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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 12.03.2022
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Inivec é indicado para o tratamento de
- doentes adultos e pediátricos com leucemia mielóide crônica (LMC) cromossomo Filadélfia (bcr-abl) positiva (Ph +) para quem o transplante de medula óssea não é considerado a primeira linha de tratamento.
- doentes adultos e pediátricos com LMC Ph + em fase crónica após falha da terapêutica com interferão-alfa ou em fase acelerada ou crise de explosão.
- doentes adultos e pediátricos com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph + ALL) recentemente diagnosticada, integrada com quimioterapia.
- doentes adultos com LLA Ph + recidivada ou refratária em monoterapia.
- doentes adultos com doenças mielodisplásicas / mieloproliferativas (DMD / MPD) associadas a rearranjos do gene do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR).
- doentes adultos com síndrome hipereosinofílica avançada (SHE) e / ou leucemia eosinofílica crônica (CEL) com rearranjo FIP1L1-PDGFRÎ ±.
O efeito do Inivec no resultado do transplante de medula óssea não foi determinado.
Inivec é indicado para
- o tratamento de doentes adultos com tumores estromais gastrointestinais (GIST) positivos, não ressecáveis e / ou metastáticos malignos (GIST).
- o tratamento adjuvante de pacientes adultos com risco significativo de recidiva após ressecção do GIST positivo para Kit (CD117). Pacientes com risco de recorrência baixo ou muito baixo não devem receber tratamento adjuvante.
- o tratamento de doentes adultos com dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) e doentes adultos com DFSP recorrente e / ou metastático que não são elegíveis para cirurgia.
Em pacientes adultos e pediátricos, a eficácia do Inivec é baseada nas taxas gerais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão na LMC, nas taxas de resposta hematológica e citogenética em Ph + ALL, MDS / MPD, nas taxas de resposta hematológica no HES / CEL e nas taxas de resposta objetiva em pacientes adultos com GIST e DFSP não ressecáveis e / ou metastáticos e na sobrevida livre de recorrência no GIST adjuvante. A experiência com o Inivec em pacientes com MDS / MPD associados a rearranjos do gene PDGFR é muito limitada. Exceto na fase crônica recém-diagnosticada da LMC, não há ensaios controlados demonstrando um benefício clínico ou aumento da sobrevida para essas doenças.
A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas e sarcomas malignos, conforme apropriado.
Para doses diferentes de 400 mg e 800 mg (consulte a recomendação de dosagem abaixo), está disponível um comprimido divisível de 100 mg.
Para doses de 400 mg ou mais (consulte a recomendação de dosagem abaixo), um comprimido de 400 mg (não divisível) está disponível.
A dose prescrita deve ser administrada por via oral com uma refeição e um copo grande de água para minimizar o risco de irritações gastrointestinais. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto uma dose diária de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite.
Para pacientes incapazes de engolir os comprimidos revestidos por película, os comprimidos podem ser dispersos em um copo de água parada ou suco de maçã. O número necessário de comprimidos deve ser colocado no volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 ml para um comprimido de 100 mg e 200 ml para um comprimido de 400 mg) e agitado com uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a completa desintegração do (s) comprimido (s).
Posologia para LMC em pacientes adultos
A dose recomendada de Inivec é de 400 mg / dia para pacientes adultos em fase crônica da LMC. A LMC em fase crônica é definida quando todos os seguintes critérios são atendidos: blastos <15% no sangue e medula óssea, basófilos periféricos do sangue <20%, plaquetas> 100 x 109/ eu.
A dose recomendada de Inivec é de 600 mg / dia para pacientes adultos em fase acelerada. A fase acelerada é definida pela presença de qualquer um dos seguintes: explosões> 15%, mas <30% no sangue ou medula óssea, explosões mais promielócitos> 30% no sangue ou medula óssea (fornecendo <30% de explosões), basófilos periféricos do sangue> 20%, plaquetas <100 x 109/ l não relacionado à terapia.
A dose recomendada de Inivec é de 600 mg / dia para pacientes adultos em crise de explosão. A crise de explosão é definida como explosões> 30% no sangue ou medula óssea ou doença extramedular que não seja hepatoesplenomegalia.
Duração do tratamento: Em ensaios clínicos, o tratamento com Inivec continuou até a progressão da doença. O efeito de interromper o tratamento após a obtenção de uma resposta citogenética completa não foi investigado.
A dose aumenta de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com doença de fase crônica, ou de 600 mg a um máximo de 800 mg (administrado como 400 mg duas vezes ao dia) em pacientes com crise acelerada de fase ou explosão pode ser considerada na ausência de reação adversa grave a medicamentos e neutropenia ou trombocitopenia grave não relacionada à leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento) falha em obter uma resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha em obter uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e / ou citogenética alcançada anteriormente. Os pacientes devem ser monitorados de perto após o aumento da dose, dado o potencial de uma incidência aumentada de reações adversas em doses mais altas.
Posologia para LMC em crianças
A dosagem para crianças deve ser baseada na área da superfície corporal (mg / m2). A dose de 340 mg / m2 diariamente é recomendado para crianças com LMC em fase crônica e LMC em fase avançada (para não exceder a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado em dose uma vez ao dia ou, alternativamente, a dose diária pode ser dividida em duas administrações - uma pela manhã e outra à noite. Atualmente, a recomendação de dose é baseada em um pequeno número de pacientes pediátricos. Não há experiência com o tratamento de crianças com menos de 2 anos de idade.
A dose aumenta de 340 mg / m2 diariamente a 570 mg / m2 diariamente (não exceder a dose total de 800 mg) pode ser considerado em crianças na ausência de reação adversa grave a medicamentos e neutropenia ou trombocitopenia grave não relacionada à leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento) falha em obter uma resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha em obter uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e / ou citogenética alcançada anteriormente. Os pacientes devem ser monitorados de perto após o aumento da dose, dado o potencial de uma incidência aumentada de reações adversas em doses mais altas.
Posologia para LLA Ph + em pacientes adultos
A dose recomendada de Inivec é de 600 mg / dia para pacientes adultos com LLA Ph +. Especialistas em hematologia no tratamento desta doença devem supervisionar a terapia em todas as fases do tratamento.
Cronograma de tratamento: com base nos dados existentes, O Inivec demonstrou ser eficaz e seguro quando administrado a 600 mg / dia em combinação com quimioterapia na fase de indução, as fases de consolidação e manutenção da quimioterapia para pacientes adultos com LLA Ph + recém-diagnosticada. A duração da terapia com Inivec pode variar de acordo com o programa de tratamento selecionado, mas geralmente exposições mais longas ao Inivec produziram melhores resultados.
Para pacientes adultos com monoterapia com Ph + ALL Inivec recidivada ou refratária a 600 mg / dia, é seguro, eficaz e pode ser administrado até que ocorra a progressão da doença.
Posologia para Ph + ALL em crianças
A dosagem para crianças deve ser baseada na área da superfície corporal (mg / m2). A dose de 340 mg / m2 diariamente é recomendado para crianças com LLA Ph + (que não exceda a dose total de 600 mg).
Posologia para MDS / MPD
A dose recomendada de Inivec é de 400 mg / dia para pacientes adultos com MDS / MPD
Duração do tratamento: No único ensaio clínico realizado até agora, o tratamento com Inivec continuou até a progressão da doença. No momento da análise, a duração do tratamento era de 47 meses (24 dias - 60 meses).
Posologia para HES / CEL
A dose recomendada de Inivec é de 100 mg / dia para pacientes adultos com HES / CEL
O aumento da dose de 100 mg para 400 mg pode ser considerado na ausência de reações adversas a medicamentos se as avaliações demonstrarem uma resposta insuficiente à terapia.
O tratamento deve continuar enquanto o paciente continuar a se beneficiar.
Posologia para GIST
A dose recomendada de Inivec é de 400 mg / dia para pacientes adultos com GIST maligno não ressecável e / ou metastático
Existem dados limitados sobre o efeito de aumentos de dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes que progridem na dose mais baixa.
Duração do tratamento: Em ensaios clínicos em pacientes com GIST, o tratamento com Inivec foi continuado até a progressão da doença. No momento da análise, a duração do tratamento era de 7 meses (7 dias a 13 meses). O efeito de interromper o tratamento após obter uma resposta não foi investigado.
A dose recomendada de Inivec é de 400 mg / dia para o tratamento adjuvante de pacientes adultos após a ressecção do GIST. A duração ideal do tratamento ainda não está estabelecida. A duração do tratamento no ensaio clínico que apoiava essa indicação foi de 36 meses.
Posologia para DFSP
A dose recomendada de Inivec é de 800 mg / dia para pacientes adultos com DFSP
Ajuste da dose para reações adversas
Reações adversas não hematológicas
Se uma reação adversa não hematológica grave se desenvolver com o uso de Inivec, o tratamento deve ser retido até que o evento seja resolvido. Posteriormente, o tratamento pode ser retomado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial do evento.
Se elevações na bilirrubina> 3 x limite superior institucional do normal (EU ESTOU) ou em transaminases hepáticas> 5 x IULN ocorrem, O Inivec deve ser retido até que os níveis de bilirrubina retornem a <1,5 x IULN e os níveis de transaminase para <2,5 x IULN. O tratamento com Inivec pode então ser continuado com uma dose diária reduzida. Nos adultos, a dose deve ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg, e em crianças de 340 para 260 mg / m2/ dia.
