,9) | 45 (1,5) |
Amputações totais | 36 | 59 |
Taxa de incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) | 4.2 | 7.5 |
Relação de perigo (IC95%) | - | 1,80 (1,10, 2,93) |
Nota: A incidência é baseada no número de pacientes com pelo menos uma amputação e não no número total de eventos de amputação. O acompanhamento de um paciente é calculado do dia 1 até a primeira data do evento de amputação. Alguns pacientes tiveram mais de uma amputação. |
Reações adversas relacionadas ao esgotamento de volume
A canagliflozina resulta em diurese osmótica, que pode levar a reduções no volume intravascular. Em estudos clínicos, o tratamento com canagliflozina foi associado a um aumento dependente da dose na incidência de reações adversas relacionadas à depleção de volume (por exemplo,.hipotensão, tontura postural, hipotensão ortostática, síncope e desidratação). Foi observada uma incidência aumentada em pacientes na dose de 300 mg. Os três fatores associados ao maior aumento nas reações adversas relacionadas à depleção de volume foram o uso de diuréticos de alça, insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2) e 75 anos ou mais (Tabela 4).
Tabela 4: Proporção de pacientes com reação adversa relacionada à depleção pelo menos um volume (resultados resfriados de 8 ensaios clínicos)
Característica da linha de base | Grupo comparador *% | Canagliflozin 100 mg% | Canagliflozin 300 mg% |
População geral | 1,5% | 2,3% | 3,4% |
75 anos de idade ou mais† | 2,6% | 4,9% | 8,7% |
eGFR inferior a 60 mL / min / 1,73 m2† | 2,5% | 4,7% | 8,1% |
Uso de diurético de alça† | 4,7% | 3,2% | 8,8% |
* Inclui grupos placebo e comparador ativo † Os pacientes podem ter mais de 1 dos fatores de risco listados |
Cai
Em um conjunto de nove ensaios clínicos com duração média da exposição à canagliflozina de 85 semanas, a proporção de pacientes que sofreram quedas foi de 1,3%, 1,5% e 2,1% com comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. O maior risco de quedas para pacientes tratados com canagliflozina foi observado nas primeiras semanas de tratamento.
Compromisso na função renal
A canagliflozina está associada a um aumento dependente da dose na creatinina sérica e a uma queda concomitante na TFG estimada (Tabela 5). Pacientes com insuficiência renal moderada no início do estudo tiveram alterações médias maiores.
Tabela 5: Alterações na creatinina sérica e no eGFR associadas à canagliflozina no conjunto de quatro ensaios controlados por placebo e ensaio de comprometimento renal moderado
Placebo N = 646 |
Canagliflozin 100 mg N = 833 |
Canagliflozin 300 mg N = 834 |
|||
Conjunto de quatro ensaios controlados por placebo | Linha de base | Creatinina (mg / dL) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Semana 6 Mudança | Creatinina (mg / dL) | 0,01 | 0,03 | 0,05 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,6 | -3,8 | -5,0 | ||
Mudança no final do tratamento * | Creatinina (mg / dL) | 0,01 | 0,02 | 0,03 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,6 | -2,3 | -3,4 | ||
Placebo N = 90 |
Canagliflozin 100 mg N = 90 |
Canagliflozin 300 mg N = 89 |
|||
Teste moderado de redução ao valor da renovação | Linha de base | Creatinina (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Mudança na semana 3 | Creatinina (mg / dL) | 0,03 | 0,18 | 0,28 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -0,7 | -4,6 | -6,2 | ||
Mudança no final do tratamento * | Creatinina (mg / dL) | 0,07 | 0,16 | 0,18 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,5 | -3,6 | -4,0 | ||
* Semana 26 na população de mITT LOCF |
No conjunto de quatro ensaios controlados por placebo, em que os pacientes tiveram função renal basal normal ou levemente comprometida, a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um evento de declínio significativo da função renal, definido como um eGFR abaixo de 80 mL / min / 1,73 m2 e 30% abaixo da linha de base, foi de 2,1% com placebo, 2,0% com canagliflozina 100 mg e 4,1% com canagliflozina 300 mg. No final do tratamento, 0,5% com placebo, 0,7% com canagliflozina 100 mg e 1,4% com canagliflozina 300 mg tiveram um declínio significativo da função renal.
Num ensaio realizado em doentes com compromisso renal moderado com um eGFR basal de 30 a menos de 50 mL / min / 1,73 m2 (equipe eGFR basal de 39 mL / min / 1,73 m2), a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um evento de declínio significativo da função renal, definida como um eGFR 30% menor que o basal, foi de 6,9% com placebo, 18% com canagliflozina 100 mg e 22,5% com canagliflozina 300 mg. No final do tratamento, 4,6% com placebo, 3,4% com canagliflozina 100 mg e 2,2% com canagliflozina 300 mg tiveram um declínio significativo da função renal.
Em uma população combinada de pacientes com insuficiência renal moderada (N = 1085) com eGFR basal de 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2 (equipe eGFR basal de 48 mL / min / 1,73 m2), a incidência geral desses eventos foi menor do que no estudo dedicado, mas ainda foi observado um aumento dependente da dose nos episódios incidentes de declínio significativo da função renal em comparação ao placebo. O uso de canagliflozina tem sido associado a um aumento da incidência de reações adversas relacionadas aos renais (por exemplo,., aumento da creatinina no sangue, diminuição da taxa de filtração glomerular, insuficiência renal e insuficiência renal aguda), particularmente em pacientes com insuficiência renal moderada.
Na análise combinada de pacientes com insuficiência renal moderada, a incidência de reações adversas relacionadas aos renais foi de 3,7% com placebo, 8,9% com canagliflozina 100 mg e 9,3% com canagliflozina 300 mg. Descontinuações devido a eventos adversos relacionados ao rim ocorreram em 1,0% com placebo, 1,2% com canagliflozina 100 mg e 1,6% com canagliflozina 300 mg.
Infecções micóticas genitais
No conjunto de quatro ensaios clínicos controlados por placebo, infecções micóticas genitais femininas (por exemplo,., infecção micótica vulvovaginal, candidíase vulvovaginal e vulvovaginite) ocorreu em 2,8%, 10,6% e 11,6% das mulheres tratadas com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais tiveram maior probabilidade de desenvolver infecções micóticas genitais na canagliflozina. Pacientes do sexo feminino que desenvolveram infecções micóticas genitais na canagliflozina tiveram maior probabilidade de ocorrer recorrência e necessitaram de tratamento com agentes antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos. Nas mulheres, a descontinuação devido a infecções micóticas genitais ocorreu em 0% e 0,7% dos pacientes tratados com placebo e canagliflozina, respectivamente.
