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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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Ifolem é indicado para uso em combinação com outros agentes antineoplásicos aprovados para quimioterapia de terceira linha do câncer de testículo em células germinativas. Deve ser utilizado em combinação com mesna para profilaxia da cistite hemorrágica.
O IFEX é indicado para uso em combinação com outros agentes antineoplásicos aprovados para quimioterapia de terceira linha do câncer de testículo em células germinativas. Deve ser utilizado em combinação com mesna para profilaxia da cistite hemorrágica.
Ifolem deve ser administrado por via intravenosa na dose de 1,2 gramas por m2 por dia por 5 dias consecutivos. O tratamento é repetido a cada 3 semanas ou após a recuperação da toxicidade hematológica.
Para evitar a toxicidade da bexiga, Ifolem deve ser administrado com hidratação extensa, consistindo em pelo menos 2 litros de fluido oral ou intravenoso por dia. Mesna deve ser usado para reduzir a incidência de cistite hemorrágica. Ifolem deve ser administrado como uma infusão intravenosa lenta com duração mínima de 30 minutos. Não foram realizados estudos de Ifolem em pacientes com insuficiência hepática ou renal.
As injeções são preparadas para uso parenteral adicionando Água estéril para injeção, USP ou Água bacteriostática para injeção, USP (álcool benzílico ou parabenos preservados), para o frasco para injetáveis e agitação para dissolver. Antes da administração parenteral, a substância deve ser completamente dissolvida. Use a quantidade de diluentes mostrada abaixo para constituir o produto :
| Força da dosagem | Quantidade de diluente | Concentração final |
| 1 grama | 20 mL | 50 mg por mL |
| 3 gramas | 60 mL | 50 mg por mL |
As soluções de ifosfamida podem ser diluídas ainda mais para atingir concentrações de 0,6 a 20 mg / m2L nos seguintes fluidos :
Injeção de Dextrose a 5%, USP
Injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP
Injeções de campainha com lactato, USP
Água estéril para injeção, USP
Como resultados de estabilidade essencialmente idênticos foram obtidos para misturas de água estéril e para outras misturas (injeção de dextrose a 5%, injeção de cloreto de sódio a 0,9% e injeção de campainha com lactato), o uso de frascos de vidro parenteral de grande volume, sacos VIAFLEX ou sacos PAB que contêm concentrações intermediárias ou misturas de excipientes (por exemplo,., Injeção de Dextrose a 2,5%, Injeção de Cloreto de Sódio a 0,45% ou Injeção de Cloreto de Sódio a 5% e Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%) também é aceitável.
As soluções constituídas ou constituídas e diluídas adicionais de Ifolem devem ser refrigeradas e usadas dentro de 24 horas. As soluções contendo benzil-álcool podem reduzir a estabilidade da ifosfamida.
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
O IFEX deve ser administrado por via intravenosa na dose de 1,2 gramas por m2 por dia por 5 dias consecutivos. O tratamento é repetido a cada 3 semanas ou após a recuperação da toxicidade hematológica.
Para evitar a toxicidade da bexiga, o IFEX deve ser administrado com hidratação extensa, consistindo em pelo menos 2 litros de fluido oral ou intravenoso por dia. Mesna deve ser usado para reduzir a incidência de cistite hemorrágica. O IFEX deve ser administrado como uma infusão intravenosa lenta com duração mínima de 30 minutos. Não foram realizados estudos de IFEX em pacientes com insuficiência hepática ou renal.
As injeções são preparadas para uso parenteral adicionando Água estéril para injeção, USP ou Água bacteriostática para injeção, USP (álcool benzílico ou parabenos preservados), para o frasco para injetáveis e agitação para dissolver. Antes da administração parenteral, a substância deve ser completamente dissolvida. Use a quantidade de diluentes mostrada abaixo para constituir o produto :
| Força da dosagem | Quantidade de diluente | Concentração final |
| 1 grama | 20 mL | 50 mg por mL |
| 3 gramas | 60 mL | 50 mg por mL |
As soluções de ifosfamida podem ser diluídas ainda mais para atingir concentrações de 0,6 a 20 mg / m2L nos seguintes fluidos :
Injeção de Dextrose a 5%, USP
Injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP
Injeções de campainha com lactato, USP
Água estéril para injeção, USP
Como resultados de estabilidade essencialmente idênticos foram obtidos para misturas de água estéril e para outras misturas (injeção de dextrose a 5%, injeção de cloreto de sódio a 0,9% e injeção de campainha com lactato), o uso de frascos de vidro parenteral de grande volume, sacos VIAFLEX ou sacos PAB que contêm concentrações intermediárias ou misturas de excipientes (por exemplo,., Injeção de Dextrose a 2,5%, Injeção de Cloreto de Sódio a 0,45% ou Injeção de Cloreto de Sódio a 5% e Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%) também é aceitável.
As soluções constituídas ou constituídas e diluídas adicionais do IFEX devem ser refrigeradas e usadas dentro de 24 horas. As soluções contendo benzil-álcool podem reduzir a estabilidade da ifosfamida.
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
Ifolem está contra-indicado em pacientes com :
- Hipersensibilidade conhecida à administração de ifosfamida.
- Obstrução urinária de saída.
IFEX está contra-indicado em pacientes com:
- Hipersensibilidade conhecida à administração de ifosfamida.
- Obstrução urinária de saída.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Mielossupressão, Imunossupressão e Infecções
O tratamento com ifosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa das respostas imunológicas, o que pode levar a infecções graves. Foram relatados resultados fatais da mielossupressão associada à ifosfamida. A mielossupressão induzida por ifosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associada a um risco maior de eventos hemorrágicos) e anemia. O nadir da contagem de leucócitos tende a ser atingido aproximadamente durante a segunda semana após a administração. Quando Ifolem é administrado em combinação com outros agentes quimioterapêuticos / hematotóxicos e / ou radioterapia, é frequentemente observada mielossupressão grave. O risco de mielossupressão é dependente da dose e aumenta com a administração de uma dose única alta em comparação com a administração fracionada. O risco de mielossupressão também aumenta em pacientes com função renal reduzida.
