INOflo

O INOflo® é indicado para melhorar o suprimento de oxigênio e reduzir a necessidade de oxigenação extracorpórea da membrana permanentemente e a curto prazo (> 34 semanas de gravidez) recém-nascidos com insuficiência respiratória hipóxica em conexão com detecção clínica ou ecocardiográfica de hipertensão pulmonar em conexão com suporte de ventilação e outros meios adequados.

Dosagem

Recém-nascidos de curto e curto prazo com insuficiência respiratória hipóxica

A dose recomendada de INOflo é de 20 ppm. Mantenha o tratamento por até 14 dias ou até que a saturação de oxigênio subjacente se dissolva e o recém-nascido esteja pronto para ser desmamado da terapia inoflo.

Doses de mais de 20 ppm não são recomendadas.

Administração

Treinamento em administração

O usuário dos sistemas de envio de óxido de inoflo e nitrogênio deve concluir satisfatoriamente um programa abrangente de treinamento regular para profissionais de saúde fornecido pelo sistema de entrega e fabricantes de medicamentos. Os profissionais de saúde que realizam terapia com óxido de nitrogênio têm acesso a 24 horas / 365 dias de suporte técnico por ano para a entrega e administração do INOflo em 1-877-566-9466.

Sistemas de transportadores de óxido de nitrogênio

O INOflo deve ser administrado com um sistema calibrado de fornecimento de óxido de nitrogênio DSIR ®. Somente ventiladores validados devem ser usados em conjunto com o INOflo. Consulte a etiqueta do sistema de entrega de óxido de nitrogênio ou ligue para 877.566.9466 / visite INOflo.com para obter uma lista atual de sistemas validados.

Tenha uma fonte de alimentação de bateria de reserva e um sistema independente de fornecimento de óxido nítrico de reserva disponível para corrigir falhas de energia e do sistema.

Monitoramento

Meça a metahemoglobina dentro de 4-8 horas após o início do tratamento com INOflo e periodicamente durante o tratamento.

Monitore PaO2 e No2 durante a administração inoflo.

Desmame e demolição

Evite a descontinuação abrupta do INOflo. Para desmamar o INOflo, reduza em várias etapas e faça uma pausa por várias horas a cada etapa para monitorar a hipoxemia.

inoflo é contra-indicado em recém-nascidos que dependem da manobra de sangue da direita para a esquerda.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Síndrome de Hipertensão Pulmonar de Recuperação Após Descontinuação Abrupta

Desmame do INOflo. A descontinuação abrupta do INOflo pode levar a uma deterioração no suprimento de oxigênio e a uma pressão aumentada da artéria pulmonar, D.H. Síndrome da Hipertensão Pulmonar de Recuperação. Sinais e sintomas da síndrome da hipertensão pulmonar por rebote são hipoxemia, hipotensão sistêmica, bradicardia e débito cardíaco reduzido. Se ocorrer hipertensão pulmonar com rebote, use terapia inoflo imediatamente.

Hipoxemia devido à metahemoglobinemia

O óxido de nitrogênio combina hemoglobina para formar metahemoglobina, que não transporta oxigênio. O nível de metahemoglobina aumenta com a dose de INOflo; pode levar 8 horas ou mais para que os níveis de metahemoglobina no estado estacionário sejam atingidos. Monitore a metahemoglobina e ajuste a dose de INOflo para otimizar o suprimento de oxigênio.

Se o nível de metahemoglobina não se dissolver com uma redução da dose ou descontinuação do INOflo, pode ser justificada terapia adicional para o tratamento da metahemoglobinemia.

Lesão respiratória por dióxido de nitrogênio

O dióxido de nitrogênio (NO2) é formado em misturas gasosas contendo NO e O2. O dióxido de nitrogênio pode causar inflamação do trato respiratório e danos ao tecido pulmonar.

Se a concentração de NO2 mudar inesperadamente ou se a concentração de NO2 atingir 3 ppm quando medida no circuito respiratório, o sistema de entrega deve ser avaliado de acordo com o sistema de entrega de óxido de nitrogênio O&m Seção manual para solução de problemas, e o analisador de NO2 deve ser recalibrado. A dose de INOflo e / ou FiO2 deve ser ajustada em conformidade.

Piora insuficiência cardíaca

Pacientes com disfunção ventricular esquerda tratada com INOflo podem apresentar edema pulmonar, aumento da pressão capilar pulmonar, agravamento da disfunção ventricular esquerda, hipotensão sistêmica, bradicardia e parada cardíaca. Interrompa o INOflo enquanto estiver sendo tratado de forma sintomática.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

As exposições por inalação até a dose recomendada (20 ppm) em ratos durante um período de 20 h / dia até dois anos não mostraram evidência de um efeito carcinogênico. Exposições mais altas não foram examinadas.

O óxido de nitrogênio tem genotoxicidade em salmonelas (teste de Ames), linfócitos humanos e depois in vivo - exposição em ratos demonstrada. Não há estudos em animais ou humanos avaliando óxido de nitrogênio para efeitos da fertilidade.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não foram realizados estudos de reprodução animal com o INOflo. Não se sabe se o INOflo pode causar danos fetais ou prejudicar a capacidade reprodutiva quando administrado a uma mulher grávida. INOflo não está indicado para uso em adultos.

Mães que amamentam

O óxido de nitrogênio não é indicado para uso na população adulta, incluindo as nutrizes. Não se sabe se o óxido de nitrogênio é excretado no leite materno.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do óxido nítrico para inalação foram demonstradas em recém-nascidos com insuficiência respiratória hipóxica em conexão com sinais de hipertensão pulmonar em recém-nascidos a termo e a curto prazo. Estudos adicionais realizados em bebês prematuros para prevenir a displasia broncopulmonar não mostraram evidência significativa de eficácia. Não há informações sobre sua eficácia em outras faixas etárias.