Reações adversas hematológicas
Recomenda-se redução da dose ou interrupção do tratamento para neutropenia e trombocitopenia graves, conforme indicado na tabela abaixo.
Ajustes de dose para neutropenia e trombocitopenia :
| HES / CEL (dose inicial de 100 mg) | ANC <1,0 x 109/l e / ou plaquetas <50 x 109/l | 1. Pare o Inivec até ANC> 1,5 x 109/ le plaquetas> 75 x 109/ eu. 2). Retomar o tratamento com Inivec na dose anterior (ou seja,. antes de reação adversa grave). |
| LMC em fase crônica, MDS / MPD e GIST (dose inicial de 400 mg) HES / CEL (na dose 400 mg) | ANC <1,0 x 109/l e / ou plaquetas <50 x 109/l | 1. Pare o Inivec até ANC> 1,5 x 109/ le plaquetas> 75 x 109/ eu. 2). Retomar o tratamento com Inivec na dose anterior (ou seja,. antes de reação adversa grave). 3). No caso de recorrência de ANC <1,0 x 109/ le / ou plaquetas <50 x 109/ l, repita o passo 1 e retome Inivec na dose reduzida de 300 mg. |
| LMC em fase crônica pediátrica (na dose 340 mg / m2) | ANC <1,0 x 109/l e / ou plaquetas <50 x 109/l | 1. Pare o Inivec até ANC> 1,5 x 109/ le plaquetas> 75 x 109/ eu. 2). Retomar o tratamento com Inivec na dose anterior (ou seja,. antes de reação adversa grave). 3). No caso de recorrência de ANC <1,0 x109/ le / ou plaquetas <50 x109/ l, repita a etapa 1 e retome Inivec na dose reduzida de 260 mg / m2. |
| LMC em fase acelerada e crise de explosão e LLA Ph + (dose inicial de 600 mg) | aANC <0,5 x 109/l e / ou plaquetas <10 x 109/l | 1. Verifique se a citopenia está relacionada à leucemia (aspirado ou biópsia da medula). 2). Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia, reduza a dose de Inivec para 400 mg. 3). Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduza ainda mais para 300 mg. 4). Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda não estiver relacionada à leucemia, pare Inivec até ANC> 1 x 109/ le plaquetas> 20 x 109/ l, depois retome o tratamento em 300 mg. |
| LMC em fase acelerada pediátrica e crise de explosão (dose inicial 340 mg / m2) | aANC <0,5 x 109/l e / ou plaquetas <10 x 109/l | 1. Verifique se a citopenia está relacionada à leucemia (aspirado ou biópsia da medula). 2). Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia, reduza a dose de Inivec para 260 mg / m2. 3). Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduza ainda mais para 200 mg / m2. 4). Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda não estiver relacionada à leucemia, pare Inivec até ANC> 1 x 109/ le plaquetas> 20 x 109/ l, depois retome o tratamento a 200 mg / m2. |
| DFSP (na dose 800 mg) | ANC <1,0 x 109/l e / ou plaquetas <50 x 109/l | 1. Pare o Inivec até ANC> 1,5 x 109/ le plaquetas> 75 x 109/ eu. 2). Retomar o tratamento com Inivec a 600 mg. 3). No caso de recorrência de ANC <1,0 x 109/ le / ou plaquetas <50 x 109/ l, repita o passo 1 e retome Inivec na dose reduzida de 400 mg. |
| ANC = contagem absoluta de neutrófilos a ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento | ||
Populações especiais
Uso pediátrico : Não há experiência em crianças com LMC abaixo de 2 anos de idade e com Ph + ALL abaixo de 1 ano de idade. Há uma experiência muito limitada em crianças com MDS / MPD, DFSP, GIST e HES / CEL
A segurança e eficácia do imatinibe em crianças com MDS / MPD, DFSP, GIST e HES / CEL com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas em ensaios clínicos.
Insuficiência hepática : O imatinibe é principalmente metabolizado pelo fígado. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg por dia. A dose pode ser reduzida se não for tolerada.
Classificação de disfunção hepática :
| Disfunção hepática | Testes de função hepática |
| Leve | Bilirrubina total: = 1,5 LSN AST:> LULN (pode ser normal ou <ULN se a bilirrubina total for> LULN) |
| Moderado | Bilirrubina total:> 1,5-3,0 LSN AST: qualquer |
| Grave | Bilirrubina total:> 3-10 LSN AST: qualquer |
LSN = limite superior do normal para a instituição
AST = aspartato aminotransferase
Insuficiência renal : Pacientes com disfunção renal ou em diálise devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial. No entanto, nesses pacientes, recomenda-se cautela. A dose pode ser reduzida se não for tolerada. Se tolerada, a dose pode ser aumentada por falta de eficácia.
Pessoas mais velhas : A farmacocinética do imatinibe não foi estudada especificamente em pessoas idosas. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas relacionadas à idade em pacientes adultos em ensaios clínicos que incluíram mais de 20% dos pacientes com 65 anos ou mais. Nenhuma recomendação específica de dose é necessária em pessoas idosas.
Quando o Inivec é co-administrado com outros medicamentos, existe um potencial para interações medicamentosas. Deve-se ter cuidado ao tomar Inivec com inibidores de protease, antifúngicos azólicos, certos macrólidos, substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo,. ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomibe, docetaxel, quinidina) ou varfarina e outros derivados da cumarina.
Uso concomitante de imatinibe e medicamentos que induzem o CYP3A4 (por exemplo,. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como St. John's Wort) pode reduzir significativamente a exposição ao Inivec, aumentando potencialmente o risco de falha terapêutica. Portanto, o uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 e imatinibe deve ser evitado.
Hipotireoidismo
Foram relatados casos clínicos de hipotireoidismo em pacientes com tireoidectomia submetidos à substituição de levotiroxina durante o tratamento com Inivec. Os níveis de hormônio estimulador da tireóide (TSH) devem ser monitorados de perto nesses pacientes.
Hepatotoxicidade
O metabolismo do Inivec é principalmente hepático e apenas 13% da excreção ocorre através dos rins. Em pacientes com disfunção hepática (leve, moderada ou grave), as contagens sanguíneas periféricas e as enzimas hepáticas devem ser cuidadosamente monitoradas. Note-se que os pacientes com GIST podem ter metástases hepáticas que podem levar a insuficiência hepática.
Foram observados casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática e necrose hepática, com imatinibe. Quando o imatinibe é combinado com regimes de quimioterapia em altas doses, foi detectado um aumento nas reações hepáticas graves. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorada em circunstâncias em que o imatinibe é combinado com regimes de quimioterapia também conhecidos por estarem associados à disfunção hepática.
Retenção de líquidos
Ocorrências de retenção severa de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) foram relatadas em aproximadamente 2,5% dos pacientes com LMC recém-diagnosticados que tomam Inivec. Portanto, é altamente recomendável que os pacientes sejam pesados regularmente. Um ganho de peso rápido inesperado deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomadas medidas terapêuticas e de suporte apropriadas. Em ensaios clínicos, houve um aumento da incidência desses eventos em pessoas idosas e com histórico prévio de doença cardíaca. Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com disfunção cardíaca.
Pacientes com doença cardíaca
Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou histórico de insuficiência renal devem ser monitorados cuidadosamente, e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes com insuficiência cardíaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Em pacientes com síndrome hipereosinofílica (HES) com infiltração oculta de células HES no miocárdio, casos isolados de choque cardiogênico / disfunção ventricular esquerda foram associados à degranulação celular HES após o início da terapia com imatinibe. Foi relatado que a condição era reversível com a administração de esteróides sistêmicos, medidas de suporte circulatório e retenção temporária de imatinibe. Como os eventos adversos cardíacos foram relatados de maneira incomum com o imatinibe, uma avaliação cuidadosa do benefício / risco da terapia com imatinibe deve ser considerada na população de HES / CEL antes do início do tratamento.
As doenças mielodisplásicas / mieloproliferativas com os rearranjos do gene PDGFR podem estar associadas a altos níveis de eosinófilos. A avaliação por um especialista em cardiologia, o desempenho de um ecocardiograma e a determinação da troponina sérica devem, portanto, ser considerados em pacientes com HES / CEL e em pacientes com MDS / MPD associados a altos níveis de eosinófilos antes da administração do imatinibe. Se um deles for anormal, o acompanhamento com um especialista em cardiologia e o uso profilático de esteróides sistêmicos (1-2 mg / kg) por uma a duas semanas concomitantemente com imatinibe devem ser considerados no início da terapia.
Hemorragia gastrointestinal
No estudo em pacientes com GIST não ressecável e / ou metastático, foram relatadas hemorragias gastrointestinais e intra-tumorais. Com base nos dados disponíveis, não há fatores predisponentes (por exemplo,. tamanho do tumor, localização do tumor, distúrbios da coagulação) foram identificados que colocam pacientes com GIST em maior risco de qualquer tipo de hemorragia. Como o aumento da vascularização e propensão ao sangramento faz parte da natureza e do curso clínico do GIST, devem ser aplicadas práticas e procedimentos padrão para o monitoramento e gerenciamento de hemorragias em todos os pacientes.
Além disso, a ectasia vascular antral gástrica (GAVE), uma causa rara de hemorragia gastrointestinal, foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes com LMC, LLA e outras doenças. Quando necessário, a descontinuação do tratamento com Inivec pode ser considerada.