A imunossupressão grave levou a infecções graves, às vezes fatais. Sepse e choque séptico também foram relatados. As infecções relatadas com a ifosfamida incluem pneumonias, bem como outras infecções bacterianas, fúngicas, virais e parasitárias. Infecções latentes podem ser reativadas. Nos pacientes tratados com ifosfamida, foi relatada reativação para várias infecções virais. As infecções devem ser tratadas adequadamente. A profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério do médico gerente. Em caso de febre neutropênica, antibióticos e / ou antimicóticos devem ser administrados. Recomenda-se um monitoramento hematológico próximo. A contagem de glóbulos brancos (leucócitos), a contagem de plaquetas e a hemoglobina devem ser obtidas antes de cada administração e em intervalos apropriados após a administração. A menos que seja clinicamente essencial, Ifolem não deve ser administrado a pacientes com uma contagem de leucócitos abaixo de 2000 / μL e / ou uma contagem de plaquetas abaixo de 50.000 / μL
Ifolem deve ser administrado com cautela, se é que existe, a pacientes com presença de uma infecção, imunossupressão grave ou reserva comprometida da medula óssea, conforme indicado por leucopenia, granulocitopenia, metástases extensas da medula óssea, terapia prévia por radiação ou terapia prévia com outros agentes citotóxicos.
Toxicidade do sistema nervoso central, neurotoxicidade
A administração de ifosfamida pode causar toxicidade no SNC e outros efeitos neurotóxicos. O risco de toxicidade do SNC e outros efeitos neurotóxicos requer um monitoramento cuidadoso do paciente. Manifestações neurológicas que consistem em sonolência, confusão, alucinações, visão turva, comportamento psicótico, sintomas extrapiramidais, incontinência urinária, convulsões e, em alguns casos, coma, foram relatadas após a terapia com Ifolem. Também houve relatos de neuropatia periférica associada ao uso de ifosfamida.
A neurotoxicidade da ifosfamida pode se manifestar dentro de algumas horas a alguns dias após a primeira administração e, na maioria dos casos, desaparece dentro de 48 a 72 horas após a descontinuação da ifosfamida. Os sintomas podem persistir por períodos mais longos. A terapia de suporte deve ser mantida até sua resolução completa. Ocasionalmente, a recuperação está incompleta. Foram relatados resultados fatais de toxicidade do SNC. Foi relatada recorrência da toxicidade do SNC após vários cursos de tratamento sem intercorrências. Se ocorrer encefalopatia, a administração de ifosfamida deve ser interrompida.
Devido ao potencial de efeitos aditivos, os medicamentos que atuam no SNC (como antieméticos, sedativos, narcóticos ou anti-histamínicos) devem ser usados com cautela ou, se necessário, descontinuados em caso de encefalopatia induzida por ifosfamida.
Manifestações de toxicidade do SNC podem prejudicar a capacidade do paciente de operar um automóvel ou outra máquina pesada.
Toxicidade e efeitos renais e uroteliais
A ifosfamida é nefrotóxica e urotóxica. A função renal glomerular e tubular deve ser avaliada antes do início da terapia, bem como durante e após o tratamento. Monitore os sedimentos urinários regularmente quanto à presença de eritrócitos e outros sinais de uro / nefrotoxicidade.
Monitore as químicas séricas e urinárias, incluindo fósforo e potássio regularmente. Administre a terapia de reposição apropriada, conforme indicado. Necrose parenquimatosa e tubular renal foram relatadas em pacientes tratados com ifosfamida. Necrose tubular aguda, insuficiência renal aguda e insuficiência renal crônica secundária à terapia com ifosfamida foram relatadas, e o resultado fatal da nefrotoxicidade foi documentado.
Distúrbios da função renal (glomerular e tubular) após a administração de ifosfamida são muito comuns. As manifestações incluem uma diminuição na taxa de filtração glomerular, aumento da creatinina sérica, proteinúria, enzimúria, cilíndruria, aminoacidúria, fosfatúria e glicosúria, além de acidose tubular. Também foram relatados síndrome de Fanconi, raquitismo renal e retardo de crescimento em crianças, bem como osteomalácia em adultos. O desenvolvimento de uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético) foi relatado com a ifosfamida.
Danos tubulares podem se tornar aparentes durante o tratamento, meses ou até anos após a interrupção do tratamento. A disfunção glomerular ou tubular pode resolver com o tempo, permanecer estável ou progredir por um período de meses ou anos, mesmo após a conclusão do tratamento com ifosfamida.
O risco e os benefícios esperados da terapia com ifosfamida devem ser cuidadosamente ponderados ao considerar o uso de ifosfamida em pacientes com insuficiência renal preexistente ou reserva reduzida de néfrons.
Efeitos colaterais utrotóxicos, especialmente cistite hemorrágica, têm sido muito comumente associados ao uso de Ifolem. Esses efeitos urotóxicos podem ser reduzidos pelo uso profilático de mesna.
Cistite hemorrágica que requer transfusão de sangue foi relatada com ifosfamida. O risco de cistite hemorrágica depende da dose e aumenta com a administração de doses altas únicas em comparação com a administração fracionada. Cistite hemorrágica após uma dose única de ifosfamida ter sido relatada. A radiação passada ou concomitante do tratamento com bexiga ou bussulfano pode aumentar o risco de cistite hemorrágica.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário excluir ou corrigir quaisquer obstruções do trato urinário.
Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a dierese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Obter um exame de urina antes de cada dose de Ifolem. Se houver hematúria microscópica (maior que 10 RBCs por campo de alta potência), a administração subsequente deverá ser retida até a resolução completa. Uma administração adicional de Ifolem deve ser administrada com hidratação oral ou parenteral vigorosa.
Ifosfamida deve ser usado com cautela, se é que existe, em pacientes com infecções ativas do trato urinário.
Cardiotoxicidade
As manifestações de cardiotoxicidade relatadas com o tratamento com ifosfamida incluem:
- Arritmias supraventriculares ou ventriculares, incluindo taquicardia atrial / supraventricular, fibrilação atrial, taquicardia ventricular sem polpa
- Diminuição da tensão QRS e alterações no segmento ST ou na onda T
- Cardiomiopatia tóxica que leva à insuficiência cardíaca com congestão e hipotensão
- Derrame pericárdico, pericardite fibrinosa e fibrose epicárdica
Foi relatado o resultado fatal da cardiotoxicidade associada à ifosfamida.