No conjunto de quatro ensaios clínicos controlados por placebo, infecções micóticas genitais masculinas (por exemplo,., balanite sincera, balanopostite) ocorreu em 0,7%, 4,2% e 3,8% dos homens tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. As infecções micóticas genitais masculinas ocorreram mais comumente em homens não circuncidados e em homens com histórico prévio de balanite ou balanopostite. Pacientes do sexo masculino que desenvolveram infecções micóticas genitais na canagliflozina tiveram maior probabilidade de sofrer infecções recorrentes (22% na canagliflozina versus nenhuma no placebo) e requerem tratamento com agentes antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos do que pacientes em comparadores. Nos homens, as interrupções devido a infecções micóticas genitais ocorreram em 0% e 0,5% dos pacientes tratados com placebo e canagliflozina, respectivamente. Na análise conjunta de 8 ensaios controlados, foi relatada fimose em 0,3% dos pacientes do sexo masculino não circuncidados tratados com canagliflozina e 0,2% da circuncisão necessária para tratar a fimose.
Hipoglicemia
Nos ensaios clínicos de canagliflozina, a hipoglicemia foi definida como qualquer evento, independentemente dos sintomas, onde a hipoglicemia bioquímica foi documentada (qualquer valor de glicose abaixo ou igual a 70 mg / dL). A hipoglicemia grave foi definida como um evento consistente com a hipoglicemia, em que o paciente exigiu a assistência de outra pessoa para recuperar, perder a consciência ou sofrer uma convulsão (independentemente de a documentação bioquímica de baixo valor de glicose ter sido obtida). Em ensaios clínicos individuais, episódios de hipoglicemia ocorreram a uma taxa mais alta quando a canagliflozina foi co-administrada com insulina ou sulfonilureias (Tabela 6).
Tabela 6: Incidência de hipoglicemia * em estudos clínicos controlados
Monoterapia (26 semanas) |
Placebo (N = 192) |
Canagliflozin 100 mg (N = 195) |
Canagliflozin 300 mg (N = 197) |
Geral [N (%)] | 5 (2,6) | 7 (3,6) | 6 (3,0) |
Em combinação com metformina (26 semanas) | Placebo + Metformina (N = 183) |
Canagliflozin 100 mg + Metformina (N = 368) |
Canagliflozin 300 mg + Metformina (N = 367) |
Geral [N (%)] | 3 (1,6) | 16 (4,3) | 17 (4,6) |
Grave [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Em combinação com metformina (18 semanas)‡ | Placebo (N = 93) |
Canagliflozin 100 mg (N = 93) |
Canagliflozin 300 mg (N = 93) |
Geral [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4,3) | 3 (3.2) |
Em combinação com metformina + sulfonilureia (26 semanas) | Placebo + Metformina + Sulfonilureia (N = 156) |
Canagliflozin 100 mg + Metformina + Sulfonilureia (N = 157) |
Canagliflozin 300 mg + Metformina + Sulfonilureia (N = 156) |
Geral [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Grave [N (%)]† | 1 (0,6) | 1 (0,6) | 0 |
Em combinação com metformina + pioglitazona (26 semanas) | Placebo + Metformina + Pioglitazona (N = 115) |
Canagliflozin 100 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 113) |
Canagliflozin 300 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 114) |
Geral [N (%)] | 3 (2,6) | 3 (2,7) | 6 (5,3) |
Em combinação com insulina (18 semanas) | Placebo (N = 565) |
Canagliflozin 100 mg (N = 566) |
Canagliflozin 300 mg (N = 587) |
Geral [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Grave [N (%)]† | 14 (2,5) | 10 (1,8) | 16 (2,7) |
Em combinação com insulina e metformina (18 semanas)§ | Placebo (N = 145) |
Canagliflozin 100 mg (N = 139) |
Canagliflozin 300 mg (N = 148) |
Geral [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Grave [N (%)]† | 4 (2,8) | 1 (0,7) | 3 (2,0) |
* Número de pacientes que apresentam pelo menos um evento de hipoglicemia com base em episódios bioquimicamente documentados ou eventos hipoglicêmicos graves na população com intenção de tratar † Episódios graves de hipoglicemia foram definidos como aqueles em que o paciente exigiu a assistência de outra pessoa para recuperar, perder a consciência ou sofrer uma convulsão (independentemente de a documentação bioquímica de baixo valor de glicose ter sido obtida) ‡ Estudo clínico de fase 2 com dosagem duas vezes ao dia (50 mg ou 150 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina) § Subgrupo de pacientes (N = 287) da sub-estudo da insulina na canagliflozina em combinação com metformina e insulina (com ou sem outros agentes antiglicêmicos) |
Fratura óssea
A ocorrência de fraturas ósseas foi avaliada em um conjunto de nove ensaios clínicos com uma duração média de exposição à canagliflozina de 85 semanas. As taxas de incidência de fraturas ósseas adjudicadas foram de 1,1, 1,4 e 1,5 por 100 pacientes-ano de exposição nos grupos comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. As fraturas foram observadas 12 semanas após o início do tratamento e eram mais propensas a serem traumas baixos (por exemplo,., não caia mais do que a altura em pé) e afete as extremidades superiores.
Metformina
As reações adversas mais comuns (5% ou mais de incidência) devido ao início da metformina são diarréia, náusea, vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça.
O tratamento a longo prazo com metformina tem sido associado a uma diminuição da vitamina B12, que raramente resulta em vitamina B clinicamente significativa12 deficiência (por exemplo,.anemia megaloblástica).
Testes de laboratório e imagem
Aumentos no potássio sérico
Em uma população combinada de pacientes (N = 723) com insuficiência renal moderada (eGFR 45 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2), aumentos no potássio sérico para mais de 5,4 mEq / L e 15% acima da linha de base ocorreram em 5,3%, 5,0% e 8,8% dos pacientes tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Elevações graves (maiores ou iguais a 6,5 mEq / L) ocorreram em 0,4% dos pacientes tratados com placebo, nenhum paciente tratado com canagliflozina 100 mg e 1,3% dos pacientes tratados com canagliflozina 300 mg.
Nesses pacientes, foram observados aumentos de potássio naqueles com potássio elevado no início do estudo. Entre os pacientes com insuficiência renal moderada, aproximadamente 84% estavam tomando medicamentos que interferem na excreção de potássio, como diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina.