Síndrome de lise tumoral
Devido à possível ocorrência da síndrome de lise tumoral (TLS), recomenda-se a correção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de altos níveis de ácido úrico antes do início do Inivec.
Reativação da hepatite B
A reativação da hepatite B em pacientes portadores crônicos desse vírus ocorreu após esses pacientes receberem inibidores da tirosina quinase BCR-ABL. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, levando a transplante de fígado ou resultado fatal.
Os pacientes devem ser testados quanto à infecção por HBV antes de iniciar o tratamento com Inivec. Especialistas em doença hepática e no tratamento da hepatite B devem ser consultados antes do início do tratamento em pacientes com sorologia positiva da hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa) e em pacientes que apresentam resultado positivo para infecção por HBV durante o tratamento. Os portadores de HBV que necessitam de tratamento com Inivec devem ser monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de infecção ativa por HBV durante toda a terapia e por vários meses após o término da terapia.
Fototoxicidade
A exposição à luz solar direta deve ser evitada ou minimizada devido ao risco de fototoxicidade associada ao tratamento com imatinibe. Os pacientes devem ser instruídos a usar medidas como roupas de proteção e filtro solar com alto fator de proteção solar (FPS).
Testes de laboratório
Contagens sanguíneas completas devem ser realizadas regularmente durante o tratamento com Inivec.
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorada regularmente em pacientes recebendo Inivec.
Em pacientes com insuficiência renal, a exposição plasmática ao imatinibe parece ser maior que a de pacientes com função renal normal, provavelmente devido a um nível plasmático elevado de glicoproteína alfa-ácida (AGP), uma proteína de ligação ao imatinibe, nesses pacientes. Pacientes com insuficiência renal devem receber a dose inicial mínima. Pacientes com insuficiência renal grave devem ser tratados com cautela. A dose pode ser reduzida se não for tolerada.
O tratamento a longo prazo com imatinibe pode estar associado a um declínio clinicamente significativo na função renal. A função renal deve, portanto, ser avaliada antes do início da terapia com imatinibe e monitorada de perto durante a terapia, com atenção especial aos pacientes que apresentam fatores de risco para disfunção renal. Se for observada disfunção renal, o tratamento e o tratamento adequados devem ser prescritos de acordo com as diretrizes padrão de tratamento.
População pediátrica
Houve relatos de casos de retardo de crescimento ocorrendo em crianças e pré-adolescentes recebendo imatinibe. Em um estudo observacional na população pediátrica da LMC, foi relatada uma diminuição estatisticamente significativa (mas de relevância clínica incerta) nos escores médios de desvio padrão de altura após 12 e 24 meses de tratamento em dois pequenos subconjuntos, independentemente do status ou sexo puberal. Recomenda-se um monitoramento rigoroso do crescimento em crianças sob tratamento com imatinibe.
Os pacientes devem ser avisados de que podem experimentar efeitos indesejáveis, como tontura, visão turva ou sonolência durante o tratamento com imatinibe. Portanto, deve-se ter cuidado ao dirigir um carro ou operar máquinas.
Pacientes com estágios avançados de malignidades podem ter inúmeras condições médicas confusas que dificultam a avaliação da causalidade de reações adversas devido à variedade de sintomas relacionados à doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de vários medicamentos.
Em ensaios clínicos em LMC, a descontinuação do medicamento para reações adversas relacionadas ao medicamento foi observada em 2,4% dos pacientes recém-diagnosticados, 4% dos pacientes na fase crônica tardia após falha da terapia com interferon, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da terapia com interferon e 5% dos pacientes em crise de explosão após falha da terapia com interferon. No GIST, o medicamento do estudo foi descontinuado por reações adversas relacionadas a medicamentos em 4% dos pacientes.
As reações adversas foram semelhantes em todas as indicações, com duas exceções. Houve mais mielossupressão observada em pacientes com LMC do que no GIST, o que provavelmente se deve à doença subjacente. No estudo em pacientes com GIST irressecável e / ou metastático, 7 (5%) pacientes apresentaram sangramentos CTC grau 3/4 GI (3 pacientes), sangramentos intra-tumorais (3 pacientes) ou ambos (1 paciente). Os locais de tumores gastrointestinais podem ter sido a fonte dos sangramentos gastrointestinais. IG e sangramento tumoral podem ser graves e às vezes fatais. As reações adversas relacionadas ao medicamento mais comumente relatadas (> 10%) em ambos os contextos foram náusea leve, vômito, diarréia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cãibras musculares e erupção cutânea. Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas periorbitais ou de membros inferiores. No entanto, esses edemas raramente eram graves e podem ser gerenciados com diuréticos, outras medidas de suporte ou reduzindo a dose de Inivec.
Quando o imatinibe foi combinado com quimioterapia em altas doses em pacientes com LLA Ph +, foi observada toxicidade transitória do fígado na forma de elevação das transaminases e hiperbilirrubinemia. Considerando o banco de dados de segurança limitado, os eventos adversos relatados até o momento em crianças são consistentes com o perfil de segurança conhecido em pacientes adultos com LLA Ph +. O banco de dados de segurança para crianças com Ph + ALL é muito limitado, embora nenhuma nova preocupação de segurança tenha sido identificada.
Reações adversas diversas, como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e ganho rápido de peso com ou sem edema superficial, podem ser coletivamente descritas como "retenção de líquidos". Essas reações geralmente podem ser gerenciadas retendo o Inivec temporariamente e com diuréticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas dessas reações podem ser graves ou com risco de vida e vários pacientes com crise de explosão morreram com uma história clínica complexa de derrame pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Não houve achados especiais de segurança em ensaios clínicos pediátricos.
Reações adversas
As reações adversas relatadas como mais de um caso isolado estão listadas abaixo, por classe de sistema de órgãos e por frequência. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raro (<1 / 100000000), não pode ser conhecido.
Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem de frequência, a mais frequente primeiro.
Reações adversas e suas frequências são relatadas na Tabela 1.
Tabela 1 Resumo tabulado das reações adversas
| Infecções e infestações | |
| Incomum: | Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia1sinusite, celulite, infecção do trato respiratório superior, influenza, infecção do trato urinário, gastroenterite, sepse |
| Raro: | Infecção fúngica |
| Desconhecido: | Reativação da hepatite B * |
| Neoplasia benigna, maligna e não especificada (incluindo cistos e pólipos) | |
| Raro: | Síndrome de lise tumoral |
| Desconhecido: | Hemorragia tumoral / necrose tumoral * |
| Distúrbios do sistema imunológico | |
| Desconhecido: | Choque anafilático * |
| Doenças do sangue e do sistema linfático | |
| Muito comum: | Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Comum: | Pancitopenia, neutropenia febril |
| Incomum: | Trombocitemia, linfopenia, depressão da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia |
| Raro: | Anemia hemolítica |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | |
| Comum: | Anorexia |
| Incomum: | Hipocalemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, diminuição do apetite, desidratação, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatremia |
| Raro: | Hipercaliemia, hipomagnesemia |
| Distúrbios psiquiátricos | |
| Comum: | Insônia |
| Incomum: | Depressão, libido diminuiu, ansiedade |
| Raro: | Estado confuso |
| Distúrbios do sistema nervoso | |
| Muito comum: | Dor de cabeça2 |
| Comum: | Tontura, parestesia, distúrbio do paladar, hipoestesia |
| Incomum: | Enxaqueca, sonolência, síncope, neuropatia periférica, comprometimento da memória, ciática, síndrome das pernas inquietas, tremor, hemorragia cerebral |
| Raro: | Pressão intracraniana aumentada, convulsões, neurite óptica |
| Desconhecido: | Edema cerebral * |
| Distúrbios oculares | |
| Comum: | Edema palpebral, lacrimação aumentada, hemorragia conjuntival, conjuntivite, olho seco, visão turva |
| Incomum: | Irritação ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefarite, edema macular |
| Raro: | Catarata, glaucoma, papiledema |
| Desconhecido: | Hemorragia vítrea * |
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | |
| Incomum: | Vertigem, zumbido, perda auditiva |
| Cardiopatias | |
| Incomum: | Palpitações, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva3edema pulmonar |
| Raro: | Arritmia, fibrilação atrial, parada cardíaca, infarto do miocárdio, angina de peito, derrame pericárdico |
| Desconhecido: | Pericardite *, tamponamento cardíaco * |
| Distúrbios vasculares4 | |
| Comum: | Rubor, hemorragia |
| Incomum: | Hipertensão, hematoma, hematoma subdural, frieza periférica, hipotensão, fenômeno de Raynaud |
| Desconhecido: | Trombose / embolia * |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | |
| Comum: | Dispneia, epistaxe, tosse |
| Incomum: | Derrame pleural5, dor faringolaríngea, faringite |
| Raro: | Dor pleurítica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar |
| Desconhecido: | Insuficiência respiratória aguda11*, doença pulmonar intersticial * |
| Distúrbios gastrointestinais | |
| Muito comum: | Náusea, diarréia, vômito, dispepsia, dor abdominal6 |
| Comum: | Flatulência, distensão abdominal, refluxo gastroesofágico, constipação, boca seca, gastrite |
| Incomum: | Estomatite, ulceração bucal, hemorragia gastrointestinal7, eructação, melaena, esofagite, ascite, úlcera gástrica, hematêmese, queilite, disfagia, pancreatite |