O risco de desenvolver efeitos cardiotóxicos depende da dose. Aumenta em pacientes com tratamento prévio ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos ou radiação da região cardíaca e, possivelmente, insuficiência renal.
Deve-se ter cuidado especial quando a ifosfamida é usada em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doença cardíaca preexistente.
Toxicidade pulmonar
Pneumonite intersticial, fibrose pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar foram relatadas com o tratamento com ifosfamida. Toxicidade pulmonar levando a insuficiência respiratória e resultado fatal também foi relatada. Monitore os sinais e sintomas de toxicidade pulmonar e trate como clinicamente indicado.
Malignidades secundárias
O tratamento com ifosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores como sequelas tardias. O risco de alterações mielodisplásicas, algumas progredindo para leucemias agudas, aumenta. Outras neoplasias relatadas após o uso de ifosfamida ou regimes com ifosfamida incluem linfoma, câncer de tireóide e sarcomas.
A malignidade secundária pode se desenvolver vários anos após a descontinuação da quimioterapia.
Doença hepática veno-occlusiva
Foi relatada doença hepática veno-oclusiva com quimioterapia que incluiu ifosfamida.
Gravidez
Ifolem pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo do crescimento fetal e anemia neonatal foram relatados após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante a gravidez. A ifosfamida é genotóxica e mutagênica nas células germinativas masculinas e femininas. Efeitos embriotóxicos e teratogênicos foram observados em camundongos, ratos e coelhos nas doses de 0,05 a 0,075 vezes a dose humana.
As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Efeitos sobre a fertilidade
A ifosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese. Amenorréia, azoospermia e esterilidade em ambos os sexos foram relatadas. O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ifosfamida, duração da terapia e estado da função gonadal no momento do tratamento. A esterilidade pode ser irreversível em alguns pacientes.
Pacientes do sexo feminino
Amenorréia foi relatada em pacientes tratados com ifosfamida. O risco de amenorréia permanente induzida por quimioterapia aumenta com a idade. Pacientes pediátricos tratados com ifosfamida durante a pré-adolescência subsequentemente podem não conceber e aqueles que mantêm a função ovariana após a conclusão do tratamento têm um risco aumentado de desenvolver menopausa prematura.
Pacientes do sexo masculino
Homens tratados com ifosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia. Pacientes pediátricos tratados com ifosfamida durante a pré-pubescência podem não desenvolver características sexuais secundárias normalmente, mas podem ter oligospermia ou azoospermia. Azoospermia pode ser reversível em alguns pacientes, embora a reversibilidade possa não ocorrer por vários anos após a interrupção do tratamento. A função sexual e a libido geralmente não são prejudicadas nesses pacientes. Pode ocorrer algum grau de atrofia testicular. Pacientes tratados com ifosfamida tiveram filhos posteriormente gerados.
Reações anafiláticas / anafilactóides e sensibilidade cruzada
Reações anafiláticas / anafilactóides foram relatadas em associação com a ifosfamida.
Foi relatada sensibilidade cruzada entre agentes citotóxicos oxazafosforina.
Compromisso da cura de feridas
A ifosfamida pode interferir na cicatrização normal da ferida.
Enfermagem
A ifosfamida é excretada no leite materno. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A ifosfamida demonstrou ser cancerígena em ratos quando administrada por injeção intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m)2 , ou cerca de 3% da dose diária humana em mg / m2 base) 3 vezes por semana, durante 52 semanas. Ratas fêmeas tiveram uma incidência significativamente maior de leiomiossarcomas uterinos e fibroadenomas mamários do que os controles do veículo.
O potencial mutagênico da ifosfamida foi documentado em sistemas bacterianos in vitro e células de mamíferos in vivo. In vivo, ifosfamida induziu efeitos mutagênicos em camundongos e Drosophila melanogaster células germinativas e induziu um aumento significativo nas mutações letais dominantes em camundongos machos, bem como mutações letais recessivas relacionadas ao sexo em Drosophila.
Ifosfamida foi administrada a cães beagle machos e fêmeas em doses de 1,00 ou 4,64 mg / kg / dia (20 ou 93 mg / m2 ) oralmente 6 dias por semana, durante 26 semanas. Cães machos a 4,64 mg / kg (cerca de 7,7% da dose clínica diária em mg / m2 base) apresentava atrofia testicular com degeneração do epitélio tubular seminífero. Num segundo estudo, ratos machos e fêmeas receberam 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m2 ) ifosfamida intraperitonealmente uma vez a cada 3 semanas por 6 meses. Foi observada espermatogênese diminuída na maioria dos ratos machos que receberam 100 mg / kg (cerca de metade da dose clínica diária em mg / m2 base).
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D .
.
Ifolem pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo do crescimento fetal e anemia neonatal foram relatados após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante a gravidez.
Estudos em animais indicam que a ifosfamida é capaz de causar mutações genéticas e danos cromossômicos in vivo Em camundongos prenhes, as reabsorções aumentaram e as anomalias estavam presentes no dia 19 após 30 mg / m.2 a dose de ifosfamida foi administrada no dia 11 da gestação. Efeitos embrionários-letais foram observados em ratos após a administração de 54 mg / m2 doses de ifosfamida do 6o ao 15o dia de gestação e efeitos embriotóxicos foram aparentes após as barragens receberem 18 mg / m2 doses durante o mesmo período de dosagem. A ifosfamida é embriotóxica para coelhos que recebem 88 mg / m2 / dia doses do 6o ao 18o dia após o acasalamento. O número de anomalias também aumentou significativamente sobre o grupo controle.
As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
A ifosfamida é excretada no leite materno. Devido ao potencial de eventos adversos graves e à tumorigenicidade demonstrada para a ifosfamida em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Um estudo com pacientes de 40 a 71 anos de idade indicou que a meia-vida de eliminação parece aumentar com o avanço da idade. Esse aparente aumento na meia-vida parecia estar relacionado a aumentos no volume de distribuição da ifosfamida com a idade. Não foram relatadas alterações significativas na depuração plasmática total ou na depuração renal ou não renal com a idade.
Sabe-se que a ifosfamida e seus metabólitos são substancialmente excretados pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.
