Ifex

Formas e pontos fortes da dosagem

Frasco para injetáveis de dose única de 1 grama

Frasco para injetáveis de 3 gramas

Armazenamento e manuseio

IFEX (ifosfamida para injeção, USP) está disponível em frascos para injetáveis de dose única, como se segue :

IFEX (ifosfamida para injeção)

NDC 0338-3991-01 Frasco de dose única de 1 grama
NDC 0338-3993-01 Frasco de dose única de 3 gramas

Armazene em temperatura ambiente controlada de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F).

Proteger contra temperaturas acima de 30 ° C (86 ° F).

Tenha cuidado ao manusear o IFEX. O manuseio e a preparação do ifosfamide devem estar sempre presentes de acordo com as diretrizes atuais sobre manuseio seguro de agentes citotóxicos. Várias diretrizes sobre isso assunto foi publicado^1-4 Podem ocorrer reações cutâneas associadas à exposição acidental ao IFEX. Para minimizar o risco de exposição dérmica, sempre use luvas impermeáveis ao manusear frascos e soluções contendo IFEX. Se a solução IFEX entrar em contato com a pele ou mucosa, lave imediatamente a pele completamente com água e sabão ou enxágue a mucosa com grandes quantidades de água.

REFERÊNCIAS

1. Alerta NIOSH: Prevenção de exposições ocupacionais a medicamentos antineoplásicos e outros medicamentos perigosos configurações de assistência médica. 2004. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Serviço de Saúde Pública, Centros de Controle e Prevenção de Doenças, Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional Publicação DHHS (NIOSH) No. 2004-165.

2). Manual Técnico da OSHA, TED 1-0.15A, Seção VI: Capítulo 2. Controlando ocupacional exposição a drogas perigosas. OSHA, 1999.http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.

3). Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde. Diretrizes da ASHP sobre o manuseio de medicamentos perigosos. Am J Health-Syst Pharm 2006; 63: 1172-1193.

4). Polovich M, White JM, Kelleher LO, (eds.) 2005. Diretrizes de quimioterapia e bioterapia e recomendações para a prática. (2 ed.) Pittsburgh, PA: Oncology e Nursing Society.

Fabricado por: Baxter Healthcare Corporation Deerfield, IL 60015 EUA. Revisado: agosto de 2014

O IFEX é indicado para uso em combinação com outros agentes antineoplásicos aprovados para terceira linha quimioterapia do câncer testicular de células germinativas. Deve ser usado em combinação com mesna para profilaxia da cistite hemorrágica.

O IFEX deve ser administrado por via intravenosa na dose de 1,2 gramas por m² por dia, por 5 consecutivos dias. O tratamento é repetido a cada 3 semanas ou após a recuperação da toxicidade hematológica.

Para evitar a toxicidade da bexiga, o IFEX deve ser administrado com hidratação extensa, consistindo em at pelo menos 2 litros de líquido oral ou intravenoso por dia. Mesna deve ser usado para reduzir a incidência de cistite hemorrágica. O IFEX deve ser administrado como uma infusão intravenosa lenta com duração mínima de 30 minutos. Não foram realizados estudos de IFEX em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

As injeções são preparadas para uso parenteral adicionando Água estéril para injeção, USP ou Bacteriostático Água para injeção, USP (álcool benzílico ou parabenos preservados), para o frasco para injetáveis e agitação para dissolver. Antes da administração parenteral, a substância deve ser completamente dissolvida. Use a quantidade de diluentes mostrados abaixo para constituir o produto :

As soluções de ifosfamida podem ser diluídas ainda mais para atingir concentrações de 0,6 a 20 mg / m²L no seguintes fluidos :

Injeção de Dextrose a 5%, USP

Injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP

Injeções de campainha com lactato, USP

Água estéril para injeção, USP

Porque resultados de estabilidade essencialmente idênticos foram obtidos para misturas de águas estéreis e para o outras misturas (injeção de dextrose a 5%, injeção de cloreto de sódio a 0,9% e campainha com lactato Injeção), o uso de garrafas de vidro parenteral de grande volume, sacos VIAFLEX ou sacos PAB que contêm concentrações intermediárias ou misturas de excipientes (por exemplo,.Injeção de Dextrose a 2,5%, 0,45% de sódio Injeção de cloreto, ou 5% de Dextrose e 0,9% de injeção de cloreto de sódio) também é aceitável.