| Raro: | Colite, íleo, doença inflamatória intestinal |
| Desconhecido: | Íleo / obstrução intestinal *, perfuração gastrointestinal *, diverticulite *, ectasia vascular antral gástrica (GAVE) * |
| Distúrbios hepatobiliares | |
| Comum: | Enzimas hepáticas aumentadas |
| Incomum: | Hiperbilirrubinemia, hepatite, icterícia |
| Raro: | Insuficiência hepática8necrose hepática |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
| Muito comum: | Edema periorbital, dermatite / eczema / erupção cutânea |
| Comum: | Prurido, edema facial, pele seca, eritema, alopecia, suores noturnos, reação de fotosensibilidade |
| Incomum: | Erupção cutânea pustular, contusão, sudorese aumentada, urticária, equimose, aumento da tendência a contusões, hipotricose, hipopigmentação da pele, dermatite esfoliativa, onicoclasia, foliculite, petéquias, psoríase, púrpura, hiperpigmentação da pele, erupções bolhosas |
| Raro: | Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome do doce), descoloração das unhas, edema angioneurótico, vesicular erupção cutânea, eritema multiforme, vasculite leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthematosa aguda generalizada (AGEP) |
| Desconhecido: | Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar *, queratose lichenóide *, líquen plano *, necrólise epidérmica tóxica *, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) *, pseudoporfiria * |
| Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | |
| Muito comum: | Espasmo muscular e cãibras, dor músculo-esquelética, incluindo mialgia9artralgia, dor óssea10 |
| Comum: | Inchaço nas articulações |
| Incomum: | Rigidez articular e muscular |
| Raro: | Fraqueza muscular, artrite, rabdomiólise / miopatia |
| Desconhecido: | Necrose avascular / necrose do quadril *, retardo de crescimento em crianças * |
| Distúrbios renais e urinários | |
| Incomum: | Dor renal, hematúria, insuficiência renal aguda, frequência urinária aumentada |
| Desconhecido: | Insuficiência renal crônica |
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | |
| Incomum: | Ginecomastia, disfunção erétil, menorragia, menstruação irregular, disfunção sexual, dor nos mamilos, aumento das mamas, edema escrotal |
| Raro: | Corpus luteum hemorrágico / cisto ovariano hemorrágico |
| Perturbações gerais e alterações no local de administração | |
| Muito comum: | Retenção de líquidos e edema, fadiga |
| Comum: | Fraqueza, pirexia, anasarca, calafrios, rigores |
| Incomum: | Dor no peito, mal-estar |
| Investigações | |
| Muito comum: | Peso aumentado |
| Comum: | O peso diminuiu |
| Incomum: | A creatinina no sangue aumentou, a creatina fosfoquinase no sangue aumentou, a lactato desidrogenase no sangue aumentou, a fosfatase alcalina no sangue aumentou |
| Raro: | A amilase sanguínea aumentou |
* Esses tipos de reações foram relatados principalmente a partir da experiência pós-comercialização com a Inivec. Isso inclui relatos de casos espontâneos, bem como eventos adversos graves de estudos em andamento, programas de acesso expandidos, estudos de farmacologia clínica e estudos exploratórios em indicações não aprovadas. Como essas reações são relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao imatinibe.
1 Pneumonia foi relatada com mais frequência em pacientes com LMC transformada e em pacientes com GIST
2 Dor de cabeça foi a mais comum em pacientes com GIST.
3 No ano do paciente, eventos cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, foram mais comumente observados em pacientes com LMC transformada do que em pacientes com LMC crônica
4 O rubor foi mais comum em pacientes com GIST e o sangramento (hematoma, hemorragia) foi mais comum em pacientes com GIST e com LMC transformada (CML-AP e CML-BC).
5 O derrame pleural foi relatado com mais frequência em pacientes com GIST e em pacientes com LMC transformada (LMC-AP e LMC-BC) do que em pacientes com LMC crônica
6 + 7 Dor abdominal e hemorragia gastrointestinal foram mais comumente observadas em pacientes com GIST.
8 Alguns casos fatais de insuficiência hepática e necrose hepática foram relatados.
9 Dor musculoesquelética durante o tratamento com imatinibe ou após a descontinuação foi observada no pós-comercialização.
10 Dor músculo-esquelética e eventos relacionados foram mais comumente observados em pacientes com LMC do que em pacientes com GIST.
Foram relatados casos fatais em pacientes com doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras condições concomitantes graves.
Anormalidades em testes de laboratório
Hematologia
Na LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia, têm sido um achado consistente em todos os estudos, com a sugestão de uma frequência mais alta em doses elevadas> 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença, a frequência de neutropenias de grau 3 ou 4 (ANC <1,0 x 109/ l) e trombocitopenias (contagem de plaquetas <50 x 109/ l) estar entre 4 e 6 vezes maior em crise de explosão e fase acelerada (59-64% e 44-63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente) em comparação com pacientes recém-diagnosticados em LMC em fase crônica (16,7% de neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Na fase crônica diagnosticada recentemente, neutropenia grau 4 da LMC (ANC <0,5 x 109/ l) e trombocitopenia (contagem de plaquetas <10 x 109/ l) foram observados em 3,6% e <1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente variou de 2 a 3 semanas e de 3 a 4 semanas, respectivamente. Esses eventos geralmente podem ser gerenciados com uma redução da dose ou uma interrupção do tratamento com Inivec, mas podem, em casos raros, levar à descontinuação permanente do tratamento. Em pacientes pediátricos com LMC, as toxicidades mais frequentes observadas foram citopenias de grau 3 ou 4 envolvendo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Estes geralmente ocorrem nos primeiros meses de terapia.
No estudo em pacientes com GIST não ressecável e / ou metastático, foi relatada anemia de grau 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, e pode ter sido relacionada a sangramento gastrointestinal ou intra-tumoral em pelo menos alguns desses pacientes. Neutropenia de grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia grau 4. As reduções nas contagens de glóbulos brancos (leucócitos) e neutrófilos ocorreram principalmente durante as primeiras seis semanas de terapia, com valores permanecendo relativamente estáveis posteriormente.
Bioquímica
Elevação grave de transaminases (<5%) ou bilirrubina (<1%) foi observada em pacientes com LMC e geralmente era gerenciada com redução ou interrupção da dose (a duração média desses episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi interrompido permanentemente devido a anormalidades laboratoriais hepáticas em menos de 1% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foram observadas 6,8% das elevações de grau 3 ou 4 ALT (alanina aminotransferase) e 4,8% das elevações de grau 3 ou 4 AST (aspartato aminotransferase). A elevação da bilirrubina foi inferior a 3%.
Houve casos de hepatite citolítica e colestática e insuficiência hepática; em alguns deles, o resultado foi fatal, incluindo um paciente em altas doses de paracetamol.
Descrição das reações adversas selecionadas
Reativação da hepatite B
A reativação da hepatite B foi relatada em associação com os TCKIs BCR-ABL. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, levando a transplante de fígado ou resultado fatal.
Relato de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise o Cartão Amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store
A experiência com doses superiores à dose terapêutica recomendada é limitada. Casos isolados de overdose de Inivec foram relatados espontaneamente e na literatura. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser observado e deve ser administrado tratamento sintomático adequado. Geralmente, o resultado relatado nesses casos foi "melhorado" ou "recuperado". Os eventos que foram relatados em diferentes doses são os seguintes:
População adulta
1200 a 1600 mg (duração variando entre 1 a 10 dias): Náusea, vômito, diarréia, erupção cutânea, eritema, edema, inchaço, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor abdominal, dor de cabeça, diminuição do apetite.
1800 a 3200 mg (até 3200 mg por dia durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da bilirrubina, dor gastrointestinal.
6400 mg (dose única): Um caso relatado na literatura de um paciente que apresentou náusea, vômito, dor abdominal, pirexia, inchaço facial, diminuição da contagem de neutrófilos, aumento das transaminases.
8 a 10 g (dose única): Foram relatados vômitos e dor gastrointestinal.
População pediátrica
Um homem de 3 anos exposto a uma dose única de 400 mg apresentou vômitos, diarréia e anorexia e outro homem de 3 anos exposto a uma dose única de 980 mg apresentou diminuição da contagem de glóbulos brancos e diarréia.
Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser observado e deve ser administrado tratamento de suporte adequado.
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína-tirosina quinase, código ATC: L01XE01
Mecanismo de ação
O imatinibe é um inibidor da proteína-tirosina-quinase de molécula pequena que inibe potentemente a atividade da tirosina-quinase Bcr-Abl (TK) bem como vários TKs receptores: Kit, o receptor para o fator de células-tronco (SCF) codificado pelo proto-oncogene c-Kit, os receptores do domínio da discóide (DDR1 e DDR2) o receptor do fator estimulante da colônia (CSF-1R) e os receptores de fator de crescimento derivados de plaquetas alfa e beta (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). O imatinibe também pode inibir eventos celulares mediados pela ativação dessas quinases receptoras.
Efeitos farmacodinâmicos
O imatinibe é um inibidor da proteína-tirosina-quinase que inibe potentemente a tirosina-quinase Bcr-Abl na in vitrocelular e in vivo níveis. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz apoptose em linhas celulares positivas de Bcr-Abl, bem como células leucêmicas frescas da LMC positiva para cromossomos da Filadélfia e pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA).
