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Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Гликамби é uma combinação de empagliflozina e linagliptina indicada como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com empagliflozina e linagliptina é apropriado.
A empagliflozina é indicada para reduzir o risco de morte cardiovascular em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. No entanto, a eficácia de Гликамби na redução do risco de morte cardiovascular em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares não foi estabelecida.
Limitações de uso
Гликамби não é recomendado para pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Гликамби não foi estudado em doentes com antecedentes de pancreatite. Não se sabe se os pacientes com histórico de pancreatite correm um risco aumentado de desenvolvimento de pancreatite enquanto usam Гликамби.
Dosagem recomendada
A dose recomendada de Гликамби é de 10 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina uma vez ao dia pela manhã, tomada com ou sem alimentos. Em pacientes que toleram Гликамби, a dose pode ser aumentada para 25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina uma vez ao dia.
Em pacientes com depleção de volume, recomenda-se corrigir esta condição antes do início de Гликамби.
Não foram realizados estudos examinando especificamente a segurança e eficácia de Гликамби em pacientes previamente tratados com outros agentes anti-hiperglicêmicos orais e comutados para Гликамби. Qualquer alteração na terapia do diabetes tipo 2 deve ser realizada com cuidado e monitoramento adequado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.
Pacientes com deficiência renal
A avaliação da função renal é recomendada antes do início de Гликамби e periodicamente depois.
Гликамби não deve ser iniciado em pacientes com um eGFR menor que 45 mL / min / 1,73m2
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com um eGFR maior ou igual a 45 mL / min / 1,73m2
O eликамби deve ser descontinuado se o eGFR for persistentemente inferior a 45 mL / min / 1,73 m2.
Гликамби está contra-indicado em pacientes com :
- Insuficiência renal grave, doença renal em estágio terminal ou diálise.
- Uma história de reação de hipersensibilidade grave à empagliflozina, linagliptina ou a qualquer um dos excipientes em Гликамби, como anafilaxia, angioedema, doenças esfoliativas da pele, urticária ou hiperatividade brônquica.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Pancreatite
Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, em pacientes em uso de linagliptina. Tome nota cuidadosa dos possíveis sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, interrompa imediatamente o tratamento. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado para o desenvolvimento de pancreatite enquanto usam Гликамби.
Insuficiência Cardíaca
Uma associação entre o tratamento com inibidores da DPP-4 e a insuficiência cardíaca foi observada em ensaios de resultados cardiovasculares para outros dois membros da classe de inibidores da DPP-4. Esses ensaios avaliaram pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica.
Considere os riscos e benefícios de Гликамби antes de iniciar o tratamento em pacientes em risco de insuficiência cardíaca, como aqueles com histórico prévio de insuficiência cardíaca e histórico de insuficiência renal, e observe esses pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento. Aconselhe os pacientes sobre os sintomas característicos da insuficiência cardíaca e relate imediatamente esses sintomas. Se a insuficiência cardíaca se desenvolver, avalie e gerencie de acordo com os padrões atuais de atendimento e considere a descontinuação de Гликамби.
Hipotensão
A empagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início da empagliflozina, particularmente em pacientes com insuficiência renal, idosos, em pacientes com pressão arterial sistólica baixa e em pacientes em diuréticos. Antes de iniciar Гликамби, avalie a contração do volume e corrija o status do volume, se indicado. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após iniciar o tratamento e aumente o monitoramento em situações clínicas em que é esperada contração do volume.
Cetoacidose
Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que recebem inibidores da glicose sódica co-transportador-2 (SGLT2), incluindo empagliflozina. Foram notificados casos fatais de cetoacidose em doentes a tomar empagliflozina. Гликамби não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Os pacientes tratados com Гликамби que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser avaliados quanto à cetoacidose, independentemente de apresentar níveis de glicose no sangue, como cetoacidose associada a Гликамби pode estar presente mesmo que os níveis de glicose no sangue sejam inferiores a 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, Гликамби deve ser descontinuado, paciente deve ser avaliado, e tratamento imediato deve ser instituído. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.
