Componentes:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 18.05.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
TRIJARDY XR é uma combinação de empagliflozina, linagliptina e cloridrato de metformina (HCl) indicada como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.
A empagliflozina é indicada para reduzir o risco de morte cardiovascular em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida .
Limitações de uso
TRIJARDY XR não é recomendado para pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética .
TRIJARDY XR não foi estudado em doentes com antecedentes de pancreatite. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite correm um risco aumentado de desenvolvimento de pancreatite enquanto usam TRIJARDY XR .
Antes do início do TRIJARDY XR
- Avalie a função renal antes do início do TRIJARDY XR e periodicamente a partir de então .
- Em pacientes com depleção de volume, corrija essa condição antes do início do TRIJARDY XR .
Dosagem recomendada
- Individualize a dose inicial de TRIJARDY XR com base no regime atual do paciente :
- Em pacientes em uso de metformina HCl, com ou sem linagliptina, mude para TRIJARDY XR contendo uma dose diária total semelhante de metformina HCl e uma dose diária total de empagliflozina 10 mg e linagliptina 5 mg ;
- Em pacientes em uso de metformina HCl e em qualquer regime que contenha empagliflozina, com ou sem linagliptina, mude para TRIJARDY XR contendo uma dose diária total semelhante de metformina HCl, a mesma dose diária total de empagliflozina e linagliptina 5 mg.
- Monitore a eficácia e a tolerabilidade e ajuste a dose conforme apropriado, para não exceder a dose diária máxima recomendada de empagliflozina 25 mg, linagliptina 5 mg e metformina HCl 2000 mg.
- Tome TRIJARDY XR por via oral, uma vez ao dia com uma refeição pela manhã.
- Tome TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg ou TRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg como um comprimido único uma vez ao dia.
- Tome TRIJARDY XR 5 mg / 2,5 mg / 1000 mg ou TRIJARDY XR 12,5 mg / 2,5 mg / 1000 mg como dois comprimidos juntos uma vez ao dia.
- Engula TRIJARDY XR comprimidos inteiros. Não divida, esmague, dissolva ou mastigue.
Recomendações de dosagem em pacientes com deficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) maior ou igual a 45 mL / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR não deve ser iniciado ou continuado em pacientes com um eGFR menor que 45 mL / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR está contra-indicado em pacientes com um eGFR menor que 30 mL / min / 1,73 m² .
Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado
Interrompa o TRIJARDY XR no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR menor que 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; reinicie o TRIJARDY XR se a função renal estiver estável .
TRIJARDY XR está contra-indicado em pacientes com:
- Insuficiência renal grave (eGFR menor que 30 mL / min / 1,73 m²), doença renal em estágio terminal ou diálise .
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética .
- Hipersensibilidade à empagliflozina, linagliptina, metformina ou qualquer um dos excipientes do TRIJARDY XR, ocorreram reações como anafilaxia, angioedema, condições esfoliativas da pele, urticária ou hipereatividade brônquica .
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Houve casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue (> 5 mmol / litro) acidose do intervalo de ânions (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e uma proporção aumentada de lactato: piruvato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina diminui a captação hepática de lactato, aumentando os níveis sanguíneos de lactato, que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de apoio devem ser instituídas prontamente em um ambiente hospitalar, juntamente com a descontinuação imediata de TRIJARDY XR. Em pacientes tratados com TRIJARDY XR com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (a metformina é dializável, com uma folga de até 170 mL / minuto em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes resultou na reversão dos sintomas e na recuperação.
Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper o TRIJARDY XR e relate esses sintomas ao seu médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas abaixo recomendações para reduzir o risco e gerenciar a acidose láctica associada à metformina :
Compromisso renal
Os casos de acidose láctica associados à metformina pós-comercialização ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal, porque a metformina é substancialmente excretada pelo rim. As recomendações clínicas baseadas na função renal do paciente incluem:
- Antes de iniciar o TRIJARDY XR, obtenha uma taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR).
- TRIJARDY XR está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 30 mL / min / 1,73 m² .
- Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam TRIJARDY XR. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.