In vivo o composto mostra a atividade antitumoral como um agente único em modelos animais usando células tumorais positivas Bcr-Abl.
O imatinibe também é um inibidor das tirosina-cinases do receptor para fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R e fator de células-tronco (SCF), c-Kit e inibe eventos celulares mediados por PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz apoptose em células do tumor estromal gastrointestinal (GIST), que expressam uma ativação kit mutação. A ativação constitutiva do receptor PDGF ou da proteína Abl tirosina quinases como conseqüência da fusão com diversas proteínas parceiras ou produção constitutiva de PDGF tem sido implicada na patogênese do MDS / MPD, HES / CEL e DFSP. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células impulsionadas pela atividade desregulada de PDGFR e Abl quinase.
Estudos clínicos em leucemia mielóide crônica
A eficácia do Inivec é baseada nas taxas gerais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão. Exceto na LMC em fase crônica diagnosticada recentemente, não há ensaios controlados demonstrando um benefício clínico, como melhora nos sintomas relacionados à doença ou aumento da sobrevida.
Três grandes estudos internacionais, de fase aberta e não controlada de fase II foram realizados em pacientes com LMC positiva para cromossomos da Filadélfia (Ph +) em doença de fase avançada, de explosão ou acelerada, outras leucemias de Ph + ou com LMC na fase crônica, mas com falha prévia terapia com interferon alfa (IFN). Um grande estudo internacional de fase III randomizada, aberto, multicêntrico e internacional foi realizado em pacientes com LMC Ph + recém-diagnosticada. Além disso, as crianças foram tratadas em dois estudos de fase I e em uma fase II.
Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham> 60 anos de idade e 10-12% dos pacientes tinham> 70 anos de idade.
Fase crônica, recém-diagnosticada : Este estudo de fase III em pacientes adultos comparou o tratamento com Inivec de agente único ou uma combinação de interferon-alfa (IFN) mais citarabina (Ara-C). Pacientes que apresentaram falta de resposta (falta de resposta hematológica completa (CHR) aos 6 meses, aumento do leucócitos, nenhuma resposta citogenética importante (MCyR) aos 24 meses), perda de resposta (perda de CHR ou MCyR) ou intolerância grave ao tratamento foram permitido atravessar para o braço de tratamento alternativo. No braço Inivec, os pacientes foram tratados com 400 mg por dia. No braço IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI / m2/ dia por via subcutânea em combinação com Ara-C subcutâneo 20 mg / m2/ dia por 10 dias / mês.
Um total de 1.106 pacientes foram randomizados, 553 para cada braço. As características da linha de base foram bem equilibradas entre os dois braços. A idade média foi de 51 anos (variação de 18 a 70 anos), com 21,9% dos pacientes> 60 anos de idade. Havia 59% de homens e 41% de mulheres; 89,9% caucasianos e 4,7% negros. Sete anos após o recrutamento do último paciente, a duração média do tratamento de primeira linha foi de 82 e 8 meses nos braços Inivec e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com Inivec foi de 64 meses. No geral, em pacientes que receberam Inivec de primeira linha, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. O objetivo primário de eficácia do estudo é a sobrevida livre de progressão. A progressão foi definida como qualquer um dos seguintes eventos: progressão para fase acelerada ou crise de explosão, morte, perda de CHR ou MCyR ou em pacientes que não alcançam um CHR um WBC crescente, apesar do gerenciamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética importante, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação de doença residual mínima), tempo para acelerar a fase ou explosão de crise e sobrevivência são os principais parâmetros secundários. Os dados de resposta são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 Resposta no estudo CML recém-diagnosticado (dados de 84 meses)
| (Melhores taxas de resposta) | Inivec n = 553 | IFN + Ara-C n = 553 |
| Resposta hematológica | ||
| Taxa de CHR n (%) | 534 (96,6%) * | 313 (56,6%) * |
| [IC95%] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
| Resposta citogenética | ||
| Resposta principal n (%) | 490 (88,6%) * | 129 (23,3%) * |
| [IC95%] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
| CyR completo n (%) | 456 (82,5%) * | 64 (11,6%) * |
| CyR parcial n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| Resposta molecular** | ||
| Resposta principal aos 12 meses (%) | 153/305 = 50,2% | 8/83 = 9,6% |
| Resposta principal aos 24 meses (%) | 73/104 = 70,2% | 3/12 = 25% |
| Resposta principal aos 84 meses (%) | 102/116 = 87,9% | 3/4 = 75% |
| * p <0,001, teste exato de Fischer ** as porcentagens de resposta molecular são baseadas nas amostras disponíveis Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após> 4 semanas) : WBC <10 x 109/ l, plaquetas <450 x 109/ l, mielócitos + metamielócitos <5% no sangue, sem explosões e promielócitos no sangue, basófilos <20%, sem envolvimento extramedular Critérios de resposta citogenética: completo (0% de metáfases Ph +), parcial (1-35%), menor (36-65%) ou mínimo (66-95%). Uma resposta importante (0-35%) combina respostas completas e parciais. Principais critérios de resposta molecular: na redução do sangue periférico de> 3 logaritmos na quantidade de transcrições Bcr-Abl (medidas pelo ensaio quantitativo em tempo real da transcriptase reversa PCR) em uma linha de base padronizada. | ||
Taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética importante e resposta citogenética completa no tratamento de primeira linha foram estimadas usando a abordagem Kaplan-Meier, para a qual as não respostas foram censuradas na data do último exame. Usando essa abordagem, as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento de primeira linha com Inivec melhoraram de 12 meses de terapia para 84 meses de terapia, da seguinte forma: CHR de 96,4% para 98,4% e CCyR de 69,5% para 87,2%, respectivamente.
Com 7 anos de acompanhamento, houve 93 (16,8%) eventos de progressão no braço Inivec: 37 (6,7%) envolvendo progressão para crise acelerada de fase / explosão, 31 (5,6%) perda de MCyR, 15 (2,7%) perda de CHR ou aumento no WBC e 10 (1,8%) mortes não relacionadas à LMC. Por outro lado, houve 165 (29,8%) eventos no braço IFN + Ara-C, dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C
A taxa estimada de pacientes livres de progressão para fase acelerada ou crise de explosão aos 84 meses foi significativamente maior no braço Inivec em comparação com o braço IFN (92,5% versus 85,1%, p <0,001). A taxa anual de progressão para a fase acelerada ou crise de explosão diminuiu com o tempo de terapia e foi inferior a 1% ao ano no quarto e quinto anos. A taxa estimada de sobrevida livre de progressão em 84 meses foi de 81,2% no braço Inivec e 60,6% no braço controle (p <0,001). As taxas anuais de progressão de qualquer tipo para o Inivec também diminuíram com o tempo.
Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes morreram nos grupos Inivec e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é de 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) nos grupos randomizados Inivec e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log-rank). Esse ponto final de tempo até o evento é fortemente afetado pela alta taxa de cruzamento de IFN + Ara-C para Inivec. O efeito do tratamento com Inivec na sobrevida em fase crônica, LMC recém-diagnosticada, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados do Inivec relatados acima com os dados primários de outro estudo de Fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um regime idêntico. Nesta análise retrospectiva, foi demonstrada a superioridade do Inivec sobre o IFN + Ara-C na sobrevida global (p <0,001); dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes com Inivec e 63 (19,4%) pacientes com IFN + Ara-C haviam morrido.
O grau de resposta citogenética e resposta molecular teve um efeito claro nos resultados a longo prazo em pacientes em uso de Inivec. Considerando que cerca de 96% (93%) de pacientes com CCyR (PCyR) aos 12 meses estavam livres de progressão para acelerar a crise de fase / explosão aos 84 meses, apenas 81% dos pacientes sem MCyR aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p <0,001 no geral, p = 0,25 entre CCyR e PCyR). Para pacientes com redução nas transcrições de Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão para crise acelerada de fase / explosão foi de 99% aos 84 meses. Achados semelhantes foram encontrados com base em uma análise histórica de 18 meses.
Neste estudo, foram permitidas escaladas de dose de 400 mg por dia para 600 mg por dia, depois de 600 mg por dia para 800 mg por dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes apresentaram uma perda confirmada (dentro de 4 semanas) de sua resposta citogenética. Desses 11 pacientes, 4 pacientes aumentaram até 800 mg por dia, 2 dos quais recuperaram uma resposta citogenética (1 parcial e 1 completo, este último também alcançando uma resposta molecular) enquanto dos 7 pacientes que não aumentaram a dose, apenas um recuperou uma resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi maior nos 40 pacientes em que a dose foi aumentada para 800 mg por dia em comparação com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais frequentes incluíram hemorragias gastrointestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas foram relatadas com frequência mais baixa ou igual.
Fase crônica, falha do interferon : 532 pacientes adultos foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: insuficiência hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância ao interferon (36%). Os pacientes haviam recebido uma mediana de 14 meses de terapia prévia com IFN em doses> 25 x 106 UI / semana e todos estavam em fase crônica tardia, com um tempo médio desde o diagnóstico de 32 meses. A variável de eficácia primária do estudo foi a taxa de resposta citogenética importante (resposta completa mais parcial, metáfases de Ph + de 0 a 35% na medula óssea).
Neste estudo, 65% dos pacientes alcançaram uma resposta citogenética importante que foi concluída em 53% (43% confirmados) dos pacientes (Tabela 3). Uma resposta hematológica completa foi alcançada em 95% dos pacientes.