Aplicação geriátrica

O óxido de nitrogênio não é indicado para uso na população adulta.

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em outras partes do rótulo

Hipoxemia

Piora insuficiência cardíaca

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática. No entanto, as informações sobre os efeitos colaterais dos estudos clínicos fornecem uma base para identificar os eventos adversos associados ao uso de drogas e aproximar as taxas.

Estudos controlados incluíram 325 pacientes com doses inoflo de 5 a 80 ppm e 251 pacientes com placebo. A mortalidade geral nos estudos agrupados foi de 11% sob placebo e 9% sob INOflo, resultado suficiente para descartar a mortalidade inoflo é mais de 40% pior que o placebo.

Nos estudos NINOS e CINRGI, a duração da hospitalização em grupos tratados com inoflo e placebo foi semelhante.

Um acompanhamento de pelo menos 6 meses está disponível para 278 pacientes que receberam INOflo e 212 pacientes que receberam placebo de todos os estudos controlados. Entre esses pacientes, não houve evidência de efeitos adversos do tratamento na necessidade de rehospitalar, serviços médicos especiais, doenças pulmonares ou conseqüências neurológicas.

No estudo NINOS, os grupos de tratamento foram semelhantes em frequência e gravidade do sangramento intracraniano, sangramento grau IV, leucomalácia periventricular, ataque cerebral, convulsões que requerem terapia anticonvulsivante, sangramento nos pulmões ou sangramento gastrointestinal.

No CINRGI, a única reação negativa (incidência> 2% maior no INOflo do que no placebo) foi a hipotensão (14% vs. 11%).

Experiência de marketing

Relatos pós-comercialização de exposição acidental da equipe do hospital à inalação de óxido de nitrogênio foram associados a problemas no peito, tontura, garganta seca, dispnéia e dor de cabeça.

uma overdose com INOflo se manifesta em aumentos na metahemoglobina e toxicidades pulmonares associadas ao aumento do NO2. O aumento do NO2 pode causar lesões pulmonares agudas. Aumentos na metahemoglobina reduzem a capacidade de liberação de oxigênio do ciclo. Em estudos clínicos, valores de NO2> 3 ppm ou níveis de metahemoglobina> 7% foram tratados reduzindo ou interrompendo a dose de INOflo.

Dependendo da situação clínica, a metahemoglobinemia que não se dissolve após a redução ou descontinuação da terapia pode ser tratada com vitamina C intravenosa, azul de metileno intravenoso ou transfusão de sangue.

Efeitos no tom vascular pulmonar na HPPN

A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (PPHN) ocorre como um defeito primário de desenvolvimento ou como um estado secundário após outras doenças, como síndrome de aspiração por mecônio (MAS), pneumonia, sepse, doença da membrana HYALINER, zwerchfellhernia congênita (CDH) e hipoplasia pulmonar. Nesses estados, a resistência vascular pulmonar (RVP) é alta, o que leva à hipoxemia, que resulta da classificação sanguínea da direita para a esquerda pelo ducto arterial superior e pela aparência oval do forame. O INOflo melhora o suprimento de oxigênio em recém-nascidos com PPHN (conforme indicado por aumentos significativos de PaO2).

A farmacocinética do óxido de nitrogênio foi estudada em adultos.

Absorção e distribuição

O óxido de nitrogênio é absorvido sistemicamente após a inalação. A maior parte atravessa o leito capilar pulmonar, onde se combina com a hemoglobina, que é de 60% a 100% saturada de oxigênio. Com essa saturação de oxigênio, o óxido de nitrogênio combina principalmente com a oxihemoglobina para produzir metahemoglobina e nitrato. Com baixa saturação de oxigênio, o óxido de nitrogênio pode ser combinado com a desoxihemoglobina para formar temporariamente nitrosilhemoglobina, que é convertida em óxidos de nitrogênio e metahemoglobina quando exposta ao oxigênio. Dentro do sistema pulmonar, o óxido de nitrogênio pode ser combinado com oxigênio e água para produzir dióxido de nitrogênio ou. Gerar nitrito que interage com a oxihemoglobina para produzir metahemoglobina e nitrato. Assim, os produtos finais do óxido de nitrogênio que entram no ciclo sistêmico são predominantemente metahemoglobina e nitrato.

Metabolismo

A disposição da metahemoglobina foi examinada em função do tempo e da concentração de exposição ao óxido de nitrogênio em recém-nascidos com insuficiência respiratória. Os perfis de tempo de concentração de metahemoglobina (MetHb) durante as primeiras 12 horas de exposição a 0, 5, 20 e 80 ppm de INOflo são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Perfis de tempo de concentração de metaemoglobina Recém-nascidos inalando 0, 5, 20 ou 80 ppm de INOflo

As concentrações de metaemoglobina aumentaram nas primeiras 8 horas de exposição ao óxido de nitrogênio. O nível médio de metahemoglobina permaneceu abaixo de 1% no grupo placebo e nos grupos de 5 ppm e 20 ppm de inoflo, mas atingiu aproximadamente 5% no grupo de 80 ppm de inoflo. Níveis de metahemoglobina> 7% foram alcançados apenas em pacientes que receberam 80 ppm, onde representavam 35% do grupo. O tempo médio para atingir o pico de fraude com metahemoglobina 10 & plusmn; 9 (DP) horas (mediana, 8 horas) nesses 13 pacientes, mas um paciente não excedeu 7% a 40 horas.

Eliminação

O nitrato foi identificado como o metabólito predominante do monóxido de nitrogênio que é excretado na urina e representa> 70% da dose de óxido de nitrogênio inalada. O nitrato é removido do plasma pelo rim com taxas próximas à velocidade da filtração glomerular.