Aumentos no magnésio sérico
Aumentos relacionados à dose no magnésio sérico foram observados logo após o início da canagliflozina (dentro de 6 semanas) e permaneceram elevados durante o tratamento. No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, a variação percentual média nos níveis séricos de magnésio foi de 8,1% e 9,3% com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente, em comparação com -0,6% com placebo. Num estudo com insuficiência renal moderada, os níveis séricos de magnésio aumentaram 0,2%, 9,2% e 14,8% com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos no fosfato sérico
Aumentos relacionados à dose nos níveis séricos de fosfato foram observados com a canagliflozina. No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, a variação percentual média nos níveis séricos de fosfato foi de 3,6% e 5,1% com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente, em comparação com 1,5% com placebo. Em um estudo com pacientes com insuficiência renal moderada, os níveis médios de fosfato sérico aumentaram 1,2%, 5,0% e 9,3% com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e no colesterol de lipoproteínas de alta densidade (não HDL-C)
No conjunto de quatro ensaios controlados por placebo, foram observados aumentos relacionados à dose no LDL-C com canagliflozina. As alterações médias (variações percentuais) da linha de base no LDL-C em relação ao placebo foram de 4,4 mg / dL (4,5%) e 8,2 mg / dL (8,0%) com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Os níveis médios basais de LDL-C foram de 104 a 110 mg / dL entre os grupos de tratamento.
Foram observados aumentos relacionados à dose em não-HDL-C com canagliflozina. As alterações médias (variações percentuais) da linha de base em não-HDL-C em relação ao placebo foram de 2,1 mg / dL (1,5%) e 5,1 mg / dL (3,6%) com canagliflozina 100 mg e 300 mg, respectivamente. Os níveis médios basais não-HDL-C foram de 140 a 147 mg / dL entre os grupos de tratamento.
Aumentos na hemoglobina
No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, as alterações médias (variações percentuais) da linha de base na hemoglobina foram de -0,18 g / dL (-1,1%) com placebo, 0,47 g / dL (3,5%) com canagliflozina 100 mg e 0,51 g / dL (3,8%) com canaglifloz. O valor médio da hemoglobina basal foi de aproximadamente 14,1 g / dL entre os grupos de tratamento. No final do tratamento, 0,8%, 4,0% e 2,7% dos pacientes tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente, apresentaram níveis de hemoglobina acima do limite superior do normal.
Diminui a densidade mineral óssea
A densidade mineral óssea (DMO) foi medida pela absorviometria de raios X de energia dupla em um ensaio clínico de 714 adultos mais velhos (idade média de 64 anos). Aos 2 anos, os pacientes randomizados para canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg apresentaram declínios corrigidos por placebo na DMO no quadril total de 0,9% e 1,2%, respectivamente, e na coluna lombar de 0,3% e 0,7%, respectivamente. Além disso, os declínios de DMO ajustados ao placebo foram de 0,1% no colo do fêmur para ambas as doses de canagliflozina e de 0,4% no antebraço distal para pacientes randomizados para canagliflozina 300 mg. A alteração ajustada ao placebo no antebraço distal para pacientes randomizados para canagliflozina 100 mg foi de 0%.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de canagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Cetoacidose
Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
Anafilaxia, Angioedema
Urosepse e pielonefrite
INTERAÇÕES DE DROGAS
Interações medicamentosas com metformina
Inibidores da anidrase carbônica
Topiramato ou outros inibidores da anidrase carbônica (por exemplo,., zonisamida, acetazolamida ou diclorfenamida) freqüentemente causa uma diminuição no bicarbonato sérico e induzem gap não-ânion, acidose metabólica hipercloremica. O uso concomitante desses medicamentos com INVOKAMET pode aumentar o risco de acidose láctica. Considere um monitoramento mais frequente desses pacientes.
Drogas que reduzem a depuração da metformina
Medicamentos que são eliminados pela secreção tubular renal (por exemplo,. medicamentos catiônicos como a cimetidina) têm potencial para interação com a metformina competindo por sistemas comuns de transporte tubular renal e podem aumentar o acúmulo de metformina e o risco de acidose láctica. Considere um monitoramento mais frequente desses pacientes.
Álcool
Sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto recebe INVOKAMET
Drogas que afetam o controle glicêmico
Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando esses medicamentos são administrados a um paciente que recebe INVOKAMET, monitore a perda do controle da glicose no sangue. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente que recebe INVOKAMET, monitore a hipoglicemia.
Interações medicamentosas com canagliflozina
UGT Enzyme Indu
Resumo do risco
Com base em dados em animais que mostram efeitos renais adversos, o INVOKAMET não é recomendado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Dados limitados com INVOKAMET ou canagliflozina em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos ou aborto espontâneo. Estudos publicados com o uso de metformina durante a gravidez não relataram uma associação clara com metformina e risco de defeito de nascença ou aborto grave [veja dados]. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez [veja Considerações clínicas].
Em estudos com animais, dilatações adversas pélvicas e túbulos renais que não eram reversíveis foram observadas em ratos quando a canagliflozina foi administrada a uma exposição 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC durante um período de desenvolvimento renal correspondente ao segundo e terceiro trimestres tardios da gravidez humana. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a metformina foi administrada a ratos e coelhos Sprague Dawley durante o período de organogênese em doses de até 2 e 6 vezes, respectivamente, uma dose clínica de 2000 mg, com base na área da superfície corporal [veja dados].
O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c > 7 e foi relatado que chega a 20-25% em mulheres com um HbA1c > 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, natimortos e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimortos e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados humanos
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma associação clara com metformina e grandes defeitos congênitos, aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, esses estudos não podem estabelecer definitivamente a ausência de qualquer risco associado à metformina devido a limitações metodológicas, incluindo tamanho pequeno da amostra e grupos comparadores inconsistentes.
Dados de animais
Canagliflozin
A canagliflozina dosada diretamente a ratos juvenis desde o dia pós-natal (PND) 21 até o PND 90 em doses de 4, 20, 65 ou 100 mg / kg aumentou os pesos e a dose nos rins de forma dependente, aumentando a incidência e gravidade da dilatação pélvica e tubular renal em todas as doses testadas. A exposição na dose mais baixa foi maior ou igual a 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC. Esses resultados ocorreram com a exposição ao medicamento durante períodos de desenvolvimento renal em ratos que correspondem ao segundo e terceiro trimestre tardios do desenvolvimento renal humano. As dilatações pélvicas renais observadas em animais juvenis não reverteram completamente dentro de um período de recuperação de 1 mês.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a canagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Não foram observadas toxicidades no desenvolvimento independentes da toxicidade materna quando a canagliflozina foi administrada em doses de até 100 mg / kg em ratos prenhes e 160 mg / kg em coelhos prenhes durante a organogênese embrionária ou durante um estudo em que ratos maternos foram dosados a partir do dia da gestação (GD) 6 a PND 21, produzindo exposições até aproximadamente 19 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC .
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina não causou efeitos adversos no desenvolvimento quando administrado a ratos e coelhos Sprague Dawley grávidas até 600 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes uma dose clínica de 2000 mg com base na área da superfície corporal (mg / m2) para ratos e coelhos, respectivamente.
Canagliflozina e Metformina
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a canagliflozina e a metformina foram co-administradas em ratos prenhes durante o período de organogênese em exposições de até 11 e 13 vezes, respectivamente, as doses clínicas de 300 mg e 2000 mg de canagliflozina e metformina com base na AUC.
As seguintes reações adversas também são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Acidose láctica
- Amputação do membro inferior
- Hipotensão
- Cetoacidose
- Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
- Hipercalemia
- Urosepse e pielonefrite
- Hipoglicemia com uso concomitante de sulfonilureia ou insulina
- Infecções micóticas genitais
- Reações de hipersensibilidade
- Fratura óssea
- Vitamina B12 Deficiência
- Aumentos na lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
Experiência em Estudos Clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Piscina de ensaios controlados por placebo
Canagliflozin
Os dados da Tabela 1 são derivados de quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas. Num estudo, a canagliflozina foi utilizada em monoterapia e em três ensaios a canagliflozina foi utilizada como terapia complementar com metformina (com ou sem outros agentes). Esses dados refletem a exposição de 1667 pacientes à canagliflozina e uma duração média de exposição à canagliflozina de 24 semanas com 1275 pacientes expostos a uma combinação de canagliflozina e metformina. Os pacientes receberam canagliflozina 100 mg (N = 833), canagliflozina 300 mg (N = 834) ou placebo (N = 646) uma vez ao dia. A dose média diária de metformina foi de 2138 mg (DP 337,3) para os 1275 pacientes nos três estudos complementares de metformina controlados por placebo. A idade média da população era de 56 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta por cento (50%) da população era do sexo masculino e 72% eram caucasianos, 12% eram asiáticos e 5% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 7,3 anos, tinha um HbA médio1C de 8,0% e 20% estabeleceram complicações microvasculares do diabetes. A função renal basal foi normal ou levemente comprometida (eGFR médio 88 mL / min / 1,73 m2).
A Tabela 1 mostra reações adversas comuns associadas ao uso de canagliflozina. Essas reações adversas não estavam presentes no início do estudo, ocorreram mais comumente na canagliflozina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com canagliflozina 100 mg ou canagliflozina 300 mg.
Tabela 1: Reações adversas do grupo de quatro estudos controlados por placebo de 26 semanas relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com canagliflozina *
Reação Adversa | Placebo N = 646 | Canagliflozin 100 mg N = 833 | Canagliflozin 300 mg N = 834 |
Infecções do trato urinário‡ | 3,8% | 5,9% | 4,4% |
Micção aumentada§ | 0,7% | 5,1% | 4,6% |
Sede # | 0,1% | 2,8% | 2,4% |
Constipação | 0,9% | 1,8% | 2,4% |
Náusea | 1,6% | 2,1% | 2,3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Infecções micóticas genitais femininas† | 2,8% | 10,6% | 11,6% |
Prurido vulvovaginal | 0,0% | 1,6% | 3,2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Infecções micóticas genitais masculinas¶ | 0,7% | 4,2% | 3,8% |
* Os quatro ensaios controlados por placebo incluíram um estudo em monoterapia e três ensaios combinados complementares com metformina, metformina e sulfonilureia ou metformina e pioglitazona. † As infecções micóticas genitais femininas incluem as seguintes reações adversas: candidíase vulvovaginal, infecção micótica vulvovaginal, vulvovaginite, infecção vaginal, vulvite e fungo da infecção genital. ‡ As infecções do trato urinário incluem as seguintes reações adversas: infecção do trato urinário, cistite, infecção renal e urosepsia. § O aumento da micção inclui as seguintes reações adversas: Poliuria, Pollakiuria, Aumento da produção de urina, urgência da micção e Noctúria. ¶ As infecções micóticas genitais masculinas incluem as seguintes reações adversas: Balanite ou Balanopostite, Balanitis candida e fungo da infecção genital. # A sede inclui as seguintes reações adversas: sede, boca seca e polidipsia. Nota: As porcentagens foram ponderadas pelos estudos. Os pesos dos estudos foram proporcionais à média harmônica dos três tamanhos de amostra de tratamento. |
A dor abdominal também foi mais comumente relatada em pacientes que tomaram canagliflozina 100 mg (1,8%), 300 mg (1,7%) do que em pacientes que receberam placebo (0,8%).
Canagliflozina e Metformina
A incidência e o tipo de reações adversas nos três estudos complementares de metformina controlados por placebo de 26 semanas, representando a maioria dos dados dos quatro ensaios controlados por placebo de 26 semanas, foram semelhantes às reações adversas descritas na Tabela 1. Não houve reações adversas adicionais identificadas no agrupamento desses três estudos controlados por placebo que incluíram metformina em relação aos quatro estudos controlados por placebo.
Num ensaio com canagliflozina como terapêutica combinada inicial com metformina, foi observada uma incidência aumentada de diarreia nos grupos combinados de canagliflozina e metformina (4,2%) em comparação com grupos monoterapia com canagliflozina ou metformina (1,7%).
Conjunto de ensaios controlados por placebo e ativo
Canagliflozin
A ocorrência de reações adversas à canagliflozina foi avaliada em um conjunto maior de pacientes que participaram de estudos controlados por placebo e ativos.
Os dados combinaram oito ensaios clínicos e refletem a exposição de 6177 pacientes à canagliflozina. A duração média da exposição à canagliflozina foi de 38 semanas, com 1832 indivíduos expostos à canagliflozina por mais de 50 semanas. Os pacientes receberam canagliflozina 100 mg (N = 3092), canagliflozina 300 mg (N = 3085) ou comparador (N = 3262) uma vez ao dia. A idade média da população era de 60 anos e 5% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta e oito por cento (58%) da população eram do sexo masculino e 73% eram caucasianos, 16% eram asiáticos e 4% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 11 anos, tinha um HbA médio1C de 8,0% e 33% estabeleceram complicações microvasculares do diabetes. A função renal basal foi normal ou levemente comprometida (eGFR médio 81 mL / min / 1,73 m2).