Em muitos dos relatórios pós-comercialização, e particularmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e a instituição do tratamento foi adiada porque a apresentação dos níveis de glicose no sangue estava abaixo dos normalmente esperados para cetoacidose diabética (geralmente inferior a 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar generalizado e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, distúrbios pancreáticos sugerindo deficiência de insulina (por exemplo,., diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool foram identificados.
Antes de iniciar o Гликамби, considere fatores na história do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo deficiência de insulina pancreática por qualquer causa, restrição calórica e abuso de álcool. Em pacientes tratados com Гликамби, considere o monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária de Гликамби em situações clínicas conhecidas como predispostas à cetoacidose (por exemplo,., jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia).
Lesão nos rins agudos e comprometimento na função renal
A empagliflozina causa contração intravascular do volume e pode causar insuficiência renal. Houve relatos pós-comercialização de lesão renal aguda, alguns exigindo hospitalização e diálise, em pacientes recebendo inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina; alguns relatos envolveram pacientes com menos de 65 anos de idade.
Antes de iniciar o Гликамби, considere fatores que podem predispor os pacientes a lesões renais agudas, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere interromper temporariamente Гликамби em qualquer ambiente de ingestão oral reduzida (como doença aguda ou jejum) ou perdas de líquidos (como doença gastrointestinal ou exposição excessiva ao calor); monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer lesão renal aguda, interrompa imediatamente o tratamento e institua o tratamento.
A empagliflozina aumenta a creatinina sérica e diminui a eGFR. Pacientes com hipovolemia podem ser mais suscetíveis a essas alterações. Anormalidades de função renal podem ocorrer após o início de Гликамби. A função renal deve ser avaliada antes do início de Гликамби e monitorada periodicamente posteriormente. Recomenda-se uma monitorização mais frequente da função renal em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73m2 O uso de Гликамби não é recomendado quando o eGFR é persistentemente menor que 45 mL / min / 1,73 m2 e está contra-indicado em pacientes com um eGFR menor que 30 mL / min / 1,73 m2.
Urosepsis e pielonefrite
Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urosepsia e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate imediatamente, se indicado.
Hipoglicemia Com Uso Concomitante Com Segredos de Insulina e Insulina
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. O uso de empagliflozina ou linagliptina em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina foi associada a uma maior taxa de hipoglicemia em comparação com o placebo em um ensaio clínico. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina secretagoga ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com Гликамби.
Infecções micóticas genitais
A empagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais crônicas ou recorrentes tiveram maior probabilidade de desenvolver infecções micóticas genitais. Monitore e trate conforme apropriado.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com linagliptina (um dos componentes de Гликамби). Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com linagliptina, com alguns relatos ocorrendo após a primeira dose.
O angioedema também foi relatado com outros inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Tenha cuidado em um paciente com histórico de angioedema em outro inibidor de DPP-4, porque não se sabe se esses pacientes serão predispostos ao angioedema com Гликамби.
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade (por exemplo,.angioedema) em pacientes tratados com empaglifozina (um dos componentes de Гликамби).
Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, interrompa o tratamento, trate imediatamente por tratamento padrão e monitore até que os sinais e sintomas se resolvam. Гликамби está contra-indicado em pacientes com reação grave anterior de hipersensibilidade à linagliptina ou empagliflozina.
Aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
Aumentos no LDL-C podem ocorrer com empagliflozina. Monitore e trate conforme apropriado.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. O tempo para o início dos sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia a anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes experimentou uma recorrência de sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considera uma causa possível de dor nas articulações intensa e descontinuar o medicamento, se apropriado.
Pemphigoid bolhoso
Casos pós-comercialização de pemphigóide nulo que requerem hospitalização foram relatados com o uso de inibidores da DPP-4. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperam com tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico e descontinuação do inibidor da DPP-4. Diga aos pacientes para relatar o desenvolvimento de bolhas ou erosões enquanto estiver recebendo Гликамби. Se houver suspeita de pemphigoid bolhoso, o Гликамби deve ser interrompido e o encaminhamento para um dermatologista deve ser considerado para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com Гликамби.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
Instruções
Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar a terapia com Гликамби e a relê-lo sempre que a prescrição for renovada. Instrua os pacientes a informar seu médico ou farmacêutico se desenvolverem algum sintoma incomum ou se algum sintoma conhecido persistir ou piorar.