Use em pacientes com comprometimento renal
Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência renal. Sabe-se que a ifosfamida e seus metabólitos são excretados pelos rins e podem se acumular no plasma com diminuição da função renal. Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade e a redução da dose pode ser considerada. A ifosfamida e seus metabólitos são dializáveis.
Uso em pacientes com comprometimento hepático
Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. A ifosfamida é extensamente metabolizada no fígado e forma metabólitos eficazes e tóxicos. Ifolem deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Mielossupressão, Imunossupressão e Infecções
O tratamento com ifosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa das respostas imunológicas, o que pode levar a infecções graves. Foram relatados resultados fatais da mielossupressão associada à ifosfamida. A mielossupressão induzida por ifosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associada a um risco maior de eventos hemorrágicos) e anemia. O nadir da contagem de leucócitos tende a ser atingido aproximadamente durante a segunda semana após a administração. Quando o IFEX é administrado em combinação com outros agentes quimioterapêuticos / hematotóxicos e / ou radioterapia, é frequentemente observada mielossupressão grave. O risco de mielossupressão é dependente da dose e aumenta com a administração de uma dose única alta em comparação com a administração fracionada. O risco de mielossupressão também aumenta em pacientes com função renal reduzida.
A imunossupressão grave levou a infecções graves, às vezes fatais. Sepse e choque séptico também foram relatados. As infecções relatadas com a ifosfamida incluem pneumonias, bem como outras infecções bacterianas, fúngicas, virais e parasitárias. Infecções latentes podem ser reativadas. Nos pacientes tratados com ifosfamida, foi relatada reativação para várias infecções virais. As infecções devem ser tratadas adequadamente. A profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério do médico gerente. Em caso de febre neutropênica, antibióticos e / ou antimicóticos devem ser administrados. Recomenda-se um monitoramento hematológico próximo. A contagem de glóbulos brancos (leucócitos), a contagem de plaquetas e a hemoglobina devem ser obtidas antes de cada administração e em intervalos apropriados após a administração. A menos que seja clinicamente essencial, o IFEX não deve ser administrado a pacientes com uma contagem de leucócitos abaixo de 2000 / μL e / ou uma contagem de plaquetas abaixo de 50.000 / μL
O IFEX deve ser administrado com cautela, se é que existe, a pacientes com presença de uma infecção, imunossupressão grave ou reserva comprometida da medula óssea, conforme indicado por leucopenia, granulocitopenia, metástases extensas da medula óssea, terapia prévia por radiação ou terapia prévia com outros agentes citotóxicos .
Toxicidade do sistema nervoso central, neurotoxicidade
A administração de ifosfamida pode causar toxicidade no SNC e outros efeitos neurotóxicos. O risco de toxicidade do SNC e outros efeitos neurotóxicos requer um monitoramento cuidadoso do paciente. Manifestações neurológicas que consistem em sonolência, confusão, alucinações, visão turva, comportamento psicótico, sintomas extrapiramidais, incontinência urinária, convulsões e, em alguns casos, coma, foram relatadas após a terapia com IFEX. Também houve relatos de neuropatia periférica associada ao uso de ifosfamida.
A neurotoxicidade da ifosfamida pode se manifestar dentro de algumas horas a alguns dias após a primeira administração e, na maioria dos casos, desaparece dentro de 48 a 72 horas após a descontinuação da ifosfamida. Os sintomas podem persistir por períodos mais longos. A terapia de suporte deve ser mantida até sua resolução completa. Ocasionalmente, a recuperação está incompleta. Foram relatados resultados fatais de toxicidade do SNC. Foi relatada recorrência da toxicidade do SNC após vários cursos de tratamento sem intercorrências. Se ocorrer encefalopatia, a administração de ifosfamida deve ser interrompida.
Devido ao potencial de efeitos aditivos, os medicamentos que atuam no SNC (como antieméticos, sedativos, narcóticos ou anti-histamínicos) devem ser usados com cautela ou, se necessário, descontinuados em caso de encefalopatia induzida por ifosfamida.
Manifestações de toxicidade do SNC podem prejudicar a capacidade do paciente de operar um automóvel ou outra máquina pesada.
Toxicidade e efeitos renais e uroteliais
A ifosfamida é nefrotóxica e urotóxica. A função renal glomerular e tubular deve ser avaliada antes do início da terapia, bem como durante e após o tratamento. Monitore os sedimentos urinários regularmente quanto à presença de eritrócitos e outros sinais de uro / nefrotoxicidade.
Monitore as químicas séricas e urinárias, incluindo fósforo e potássio regularmente. Administre a terapia de reposição apropriada, conforme indicado. Necrose parenquimatosa e tubular renal foram relatadas em pacientes tratados com ifosfamida. Necrose tubular aguda, insuficiência renal aguda e insuficiência renal crônica secundária à terapia com ifosfamida foram relatadas, e o resultado fatal da nefrotoxicidade foi documentado.
Distúrbios da função renal (glomerular e tubular) após a administração de ifosfamida são muito comuns. As manifestações incluem uma diminuição na taxa de filtração glomerular, aumento da creatinina sérica, proteinúria, enzimúria, cilíndruria, aminoacidúria, fosfatúria e glicosúria, além de acidose tubular. Também foram relatados síndrome de Fanconi, raquitismo renal e retardo de crescimento em crianças, bem como osteomalácia em adultos. O desenvolvimento de uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético) foi relatado com a ifosfamida.
Danos tubulares podem se tornar aparentes durante o tratamento, meses ou até anos após a interrupção do tratamento. A disfunção glomerular ou tubular pode resolver com o tempo, permanecer estável ou progredir por um período de meses ou anos, mesmo após a conclusão do tratamento com ifosfamida.
O risco e os benefícios esperados da terapia com ifosfamida devem ser cuidadosamente ponderados ao considerar o uso de ifosfamida em pacientes com insuficiência renal preexistente ou reserva reduzida de néfrons.
Efeitos colaterais utrotóxicos, especialmente cistite hemorrágica, têm sido muito comumente associados ao uso de IFEX. Esses efeitos urotóxicos podem ser reduzidos pelo uso profilático de mesna.
Cistite hemorrágica que requer transfusão de sangue foi relatada com ifosfamida. O risco de cistite hemorrágica depende da dose e aumenta com a administração de doses altas únicas em comparação com a administração fracionada. Cistite hemorrágica após uma dose única de ifosfamida ter sido relatada. A radiação passada ou concomitante do tratamento com bexiga ou bussulfano pode aumentar o risco de cistite hemorrágica.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário excluir ou corrigir quaisquer obstruções do trato urinário.
Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a dierese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Obtenha um exame de urina antes de cada dose de IFEX. Se houver hematúria microscópica (maior que 10 RBCs por campo de alta potência), a administração subsequente deve ser retida até a resolução completa. Uma administração adicional do IFEX deve ser administrada com hidratação oral ou parenteral vigorosa.
Ifosfamida deve ser usado com cautela, se é que existe, em pacientes com infecções ativas do trato urinário.
Cardiotoxicidade
As manifestações de cardiotoxicidade relatadas com o tratamento com ifosfamida incluem:
- Arritmias supraventriculares ou ventriculares, incluindo taquicardia atrial / supraventricular, fibrilação atrial, taquicardia ventricular sem polpa
- Diminuição da tensão QRS e alterações no segmento ST ou na onda T
- Cardiomiopatia tóxica que leva à insuficiência cardíaca com congestão e hipotensão
- Derrame pericárdico, pericardite fibrinosa e fibrose epicárdica
Foi relatado o resultado fatal da cardiotoxicidade associada à ifosfamida.
O risco de desenvolver efeitos cardiotóxicos depende da dose. Aumenta em pacientes com tratamento prévio ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos ou radiação da região cardíaca e, possivelmente, insuficiência renal.
Deve-se ter cuidado especial quando a ifosfamida é usada em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doença cardíaca preexistente.
Toxicidade pulmonar
Pneumonite intersticial, fibrose pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar foram relatadas com o tratamento com ifosfamida. Toxicidade pulmonar levando a insuficiência respiratória e resultado fatal também foi relatada. Monitore os sinais e sintomas de toxicidade pulmonar e trate como clinicamente indicado.
Malignidades secundárias
O tratamento com ifosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores como sequelas tardias. O risco de alterações mielodisplásicas, algumas progredindo para leucemias agudas, aumenta. Outras neoplasias relatadas após o uso de ifosfamida ou regimes com ifosfamida incluem linfoma, câncer de tireóide e sarcomas.
A malignidade secundária pode se desenvolver vários anos após a descontinuação da quimioterapia.
Doença hepática veno-occlusiva
Foi relatada doença hepática veno-oclusiva com quimioterapia que incluiu ifosfamida.
Gravidez
O IFEX pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo do crescimento fetal e anemia neonatal foram relatados após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante a gravidez. A ifosfamida é genotóxica e mutagênica nas células germinativas masculinas e femininas. Efeitos embriotóxicos e teratogênicos foram observados em camundongos, ratos e coelhos nas doses de 0,05 a 0,075 vezes a dose humana.
As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Efeitos sobre a fertilidade
A ifosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese. Amenorréia, azoospermia e esterilidade em ambos os sexos foram relatadas. O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ifosfamida, duração da terapia e estado da função gonadal no momento do tratamento. A esterilidade pode ser irreversível em alguns pacientes.
Pacientes do sexo feminino
Amenorréia foi relatada em pacientes tratados com ifosfamida. O risco de amenorréia permanente induzida por quimioterapia aumenta com a idade. Pacientes pediátricos tratados com ifosfamida durante a pré-adolescência subsequentemente podem não conceber e aqueles que mantêm a função ovariana após a conclusão do tratamento têm um risco aumentado de desenvolver menopausa prematura.
Pacientes do sexo masculino
Homens tratados com ifosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia. Pacientes pediátricos tratados com ifosfamida durante a pré-pubescência podem não desenvolver características sexuais secundárias normalmente, mas podem ter oligospermia ou azoospermia. Azoospermia pode ser reversível em alguns pacientes, embora a reversibilidade possa não ocorrer por vários anos após a interrupção do tratamento. A função sexual e a libido geralmente não são prejudicadas nesses pacientes. Pode ocorrer algum grau de atrofia testicular. Pacientes tratados com ifosfamida tiveram filhos posteriormente gerados.
Reações anafiláticas / anafilactóides e sensibilidade cruzada
Reações anafiláticas / anafilactóides foram relatadas em associação com a ifosfamida.
Foi relatada sensibilidade cruzada entre agentes citotóxicos oxazafosforina.
Compromisso da cura de feridas
A ifosfamida pode interferir na cicatrização normal da ferida.
Enfermagem
A ifosfamida é excretada no leite materno. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A ifosfamida demonstrou ser cancerígena em ratos quando administrada por injeção intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m)2 , ou cerca de 3% da dose diária humana em mg / m2 base) 3 vezes por semana, durante 52 semanas. Ratas fêmeas tiveram uma incidência significativamente maior de leiomiossarcomas uterinos e fibroadenomas mamários do que os controles do veículo.
O potencial mutagênico da ifosfamida foi documentado em sistemas bacterianos in vitro e células de mamíferos in vivo. In vivo, ifosfamida induziu efeitos mutagênicos em camundongos e Drosophila melanogaster células germinativas e induziu um aumento significativo nas mutações letais dominantes em camundongos machos, bem como mutações letais recessivas relacionadas ao sexo em Drosophila.
Ifosfamida foi administrada a cães beagle machos e fêmeas em doses de 1,00 ou 4,64 mg / kg / dia (20 ou 93 mg / m2 ) oralmente 6 dias por semana, durante 26 semanas. Cães machos a 4,64 mg / kg (cerca de 7,7% da dose clínica diária em mg / m2 base) apresentava atrofia testicular com degeneração do epitélio tubular seminífero. Num segundo estudo, ratos machos e fêmeas receberam 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m2 ) ifosfamida intraperitonealmente uma vez a cada 3 semanas por 6 meses. Foi observada espermatogênese diminuída na maioria dos ratos machos que receberam 100 mg / kg (cerca de metade da dose clínica diária em mg / m2 base).
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D .
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O IFEX pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo do crescimento fetal e anemia neonatal foram relatados após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante a gravidez.