As soluções constituídas ou constituídas e diluídas adicionais do IFEX devem ser refrigeradas e usadas dentro 24 horas. As soluções contendo benzil-álcool podem reduzir a estabilidade da ifosfamida.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

IFEX está contra-indicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade conhecida à administração de ifosfamida.
• Obstrução urinária de saída.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Mielossupressão, Imunossupressão e Infecções

O tratamento com ifosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa do sistema imunológico respostas, que podem levar a infecções graves. Resultados fatais da associação à ifosfamida mielossupressão foram relatadas. A mielossupressão induzida pela ifosfamida pode causar leucopenia neutropenia, trombocitopenia (associada a um risco maior de eventos hemorrágicos) e anemia. O nadir da contagem de leucócitos tende a ser atingida aproximadamente durante a segunda semana após a administração. Quando IFEX é administrado em combinação com outros agentes quimioterapêuticos / hematotóxicos e / ou radiação terapia, mielossupressão grave é frequentemente observada. O risco de mielossupressão é dependente da dose e é aumentado com a administração de uma dose alta única em comparação com fracionado administração. O risco de mielossupressão também aumenta em pacientes com função renal reduzida.

A imunossupressão grave levou a infecções graves, às vezes fatais. Sepse e choque séptico também foram relatados. As infecções relatadas com a ifosfamida incluem pneumonias e outras bactérias infecções por fungos, virais e parasitas. Infecções latentes podem ser reativadas. Nos pacientes tratados com ifosfamida, a reativação foi relatada para várias infecções virais. As infecções devem ser tratadas apropriadamente. A profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia no discrição do médico gerente. No caso de febre neutropênica, antibióticos e / ou antimicóticos devem ser dado. Recomenda-se um monitoramento hematológico próximo. Contagem de glóbulos brancos (leucócitos), contagem de plaquetas e hemoglobina deve ser obtida antes de cada administração e em intervalos apropriados depois administração. A menos que seja clinicamente essencial, o IFEX não deve ser administrado a pacientes com uma contagem de leucócitos abaixo de 2000 / μL e / ou uma contagem de plaquetas abaixo de 50.000 / μL

O IFEX deve ser administrado com cautela, se é que existe, a pacientes com presença de uma infecção grave imunossupressão ou reserva comprometida da medula óssea, conforme indicado pela leucopenia granulocitopenia, metástases extensas da medula óssea, terapia prévia por radiação ou terapia prévia outros agentes citotóxicos.

Toxicidade do sistema nervoso central, neurotoxicidade

A administração de ifosfamida pode causar toxicidade no SNC e outros efeitos neurotóxicos. O risco de CNS toxicidade e outros efeitos neurotóxicos requerem monitoramento cuidadoso do paciente. Neurológica manifestações que consistem em sonolência, confusão, alucinações, visão turva, comportamento psicótico sintomas extrapiramidais, incontinência urinária, convulsões e, em alguns casos, coma, foram relatado após a terapia com IFEX. Também houve relatos de neuropatia periférica associada com uso de ifosfamida.

A neurotoxicidade da ifosfamida pode se manifestar dentro de algumas horas a alguns dias após a primeira a administração e, na maioria dos casos, resolve dentro de 48 a 72 horas após a descontinuação da ifosfamida. Os sintomas podem persistir por períodos mais longos. A terapia de suporte deve ser mantida até a sua resolução completa. Ocasionalmente, a recuperação está incompleta. Os resultados fatais da toxicidade do SNC têm foi relatado. Recorrência da toxicidade do SNC após vários cursos de tratamento sem intercorrências relatado. Se ocorrer encefalopatia, a administração de ifosfamida deve ser interrompida.

Devido ao potencial de efeitos aditivos, medicamentos que atuam no SNC (como antieméticos, sedativos, narcóticos ou anti-histamínicos) devem ser usados com cautela especial ou, se necessário, descontinuados caso de encefalopatia induzida por ifosfamida.

Manifestações de toxicidade do SNC podem prejudicar a capacidade do paciente de operar um automóvel ou outro veículo pesado maquinaria.

Toxicidade e efeitos renais e uroteliais

A ifosfamida é nefrotóxica e urotóxica. A função renal glomerular e tubular deve ser avaliada antes do início da terapia, bem como durante e após o tratamento. Monitore os sedimentos urinários regularmente para a presença de eritrócitos e outros sinais de uro / nefrotoxicidade.

Monitore as químicas séricas e urinárias, incluindo fósforo e potássio regularmente. Administrar terapia de reposição apropriada, conforme indicado. Necrose parênquima e tubular renal têm sido relatado em pacientes tratados com ifosfamida. Necrose tubular aguda, insuficiência renal aguda e crônica foi relatada insuficiência renal secundária à terapia com ifosfamida e resultado fatal de a nefrotoxicidade foi documentada.

Distúrbios da função renal (glomerular e tubular) após a administração de ifosfamida são muito comum. As manifestações incluem uma diminuição na taxa de filtração glomerular, aumento da creatinina sérica proteinúria, enzimúria, cilindruria, aminoacidúria, fosfatúria e glicosúria, além de tubulares acidose. Síndrome de Fanconi, raquitismo renal e retardo de crescimento em crianças, bem como osteomalácia adultos também foram relatados. Desenvolvimento de uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético) foi relatada com ifosfamida.