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais de Гликамби e sobre modos alternativos de terapia. Além disso, informe os pacientes sobre a importância da adesão às instruções alimentares, atividade física regular, monitoramento periódico da glicose no sangue e testes de HbA1c, reconhecimento e tratamento da hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois os requisitos de medicação podem mudar.
Instrua os pacientes a tomar Гликамби apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, ela deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose.
Aconselhe mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para um feto com tratamento com Гликамби. Instrua as mulheres com potencial reprodutivo a relatar gestações aos médicos o mais rápido possível.
Aconselhe as mulheres que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Гликамби.
Pancreatite
Informe os pacientes que foi relatada pancreatite aguda durante o uso pós-comercialização de linagliptina. Informar os pacientes que a dor abdominal intensa persistente, às vezes irradiando para as costas, que pode ou não ser acompanhada de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Instrua os pacientes a interromper imediatamente o tratamento e entre em contato com o médico se ocorrer dor abdominal intensa e persistente.
Insuficiência Cardíaca
Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Antes de iniciar o Гликамби, os pacientes devem ser questionados sobre um histórico de insuficiência cardíaca ou outros fatores de risco para insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência renal moderada a grave. Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico o mais rápido possível se apresentarem sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo aumento da falta de ar, aumento rápido do peso ou inchaço dos pés.
Hipoglicemia
Informe os pacientes que a incidência de hipoglicemia aumenta quando a empagliflozina, linagliptina ou Гликамби é adicionada a uma sulfonilureia ou insulina e que uma dose mais baixa de sulfonilureia ou insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.
Hipotensão
Informe os pacientes que a hipotensão pode ocorrer com Гликамби e aconselhe-os a entrar em contato com seu médico se sentirem tais sintomas. Informe os pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter ingestão adequada de líquidos.
Cetoacidose
Informe os pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida. Foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de empagliflozina. Instrua os pacientes a verificar cetonas (quando possível) se ocorrerem sintomas consistentes com cetoacidose, mesmo que a glicose no sangue não esteja elevada. Se ocorrerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, cansaço e respiração difícil), instrua os pacientes a interromper o tratamento e procurar aconselhamento médico imediatamente.
Lesão aguda no rim
Informe os pacientes que foi relatada lesão renal aguda durante o uso de empagliflozina. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem reduzido a ingestão oral (como devido a doença aguda ou jejum) ou aumento de perdas de líquidos (como vômitos, diarréia ou exposição excessiva ao calor), pois pode ser apropriado interromper temporariamente Uso nessas configurações.
Infecções graves do trato urinário
Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário, que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-os a procurar aconselhamento médico se esses sintomas ocorrerem.
Infecções micóticas genitais em mulheres (por exemplo,.Vulvovaginite)
Informe as pacientes do sexo feminino que podem ocorrer infecções por levedura vaginal e forneça informações sobre os sinais e sintomas de infecções por levedura vaginal. Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
Infecções micóticas genitais em homens (por exemplo,.Balanitis ou Balanopostite)
Informe pacientes do sexo masculino que infecção por fungos no pênis (por exemplo,., balanite ou balanopostite) pode ocorrer, especialmente em homens não circuncidados e pacientes com infecções crônicas e recorrentes. Forneça informações sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou vermelhidão da glande ou prepúcio do pênis). Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
Reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema e condições esfoliativas da pele, foram relatadas durante o uso pós-comercialização de linagliptina ou empagliflozina, componentes de Гликамби. Se ocorrerem sintomas de reações alérgicas (como erupção cutânea, descamação ou descamação da pele, urticária, inchaço da pele ou inchaço da face, lábios, língua e garganta que possam causar dificuldade em respirar ou engolir), os pacientes devem parar de tomar Гликамби e procure orientação médica imediatamente.
Artralgia grave e incapacitante
Informe os pacientes que podem ocorrer dores nas articulações graves e incapacitantes com essa classe de medicamentos. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrer dor nas articulações intensa.
Pemphigoid bolhoso
Informe os pacientes que o pemphigóide bolhoso pode ocorrer com essa classe de medicamentos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrerem bolhas ou erosões.
Testes de laboratório
Informe os pacientes que a função renal deve ser avaliada antes do início de Гликамби e monitorada periodicamente posteriormente.