Fase acelerada: 235 pacientes adultos com doença de fase acelerada foram inscritos. Os primeiros 77 pacientes foram iniciados com 400 mg, o protocolo foi posteriormente alterado para permitir doses mais altas e os 158 pacientes restantes foram iniciados com 600 mg.
A variável de eficácia primária foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (ou seja,. depuração de explosões da medula e do sangue, mas sem uma recuperação completa do sangue periférico quanto a respostas completas) ou retorno à LMC em fase crônica. Uma resposta hematológica confirmada foi alcançada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). É importante ressaltar que 27,7% dos pacientes também obtiveram uma resposta citogenética importante, que foi concluída em 20,4% (16% confirmados) dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, as estimativas atuais para sobrevida média livre de progressão e sobrevida global foram de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente.
Crise da explosão mielóide: 260 pacientes com crise de explosão mielóide foram inscritos. 95 (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para o tratamento de fase acelerada ou crise de explosão ("pacientes tratados"), enquanto 165 (63%) não tinham ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes foram iniciados com 400 mg, o protocolo foi posteriormente alterado para permitir doses mais altas e os 223 pacientes restantes foram iniciados com 600 mg.
A variável de eficácia primária foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à LMC em fase crônica usando os mesmos critérios do estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes obtiveram uma resposta hematológica (36% em pacientes não tratados anteriormente e 22% em pacientes tratados anteriormente). A taxa de resposta também foi maior nos pacientes tratados com 600 mg (33%) em comparação com os pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual da sobrevida média dos pacientes não tratados e tratados anteriormente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente.
Crise de explosão linfóide: um número limitado de pacientes foi inscrito nos estudos de fase I (n = 10). A taxa de resposta hematológica foi de 70%, com duração de 2-3 meses.
Tabela 3 Resposta em estudos de LMC em adultos
| Estudo 0110 Dados de 37 meses Fase crônica, falha do IFN (n = 532) | Estudo 0109 Dados de 40,5 meses Fase acelerada (n = 235) | Estudo 0102 Dados de 38 meses Crise de explosão mielóide (n = 260) | |
| % de pacientes (IC95%) | |||
| Resposta hematológica1 | 95% (92,3-96,3) | 71% (65,3-77,2) | 31% (25,2-36,8) |
| Resposta hematológica completa (CHR) | 95% | 42% | 8% |
| Nenhuma evidência de leucemia (NEL) | Não aplicável | 12% | 5% |
| Retorne à fase crônica (RTC) | Não aplicável | 17% | 18% |
| Resposta citogenética importante2 | 65% (61,2-69,5) | 28% (22,0-33,9) | 15% (11,2-20,4) |
| Completo | 53% | 20% | 7% |
| (Confirmado3) [IC95%] | (43%) [38,6-47,2] | (16%) [11,3-21,0] | (2%) [0,6-4,4] |
| Parcial | 12% | 7% | 8% |
| 1 Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após> 4 semanas) : CHR: Estudo 0110 [WBC <10 x 109/ l, plaquetas <450 x 109/ l, mielócitos + metamielócitos <5% no sangue, sem explosões e promielócitos no sangue, basófilos <20%, sem envolvimento extramedular] e nos estudos 0102 e 0109 [ANC> 1,5 x 109/ l, plaquetas> 100 x 109/ l, sem explosões sanguíneas, explosões de BM <5% e sem doença extramedular] NEL Mesmos critérios que para CHR, mas ANC> 1 x 109/ le plaquetas> 20 x 109/ l (apenas 0102 e 0109) RTC <15% explode BM e PB, <30% de explosões + promielócitos em BM e PB, <20% de basófilos em PB, nenhuma doença extramedular além de baço e fígado (apenas para 0102 e 0109). BM = medula óssea, PB = sangue periférico 2 Critérios de resposta citogenética: Uma resposta importante combina respostas completas e parciais: completas (0% de metáfases Ph +), parciais (1-35%) 3 Resposta citogenética completa confirmada por uma segunda avaliação citogenética da medula óssea realizada pelo menos um mês após o estudo inicial da medula óssea. | |||
Pacientes pediátricos: Um total de 26 pacientes pediátricos com idade <18 anos com LMC em fase crônica (n = 11) ou LMC em crise de explosão ou leucemias agudas de Ph + (n = 15) foram incluídos em um estudo de fase de escalonamento da dose I. Era uma população de pacientes fortemente pré-tratados, pois 46% haviam recebido BMT anterior e 73% uma quimioterapia prévia com vários agentes. Os pacientes foram tratados com doses de Inivec de 260 mg / m2/ dia (n = 5), 340 mg / m2/ dia (n = 9), 440 mg / m2/ dia (n = 7) e 570 mg / m2/ dia (n = 5). Dos 9 pacientes com LMC em fase crônica e dados citogenéticos disponíveis, 4 (44%) e 3 (33%) alcançaram uma resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, para uma taxa de MCyR de 77%.
Um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém-diagnosticada e não tratada na fase crônica foram incluídos em um estudo de fase II de rótulo aberto, multicêntrico e braço único. Os pacientes foram tratados com Inivec 340 mg / m2/ dia, sem interrupções na ausência de toxicidade limitante da dose. O tratamento com Inivec induz uma resposta rápida em pacientes com LMC pediátrica recém-diagnosticados com uma RCC de 78% após 8 semanas de terapia. A alta taxa de CHR é acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogenética completa (CCyR) de 65%, comparável aos resultados observados em adultos. Além disso, a resposta citogenética parcial (PCyR) foi observada em 16% para um MCyR de 81%. A maioria dos pacientes que obtiveram um CCyR desenvolveu o CCyR entre os meses 3 e 10, com um tempo médio de resposta com base na estimativa de Kaplan-Meier de 5,6 meses.
Estudos clínicos em Ph + ALL
Ph + ALL recentemente diagnosticado: Em um estudo controlado (ADE10) de indução de imatinibe versus quimioterapia em 55 pacientes recém-diagnosticados com 55 anos ou mais, o imatinibe usado como agente único induziu uma taxa significativamente mais alta de resposta hematológica completa do que a quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com imatinibe foi administrada em pacientes que não responderam ou que responderam mal à quimioterapia, resultou em 9 pacientes (81,8%) dos 11 atingindo uma resposta hematológica completa. Esse efeito clínico foi associado a uma redução mais alta nas transcrições de bcr-abl nos pacientes tratados com imatinibe do que no braço de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam quimioterapia de imatinibe e consolidação (consulte a Tabela 4) após a indução e os níveis de transcritos de bcr-abl foram idênticos nos dois braços em 8 semanas. Conforme esperado, com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que permaneçam em doença residual mínima tenham um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).
Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph + diagnosticados recentemente em quatro estudos clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima. O imatinibe em combinação com a indução da quimioterapia (ver Tabela 4) resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética importante de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi de 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis). A sobrevida livre de doença (DFS) e a sobrevida global (OS) excederam constantemente 1 ano e foram superiores ao controle histórico (DFS p <0,001; OS p <0,0001) em dois estudos (AJP01 e AUS01).