Danos tubulares podem se tornar aparentes durante o tratamento, meses ou até anos após a interrupção do tratamento. A disfunção glomerular ou tubular pode resolver com o tempo, permanecer estável ou progredir por um período de meses ou anos, mesmo após a conclusão do tratamento com ifosfamida.

O risco e os benefícios esperados da terapia com ifosfamida devem ser cuidadosamente ponderados ao considerar o uso de ifosfamida em pacientes com insuficiência renal preexistente ou reserva reduzida de néfrons.

Efeitos colaterais urotóxicos, especialmente cistite hemorrágica, têm sido muito comumente associados à uso de IFEX. Esses efeitos urotóxicos podem ser reduzidos pelo uso profilático de mesna.

Cistite hemorrágica que requer transfusão de sangue foi relatada com ifosfamida. O risco de a cistite hemorrágica depende da dose e aumenta com a administração de doses elevadas únicas comparado à administração fracionada. Cistite hemorrágica após uma dose única de ifosfamida foi relatado. Radiação passada ou concomitante do tratamento com bexiga ou bussulfano pode aumentar o risco para cistite hemorrágica.

Antes de iniciar o tratamento, é necessário excluir ou corrigir quaisquer obstruções do trato urinário .

Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de fluido devem ser ingeridas ou infundidas forçar a dierese para reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Obter um exame de urina antes de cada dose do IFEX. Se houver hematúria microscópica (maior que 10 RBCs por campo de alta potência), então a administração subsequente deve ser retida até a resolução completa. Administração adicional do IFEX deve ser administrado com hidratação oral ou parenteral vigorosa.

Ifosfamida deve ser usado com cautela, se é que existe, em pacientes com infecções ativas do trato urinário.

Cardiotoxicidade

As manifestações de cardiotoxicidade relatadas com o tratamento com ifosfamida incluem:

• Arritmias supraventriculares ou ventriculares, incluindo taquicardia atrial / supraventricular, atrial fibrilação, taquicardia ventricular sem pulso
• Diminuição da tensão QRS e alterações no segmento ST ou na onda T
• Cardiomiopatia tóxica que leva à insuficiência cardíaca com congestão e hipotensão
• Derrame pericárdico, pericardite fibrinosa e fibrose epicárdica

Foi relatado o resultado fatal da cardiotoxicidade associada à ifosfamida.

O risco de desenvolver efeitos cardiotóxicos depende da dose. É aumentado em pacientes com pré-ou tratamento concomitante com outros agentes cardiotóxicos ou radiação da região cardíaca e, possivelmente, insuficiência renal.

Deve-se ter cuidado especial quando a ifosfamida é usada em pacientes com fatores de risco cardiotoxicidade e em pacientes com doença cardíaca preexistente.

Toxicidade pulmonar

Pneumonite intersticial, fibrose pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar foram relatadas com tratamento com ifosfamida. Toxicidade pulmonar que leva a insuficiência respiratória, bem como resultado fatal também foi relatado. Monitore os sinais e sintomas de toxicidade pulmonar e trate como clinicamente indicado.

Malignidades secundárias

O tratamento com ifosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores como sequelas tardias. O risco de alterações mielodisplásicas, algumas progredindo para leucemias agudas, aumenta. De outros malignidades relatadas após o uso de ifosfamida ou regimes com ifosfamida incluem linfoma, tireóide câncer e sarcomas.

A malignidade secundária pode se desenvolver vários anos após a descontinuação da quimioterapia.

Doença hepática veno-occlusiva

Foi relatada doença hepática veno-oclusiva com quimioterapia que incluiu ifosfamida.

Gravidez

O IFEX pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo de crescimento fetal e neonatal anemia foi relatada após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante gravidez. A ifosfamida é genotóxica e mutagênica nas células germinativas masculinas e femininas. Embriotóxico e efeitos teratogênicos foram observados em camundongos, ratos e coelhos nas doses de 0,05 a 0,075 vezes o humano dose.

As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informado do risco potencial para um feto.

Efeitos sobre a fertilidade

A ifosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese. Amenorréia, azoospermia e esterilidade em ambos os sexos foram relatados. O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ifosfamida duração da terapia e estado da função gonadal no momento do tratamento. A esterilidade pode ser irreversível alguns pacientes.

Pacientes do sexo feminino

Amenorréia foi relatada em pacientes tratados com ifosfamida. O risco de quimioterapia permanente induzida amenorréia aumenta com a idade. Pacientes pediátricos tratados com ifosfamida durante a pré-adolescência subsequentemente pode não conceber e aqueles que mantêm a função ovariana após a conclusão o tratamento corre um risco aumentado de desenvolver menopausa prematura.