Interações medicamentosas
O uso concomitante de TRIJARDY XR com medicamentos específicos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam a função renal, resultam em alterações hemodinâmicas significativas, interferem no equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina . Portanto, considere um monitoramento mais frequente dos pacientes.
Idade 65 ou maior
O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos .
Estudos radiológicos com contraste
A administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes metformintriados levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Interrompa o TRIJARDY XR no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com um eGFR menor que 60 mL / min / 1,73 m²; em pacientes com histórico de comprometimento hepático, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o TRIJARDY XR se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos
A retenção de alimentos e líquidos durante procedimentos cirúrgicos ou outros pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal. O TRIJARDY XR deve ser interrompido temporariamente enquanto os pacientes restringem a ingestão de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos
Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram no cenário de insuficiência cardíaca congestiva aguda (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Quando esses eventos ocorrerem, interrompa o TRIJARDY XR
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto estiver recebendo TRIJARDY XR
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática desenvolveram casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido à depuração prejudicada do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite o uso de TRIJARDY XR em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.
Pancreatite
Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, foi relatada em pacientes tratados com linagliptina. No estudo CARMELINA, foi relatada pancreatite aguda em 9 (0,3%) pacientes tratados com linagliptina e em 5 (0,1%) pacientes tratados com placebo. Dois pacientes tratados com linagliptina no estudo CARMELINA apresentaram pancreatite aguda com um resultado fatal. Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, em pacientes tratados com linagliptina.
Tome nota cuidadosa dos possíveis sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, interrompa imediatamente o TRIJARDY XR e inicie o gerenciamento apropriado. Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado para o desenvolvimento de pancreatite enquanto usam TRIJARDY XR
Insuficiência Cardíaca
Uma associação entre o tratamento com inibidores da DPP-4 e a insuficiência cardíaca foi observada em ensaios de resultados cardiovasculares para outros dois membros da classe de inibidores da DPP-4. Esses ensaios avaliaram pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica.
Considere os riscos e benefícios do TRIJARDY XR antes de iniciar o tratamento em pacientes em risco de insuficiência cardíaca, como aqueles com histórico prévio de insuficiência cardíaca e histórico de insuficiência renal, e observe esses pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento. . Aconselhe os pacientes sobre os sintomas característicos da insuficiência cardíaca e relate imediatamente esses sintomas. Se a insuficiência cardíaca se desenvolver, avalie e gerencie de acordo com os padrões atuais de atendimento e considere a descontinuação do TRIJARDY XR
Hipotensão
A empagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início da empagliflozina, particularmente em pacientes com insuficiência renal, idosos, em pacientes com pressão arterial sistólica baixa e em pacientes em diuréticos. Antes de iniciar o TRIJARDY XR, avalie a contração do volume e corrija o status do volume, se indicado. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após iniciar o tratamento e aumente o monitoramento em situações clínicas em que é esperada contração do volume .
Cetoacidose
Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que recebem inibidores da glicose sódica co-transportador-2 (SGLT2), incluindo empagliflozina. Foram notificados casos fatais de cetoacidose em doentes a tomar empagliflozina. TRIJARDY XR não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 .
Pacientes tratados com TRIJARDY XR que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser avaliados quanto à cetoacidose, independentemente de apresentar níveis de glicose no sangue, como cetoacidose associada ao TRIJARDY XR pode estar presente mesmo que os níveis de glicose no sangue sejam inferiores a 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, TRIJARDY XR deve ser descontinuado, paciente deve ser avaliado, e tratamento imediato deve ser instituído. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.
Em muitos dos relatórios pós-comercialização, e particularmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e a instituição do tratamento foi adiada porque a apresentação dos níveis de glicose no sangue estava abaixo dos normalmente esperados para cetoacidose diabética (geralmente inferior a 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar generalizado e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida, cirurgia, distúrbios pancreáticos sugerindo deficiência de insulina (por exemplo,., diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool foram identificados.
Antes de iniciar o TRIJARDY XR, considere fatores na história do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo deficiência de insulina pancreática por qualquer causa, restrição calórica e abuso de álcool.