Os tipos e a frequência de reações adversas comuns observadas no conjunto de oito ensaios clínicos foram consistentes com os listados na Tabela 1. As porcentagens foram ponderadas pelos estudos. Os pesos dos estudos foram proporcionais à média harmônica dos três tamanhos de amostra de tratamento. Nesta piscina, a canagliflozina também foi associada às reações adversas da fadiga (1,8% com comparador, 2,2% com canagliflozina 100 mg e 2,0% com canagliflozina 300 mg) e perda de força ou energia (ou seja,., astenia) (0,6% com comparador, 0,7% com canagliflozina 100 mg e 1,1% com canagliflozina 300 mg).
No conjunto de oito ensaios clínicos, a taxa de incidência de pancreatite (aguda ou crônica) foi de 0,1%, 0,2% e 0,1% recebendo comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
No conjunto de oito ensaios clínicos, ocorreram reações adversas relacionadas à hipersensibilidade (incluindo eritema, erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema) em 3,0%, 3,8% e 4,2% dos pacientes que receberam comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Cinco pacientes apresentaram reações adversas graves de hipersensibilidade à canagliflozina, que incluíram 4 pacientes com urticária e 1 paciente com erupção cutânea difusa e urticária ocorrendo poucas horas após a exposição à canagliflozina. Entre esses pacientes, 2 pacientes interromperam a canagliflozina. Um paciente com urticária teve recorrência quando a canagliflozina foi reiniciada.
As reações adversas relacionadas à fotosensibilidade (incluindo reação de fotosensibilidade, erupção da luz polimórfica e queimaduras solares) ocorreram em 0,1%, 0,2% e 0,2% dos pacientes que receberam comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Outras reações adversas que ocorreram com mais frequência na canagliflozina do que no comparador foram:
Amputação do membro inferior
Um risco aproximadamente duas vezes maior de amputações nos membros inferiores associadas à canagliflozina, um componente do INVOKAMET, foi observado no CANVAS e no CANVAS-R, dois grandes ensaios randomizados e controlados por placebo que avaliaram pacientes com diabetes tipo 2 que haviam estabelecido doenças cardiovasculares ou estavam em risco de doença cardiovascular. Pacientes em CANVAS e CANVAS-R foram seguidos por uma média de 5,7 e 2,1 anos, respectivamente. Os dados de amputação para CANVAS e CANVAS-R são mostrados nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.
Tabela 2: AMPUTAÇÕES CANVAS
Placebo N = 1441 | Canagliflozin 100 mg N = 1445 | Canagliflozin 300 mg N = 1441 | Canagliflozin (enganado) N = 2886 | |
Pacientes com amputação, n (%) | 22 (1,5) | 50 (3,5) | 45 (3.1) | 95 (3,3) |
Amputações totais | 33 | 83 | 79 | 162 |
Taxa de incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Relação de perigo (IC95%) | - | 2.24 (1,36, 3,69) | 2,01 (1,20, 3,34) | 2,12 (1,34, 3,38) |
Nota: A incidência é baseada no número de pacientes com pelo menos uma amputação e não no número total de eventos de amputação. O acompanhamento de um paciente é calculado do dia 1 até a primeira data do evento de amputação. Alguns pacientes tiveram mais de uma amputação. |
Tabela 3: AMPUTAÇÕES CANVAS-R
Placebo N = 2903 |
Canagliflozin 100 mg (com titulação para 300 mg) N = 2904 |
|
Pacientes com amputação, n (%) | 25 (0,9) | 45 (1,5) |
Amputações totais | 36 | 59 |
Taxa de incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) | 4.2 | 7.5 |
Relação de perigo (IC95%) | - | 1,80 (1,10, 2,93) |
Nota: A incidência é baseada no número de pacientes com pelo menos uma amputação e não no número total de eventos de amputação. O acompanhamento de um paciente é calculado do dia 1 até a primeira data do evento de amputação. Alguns pacientes tiveram mais de uma amputação. |
Reações adversas relacionadas ao esgotamento de volume
A canagliflozina resulta em diurese osmótica, que pode levar a reduções no volume intravascular. Em estudos clínicos, o tratamento com canagliflozina foi associado a um aumento dependente da dose na incidência de reações adversas relacionadas à depleção de volume (por exemplo,.hipotensão, tontura postural, hipotensão ortostática, síncope e desidratação). Foi observada uma incidência aumentada em pacientes na dose de 300 mg. Os três fatores associados ao maior aumento nas reações adversas relacionadas à depleção de volume foram o uso de diuréticos de alça, insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2) e 75 anos ou mais (Tabela 4).
Tabela 4: Proporção de pacientes com reação adversa relacionada à depleção pelo menos um volume (resultados resfriados de 8 ensaios clínicos)
Característica da linha de base | Grupo comparador *% | Canagliflozin 100 mg% | Canagliflozin 300 mg% |
População geral | 1,5% | 2,3% | 3,4% |
75 anos de idade ou mais† | 2,6% | 4,9% | 8,7% |
eGFR inferior a 60 mL / min / 1,73 m2† | 2,5% | 4,7% | 8,1% |
Uso de diurético de alça† | 4,7% | 3,2% | 8,8% |
* Inclui grupos placebo e comparador ativo † Os pacientes podem ter mais de 1 dos fatores de risco listados |
Cai
Em um conjunto de nove ensaios clínicos com duração média da exposição à canagliflozina de 85 semanas, a proporção de pacientes que sofreram quedas foi de 1,3%, 1,5% e 2,1% com comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. O maior risco de quedas para pacientes tratados com canagliflozina foi observado nas primeiras semanas de tratamento.
Compromisso na função renal
A canagliflozina está associada a um aumento dependente da dose na creatinina sérica e a uma queda concomitante na TFG estimada (Tabela 5). Pacientes com insuficiência renal moderada no início do estudo tiveram alterações médias maiores.