Estudos em animais indicam que a ifosfamida é capaz de causar mutações genéticas e danos cromossômicos in vivo Em camundongos prenhes, as reabsorções aumentaram e as anomalias estavam presentes no dia 19 após 30 mg / m.2 a dose de ifosfamida foi administrada no dia 11 da gestação. Efeitos embrionários-letais foram observados em ratos após a administração de 54 mg / m2 doses de ifosfamida do 6o ao 15o dia de gestação e efeitos embriotóxicos foram aparentes após as barragens receberem 18 mg / m2 doses durante o mesmo período de dosagem. A ifosfamida é embriotóxica para coelhos que recebem 88 mg / m2 / dia doses do 6o ao 18o dia após o acasalamento. O número de anomalias também aumentou significativamente sobre o grupo controle.
As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
A ifosfamida é excretada no leite materno. Devido ao potencial de eventos adversos graves e à tumorigenicidade demonstrada para a ifosfamida em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Um estudo com pacientes de 40 a 71 anos de idade indicou que a meia-vida de eliminação parece aumentar com o avanço da idade. Esse aparente aumento na meia-vida parecia estar relacionado a aumentos no volume de distribuição da ifosfamida com a idade. Não foram relatadas alterações significativas na depuração plasmática total ou na depuração renal ou não renal com a idade.
Sabe-se que a ifosfamida e seus metabólitos são substancialmente excretados pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.
Use em pacientes com comprometimento renal
Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência renal. Sabe-se que a ifosfamida e seus metabólitos são excretados pelos rins e podem se acumular no plasma com diminuição da função renal. Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade e a redução da dose pode ser considerada. A ifosfamida e seus metabólitos são dializáveis.
Uso em pacientes com comprometimento hepático
Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. A ifosfamida é extensamente metabolizada no fígado e forma metabólitos eficazes e tóxicos. O IFEX deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.
Reações adversas de ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. As reações e frequências adversas abaixo são baseadas em 30 publicações que descrevem a experiência clínica com administração fracionada de ifosfamida como monoterapia, com uma dose total de 4 a 12 g / m2 por curso.
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| Classe de órgãos do sistema (SOC) | Reação Adversa | Porcentagem (Ratio) |
| INFECÇÕES E INFESTAÇÕES | Infecção | 9,9% (112/1128) |
| TRANSTORNOS DE SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO | Leucopenia (qualquer) | -† |
| Leucopenia <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
| Trombocitopenia‡ (qualquer) | -§ | |
| Trombocitopenia, 50 x 103 / μL | 4,8% (35/729) | |
| Anemia¶ | 37,9% (202/533) | |
| TRANSTORNOS DE METABOLISMO E NUTRIÇÃO | Anorexia | 1,1% (15/1317) |
| TRANSTORNOS DO SISTEMA NERVOSO | Toxicidade do sistema nervoso central#,Þ | 15,4% (154/1001) |
| Neuropatia periférica | 0,4% (5/1317) | |
| TRANSTORNOS CARDIAC | Cardiotoxicidadeß | 0,5% (7/1317) |
| TRANSTORNOS VASCULARES | Hipotençãoà | 0,3% (4/1317) |
| TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS | Náusea / vômito | 46,8% (443/964) |
| Diarréia | 0,7% (9/1317) | |
| Estomatite | 0,3% (4/1317) | |
| TRANSTORNOS HEPATOBILIARES | Hepatotoxicidadeè | 1,8% (22/1190) |
| TISSORES DE PELE E SUBCUTANEOUS | Alopecia | 89,6% (540/603) |
| Dermatite | 0,08% (1/1317) | |
| Erupção papular | 0,08% (1/1317) | |
| TRANSTORNOS RENAIS E URINÁRIOS | Cistite hemorrágica | -ð |
| Hematúria | ||
| - sem mesna | 44,1% (282/640) | |
| - com mesna | 21,3% (33/155) | |
| Macrohematúria | ||
| - sem mesna | 11,1% (66/594) | |
| - com mesna | 5,2% (5/97) | |
| Disfunção renalø | - | |
| Danos estruturais renais | - | |
| TRANSTORNOS GERAIS E CONDIÇÕES ADMINISTRATIVAS DO SITE | Flebiteý | 2,8% (37/1317) |
| Febre neutropênica£ | 1,0% (13/1317) | |
| Fadiga | 0,3% (4/1317) | |
| Mal-estar | Não foi possível calcular | |
| * Os seguintes termos de reação adversa foram relatados para leucopenia: neutropenia, granulocitopenia, linfopenia e pancitopenia. Para febre neutropênica, veja abaixo. †A categoria de frequência da leucopenia é baseada na frequência da leucopenia <3 x 103 / ìL [4 2,5% (150/353) não mostrado na tabela] e <1 x 103 / ìL; uma taxa percentual relevante não pode ser calculada para os dados agrupados e, portanto, a categoria de frequência conservadora de "Muito comum" foi incluída na tabela. ‡ A trombocitopenia também pode ser complicada por sangramento. Sangramento com resultado fatal foi relatado. §A frequência de trombocitopenia é baseada na frequência de trombocitopenia <100 x 103 / ìL [12,2% (24/196) não mostrado na tabela] e <50 x 103 / ìL; uma taxa percentual relevante não pode ser calculada a partir dos dados agrupados e, portanto, a frequência conservadora de "Muito comum" foi incluída na tabela. ¶Inclui casos relatados como anemia e diminuição da hemoglobina / hematócrito. #Encefalopatia com coma e morte foi relatada. ÞFoi relatado que a toxicidade do sistema nervoso central se manifesta pelos seguintes sinais e sintomas: Comportamento anormal, Afetar agressão de responsabilidade, Agitação, Ansiedade, Afasia, Astenia, Ataxia, Síndrome cerebelar, Deficiência de função cerebral, Distúrbio cognitivo, Coma, Estado confuso, Convulsões, Disfunção do nervo craniano, Estado de consciência deprimido, Depressão, Desorientação, Tontura, Eletroencefalograma anormal, Encefalopatia, Efeito plano. Alucinações, Dor de cabeça, Ideação, Letargia, Compromisso da memória, Mudança de humor, Disfunção motora, Espasmos musculares, Myoclonia, Perda progressiva de reflexos do tronco cerebral, Reação psicótica, Inquietação, Sonolência, Tremor, Incontinência urinária. ßA cardiotoxicidade foi relatada como insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, edema pulmonar. O resultado fatal foi relatado. àHipotensão levando a choque e resultado fatal foi relatada. èA hepatotoxicidade foi relatada como aumento das enzimas hepáticas, ou seja,., alanina aminotransferase sérica, aspartato sérico aminotransferase, fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase e desidrogenase de lactato, aumento da bilirrubina, icterícia, síndrome hepatorenal. ðA frequência da cistite hemorrágica é estimada com base na frequência da hematúria. Os sintomas relatados de cistite hemorrágica incluíram disúria e pollakiuria. Veja também Pós-Marketing REAÇÕES ADVERSAS. øFoi relatado que a disfunção renal se manifesta como: Insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda, insuficiência renal irreversível; resultados fatais foram relatados), Creatinina sérica aumentada, DBUN aumentada, Depuração da creatinina diminuída, Acidose metabólica, Anúria, Oligúria, Glicosúria, Hiponatremia, Uremia, A depuração da creatinina aumentou. Foi relatado que os danos estruturais renais se manifestam como: necrose tubular aguda, dano parenquimatoso renal, Enzymuria, Cilindruria, Proteinuria. ýInclui casos relatados como flebite e irritação das paredes venosas. £Frequência da febre neutropênica: inclui casos relatados como febre granulocitopênica. | ||
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização, listada pela Classe de Órgãos do Sistema MedDRA (SOC), depois por Termo Preferido em ordem de gravidade, quando possível. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Infecções e infestações
As seguintes manifestações foram associadas à mielossupressão e imunossupressão causada pela ifosfamida: aumento do risco e gravidade das infecções †, pneumonias †, sepse e choque séptico (incluindo resultados fatais), bem como reativação de infecções latentes, incluindo hepatite viral † Pneumocystis jiroveci†, herpes zoster, Strongyloides, leucoencefalopatia multifocal progressiva † e outras infecções virais e fúngicas.