Pacientes do sexo masculino

Homens tratados com ifosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia. Pacientes pediátricos tratados com ifosfamida durante a pré-adolescência pode não desenvolver características sexuais secundárias normalmente, mas pode tem oligospermia ou azoospermia. Azoospermia pode ser reversível em alguns pacientes, embora o a reversibilidade pode não ocorrer por vários anos após a interrupção do tratamento. Função sexual e libido são geralmente sem deficiência nesses pacientes. Pode ocorrer algum grau de atrofia testicular. Pacientes tratados com a ifosfamida, posteriormente, tiveram filhos.

Reações anafiláticas / anafilactóides e sensibilidade cruzada

Reações anafiláticas / anafilactóides foram relatadas em associação com a ifosfamida.

Foi relatada sensibilidade cruzada entre agentes citotóxicos oxazafosforina.

Compromisso da cura de feridas

A ifosfamida pode interferir na cicatrização normal da ferida.

Enfermagem

A ifosfamida é excretada no leite materno. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

A ifosfamida demonstrou ser cancerígena em ratos quando administrada por injeção intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m² , ou cerca de 3% da dose diária humana em mg / m² base) 3 vezes por semana, durante 52 semanas. Ratas fêmeas tiveram uma incidência significativamente maior de leiomiossarcomas uterinos e mamários fibroadenomas que controles de veículos.

O potencial mutagênico da ifosfamida foi documentado em sistemas bacterianos in vitro e mamífero células in vivo. In vivo, ifosfamida induziu efeitos mutagênicos em camundongos e Drosophila melanogaster células germinativas e induziu um aumento significativo nas mutações letais dominantes em camundongos machos, bem como mutações letais relacionadas ao sexo recessivas em Drosophila.

Ifosfamida foi administrada a cães beagle machos e fêmeas em doses de 1,00 ou 4,64 mg / kg / dia (20 ou 93 mg / m² ) oralmente 6 dias por semana, durante 26 semanas. Cães machos a 4,64 mg / kg (cerca de 7,7% da clínica diária) dose em mg / m² base) apresentava atrofia testicular com degeneração do epitélio tubular seminífero. Num segundo estudo, ratos machos e fêmeas receberam 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m² ) ifosfamida intraperitonealmente uma vez a cada 3 semanas por 6 meses. A espermatogênese diminuída foi observado na maioria dos ratos machos que receberam 100 mg / kg (cerca de metade da dose clínica diária em mg / m² base).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D .

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O IFEX pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo de crescimento fetal e neonatal anemia foi relatada após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante gravidez.

Estudos em animais indicam que a ifosfamida é capaz de causar mutações genéticas e danos cromossômicos in vivo Em camundongos prenhes, as reabsorções aumentaram e as anomalias estavam presentes no dia 19 após 30 mg / m.² a dose de ifosfamida foi administrada no dia 11 da gestação. Efeitos embrionários-letais foram observados em ratos após a administração de 54 mg / m² doses de ifosfamida do 6o ao 15o dia de gestação e efeitos embriotóxicos foram aparentes após as barragens receberem 18 mg / m² doses acima do mesmo período de dosagem. A ifosfamida é embriotóxica para coelhos que recebem 88 mg / m² / dia doses dos dias 6 a 6 18o dia após o acasalamento. O número de anomalias também aumentou significativamente sobre o controle grupo.

As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informado do risco potencial para um feto.

Mães de enfermagem

A ifosfamida é excretada no leite materno. Devido ao potencial de eventos adversos graves e o tumorigenicidade demonstrada para a ifosfamida em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre a mesma interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para o medicamento mãe. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Um estudo com pacientes de 40 a 71 anos de idade indicou que a meia-vida de eliminação parece aumentar idade avançada. Esse aparente aumento na meia-vida parecia estar relacionado a aumentos no volume de distribuição da ifosfamida com a idade. Não há alterações significativas no plasma total foi relatada depuração ou depuração renal ou não renal com a idade.

Sabe-se que a ifosfamida e seus metabólitos são substancialmente excretados pelo rim e o risco de toxicidade as reações a este medicamento podem ser maiores em pacientes com insuficiência renal. Porque pacientes idosos é mais provável que tenha diminuído a função renal, deve-se tomar cuidado na seleção da dose, e pode ser útil para monitorar a função renal.

Use em pacientes com comprometimento renal

Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência renal. Ifosfamida e seus metabólitos são conhecido por ser excretado pelos rins e pode se acumular no plasma com função renal diminuída. Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade e redução da dose considerado. A ifosfamida e seus metabólitos são dializáveis.