Tabela 4 Regime de quimioterapia usado em combinação com imatinibe
| Estudo ADE10 | |
| Pré-fase | DEX 10 mg / m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dias 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, dia 1 |
| Indução de remissão | DEX 10 mg / m2 oral, dias 6-7, 13-16 ; VCR 1 mg i.v., dias 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), dias 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v.(1 h) dia 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dias 22-25, 29-32 |
| Terapia de consolidação I, III, V | MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), dias 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 oral, dias 1-20 |
| Terapia de consolidação II, IV | Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dias 1-5; VM26 60 mg / m2 i.v. (1 h), dias 1-5 |
| Estudo AAU02 | |
| Terapia de indução (de novo Ph + ALL) | Daunorrubicina 30 mg / m2 i.v., dias 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose total i.v., dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., dias 1, 8; Prednisona 60 mg / m2 oral, dias 1-7, 15-21 ; IDA 9 mg / m2 oral, dias 1-28; MTX 15 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22; Metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22 |
| Consolidação (de novo Ph + ALL) | Ara-C 1.000 mg / m2/ 12 h i.v.(3 h), dias 1-4; Mitoxantrona 10 mg / m2 i.v. dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; Metilprednisolona 40 mg intratecal, dia 1 |
| Estudo ADE04 | |
| Pré-fase | DEX 10 mg / m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1 |
| Terapia de indução I | DEX 10 mg / m2 oral, dias 1-5; VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20; Daunorrubicina 45 mg / m2 i.v., dias 6-7, 13-14 |
| Terapia de indução II | CP 1 g / m2 i.v. (1 h), dias 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dias 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oral, dias 26-46 |
| Terapia de consolidação | DEX 10 mg / m2 oral, dias 1-5; Vindesina 3 mg / m2 i.v., dia 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), dia 1; Etoposídeo 250 mg / m2 i.v. (1 h) dias 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5 |
| Estudo AJP01 | |
| Terapia de indução | CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), dia 1; Daunorrubicina 60 mg / m2 i.v. (1 h), dias 1-3; Vincristina 1,3 mg / m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21; Prednisolona 60 mg / m2/ dia oral |
| Terapia de consolidação | Curso de quimioterapia alternado: quimioterapia em altas doses com MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), dia 1, e Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), dias 2-3, por 4 ciclos |
| Manutenção | VCR 1,3 g / m2 i.v., dia 1; Prednisolona 60 mg / m2 oral, dias 1-5 |
| Estudo AUS01 | |
| Terapia de indução-consolidação | Regime de hiper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dias 1-3; Vincristina 2 mg i.v., dias 4, 11; Doxorrubicina 50 mg / m2 i.v. (24 h), dia 4; DEX 40 mg / dia nos dias 1-4 e 11-14, alternado com MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), dia 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), dias 2-3 (total de 8 cursos) |
| Manutenção | VCR 2 mg i.v. mensalmente por 13 meses; Prednisolona 200 mg por via oral, 5 dias por mês durante 13 meses |
| Todos os regimes de tratamento incluem a administração de esteróides para profilaxia do SNC. | |
| Ara-C: arabinosídeo de citosina; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6-MP: 6-mercaptopurina VM26: Teniposídeo; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i.v.: intravenoso | |
Pacientes pediátricos: No estudo I2301, um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens (de 1 a 22 anos) com LLA Ph + foram incluídos em um estudo de fase III aberto, multicêntrico, sequencial, não randomizado e foram tratados com Inivec (340 mg / m2/ dia) em combinação com quimioterapia intensiva após terapia de indução. Inivec foi administrado intermitentemente nas coortes 1-5, com duração crescente e início anterior do Inivec, de coorte a coorte; coorte 1 recebendo a menor intensificação e coorte 5 recebendo a maior intensidade de Inivec (duração mais longa em dias com dosagem diária contínua de Inivec durante os primeiros cursos de tratamento quimioterápico). A exposição diária contínua ao Inivec no início do tratamento, em combinação com quimioterapia em pacientes com coorte 5 (n = 50), melhorou a sobrevida livre de eventos (EFS) de 4 anos em comparação com os controles históricos (n = 120), que receberam quimioterapia padrão sem Inivec (69,6% vs. 31,6%, respectivamente). O sistema operacional estimado em 4 anos na coorte de 5 pacientes foi de 83,6%, comparado a 44,8% nos controles históricos. 20 dos 50 (40%) pacientes da coorte 5 receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Tabela 5 Regime de quimioterapia usado em combinação com imatinibe no estudo I2301
| Bloco de consolidação 1 (3 semanas) | VP-16 (100 mg / m2/ dia, IV): dias 1-5 Ifosfamida (1,8 g / m2/ dia, IV): dias 1-5 MESNA (360 mg / m2/ dose q3h, x 8 doses / dia, IV): dias 1-5 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): dias 6-15 ou até ANC> 1500 post nadir Metotrexato de TI (ajustado por idade): somente no dia 1 Terapia tripla de TI (ajustada por idade): dia 8, 15 |
| Bloco de consolidação 2 (3 semanas) | Metotrexato (5 g / m2 mais de 24 horas, IV): dia 1 Leucovorina (75 mg / m2 na hora 36, IV; 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: dias 2 e 3 Terapia tripla de TI (ajustada por idade): dia 1 ARA-C (3 g / m2/ dose q 12 h x 4, IV): dias 2 e 3 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): dias 4-13 ou até ANC> 1500 post nadir |
| Bloco de reindução 1 (3 semanas) | VCR (1,5 mg / m2/ dia, IV): dias 1, 8 e 15 DAUN (45 mg / m2/ dia bolus, IV): dias 1 e 2 CPM (250 mg / m2/ dose q12h x 4 doses, IV): dias 3 e 4 PEG-ASP (2500 unidades / m2IM): dia 4 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): dias 5-14 ou até ANC> 1500 post nadir Terapia tripla de TI (ajustada por idade): dias 1 e 15 DEX (6 mg / m2/ dia, PO): dias 1-7 e 15-21 |
| Bloco de intensificação 1 (9 semanas) | Metotrexato (5 g / m2 mais de 24 horas, IV): dias 1 e 15 Leucovorina (75 mg / m2 na hora 36, IV; 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: dias 2, 3, 16 e 17 Terapia tripla de TI (ajustada por idade): dias 1 e 22 VP-16 (100 mg / m2/ dia, IV): dias 22-26 CPM (300 mg / m2/ dia, IV): dias 22-26 MESNA (150 mg / m2/ dia, IV): dias 22-26 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): dias 27-36 ou até ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dias 43, 44 L-ASP (6000 unidades / m2IM): dia 44 |
| Bloco de reindução 2 (3 semanas) | VCR (1,5 mg / m2/ dia, IV): dias 1, 8 e 15 DAUN (45 mg / m2/ dia bolus, IV): dias 1 e 2 CPM (250 mg / m2/ dose q12h x 4 doses, iv): dias 3 e 4 PEG-ASP (2500 unidades / m2IM): dia 4 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): dias 5-14 ou até ANC> 1500 post nadir Terapia tripla de TI (ajustada por idade): dias 1 e 15 DEX (6 mg / m2/ dia, PO): dias 1-7 e 15-21 |
| Bloco de intensificação 2 (9 semanas) | Metotrexato (5 g / m2 mais de 24 horas, IV): dias 1 e 15 Leucovorina (75 mg / m2 na hora 36, IV; 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: dias 2, 3, 16 e 17 Terapia tripla de TI (ajustada por idade): dias 1 e 22 VP-16 (100 mg / m2/ dia, IV): dias 22-26 CPM (300 mg / m2/ dia, IV): dias 22-26 MESNA (150 mg / m2/ dia, IV): dias 22-26 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): dias 27-36 ou até ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m |
Farmacocinética de Inivec
A farmacocinética do Inivec foi avaliada em uma faixa de dosagem de 25 a 1.000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado estacionário.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta média do imatinibe é de 98%. Houve alta variabilidade entre os pacientes nos níveis plasmáticos de AUC do imatinibe após uma dose oral. Quando administrada com uma refeição rica em gordura, a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (queda de 11% em Cmáx e prolongamento de tmáx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) em comparação com as condições de jejum. O efeito da cirurgia gastrointestinal prévia na absorção de drogas não foi investigado.
Distribuição
Em concentrações clinicamente relevantes de imatinibe, a ligação às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 95% com base em in vitro experimentos, principalmente com albumina e glicoproteína alfa-ácido, com pouca ligação à lipoproteína.
Biotransformação
O principal metabolito circulante em humanos é o derivado da piperazina N-desmetilada, que mostra similar in vitro potência para os pais. Verificou-se que a AUC plasmática para este metabolito era apenas 16% da AUC do imatinibe. A ligação às proteínas plasmáticas do metabolito N-desmetilado é semelhante à do composto original.
O imatinibe e o metabólito N-desmetílico juntos representaram cerca de 65% da radioatividade circulante (AUC(0-48h)). A radioatividade circulante restante consistiu em vários metabólitos menores.
O in vitro os resultados mostraram que o CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana que catalisa a biotransformação do imatinibe. De um painel de possíveis comedicações (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia, norfloxacina, penicilina V), apenas eritromicina (IC50 50 µM) e fluconazol (IC50 118 µM) mostraram inibição do metabolismo do imatinibe que poderia ter relevância clínica.
Imatinib foi mostrado in vitro ser um inibidor competitivo de substratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 / 5. Ki os valores nos microssomas hepáticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 Î1⁄4mol / l, respectivamente. As concentrações plasmáticas máximas de imatinibe nos pacientes são de 2-4 Î1⁄4mol / l, consequentemente é possível uma inibição do metabolismo mediado pelo CYP2D6 e / ou CYP3A4 / 5 dos medicamentos co-administrados. O imatinibe não interferiu na biotransformação do 5-fluorouracil, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel como resultado da inibição competitiva do CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Este Ki o valor é muito superior aos níveis plasmáticos esperados de imatinibe nos pacientes, consequentemente, não é esperada interação após a administração concomitante de 5-fluorouracil ou paclitaxel e imatinibe.
Eliminação
Com base na recuperação de compostos após uma oral 14Dose de imatinibe marcada com C, aproximadamente 81% da dose foi recuperada em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina (13% da dose). O imatinibe inalterado representou 25% da dose (5% de urina, 20% de fezes), sendo o restante metabolitos.
Farmacocinética plasmática
Após administração oral em voluntários saudáveis, o t½ foi de aproximadamente 18 horas, sugerindo que a dose uma vez ao dia é apropriada. O aumento da AUC média com dose crescente foi linear e proporcional à dose na faixa de 25-1.000 mg de imatinibe após administração oral. Não houve alteração na cinética do imatinibe em doses repetidas, e o acúmulo foi de 1,5 a 2,5 vezes no estado estacionário quando administrado uma vez ao dia.
Farmacocinética em pacientes com GIST
Em pacientes com exposição no estado estacionário do GIST foi 1,5 vezes maior que a observada em pacientes com LMC para a mesma dose (400 mg por dia). Com base na análise farmacocinética preliminar da população em pacientes com GIST, foram encontradas três variáveis (albumina, leucócitos e bilirrubina) que têm uma relação estatisticamente significativa com a farmacocinética do imatinibe. Valores reduzidos de albumina causaram uma depuração reduzida (CL / f); e níveis mais altos de leucócitos levaram a uma redução de CL / f. No entanto, essas associações não são suficientemente pronunciadas para garantir o ajuste da dose. Nesta população de pacientes, a presença de metástases hepáticas pode potencialmente levar à insuficiência hepática e metabolismo reduzido.