Informe os pacientes que se espera glicose elevada na urina ao tomar Гликамби.
Informe os pacientes que a resposta a todas as terapias diabéticas deve ser monitorada por medições periódicas dos níveis de glicose no sangue e HbA1c, com o objetivo de diminuir esses níveis em direção à faixa normal. A hemoglobina A1c é especialmente útil para avaliar o controle glicêmico a longo prazo.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Гликамби
Não foram realizados estudos em animais com a combinação de empagliflozina e linagliptina para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Estudos gerais de toxicidade em ratos até 13 semanas foram realizados com os componentes combinados. Esses estudos indicaram que nenhuma toxicidade aditiva é causada pela combinação de empagliflozina e linagliptina.
Empagliflozin
A carcinogênese foi avaliada em estudos de 2 anos realizados em camundongos CD-1 e ratos Wistar. A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em ratos fêmeas dosadas em 100, 300 ou 700 mg / kg / dia (até 72 vezes a exposição da dose clínica máxima de 25 mg). Em ratos machos, os hemangiomas do linfonodo mesentérico aumentaram significativamente em 700 mg / kg / dia ou aproximadamente 42 vezes a exposição de uma dose clínica de 25 mg. A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em camundongas fêmeas dosadas em 100, 300 ou 1000 mg / kg / dia (até 62 vezes a exposição de uma dose clínica de 25 mg). Adenomas e carcinomas renais de túbulos foram observados em camundongos machos a 1000 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 45 vezes a exposição da dose clínica máxima de 25 mg. Esses tumores podem estar associados a uma via metabólica predominantemente presente no rim masculino do rato.
A empagliflozina não foi mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no in vitro Ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, o in vitro L5178Y tk+/- ensaio de células de linfoma de camundongo e um in vivo ensaio de micronúcleos em ratos.
A empagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou fêmeas tratados até a alta dose de 700 mg / kg / dia (aproximadamente 155 vezes a dose clínica de 25 mg em homens e mulheres, respectivamente).
Linagliptina
A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em um estudo de 2 anos em doses de 6, 18 e 60 mg / kg. A dose mais alta de 60 mg / kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg / dia com base na exposição à AUC. A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em camundongos em um estudo de 2 anos em doses de até 80 mg / kg (homens) e 25 mg / kg (mulheres), ou aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica com base na AUC exposição. Doses mais altas de linagliptina em camundongos fêmeas (80 mg / kg) aumentaram a incidência de linfoma em aproximadamente 215 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC.
A linagliptina não foi mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, um teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um in vivo ensaio de micronúcleos.
Em estudos de fertilidade em ratos, a linagliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou sustentação de jovens vivos até a dose mais alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em dados em animais que mostram efeitos renais adversos, da empagliflozina, Гликамби não é recomendado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Os dados limitados disponíveis com Гликамби, linagliptina ou empagliflozina em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado a medicamentos para defeitos congênitos graves e aborto espontâneo. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez (ver Considerações clínicas).
Em estudos com animais, foram observadas alterações renais adversas em ratos quando a empagliflozina foi administrada durante um período de desenvolvimento renal correspondente ao segundo e terceiro trimestres tardios da gravidez humana. Doses aproximadamente 13 vezes a dose clínica máxima causou dilatações renais pélvicas e tubulares reversíveis. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a combinação de linagliptina e empagliflozina foi administrada a ratos prenhes durante o período de organogênese em exposições aproximadamente 253 e 353 vezes a exposição clínica (ver Dados).
O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal associado à doença : O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, natimortos e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimortos e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados de animais
Os componentes combinados administrados durante o período de organogênese não foram teratogênicos em ratos até e incluindo uma dose combinada de 700 mg / kg / dia de empagliflozina e 140 mg / kg / dia de linagliptina, que é 253 e 353 vezes a exposição clínica. Um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal não foi realizado com os componentes combinados de Гликамби.