Tabela 5: Alterações na creatinina sérica e no eGFR associadas à canagliflozina no conjunto de quatro ensaios controlados por placebo e ensaio de comprometimento renal moderado
Placebo N = 646 |
Canagliflozin 100 mg N = 833 |
Canagliflozin 300 mg N = 834 |
|||
Conjunto de quatro ensaios controlados por placebo | Linha de base | Creatinina (mg / dL) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Semana 6 Mudança | Creatinina (mg / dL) | 0,01 | 0,03 | 0,05 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,6 | -3,8 | -5,0 | ||
Mudança no final do tratamento * | Creatinina (mg / dL) | 0,01 | 0,02 | 0,03 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,6 | -2,3 | -3,4 | ||
Placebo N = 90 |
Canagliflozin 100 mg N = 90 |
Canagliflozin 300 mg N = 89 |
|||
Teste moderado de redução ao valor da renovação | Linha de base | Creatinina (mg / dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Mudança na semana 3 | Creatinina (mg / dL) | 0,03 | 0,18 | 0,28 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -0,7 | -4,6 | -6,2 | ||
Mudança no final do tratamento * | Creatinina (mg / dL) | 0,07 | 0,16 | 0,18 | |
eGFR (mL / min / 1,73 m2) | -1,5 | -3,6 | -4,0 | ||
* Semana 26 na população de mITT LOCF |
No conjunto de quatro ensaios controlados por placebo, em que os pacientes tiveram função renal basal normal ou levemente comprometida, a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um evento de declínio significativo da função renal, definido como um eGFR abaixo de 80 mL / min / 1,73 m2 e 30% abaixo da linha de base, foi de 2,1% com placebo, 2,0% com canagliflozina 100 mg e 4,1% com canagliflozina 300 mg. No final do tratamento, 0,5% com placebo, 0,7% com canagliflozina 100 mg e 1,4% com canagliflozina 300 mg tiveram um declínio significativo da função renal.
Num ensaio realizado em doentes com compromisso renal moderado com um eGFR basal de 30 a menos de 50 mL / min / 1,73 m2 (equipe eGFR basal de 39 mL / min / 1,73 m2), a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um evento de declínio significativo da função renal, definida como um eGFR 30% menor que o basal, foi de 6,9% com placebo, 18% com canagliflozina 100 mg e 22,5% com canagliflozina 300 mg. No final do tratamento, 4,6% com placebo, 3,4% com canagliflozina 100 mg e 2,2% com canagliflozina 300 mg tiveram um declínio significativo da função renal.
Em uma população combinada de pacientes com insuficiência renal moderada (N = 1085) com eGFR basal de 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2 (equipe eGFR basal de 48 mL / min / 1,73 m2), a incidência geral desses eventos foi menor do que no estudo dedicado, mas ainda foi observado um aumento dependente da dose nos episódios incidentes de declínio significativo da função renal em comparação ao placebo. O uso de canagliflozina tem sido associado a um aumento da incidência de reações adversas relacionadas aos renais (por exemplo,., aumento da creatinina no sangue, diminuição da taxa de filtração glomerular, insuficiência renal e insuficiência renal aguda), particularmente em pacientes com insuficiência renal moderada.
Na análise combinada de pacientes com insuficiência renal moderada, a incidência de reações adversas relacionadas aos renais foi de 3,7% com placebo, 8,9% com canagliflozina 100 mg e 9,3% com canagliflozina 300 mg. Descontinuações devido a eventos adversos relacionados ao rim ocorreram em 1,0% com placebo, 1,2% com canagliflozina 100 mg e 1,6% com canagliflozina 300 mg.
Infecções micóticas genitais
No conjunto de quatro ensaios clínicos controlados por placebo, infecções micóticas genitais femininas (por exemplo,., infecção micótica vulvovaginal, candidíase vulvovaginal e vulvovaginite) ocorreu em 2,8%, 10,6% e 11,6% das mulheres tratadas com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais tiveram maior probabilidade de desenvolver infecções micóticas genitais na canagliflozina. Pacientes do sexo feminino que desenvolveram infecções micóticas genitais na canagliflozina tiveram maior probabilidade de ocorrer recorrência e necessitaram de tratamento com agentes antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos. Nas mulheres, a descontinuação devido a infecções micóticas genitais ocorreu em 0% e 0,7% dos pacientes tratados com placebo e canagliflozina, respectivamente.
No conjunto de quatro ensaios clínicos controlados por placebo, infecções micóticas genitais masculinas (por exemplo,., balanite sincera, balanopostite) ocorreu em 0,7%, 4,2% e 3,8% dos homens tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. As infecções micóticas genitais masculinas ocorreram mais comumente em homens não circuncidados e em homens com histórico prévio de balanite ou balanopostite. Pacientes do sexo masculino que desenvolveram infecções micóticas genitais na canagliflozina tiveram maior probabilidade de sofrer infecções recorrentes (22% na canagliflozina versus nenhuma no placebo) e requerem tratamento com agentes antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos do que pacientes em comparadores. Nos homens, as interrupções devido a infecções micóticas genitais ocorreram em 0% e 0,5% dos pacientes tratados com placebo e canagliflozina, respectivamente. Na análise conjunta de 8 ensaios controlados, foi relatada fimose em 0,3% dos pacientes do sexo masculino não circuncidados tratados com canagliflozina e 0,2% da circuncisão necessária para tratar a fimose.
Hipoglicemia
Nos ensaios clínicos de canagliflozina, a hipoglicemia foi definida como qualquer evento, independentemente dos sintomas, onde a hipoglicemia bioquímica foi documentada (qualquer valor de glicose abaixo ou igual a 70 mg / dL). A hipoglicemia grave foi definida como um evento consistente com a hipoglicemia, em que o paciente exigiu a assistência de outra pessoa para recuperar, perder a consciência ou sofrer uma convulsão (independentemente de a documentação bioquímica de baixo valor de glicose ter sido obtida). Em ensaios clínicos individuais, episódios de hipoglicemia ocorreram a uma taxa mais alta quando a canagliflozina foi co-administrada com insulina ou sulfonilureias (Tabela 6).