† A imunossupressão grave levou a infecções graves, às vezes fatais.
Neoplasias benignas e malignas e uspecificadas (incluindo cistos e pólipos) :
Como malignidade secundária relacionada ao tratamento *, leucemia aguda * (leucemia mielóide aguda) *, leucemia promielocítica aguda *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásica, linfoma (linfoma não-Hodgkin), sarcomas *, carcinoma de células renais, câncer de tireóide
Distúrbios do sangue e do sistema linfático :
Hematotoxicidade *, Mielossupressão manifestada como falha da medula óssea, Agranulocitose; Aplasia febril da medula óssea; Coagulação intravascular disseminada, síndrome urêmica hemolítica, anemia hemolítica, anemia neonatal, metemoglobinemia
Distúrbios do sistema imunológico:
Angioedema *, Reação anafilática, Imunossupressão, Urticária, Reação de hipersensibilidade
Distúrbios endócrinos:
Síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH)Distúrbios do metabolismo e da nutrição :
Síndrome da lise tumoral, acidose metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperglicemia, polidipsia
Distúrbios psiquiátricos :
Ataque de pânico, Catatonia, Mania, Paranóia, Ilusão, Delírio, Bradyphrenia, Mutismo, Mudança de status mental, Echolalia, Logorréia, Perseveração, Amnésia
Distúrbios do sistema nervoso:
Convulsão *, Status epilepticus (convulsivo e não convulsivo), síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, Leucoencefalopatia, Distúrbio extrapiramidal, Asterixis, Distúrbio do movimento, Polineuropatia, Disestesia, Hipotesia, Parestesia, Neuralgia, Distúrbio da marcha, Incontinência fecal, Disarthria
Distúrbios oculares :
Insuficiência visual, Visão turva, Conjuntivite, Irritação ocular
Distúrbios do ouvido e do labirinto :
Surdez, Hipoacusia, Vertigem, Zumbido
Distúrbios cardíacos:
Cardiotoxicidade *, Parada cardíaca *, Fibrilação ventricular *, Taquicardia ventricular *, Choque cardiogênico *, Infarto do miocárdio *, Insuficiência cardíaca *, Bloco de ramificação à esquerda, Bacote o bloco de ramificação à direita, Derrame pericárdico, Hemorragia miocárdica, Angina de peito, Falha ventricular esquerda, Cardiomiopatia *, Cardiomiopatia congestiva, Miocardite *, Arritmia *, Pericardite, Fibrilação atrial, Flutter atrial, Bradicardia, Extrasístoles supraventriculares, Contrações atriais prematuras, Extrasístoles ventriculares, Depressão miocárdica, Palpitações, Fração de ejeção diminuída *, Segmento ST do eletrocardiograma anormal, Inversão de onda T de eletrocardiograma, Complexo de eletrocardiograma QRS anormal
Distúrbios vasculares:
Embolia pulmonar, Trombose venosa profunda, Síndrome de vazamento capilar, Vasculite, Hipertensão, Rubor, Pressão sanguínea diminuída
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais :
Insuficiência respiratória *, Síndrome do desconforto respiratório agudo *, Hipertensão pulmonar *, Doença pulmonar intersticial * manifestada por fibrose pulmonar *, Alveolite alérgica, Pneumonite intersticial, Pneumonite *, Edema pulmonar *, Derrame pleural, Broncoespasmo, Dispnéia, Hipóxia, Tosse
Distúrbios gastrointestinais :
Cecite, Colite, Enterocolite, Pancreatite, Íleo, Hemorragia gastrointestinal, Ulceração da mucosa, Obstipação, Dor abdominal, Hipersecreção salivar
Distúrbios hepatobiliares:
Insuficiência hepática *, Hepatite fulminante *, Doença hepática venocclusiva, Trombose venosa portal, Hepatite citolítica, Colestase
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos :
Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, dermatite de recordação de radiação, necrose cutânea, inchaço facial, Petéquias, erupção cutânea macular, erupção cutânea, prurido, eritema, hiperpigmentação da pele, hiperidrose, distúrbio das unhas
Transtorno Musculoesquelético e Connectivo do Tecido :
Rabdomiólise, Osteomalácia, Raquitismo, Retardo de crescimento, Mialgia, Artralgia, Dor nas extremidades, Espasmos musculares
Distúrbios renais e urinários :
Síndrome de Fanconi, Nefrite tubulointersticial, Diabetes insípido nefrogênico, Fosfatúria, Aminoacidúria, Poliúria, Enurese, Sensação de urina residual
Os resultados fatais da insuficiência renal aguda e crônica foram documentados.