Empagliflozin : A empagliflozina administrou diretamente a ratos juvenis desde o dia pós-natal (PND) 21 até PND 90 em doses de 1, 10), 30 e 100 mg / kg / dia causaram aumento do peso renal e dilatação tubular e pélvica renal a 100 mg / kg / dia, que se aproxima 13 vezes da dose clínica máxima de 25 mg, com base na AUC. Esses achados não foram observados após um período de recuperação sem drogas de 13 semanas. Esses resultados ocorreram com a exposição a medicamentos durante períodos de desenvolvimento renal em ratos que correspondem ao segundo e terceiro trimestre tardios do desenvolvimento renal humano.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a empagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Doses de até 300 mg / kg / dia, que se aproximam de 48 vezes (ratos) e 128 vezes (coelhos) da dose clínica máxima de 25 mg (com base na AUC), não resultaram em efeitos adversos no desenvolvimento. Em ratos, em doses mais altas de empagliflozina, causando toxicidade materna, as malformações dos ossos dos membros aumentaram em fetos a 700 mg / kg / dia ou 154 vezes a dose clínica máxima de 25 mg. A empagliflozina atravessa a placenta e atinge os tecidos fetais em ratos. No coelho, doses mais altas de empagliflozina resultaram em toxicidade materna e fetal a 700 mg / kg / dia, ou 139 vezes a dose clínica máxima de 25 mg.
Em estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos prenhes, a empagliflozina foi administrada desde o dia 6 da gestação até o dia 20 da lactação (desmame) até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 16 vezes a dose clínica máxima de 25 mg) sem toxicidade materna. O peso corporal reduzido foi observado na prole igual ou superior a 30 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose clínica máxima de 25 mg).
Linagliptina: Nenhum resultado adverso foi observado quando a linagliptina foi administrada a ratos Wistar Han grávidas e coelhos do Himalaia durante o período de organogênese em doses de até 240 mg / kg / dia e 150 mg / kg / dia, respectivamente. Essas doses representam aproximadamente 943 vezes (ratos) e 1943 vezes (coelhos) a dose clínica máxima de 5 mg, com base na exposição. Não foi observado resultado funcional, comportamental ou reprodutivo adverso na prole após a administração de linagliptina em ratos Wistar Han desde o dia da gestação 6 até o dia da lactação 21, na dose 49 vezes a dose máxima recomendada em humanos, com base na exposição.
A linagliptina atravessa a placenta para o feto após administração oral em ratos e coelhos prenhes.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de Гликамби, ou seus componentes individuais no leite humano, os efeitos no bebê amamentado ou a produção de leite effectson. Empagliflozina e linagliptina estão presentes no leite de rato (ver Dados). Como ocorre a maturação renal humana no útero e durante os primeiros 2 anos de vida em que a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver risco para o rim humano em desenvolvimento.
Devido ao potencial de reações adversas graves em um bebê amamentado, incluindo o potencial de empagliflozina afetar o desenvolvimento renal pós-natal, aconselhe os pacientes que o uso de Гликамби não é recomendado durante a amamentação.
Dados
A empagliflozina estava presente em um nível baixo nos tecidos fetais de ratos após uma dose oral única nas barragens no dia da gestação 18. No leite de rato, a proporção média de leite / plasma variou de 0,634 a 5 e foi superior a uma de 2 a 24 horas após a dose. A proporção média máxima de leite / plasma de 5 ocorreu 8 horas após a dose, sugerindo acúmulo de empagliflozina no leite. Ratos juvenis expostos diretamente à empagliflozina mostraram um risco para o rim em desenvolvimento (dilatações pélvicas e tubulares renais) durante a maturação.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Гликамби em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Гликамби
A empagliflozina está associada à diurese osmótica, o que pode afetar o status de hidratação de pacientes com 75 anos ou mais.
Empagliflozin
Nenhuma alteração da dose de empagliflozina é recomendada com base na idade. Um total de 2721 (32%) pacientes tratados com empagliflozina tinham 65 anos ou mais e 491 (6%) tinham 75 anos ou mais. Espera-se que a empagliflozina tenha eficácia diminuída em pacientes idosos com insuficiência renal. O risco de reações adversas relacionadas à depleção de volume aumentou em pacientes com 75 anos ou mais para 2,1%, 2,3% e 4,4% para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg. O risco de infecções do trato urinário aumentou em pacientes com 75 anos ou mais para 10,5%, 15,7% e 15,1% em pacientes randomizados para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.