Tabela 6: Incidência de hipoglicemia * em estudos clínicos controlados
Monoterapia (26 semanas) |
Placebo (N = 192) |
Canagliflozin 100 mg (N = 195) |
Canagliflozin 300 mg (N = 197) |
Geral [N (%)] | 5 (2,6) | 7 (3,6) | 6 (3,0) |
Em combinação com metformina (26 semanas) | Placebo + Metformina (N = 183) |
Canagliflozin 100 mg + Metformina (N = 368) |
Canagliflozin 300 mg + Metformina (N = 367) |
Geral [N (%)] | 3 (1,6) | 16 (4,3) | 17 (4,6) |
Grave [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Em combinação com metformina (18 semanas)‡ | Placebo (N = 93) |
Canagliflozin 100 mg (N = 93) |
Canagliflozin 300 mg (N = 93) |
Geral [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4,3) | 3 (3.2) |
Em combinação com metformina + sulfonilureia (26 semanas) | Placebo + Metformina + Sulfonilureia (N = 156) |
Canagliflozin 100 mg + Metformina + Sulfonilureia (N = 157) |
Canagliflozin 300 mg + Metformina + Sulfonilureia (N = 156) |
Geral [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Grave [N (%)]† | 1 (0,6) | 1 (0,6) | 0 |
Em combinação com metformina + pioglitazona (26 semanas) | Placebo + Metformina + Pioglitazona (N = 115) |
Canagliflozin 100 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 113) |
Canagliflozin 300 mg + Metformina + Pioglitazona (N = 114) |
Geral [N (%)] | 3 (2,6) | 3 (2,7) | 6 (5,3) |
Em combinação com insulina (18 semanas) | Placebo (N = 565) |
Canagliflozin 100 mg (N = 566) |
Canagliflozin 300 mg (N = 587) |
Geral [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Grave [N (%)]† | 14 (2,5) | 10 (1,8) | 16 (2,7) |
Em combinação com insulina e metformina (18 semanas)§ | Placebo (N = 145) |
Canagliflozin 100 mg (N = 139) |
Canagliflozin 300 mg (N = 148) |
Geral [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Grave [N (%)]† | 4 (2,8) | 1 (0,7) | 3 (2,0) |
* Número de pacientes que apresentam pelo menos um evento de hipoglicemia com base em episódios bioquimicamente documentados ou eventos hipoglicêmicos graves na população com intenção de tratar † Episódios graves de hipoglicemia foram definidos como aqueles em que o paciente exigiu a assistência de outra pessoa para recuperar, perder a consciência ou sofrer uma convulsão (independentemente de a documentação bioquímica de baixo valor de glicose ter sido obtida) ‡ Estudo clínico de fase 2 com dosagem duas vezes ao dia (50 mg ou 150 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina) § Subgrupo de pacientes (N = 287) da sub-estudo da insulina na canagliflozina em combinação com metformina e insulina (com ou sem outros agentes antiglicêmicos) |
Fratura óssea
A ocorrência de fraturas ósseas foi avaliada em um conjunto de nove ensaios clínicos com uma duração média de exposição à canagliflozina de 85 semanas. As taxas de incidência de fraturas ósseas adjudicadas foram de 1,1, 1,4 e 1,5 por 100 pacientes-ano de exposição nos grupos comparador, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. As fraturas foram observadas 12 semanas após o início do tratamento e eram mais propensas a serem traumas baixos (por exemplo,., não caia mais do que a altura em pé) e afete as extremidades superiores.
Metformina
As reações adversas mais comuns (5% ou mais de incidência) devido ao início da metformina são diarréia, náusea, vômito, flatulência, astenia, indigestão, desconforto abdominal e dor de cabeça.
O tratamento a longo prazo com metformina tem sido associado a uma diminuição da vitamina B12, que raramente resulta em vitamina B clinicamente significativa12 deficiência (por exemplo,.anemia megaloblástica).
Testes de laboratório e imagem
Aumentos no potássio sérico
Em uma população combinada de pacientes (N = 723) com insuficiência renal moderada (eGFR 45 a menos de 60 mL / min / 1,73 m2), aumentos no potássio sérico para mais de 5,4 mEq / L e 15% acima da linha de base ocorreram em 5,3%, 5,0% e 8,8% dos pacientes tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Elevações graves (maiores ou iguais a 6,5 mEq / L) ocorreram em 0,4% dos pacientes tratados com placebo, nenhum paciente tratado com canagliflozina 100 mg e 1,3% dos pacientes tratados com canagliflozina 300 mg.
Nesses pacientes, foram observados aumentos de potássio naqueles com potássio elevado no início do estudo. Entre os pacientes com insuficiência renal moderada, aproximadamente 84% estavam tomando medicamentos que interferem na excreção de potássio, como diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina.
Aumentos no magnésio sérico
Aumentos relacionados à dose no magnésio sérico foram observados logo após o início da canagliflozina (dentro de 6 semanas) e permaneceram elevados durante o tratamento. No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, a variação percentual média nos níveis séricos de magnésio foi de 8,1% e 9,3% com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente, em comparação com -0,6% com placebo. Num estudo com insuficiência renal moderada, os níveis séricos de magnésio aumentaram 0,2%, 9,2% e 14,8% com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos no fosfato sérico
Aumentos relacionados à dose nos níveis séricos de fosfato foram observados com a canagliflozina. No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, a variação percentual média nos níveis séricos de fosfato foi de 3,6% e 5,1% com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente, em comparação com 1,5% com placebo. Em um estudo com pacientes com insuficiência renal moderada, os níveis médios de fosfato sérico aumentaram 1,2%, 5,0% e 9,3% com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente.
Aumentos no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e no colesterol de lipoproteínas de alta densidade (não HDL-C)
No conjunto de quatro ensaios controlados por placebo, foram observados aumentos relacionados à dose no LDL-C com canagliflozina. As alterações médias (variações percentuais) da linha de base no LDL-C em relação ao placebo foram de 4,4 mg / dL (4,5%) e 8,2 mg / dL (8,0%) com canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente. Os níveis médios basais de LDL-C foram de 104 a 110 mg / dL entre os grupos de tratamento.
Foram observados aumentos relacionados à dose em não-HDL-C com canagliflozina. As alterações médias (variações percentuais) da linha de base em não-HDL-C em relação ao placebo foram de 2,1 mg / dL (1,5%) e 5,1 mg / dL (3,6%) com canagliflozina 100 mg e 300 mg, respectivamente. Os níveis médios basais não-HDL-C foram de 140 a 147 mg / dL entre os grupos de tratamento.
Aumentos na hemoglobina
No conjunto de quatro estudos controlados por placebo, as alterações médias (variações percentuais) da linha de base na hemoglobina foram de -0,18 g / dL (-1,1%) com placebo, 0,47 g / dL (3,5%) com canagliflozina 100 mg e 0,51 g / dL (3,8%) com canaglifloz. O valor médio da hemoglobina basal foi de aproximadamente 14,1 g / dL entre os grupos de tratamento. No final do tratamento, 0,8%, 4,0% e 2,7% dos pacientes tratados com placebo, canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg, respectivamente, apresentaram níveis de hemoglobina acima do limite superior do normal.
Diminui a densidade mineral óssea
A densidade mineral óssea (DMO) foi medida pela absorviometria de raios X de energia dupla em um ensaio clínico de 714 adultos mais velhos (idade média de 64 anos). Aos 2 anos, os pacientes randomizados para canagliflozina 100 mg e canagliflozina 300 mg apresentaram declínios corrigidos por placebo na DMO no quadril total de 0,9% e 1,2%, respectivamente, e na coluna lombar de 0,3% e 0,7%, respectivamente. Além disso, os declínios de DMO ajustados ao placebo foram de 0,1% no colo do fêmur para ambas as doses de canagliflozina e de 0,4% no antebraço distal para pacientes randomizados para canagliflozina 300 mg. A alteração ajustada ao placebo no antebraço distal para pacientes randomizados para canagliflozina 100 mg foi de 0%.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de canagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Cetoacidose
Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
Anafilaxia, Angioedema
Urosepse e pielonefrite
No caso de uma overdose com o INVOKAMET, entre em contato com o Poison Control Center. Empregue as medidas de suporte usuais (por exemplo,., remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, empregue monitoramento clínico e institua tratamento de suporte), conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A canagliflozina foi removida de forma insignificante durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Não se espera que a canagliflozina seja dializável por diálise peritoneal. A metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil em parte para a remoção da metformina acumulada de pacientes nos quais se suspeita de superdosagem com INVOKAMET.