Farmacocinética da população
Com base na análise farmacocinética da população em pacientes com LMC, houve um pequeno efeito da idade no volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes> 65 anos). Esta mudança não é considerada clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depuração do imatinibe é tal que, para um paciente com peso de 50 kg, a depuração média deve ser de 8,5 l / h, enquanto para um paciente com peso de 100 kg a depuração aumentará para 11,8 l / h. Essas alterações não são consideradas suficientes para garantir o ajuste da dose com base no kg de peso corporal. Não há efeito de gênero na cinética do imatinibe.
Farmacocinética em crianças
Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido após administração oral em pacientes pediátricos nos estudos de fase I e fase II. Dosagem em crianças a 260 e 340 mg / m2/ dia alcançou a mesma exposição, respectivamente, que doses de 400 mg e 600 mg em pacientes adultos. A comparação da AUC(0-24) no dia 8 e no dia 1 aos 340 mg / m2O nível de dose diária revelou um acúmulo de 1,7 vezes o medicamento após doses repetidas uma vez ao dia.
Com base na análise farmacocinética da população combinada em pacientes pediátricos com distúrbios hematológicos (LMC, Ph + ALL ou outros distúrbios hematológicos tratados com imatinibe), a depuração do imatinibe aumenta com o aumento da área da superfície corporal (AAS). Após a correção do efeito BSA, outros dados demográficos, como idade, peso corporal e índice de massa corporal, não tiveram efeitos clinicamente significativos na exposição ao imatinibe. A análise confirmou que a exposição do imatinibe em pacientes pediátricos recebendo 260 mg / m2 uma vez ao dia (não superior a 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg / m2 uma vez ao dia (não superior a 600 mg uma vez ao dia) foram semelhantes aos de pacientes adultos que receberam imatinibe 400 mg ou 600 mg uma vez ao dia.
Compromisso da função do órgão
O imatinibe e seus metabólitos não são excretados pelo rim em grande medida. Pacientes com comprometimento leve e moderado da função renal parecem ter uma exposição plasmática mais alta do que pacientes com função renal normal. O aumento é de aproximadamente 1,5 a 2 vezes, correspondendo a uma elevação de 1,5 vezes do AGP plasmático, à qual o imatinibe se liga fortemente. A depuração livre de imatinibe é provavelmente semelhante entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa apenas uma via de eliminação menor para o imatinibe.
Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há uma variação considerável entre indivíduos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de disfunção hepática em comparação com pacientes com função hepática normal.
O perfil de segurança pré-clínica do imatinibe foi avaliado em ratos, cães, macacos e coelhos.
Estudos de toxicidade de dose múltipla revelaram alterações hematológicas leves a moderadas em ratos, cães e macacos, acompanhadas por alterações na medula óssea em ratos e cães.
O fígado era um órgão alvo em ratos e cães. Aumentos leves a moderados nas transaminases e ligeiras reduções no colesterol, triglicerídeos, proteínas totais e níveis de albumina foram observados em ambas as espécies. Não foram observadas alterações histopatológicas no fígado de ratos. Toxicidade hepática grave foi observada em cães tratados por 2 semanas, com enzimas hepáticas elevadas, necrose hepatocelular, necrose do ducto biliar e hiperplasia do ducto biliar.
Toxicidade renal foi observada em macacos tratados por 2 semanas, com mineralização focal e dilatação dos túbulos renais e nefrose tubular. Aumento do nitrogênio da uréia no sangue (BUN) e creatinina foram observados em vários desses animais. Em ratos, foi observada hiperplasia do epitélio de transição na papila renal e na bexiga urinária em doses> 6 mg / kg no estudo de 13 semanas, sem alterações nos parâmetros séricos ou urinários. Foi observada uma taxa aumentada de infecções oportunistas com o tratamento crônico com imatinibe.
Em um estudo de 39 semanas com macacos, nenhum NOAEL (nível de efeito adverso não observado) foi estabelecido na dose mais baixa de 15 mg / kg, aproximadamente um terço da dose máxima humana de 800 mg com base na superfície corporal. O tratamento resultou no agravamento de infecções malariais normalmente suprimidas nesses animais.
O imatinibe não foi considerado genotóxico quando testado em um in vitro ensaio de células bacterianas (teste de Ames), an in vitro ensaio de células de mamíferos (linfoma de camundongo) e um in vivo teste de micronúcleo de rato. Efeitos genotóxicos positivos foram obtidos para o imatinibe em um in vitro ensaio de células de mamíferos (ovário de hamster chinês) quanto à clastogenicidade (aberração cromossômica) na presença de ativação metabólica. Dois intermediários do processo de fabricação, que também estão presentes no produto final, são positivos para mutagênese no ensaio de Ames. Um desses intermediários também foi positivo no ensaio de linfoma de camundongo.
Em um estudo de fertilidade, em ratos machos dosados por 70 dias antes do acasalamento, os pesos testicular e epididimal e a porcentagem de espermatozóides móveis diminuíram a 60 mg / kg, aproximadamente igual à dose clínica máxima de 800 mg / dia, com base na superfície corporal área. Isso não foi observado em doses <¤ 20 mg / kg. Também foi observada uma redução leve a moderada na espermatogênese no cão em doses orais> 30 mg / kg. Quando as ratas foram administradas 14 dias antes do acasalamento e até o dia 6 da gestação, não houve efeito no acasalamento ou no número de mulheres grávidas. Na dose de 60 mg / kg, as ratos fêmeas apresentaram perda fetal significativa após o implante e um número reduzido de fetos vivos. Isso não foi observado em doses <¤ 20 mg / kg.
Num estudo oral de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, observou-se corrimento vaginal vermelho no grupo de 45 mg / kg / dia em 14 ou 15 dias da gestação. Na mesma dose, o número de filhotes natimortos e os que morrem entre os dias 0 e 4 pós-parto aumentaram. No F1 a prole, no mesmo nível de dose, os pesos corporais médios foram reduzidos desde o nascimento até o sacrifício terminal e o número de ninhadas que atingiram o critério de separação prepucial diminuiu ligeiramente. F1 a fertilidade não foi afetada, enquanto um número aumentado de reabsorções e um número reduzido de fetos viáveis foram observados em 45 mg / kg / dia. O nível de efeito não observado (NOEL) para os animais maternos e para o F1 a geração foi de 15 mg / kg / dia (um quarto da dose máxima humana de 800 mg).
O imatinibe foi teratogênico em ratos quando administrado durante a organogênese em doses> 100 mg / kg, aproximadamente igual à dose clínica máxima de 800 mg / dia, com base na área da superfície corporal. Os efeitos teratogênicos incluíram exencefalia ou encefalocele, ossos frontais ausentes / reduzidos e parietais ausentes. Estes efeitos não foram observados em doses â ¤ 30 mg / kg.
Nenhum novo órgão-alvo foi identificado no estudo de toxicologia do desenvolvimento juvenil de ratos (dia 10 a 70 pós-parto) em relação aos órgãos-alvo conhecidos em ratos adultos. No estudo de toxicologia juvenil, foram observados efeitos sobre o crescimento, atraso na abertura vaginal e separação prepucial em aproximadamente 0,3 a 2 vezes a exposição pediátrica média na dose mais alta recomendada de 340 mg / m2 Além disso, foi observada mortalidade em animais juvenis (em torno da fase de desmame) aproximadamente 2 vezes a exposição pediátrica média na dose mais alta recomendada de 340 mg / m.2.
No estudo de carcinogenicidade em ratos de 2 anos, a administração de imatinibe em 15, 30 e 60 mg / kg / dia resultou em uma redução estatisticamente significativa na longevidade dos homens em 60 mg / kg / dia e das mulheres em> 30 mg / kg / dia. O exame histopatológico dos falecidos revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (mulheres) e papiloma da glândula prepucial como principais causas de morte ou razões para sacrifício. Os órgãos-alvo para alterações neoplásicas foram rins, bexiga urinária, uretra, glândula prepucial e clitoriana, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas supra-renais e estômago não glandular.
Papiloma / carcinoma da glândula prepucial / clitoriana foram observados a partir de 30 mg / kg / dia, representando aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposição diária humana (com base na AUC) a 400 mg / dia ou 800 mg / dia, respectivamente, e 0,4 vezes a exposição diária em crianças (com base na AUC) a 340 mg / m2/ dia. O nível de efeito não observado (NOEL) foi de 15 mg / kg / dia. O adenoma / carcinoma renal, bexiga urinária e papiloma de uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glândulas paratireóides, os tumores medulares benignos e malignos das glândulas supra-renais e os papilomas / carcinomas não-glandulares do estômago foram observados em 60 mg / kg / dia, representando aproximadamente 1,7 ou 1 vezes a exposição diária humana (com base na AUC) a 400 mg / dia ou 800 mg / dia, respectivamente, e 1,2 vezes a exposição diária em crianças (com base na AUC) a 340 mg / m2/ dia. O nível de efeito não observado (NOEL) foi de 30 mg / kg / dia.
O mecanismo e a relevância desses achados no estudo de carcinogenicidade em ratos para humanos ainda não foram esclarecidos.
As lesões não neoplásicas não identificadas em estudos pré-clínicos anteriores foram o sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluíram hipertrofia cardíaca e dilatação, levando a sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.
A substância ativa imatinibe demonstra um risco ambiental para organismos sedimentares.
Não aplicável.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
However, we will provide data for each active ingredient