Uso em pacientes com comprometimento hepático

Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. A ifosfamida é extensivamente metabolizados no fígado e forma metabólitos eficazes e tóxicos. IFEX deve ser dado cautelosamente em pacientes com insuficiência hepática.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Reações adversas de ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são realizados em condições muito variadas, são observadas taxas de reação adversa nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica. As reações e frequências adversas abaixo são baseados em 30 publicações descrevendo a experiência clínica com administração fracionada de ifosfamida em monoterapia com uma dose total de 4 a 12 g / m² por curso.

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Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização, listada por Classe de órgãos do sistema MedDRA (SOC), depois por termo preferido em ordem de gravidade, quando possível. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Infecções e infestações

As seguintes manifestações foram associadas à mielossupressão e imunossupressão causada por ifosfamida: aumento do risco e gravidade das infecções †, pneumonias †, sepse e séptica choque (incluindo resultados fatais), bem como reativação de infecções latentes, incluindo hepatite viral † Pneumocystis jiroveci†, herpes zoster, Strongyloides, leucoencefalopatia multifocal progressiva † e outras infecções virais e fúngicas.

† A imunossupressão grave levou a infecções graves, às vezes fatais.

Neoplasias benignas e malignas e uspecificadas (incluindo cistos e pólipos) :

Como malignidade secundária relacionada ao tratamento *, leucemia aguda * (leucemia mielóide aguda) *, aguda leucemia promielocítica *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásica, linfoma (não- Linfoma de Hodgkin), Sarcomas *, carcinoma de células renais, câncer de tireóide

Distúrbios do sangue e do sistema linfático :

Hematotoxicidade *, mielossupressão manifestada como falha da medula óssea, agranulocitose; Osso febril aplasia da medula; Coagulação intravascular disseminada, síndrome urêmica hemolítica, hemolítica anemia, anemia neonatal, metemoglobinemia

Distúrbios do sistema imunológico:

Angioedema *, Reação anafilática, Imunossupressão, Urticária, Reação de hipersensibilidade

Distúrbios endócrinos:

Distúrbios do metabolismo e da nutrição :

Síndrome da lise tumoral, acidose metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, Hiperglicemia, Polidipsia

Distúrbios psiquiátricos :

Ataque de pânico, Catatonia, Mania, Paranóia, Ilusão, Delírio, Bradyphrenia, Mutismo, Estado mental mudança, Echolalia, Logorréia, Perseveração, Amnésia

Distúrbios do sistema nervoso:

Convulsão *, status epilepticus (convulsivo e não convulsivo), posterior reversível síndrome de leucoencefalopatia, leucoencefalopatia, distúrbio extrapiramidal, asterixis, movimento desordem, Polineuropatia, Disestesia, Hipotesia, Parestesia, Neuralgia, Distúrbio da marcha, Fecal incontinência, Disarthria

Distúrbios oculares :

Insuficiência visual, Visão turva, Conjuntivite, Irritação ocular

Distúrbios do ouvido e do labirinto :

Surdez, Hipoacusia, Vertigem, Zumbido

Distúrbios cardíacos:

Cardiotoxicidade *, Parada cardíaca *, Fibrilação ventricular *, Taquicardia ventricular *, Cardiogênica choque *, infarto do miocárdio *, insuficiência cardíaca *, bloco de ramo à esquerda, bloco de ramo à direita Derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, angina de peito, insuficiência ventricular esquerda Cardiomiopatia *, Cardiomiopatia congestiva, miocardite *, arritmia *, pericardite, atrial fibrilação, vibração atrial, bradicardia, extra-sístoles supraventriculares, contrações atriais prematuras Extrasístoles ventriculares, Depressão miocárdica, Palpitações, Fração de ejeção diminuída *, Segmento ST do eletrocardiograma anormal, inversão de onda T do eletrocardiograma, eletrocardiograma Complexo QRS anormal

Distúrbios vasculares:

Embolia pulmonar, Trombose venosa profunda, Síndrome de vazamento capilar, Vasculite, Hipertensão, Alavancagem, a pressão arterial diminuiu

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais :

Insuficiência respiratória *, Síndrome do desconforto respiratório agudo *, Hipertensão pulmonar *, pulmão intersticial doença * manifestada por fibrose pulmonar *, alveolite alérgica, pneumonite intersticial Pneumonite *, Edema pulmonar *, Derrame pleural, Broncoespasmo, Dispnéia, Hipóxia, Tosse

Distúrbios gastrointestinais :

Cecite, Colite, Enterocolite, Pancreatite, Íleo, Hemorragia Gastrointestinal, Ulceração da mucosa Obstipação, dor abdominal, hipersecreção salivar

Distúrbios hepatobiliares:

Insuficiência hepática *, Hepatite fulminante *, Doença hepática venocclusiva, Trombose venosa portal, Citolítico hepatite, colestase

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos :

Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar Dermatite de recordação de radiação, Necrose cutânea, Inchaço facial, Petéquias, Erupção macular, Erupção cutânea, Prurido, Prurido, Eritema, Hiperpigmentação da pele, Hiperidrose, distúrbio das unhas

Transtorno Musculoesquelético e Connectivo do Tecido :

Rabdomiólise, Osteomalácia, Raquitismo, Retardo de crescimento, Mialgia, Artralgia, Dor nas extremidades Espasmos musculares

Distúrbios renais e urinários :

Síndrome de Fanconi, nefrite tubulointersticial, diabetes insipidus nefrogênico, fosfatúria Aminoacidúria, Poliuria, Enurese, Sensação de urina residual

Os resultados fatais da insuficiência renal aguda e crônica foram documentados.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama :

Infertilidade, Insuficiência ovariana, Menopausa prematura, Amenorréia, Distúrbio ovariano, Distúrbio ovulatório Azoospermia, Oligospermia, Compromisso da espermatogênese, Estrogênio no sangue diminuído, Sangue a gonadotrofina aumentou

Distúrbios congenciais, familiares e genéticos :

Retardo de crescimento fetal

Distúrbios gerais e condições administrativas do local:

Falha de múltiplos órgãos *, Deterioração física geral, Reações no local de injeção / infusão, incluindo inchaço, inflamação, dor, eritema, sensibilidade, prurido; Dor no peito, Edema, inflamação da mucosa Dor, pirexia, calafrios

* Incluindo resultados fatais

INTERAÇÕES DE DROGAS

A ifosfamida é um substrato para o CYP3A4 e o CYP2B6.

Indutores do CYP3A4

Indutores do CYP3A4 (por exemplo,., carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, rifampicina, St. John Wort) pode aumentar o metabolismo da ifosfamida em seus metabólitos alquilantes ativos. Os indutores do CYP3A4 podem aumentar a formação do metabolito ifosfamida neurotóxico / nefrotóxico, cloroacetaldeído. Monitore de perto os pacientes que tomam ifosfamida com indutores do CYP3A4 quanto a toxicidades e considere a dose ajuste.

Inibidores do CYP3A4

Inibidores do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, fluconazol, itraconazol, sorafenibe, aprepitant, fosaprepitant, toranja, suco de toranja) pode diminuir o metabolismo da ifosfamida em seu alquilamento ativo metabolitos, talvez diminuindo a eficácia do tratamento com ifosfamida.

O IFEX pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Retardo de crescimento fetal e neonatal anemia foi relatada após a exposição a regimes de quimioterapia contendo ifosfamida durante gravidez. A ifosfamida é genotóxica e mutagênica nas células germinativas masculinas e femininas. Embriotóxico e efeitos teratogênicos foram observados em camundongos, ratos e coelhos nas doses de 0,05 a 0,075 vezes o humano dose.

As mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter um filho durante o tratamento com ifosfamida. Além disso, os homens não devem ter um filho por até 6 meses após o término da terapia. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após o tratamento, a paciente deve ser informado do risco potencial para um feto.

Reações adversas de ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são realizados em condições muito variadas, são observadas taxas de reação adversa nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica. As reações e frequências adversas abaixo são baseados em 30 publicações descrevendo a experiência clínica com administração fracionada de ifosfamida em monoterapia com uma dose total de 4 a 12 g / m² por curso.

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Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização, listada por Classe de órgãos do sistema MedDRA (SOC), depois por termo preferido em ordem de gravidade, quando possível. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Infecções e infestações

As seguintes manifestações foram associadas à mielossupressão e imunossupressão causada por ifosfamida: aumento do risco e gravidade das infecções †, pneumonias †, sepse e séptica choque (incluindo resultados fatais), bem como reativação de infecções latentes, incluindo hepatite viral † Pneumocystis jiroveci†, herpes zoster, Strongyloides, leucoencefalopatia multifocal progressiva † e outras infecções virais e fúngicas.

† A imunossupressão grave levou a infecções graves, às vezes fatais.