Canagliflozin
Não houve relatos de sobredosagem durante o programa de desenvolvimento clínico da canagliflozina.
Metformina
Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com cloridrato de metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina.
Canagliflozin
Após doses orais únicas e múltiplas de canagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2, diminuições dependentes da dose na RTG e foram observados aumentos na excreção urinária de glicose. De um RT inicialG valor de aproximadamente 240 mg / dL, canagliflozina a 100 mg e 300 mg uma vez ao dia suprimido RTG durante o período de 24 horas. Supressão máxima da RT médiaG durante o período de 24 horas foi observado com a dose diária de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg / dL em pacientes com diabetes tipo 2 em estudos de fase 1. As reduções na RTG levou a aumentos na UGE média de aproximadamente 100 g / dia em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com 100 mg ou 300 mg de canagliflozina. O RT médio de 24 horasG no estado estacionário foi semelhante após regimes posológicos uma vez ao dia e duas vezes ao dia na mesma dose diária total de 100 mg ou 300 mg. Em pacientes com diabetes tipo 2 que receberam 100 a 300 mg uma vez ao dia durante um período de dosagem de 16 dias, reduções na RTG e foram observados aumentos na excreção urinária de glicose durante o período de dosagem. Neste estudo, a glicose plasmática diminuiu de maneira dependente da dose no primeiro dia da administração.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com comparador ativo de 4 vias, 60 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foram observadas alterações significativas no intervalo QTc com a dose recomendada de 300 mg ou a dose de 1.200 mg.
INVOKAMET
Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados INVOKAMET 50 mg / 50 mg, 50 mg / 1.000 mg, 150 mg / 500 mg e 150 mg / 1.000 mg são bioequivalentes à administração concomitante de doses correspondentes de canagliflozina e cloridrato de metformina como comprimidos individuais em condições de alimentação.
A administração de INVOKAMET 150 mg / 1.000 mg de combinação de dose fixa com alimentos não resultou em alteração na exposição geral da canagliflozina. Não houve alteração na AUC da metformina; no entanto, o pico médio da concentração plasmática de metformina diminuiu 16% quando administrado com alimentos. Foi observado um tempo atrasado para o pico da concentração plasmática em ambos os componentes (um atraso de 2 horas para a canagliflozina e 1 hora para a metformina) nas condições de alimentação. É provável que essas mudanças não sejam clinicamente significativas.
Canagliflozin
A farmacocinética da canagliflozina é essencialmente semelhante em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. Após administração oral de dose única de 100 mg e 300 mg de canagliflozina, as concentrações plasmáticas máximas (Tmax mediana) de canagliflozina ocorrem dentro de 1 a 2 horas após a dose. A Cmax plasmática e a AUC da canagliflozina aumentaram de maneira proporcional à dose de 50 mg para 300 mg. A aparente meia-vida terminal (t1/2) foi de 10,6 horas e 13,1 horas para as doses de 100 mg e 300 mg, respectivamente. O estado estacionário foi atingido após 4 a 5 dias de administração onc-diariamente com canagliflozina 100 mg a 300 mg. A canagliflozina não apresenta farmacocinética dependente do tempo e acumulada no plasma até 36% após doses múltiplas de 100 mg e 300 mg. A exposição sistêmica média (AUC) no estado estacionário foi semelhante após regimes posológicos uma vez ao dia e duas vezes ao dia na mesma dose diária total de 100 mg ou 300 mg.
Absorção
Canagliflozin
A biodisponibilidade oral absoluta média da canagliflozina é de aproximadamente 65%.
Metformina
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina administrado em condições de jejum é de aproximadamente 50% a 60%. Estudos usando doses orais únicas de cloridrato de metformina 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg indicam que há uma falta de proporcionalidade da dose com doses crescentes, devido à diminuição da absorção e não a uma alteração na eliminação.
Distribuição
Canagliflozin
O volume médio de distribuição no estado estacionário de canagliflozina após uma única infusão intravenosa em indivíduos saudáveis foi de 83,5 L, sugerindo extensa distribuição tecidual. A canagliflozina está extensivamente ligada às proteínas no plasma (99%), principalmente à albumina. A ligação às proteínas é independente das concentrações plasmáticas de canagliflozina. A ligação às proteínas plasmáticas não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Metformina
O volume aparente de distribuição (V / F) da metformina após doses orais únicas de cloridrato de metformina 850 mg comprimidos em média 654 ± 358 L. A metformina está ligada de maneira insignificante às proteínas plasmáticas, em contraste com as sulfonilureias, que são mais de 90% ligadas às proteínas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas usuais e esquemas de dosagem de comprimidos de metformina, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas dentro de 24 a 48 horas e geralmente são inferiores a 1 mcg / mL. Durante os ensaios clínicos controlados de metformina, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo
Canagliflozin
A glucuronidação é a principal via de eliminação metabólica da canagliflozina, que é principalmente glucuronidada por UGT1A9 e UGT2B4 para dois inativos Ometabolitos de -glucuronido. O metabolismo mediado pelo CYP3A4 (oxidativo) da canagliflozina é mínimo (aproximadamente 7%) em humanos.
Metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.
Excreção
Canagliflozin
Após a administração de um único oral [14C] a dose de canagliflozina em indivíduos saudáveis, 41,5%, 7,0% e 3,2% da dose radioativa administrada foi recuperada nas fezes como canagliflozina, um metabólito hidroxilado e um Ometabolito de -glucuronido, respectivamente. A circulação entero-hepática da canagliflozina foi insignificante.
Aproximadamente 33% da dose radioativa administrada foi excretada na urina, principalmente como Ometabolitos de -glucuronido (30,5%). Menos de 1% da dose foi excretada como canagliflozina inalterada na urina. A depuração renal das doses de canagliflozina 100 mg e 300 mg variou de 1,30 a 1,55 mL / min.
A depuração sistêmica média da canagliflozina foi de aproximadamente 192 mL / min em indivíduos saudáveis após administração intravenosa.
Metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do medicamento absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.