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama :
Infertilidade, Insuficiência ovariana, Menopausa prematura, Amenorréia, Distúrbio ovariano, Distúrbio ovulatório, Azoospermia, Oligospermia, Compromisso da espermatogênese, Estrogênio sanguíneo diminuído, Gonadotrofina sanguínea aumentada
Distúrbios congenciais, familiares e genéticos :
Retardo de crescimento fetal
Distúrbios gerais e condições administrativas do local:
Insuficiência de múltiplos órgãos *, Deterioração física geral, Reações no local da injeção / infusão, incluindo inchaço, inflamação, dor, eritema, sensibilidade, prurido; Dor no peito, Edema, Inflamação da mucosa, Dor, Pirexia, Calafrios
* Incluindo resultados fatais
Nenhum antídoto específico para Ifolem é conhecido.
Os pacientes que recebem uma overdose devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de toxicidades. As graves conseqüências da superdosagem incluem manifestações de toxicidades dependentes da dose, como toxicidade do SNC, nefrotoxicidade, mielossupressão e mucosite.
O tratamento da superdosagem incluiria medidas gerais de suporte para sustentar o paciente durante qualquer período de toxicidade que possa ocorrer, incluindo tratamento adequado para qualquer infecção simultânea, mielossupressão ou outra toxicidade. Ifosfamida e metabolitos da ifosfamida são dializáveis.
A profilaxia da cistite com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos com sobredosagem.
Nenhum antídoto específico para o IFEX é conhecido.
Os pacientes que recebem uma overdose devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de toxicidades. As graves conseqüências da superdosagem incluem manifestações de toxicidades dependentes da dose, como toxicidade do SNC, nefrotoxicidade, mielossupressão e mucosite.
O tratamento da superdosagem incluiria medidas gerais de suporte para sustentar o paciente durante qualquer período de toxicidade que possa ocorrer, incluindo tratamento adequado para qualquer infecção simultânea, mielossupressão ou outra toxicidade. Ifosfamida e metabolitos da ifosfamida são dializáveis.
A profilaxia da cistite com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos com sobredosagem.
A ifosfamida exibe farmacocinética dependente da dose em humanos. Em doses únicas de 3,8 a 5,0 g / m2 , as concentrações plasmáticas decaem bifásicamente e a meia-vida média de eliminação terminal é de cerca de 15 horas. Em doses de 1,6 a 2,4 g / m2 / dia, o decaimento plasmático é monoexponencial e a meia-vida de eliminação terminal é de cerca de 7 horas.
A ifosfamida exibe farmacocinética dependente do tempo em humanos. Após administração intravenosa de 1,5 g / m2 mais de 0,5 horas uma vez ao dia por 5 dias a 15 pacientes com doença neoplásica, ocorreu uma diminuição na meia-vida média de eliminação de 7,2 horas no dia 1 para 4,6 horas no dia 5, com um aumento concomitante na depuração mediana de 66 mL / min no dia 1 a 115 mL / min no dia 5. Não houve mudança significativa no volume de distribuição no dia 5 em comparação com o dia 1.
Distribuição
O volume de distribuição da ifosfamida (Vd) aproxima o volume total de água no corpo, sugerindo que a distribuição ocorre com a ligação mínima do tecido. Após administração intravenosa de 1,5 g / m2 mais de 0,5 horas uma vez ao dia por 5 dias a 15 pacientes com doença neoplásica, a Vd mediana da ifosfamida foi de 0,64 L / kg no dia 1 e 0,72 L / kg no dia 5. A ifosfamida mostra pouca ligação às proteínas plasmáticas. A ifosfamida e seus metabólitos ativos estão extensivamente ligados por glóbulos vermelhos. A ifosfamida não é um substrato para a glicoproteína P.
Metabolismo
A ifosfamida é extensamente metabolizada em humanos através de duas vias metabólicas: oxidação do anel ("ativação") para formar o metabolito ativo, 4-hidroxi-ifosfamida e oxidação da cadeia lateral para formar os metabólitos inativos, 3-dcloro-etilifosfamida ou 2-declorooetilifosfamida com liberação do metabolito tóxico, cloroacetaldeído. Pequenas quantidades (nmol / mL) de mostarda ifosfamida e 4- hidroxiifosfamida são detectáveis no plasma humano. O metabolismo da ifosfamida é necessário para a geração das espécies biologicamente ativas e, embora o metabolismo seja extenso, também é bastante variável entre os pacientes.
Excreção
Após administração de doses de 5 g / m2 de 14A ifosfamida marcada com C, de 70% a 86% da radioatividade doseada, foi recuperada na urina como metabólitos, com cerca de 61% da dose excretada como composto original. Em doses de 1,6 a 2,4 g / m2 apenas 12% a 18% da dose foi excretada na urina como medicamento inalterado em 72 horas. Dois derivados descloroetilados diferentes dos conjugados ifosfamida, 4-carboxiifosfamida, ácido tiodiacético e cisteína do ácido cloroacético foram identificados como os principais metabólitos urinários da ifosfamida em humanos e apenas pequenas quantidades de 4- hidroxifosfamida e acroleína estão presentes.
Pediatria
A análise da farmacocinética da população foi realizada em dados plasmáticos de 32 pacientes pediátricos com várias doenças malignas com idade entre 1 e 18 anos. Os pacientes receberam um total de 45 ciclos de ifosfamida nas doses de 1,2, 2,0 e 3,0 g / m2 administrado por via intravenosa durante 1 ou 3 horas em 1, 2 ou 3 dias. As estimativas médias ± da população de erros padrão para a depuração inicial e o volume de distribuição da ifosfamida foram de 2,4 ± 0,33 L / h / me 21 ± 1,6 L / m2 com uma variabilidade interindividual de 43% e 32%, respectivamente.
Efeito da idade
Um estudo de 20 pacientes entre 40 e 71 anos recebendo 1,5 g / m2 da ifosfamida diariamente por 3 ou 5 dias indicou que a meia-vida de eliminação parece aumentar com a idade. O aumento da meia-vida de eliminação parecia estar relacionado ao aumento do volume de distribuição da ifosfamida com a idade. Não foram relatadas alterações significativas na depuração plasmática total ou na depuração renal com a idade.