Linagliptina
Havia 4040 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com linagliptina 5 mg em 15 ensaios clínicos de linagliptina; 1085 (27%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 131 (3%) tinham 75 anos ou mais. Desses pacientes, 2566 foram incluídos em 12 estudos controlados por placebo, duplo-cegos; 591 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado na população idosa. Embora os estudos clínicos de linagliptina não tenham identificado diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens, não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.
Compromisso renal
Empagliflozin
A eficácia e segurança da empagliflozina não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave, com DRT ou em diálise. Não se espera que a empagliflozina seja eficaz nessas populações de pacientes.
O benefício de redução da glicose da empagliflozina 25 mg diminuiu em pacientes com piora da função renal. Os riscos de insuficiência renal, reações adversas por depleção de volume e reações adversas relacionadas à infecção do trato urinário aumentaram com o agravamento da função renal.
Compromisso hepático
Pode ser utilizado em doentes com compromisso hepático.
As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :
- Pancreatite
- Insuficiência Cardíaca
- Hipotensão
- Cetoacidose
- Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
- Urosepse e pielonefrite
- Hipoglicemia com uso concomitante com secretálogos de insulina e insulina
- Infecções micóticas genitais
- Reações de hipersensibilidade
- Aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Empagliflozin e Linagliptina
A segurança da empagliflozina administrada concomitantemente (dose diária de 10 mg ou 25 mg) e da linagliptina (dose diária de 5 mg) foi avaliada em um total de 1363 pacientes com diabetes tipo 2 tratados por até 52 semanas em ensaios clínicos controlados por ativos. As reações adversas mais comuns com administração concomitante de empagliflozina e linagliptina com base em análises agrupadas desses estudos são mostradas na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥5% dos pacientes tratados com empagliflozina e linagliptina
Гликамби 10 mg / 5 mg n = 272 | Гликамби 25 mg / 5 mg n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
Infecção do trato urinárioa | 34 (12,5) | 31 (11,4) |
Nasofaringite | 16 (5,9) | 18 (6,6) |
Infecção do trato respiratório superior | 19 (7,0) | 19 (7,0) |
aAgrupamento de eventos adversos predefinidos, incluindo, entre outros, infecção do trato urinário, bacteriúria assintomática, cistite |
Empagliflozin
Reações adversas que ocorreram em ≥2% dos pacientes que receberam empagliflozina e mais comumente do que nos pacientes que receberam placebo (10 mg, 25 mg, e placebo): infecção do trato urinário (9,3%, 7,6%, e 7,6%) infecções micóticas genitais femininas (5,4%, 6,4%, e 1,5%) infecção do trato respiratório superior (3,1%, 4,0%, e 3,8%) aumento da micção (3,4%, 3,2%, e 1,0%) dislipidemia (3,9%, 2,9%, e 3,4%) artralgia (2,4%, 2,3%, e 2,2%) infecções micóticas genitais masculinas (3,1%, 1,6%, e 0,4%) e náusea (2,3%, 1,1%, e 1,4%).
A sede (incluindo polidipsia) foi relatada em 0%, 1,7% e 1,5% para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.
A empagliflozina causa uma diurese osmótica, que pode levar à contração do volume intravascular e reações adversas relacionadas à depleção do volume.
Linagliptina
As reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com linagliptina 5 mg e mais comumente do que nos pacientes tratados com placebo incluíram: nasofaringite (7,0% e 6,1%), diarréia (3,3% e 3,0%) e tosse (2,1% e 1,4%) .
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com tratamento da linagliptina em monoterapia foram hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema, esfoliação cutânea localizada ou hiperreatividade brônquica) e mialgia.
No programa de ensaios clínicos, a pancreatite foi relatada em 15,2 casos por exposição de 10.000 pacientes durante o tratamento com linagliptina, em comparação com 3,7 casos por 10.000 pacientes, sendo tratados com comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três casos adicionais de pancreatite foram relatados após a última dose administrada de linagliptina.
Hipoglicemia
A Tabela 2 resume os relatos de hipoglicemia com empagliflozina e linagliptina durante um período de tratamento de 52 semanas.