Neoplasias benignas e malignas e uspecificadas (incluindo cistos e pólipos) :

Como malignidade secundária relacionada ao tratamento *, leucemia aguda * (leucemia mielóide aguda) *, aguda leucemia promielocítica *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásica, linfoma (não- Linfoma de Hodgkin), Sarcomas *, carcinoma de células renais, câncer de tireóide

Distúrbios do sangue e do sistema linfático :

Hematotoxicidade *, mielossupressão manifestada como falha da medula óssea, agranulocitose; Osso febril aplasia da medula; Coagulação intravascular disseminada, síndrome urêmica hemolítica, hemolítica anemia, anemia neonatal, metemoglobinemia

Distúrbios do sistema imunológico:

Angioedema *, Reação anafilática, Imunossupressão, Urticária, Reação de hipersensibilidade

Distúrbios endócrinos:

Distúrbios do metabolismo e da nutrição :

Síndrome da lise tumoral, acidose metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, Hiperglicemia, Polidipsia

Distúrbios psiquiátricos :

Ataque de pânico, Catatonia, Mania, Paranóia, Ilusão, Delírio, Bradyphrenia, Mutismo, Estado mental mudança, Echolalia, Logorréia, Perseveração, Amnésia

Distúrbios do sistema nervoso:

Convulsão *, status epilepticus (convulsivo e não convulsivo), posterior reversível síndrome de leucoencefalopatia, leucoencefalopatia, distúrbio extrapiramidal, asterixis, movimento desordem, Polineuropatia, Disestesia, Hipotesia, Parestesia, Neuralgia, Distúrbio da marcha, Fecal incontinência, Disarthria

Distúrbios oculares :

Insuficiência visual, Visão turva, Conjuntivite, Irritação ocular

Distúrbios do ouvido e do labirinto :

Surdez, Hipoacusia, Vertigem, Zumbido

Distúrbios cardíacos:

Cardiotoxicidade *, Parada cardíaca *, Fibrilação ventricular *, Taquicardia ventricular *, Cardiogênica choque *, infarto do miocárdio *, insuficiência cardíaca *, bloco de ramo à esquerda, bloco de ramo à direita Derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, angina de peito, insuficiência ventricular esquerda Cardiomiopatia *, Cardiomiopatia congestiva, miocardite *, arritmia *, pericardite, atrial fibrilação, vibração atrial, bradicardia, extra-sístoles supraventriculares, contrações atriais prematuras Extrasístoles ventriculares, Depressão miocárdica, Palpitações, Fração de ejeção diminuída *, Segmento ST do eletrocardiograma anormal, inversão de onda T do eletrocardiograma, eletrocardiograma Complexo QRS anormal

Distúrbios vasculares:

Embolia pulmonar, Trombose venosa profunda, Síndrome de vazamento capilar, Vasculite, Hipertensão, Alavancagem, a pressão arterial diminuiu

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais :

Insuficiência respiratória *, Síndrome do desconforto respiratório agudo *, Hipertensão pulmonar *, pulmão intersticial doença * manifestada por fibrose pulmonar *, alveolite alérgica, pneumonite intersticial Pneumonite *, Edema pulmonar *, Derrame pleural, Broncoespasmo, Dispnéia, Hipóxia, Tosse

Distúrbios gastrointestinais :

Cecite, Colite, Enterocolite, Pancreatite, Íleo, Hemorragia Gastrointestinal, Ulceração da mucosa Obstipação, dor abdominal, hipersecreção salivar

Distúrbios hepatobiliares:

Insuficiência hepática *, Hepatite fulminante *, Doença hepática venocclusiva, Trombose venosa portal, Citolítico hepatite, colestase

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos :

Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar Dermatite de recordação de radiação, Necrose cutânea, Inchaço facial, Petéquias, Erupção macular, Erupção cutânea, Prurido, Prurido, Eritema, Hiperpigmentação da pele, Hiperidrose, distúrbio das unhas

Transtorno Musculoesquelético e Connectivo do Tecido :

Rabdomiólise, Osteomalácia, Raquitismo, Retardo de crescimento, Mialgia, Artralgia, Dor nas extremidades Espasmos musculares

Distúrbios renais e urinários :

Síndrome de Fanconi, nefrite tubulointersticial, diabetes insipidus nefrogênico, fosfatúria Aminoacidúria, Poliuria, Enurese, Sensação de urina residual

Os resultados fatais da insuficiência renal aguda e crônica foram documentados.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama :

Infertilidade, Insuficiência ovariana, Menopausa prematura, Amenorréia, Distúrbio ovariano, Distúrbio ovulatório Azoospermia, Oligospermia, Compromisso da espermatogênese, Estrogênio no sangue diminuído, Sangue a gonadotrofina aumentou

Distúrbios congenciais, familiares e genéticos :

Retardo de crescimento fetal

Distúrbios gerais e condições administrativas do local:

Falha de múltiplos órgãos *, Deterioração física geral, Reações no local de injeção / infusão, incluindo inchaço, inflamação, dor, eritema, sensibilidade, prurido; Dor no peito, Edema, inflamação da mucosa Dor, pirexia, calafrios

* Incluindo resultados fatais

Nenhum antídoto específico para o IFEX é conhecido.