Tabela 2: Incidência gerala e severob Reações Hipoglicêmicas Adversas
Complemento à metformina (52 semanas) | Гликамби 10 mg / 5 mg (n = 136) | Гликамби 25 mg / 5 mg (n = 137) |
Geral (%) | 2,2% | 3,6% |
Grave (%) | 0% | 0% |
aEventos hipoglicêmicos gerais: glicose plasmática ou capilar sem igual ou igual a 70 mg / dLor que requer assistência bEventos hipoglicêmicos graves: exigindo assistência independentemente da glicose no sangue |
Testes de laboratório
Empagliflozina e Linagliptina
Alterações nos achados laboratoriais em pacientes tratados com a combinação de empagliflozina e linagliptina incluíram aumentos no colesterol e no hematócrito em comparação com a linha de base.
Empagliflozin
Aumento do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) : Foram observados aumentos relacionados à dose no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) em pacientes tratados com empagliflozina. O LDL-C aumentou 2,3%, 4,6% e 6,5% nos pacientes tratados com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente. O intervalo médio dos níveis basais de LDL-C foi de 90,3 a 90,6 mg / dL entre os grupos de tratamento.
Aumento do hematócrito : O hematócrito mediano diminuiu 1,3% no placebo e aumentou 2,8% na empagliflozina 10 mg e 2,8% nos pacientes tratados com empagliflozina 25 mg. No final do tratamento, 0,6%, 2,7% e 3,5% dos pacientes com hematócritores inicialmente dentro da faixa de referência tinham valores acima do limite superior da faixa de referência com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.
Linagliptina
Aumento do ácido úrico : Alterações nos valores laboratoriais que ocorreram com mais frequência no grupo linagliptina e ≥1% a mais que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptina).
Aumento de Lipase :Em um estudo clínico controlado por placebo com linagliptina no tipo 2diabetes mellitus, com micro ou macroalbuminúria, foi observado um aumento médio de 30% nas concentrações de lipase da linha de base para 24 semanas no braço da linagliptina em comparação com uma diminuição média de 2% no braço do placebo. Níveis de lipase acima de 3 vezes o limite superior do normal foram observados em 8,2% em comparação com 1,7% dos pacientes nos braços da linagliptina e placebo, respectivamente.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de linagliptina e empagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
- Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
- Cetoacidose
- rosepsis e pielonefrite
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
- Reações cutâneas (por exemplo,., erupção cutânea, urticária)
- Ulceração da boca, estomatite
No caso de uma overdose com Гликамби, entre em contato com o Poison Control Center. Empregue as medidas de suporte usuais (por exemplo,., remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, empregue monitoramento clínico e institua tratamento de suporte), conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A remoção de empagliflozina por hemodiálise não foi estudada e a remoção de linagliptina por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável.
Empagliflozin
Excreção urinária de glicose
Em pacientes com diabetes tipo 2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após uma dose de empagliflozina e foi mantida no final de um período de tratamento de 4 semanas, com média de aproximadamente 64 gramas por dia com 10 mg de empagliflozina e 78 gramas por dia com 25 mg de empagliflozina uma vez ao dia.
Volume urinário
Em um estudo de 5 dias, o aumento médio do volume de urina de 24 horas desde o início foi de 341 mL no dia 1 e 135 mL no dia 5 de empagliflozina 25 mg uma vez ao dia.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo randomizado, com comparador ativo e controlado por placebo, cruzado, 30 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com 25 mg ou 200 mg de empagliflozina.
Linagliptina
A linagliptina se liga ao DPP-4 em um mecanismo reversível e aumenta as concentrações de hormônios incretina. A linagliptina glicose aumenta de forma dependente a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, resultando em uma melhor regulação da homeostase da glicose. A linagliptina se liga seletivamente ao DPP-4 e inibe seletivamente a atividade do DPP-4, mas não o DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações que se aproximam das exposições terapêuticas.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo cruzado randomizado, com comparador ativo e controlado por placebo, 36 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 vezes a dose recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com a dose recomendada de 5 mg ou a dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, as concentrações plasmáticas máximas de linagliptina foram aproximadamente 38 vezes maiores que as concentrações máximas após uma dose de 5 mg.