Os pacientes que recebem uma overdose devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de toxicidades. As graves consequências da superdosagem incluem manifestações de toxicidades dependentes da dose, como o SNC toxicidade, nefrotoxicidade, mielossupressão e mucosite.

O tratamento da superdosagem incluiria medidas gerais de suporte para sustentar o paciente qualquer período de toxicidade que possa ocorrer, incluindo tratamento adequado de ponta para qualquer infecção simultânea, mielossupressão ou outra toxicidade. Ifosfamida e metabolitos da ifosfamida são dializáveis.

A profilaxia da cistite com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos overdose.

A ifosfamida exibe farmacocinética dependente da dose em humanos. Em doses únicas de 3,8 a 5,0 g / m² , o as concentrações plasmáticas decaem bifásicamente e a meia-vida média de eliminação terminal é de cerca de 15 horas. Em doses de 1,6 a 2,4 g / m² / dia, o decaimento plasmático é monoexponencial e a meia-vida de eliminação terminal é cerca de 7 horas.

A ifosfamida exibe farmacocinética dependente do tempo em humanos. Após administração intravenosa de 1,5 g / m² mais de 0,5 hora uma vez ao dia por 5 dias a 15 pacientes com doença neoplásica, uma diminuição no a meia-vida média de eliminação de 7,2 horas no dia 1 a 4,6 horas no dia 5 ocorreu com um concomitante aumento da depuração mediana de 66 mL / min no dia 1 para 115 mL / min no dia 5. Não havia mudança significativa no volume de distribuição no dia 5 em comparação com o dia 1.

Distribuição

O volume de distribuição da ifosfamida (Vd) aproxima o volume total de água corporal, sugerindo isso a distribuição ocorre com a ligação mínima do tecido. Após administração intravenosa de 1,5 g / m² mais de 0,5 horas uma vez ao dia por 5 dias a 15 pacientes com doença neoplásica, a Vd mediana da ifosfamida foi de 0,64 L / kg no dia 1 e 0,72 L / kg no dia 5. A ifosfamida mostra pouca ligação às proteínas plasmáticas. A ifosfamida e seus metabólitos ativos estão extensivamente ligados por glóbulos vermelhos. Ifosfamida não é um substrato para glicoproteína P.

Metabolismo

A ifosfamida é extensamente metabolizada em humanos através de duas vias metabólicas: oxidação do anel ("ativação") para formar o metabolito ativo, 4-hidroxi-ifosfamida e oxidação da cadeia lateral para formar o metabolitos inativos, 3-dcloro-etilifosfamida ou 2-dcloroetilifosfamida com liberação do metabolito tóxico, cloroacetaldeído. Pequenas quantidades (nmol / mL) de mostarda ifosfamida e 4- a hidroxiifosfamida é detectável no plasma humano. O metabolismo da ifosfamida é necessário para o geração das espécies biologicamente ativas e embora o metabolismo seja extenso, também é bastante variável entre pacientes.

Excreção

Após administração de doses de 5 g / m² de ¹⁴Ifosfamida com rótulo C, de 70% a 86% da dose a radioatividade foi recuperada na urina como metabólitos, com cerca de 61% da dose excretada como progenitor composto. Em doses de 1,6 a 2,4 g / m² apenas 12% a 18% da dose foi excretada na urina como medicamento inalterado dentro de 72 horas. Dois derivados descloroetilados diferentes da ifosfamida, 4- foram identificados conjugados carboxiifosfamida, ácido tiodiacético e cisteína do ácido cloroacético como os principais metabólitos urinários da ifosfamida em humanos e apenas pequenas quantidades de 4- hidroxiifosfamida e acroleína estão presentes.

Pediatria

A análise da farmacocinética da população foi realizada em dados plasmáticos de 32 pacientes pediátricos vários malignos doenças com idades entre 1 e 18 anos. Os pacientes receberam um total de 45 ciclos de ifosfamida em doses de 1,2, 2,0 e 3,0 g / m² administrado por via intravenosa durante 1 ou 3 horas em 1, 2 ou 3 dias. A média ± erro padrão as estimativas populacionais para a depuração inicial e o volume de distribuição da ifosfamida foram de 2,4 ± 0,33 L / h / me 21 ± 1,6 L / m² com uma variabilidade interindividual de 43% e 32%, respectivamente.

Efeito da idade

Um estudo de 20 pacientes entre 40 e 71 anos recebendo 1,5 g / m² de ifosfamida diariamente por 3 ou 5 os dias indicaram que a meia-vida de eliminação parece aumentar com a idade. A meia-vida de eliminação aumenta parecia estar relacionado ao aumento do volume de distribuição da ifosfamida com a idade. Não é significativo foram relatadas alterações na depuração plasmática total ou na depuração renal com a idade.