Гликамби
Os resultados do estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de Гликамби (25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina) são bioequivalentes à administração concomitante de doses correspondentes de empagliflozina e linagliptina como comprimidos individuais. A administração da combinação de dose fixa com alimentos não resultou em alteração na exposição geral de empagliflozina ou linagliptina; no entanto, o pico de exposição diminuiu 39% e 32% para empagliflozina e linagliptina, respectivamente. É provável que essas mudanças não sejam clinicamente significativas.
Absorção
Empagliflozin
A farmacocinética da empagliflozina foi caracterizada em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2 e não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre as duas populações. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de empagliflozina foram atingidas 1,5 horas após a dose. Posteriormente, as concentrações plasmáticas diminuíram de maneira bifásica, com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC e a Cmax plasmática média no estado estacionário foram 1870 nmol · h / L e 259 nmol / L, respectivamente, com 10 mg de empagliflozina uma vez ao dia e 4740 nmol · h / L e 687 nmol / L, respectivamente, com 25 mg de empagliflozina uma vez tratamento diário. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de maneira proporcional à dose no intervalo de doses terapêuticas. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e em estado estacionário da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo farmacocinética linear em relação ao tempo.
A administração de 25 mg de empagliflozina após a ingestão de uma refeição rica em gordura e alta caloria resultou em uma exposição ligeiramente menor; A AUC diminuiu aproximadamente 16% e a Cmax diminuiu aproximadamente 37%, em comparação com a condição de jejum. O efeito observado dos alimentos na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser administrada com ou sem alimentos.
Linagliptina
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Refeição rica em gordura reduziu a Cmax em 15% e aumentou a AUC em 4%; esse efeito não é clinicamente relevante. A linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
Empagliflozin
O volume aparente de distribuição no estado estacionário foi estimado em 73,8 L com base em uma análise farmacocinética da população. Após administração de um oral [14Solução de C] -empagliflozina para indivíduos saudáveis, o particionamento de glóbulos vermelhos foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86,2%.
Linagliptina
O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário após uma dose intravenosa única de linagliptina 5 mg para indivíduos saudáveis é de aproximadamente 1110 L, indicando que a linagliptina se distribui extensivamente aos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas da linagliptina depende da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol / L para 75% a 89% a ≥30 nmol / L, refletindo a saturação da ligação ao DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Concentrações de atigh, onde o DPP-4 está totalmente saturado, 70% a 80% da linagliptina permanece ligada às proteínas plasmáticas e 20% a 30% não está ligado no plasma. A ligação plasmática não é alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Metabolismo
Empagliflozin
Não foram detectados metabolitos principais da empagliflozina no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados de glucuronídeo (2-O-, 3-O- e 6-O-glucuronido). A exposição sistêmica de cada metabolito foi inferior a 10% do material total relacionado ao medicamento. In vitro estudos sugeriram que a principal via de metabolismo da empagliflozina em humanos é a glucuronidação pelas uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Linagliptina
Após administração oral, a maioria (cerca de 90%) da linagliptina é excretada inalterada, indicando que o metabolismo representa uma pequena via de eliminação. Uma pequena fração da linagliptina absorvida é metabolizada em um metabólito farmacologicamente inativo, o que mostra uma exposição no estado estacionário de 13,3% em relação à linagliptina.
Eliminação
Empagliflozin
A meia-vida aparente de eliminação terminal da empagliflozina foi estimada em 12,4 h e a depuração oral aparente foi de 10,6 L / h, com base na análise farmacocinética da população. Após a administração uma vez ao dia, foi observado acúmulo de até 22% em relação à AUC plasmática no estado estacionário, o que era consistente com a meia-vida da empagliflozina. Após administração de um oral [14Solução de C] -empagliflozina para indivíduos saudáveis, aproximadamente 95,6% da radioatividade relacionada ao medicamento foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada a medicamentos recuperada nas fezes era um medicamento parental inalterado e aproximadamente metade da radioatividade relacionada a medicamentos excretada na urina era um medicamento parental inalterado.
Linagliptina
Após administração de um oral [14Dose de C] -linagliptina para indivíduos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada pelo sistema entero-hepático (80%) ou urina (5%) dentro de 4 dias após a administração. A depuração renal no estado estacionário foi de aproximadamente 70 mL / min.