Para pacientes submetidos a cirurgia programada, considere interromper temporariamente o TRIJARDY XR por pelo menos 3 dias antes da cirurgia .
Considere o monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária do TRIJARDY XR em outras situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo,., jejum prolongado devido a doença aguda ou pós-cirurgia). Verifique se os fatores de risco para cetoacidose foram resolvidos antes de reiniciar o TRIJARDY XR
Eduque os pacientes sobre os sinais e sintomas da cetoacidose e instrua os pacientes a interromper o TRIJARDY XR e procurar atendimento médico imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas.
Lesão aguda no rim
A empagliflozina causa contração intravascular do volume e pode causar insuficiência renal . Houve relatos pós-comercialização de lesão renal aguda, alguns exigindo hospitalização e diálise, em pacientes recebendo inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina; alguns relatos envolveram pacientes com menos de 65 anos de idade.
Antes de iniciar o TRIJARDY XR, considere fatores que podem predispor os pacientes a lesões renais agudas, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere interromper temporariamente o TRIJARDY XR em qualquer ambiente de ingestão oral reduzida (como doença aguda ou jejum) ou perdas de líquidos (como doença gastrointestinal ou exposição excessiva ao calor); monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer lesão renal aguda, interrompa o TRIJARDY XR imediatamente e institua o tratamento.
A empagliflozina aumenta a creatinina sérica e diminui a eGFR. Pacientes com hipovolemia podem ser mais suscetíveis a essas alterações. Anormalidades da função renal podem ocorrer após o início do TRIJARDY XR . A função renal deve ser avaliada antes do início do TRIJARDY XR e monitorada periodicamente posteriormente. Recomenda-se uma monitorização mais frequente da função renal em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m². O uso de TRIJARDY XR é contra-indicado em pacientes com um eGFR menor que 30 mL / min / 1,73 m² .
Urosepsis e pielonefrite
Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urosepsia e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate imediatamente, se indicado .
Hipoglicemia Com Uso Concomitante Com Segredos de Insulina e Insulina
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. O uso de empagliflozina ou linagliptina em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina foi associada a uma maior taxa de hipoglicemia em comparação com o placebo em um ensaio clínico. A metformina pode aumentar o risco de hipoglicemia quando combinada com insulina e / ou um secretago de insulina. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa do secretagogo de insulina ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com TRIJARDY XR
Fasciite necrosante do Perineum (gangreno de Fournier)
Relatos de fasceíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier), uma infecção necrosante rara, mas grave e com risco de vida que requer intervenção cirúrgica urgente, foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus que recebem inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina. Casos foram relatados em mulheres e homens. Resultados sérios incluíram hospitalização, várias cirurgias e morte.
Pacientes tratados com TRIJARDY XR apresentando dor ou sensibilidade, eritema ou inchaço na área genital ou perineal, juntamente com febre ou mal-estar, devem ser avaliados quanto à fasceíte necrosante. Se houver suspeita, inicie o tratamento imediatamente com antibióticos de amplo espectro e, se necessário, com desbridamento cirúrgico. Interrompa o TRIJARDY XR, monitore de perto os níveis de glicose no sangue e forneça terapia alternativa apropriada para o controle glicêmico.
Infecções micóticas genitais
A empagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais . Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais crônicas ou recorrentes tiveram maior probabilidade de desenvolver infecções micóticas genitais. Monitore e trate conforme apropriado.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com linagliptina (um dos componentes do TRIJARDY XR). Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com linagliptina, com alguns relatos ocorrendo após a primeira dose.
O angioedema também foi relatado com outros inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Tenha cuidado em um paciente com histórico de angioedema com outro inibidor de DPP-4, porque não se sabe se esses pacientes serão predispostos ao angioedema com TRIJARDY XR
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade (por exemplo,.angioedema) em pacientes tratados com empagliflozina (um dos componentes do TRIJARDY XR).
Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, interrompa o TRIJARDY XR, trate imediatamente por padrão de atendimento e monitore até que os sinais e sintomas se resolvam. TRIJARDY XR está contra-indicado em pacientes com uma reação grave anterior de hipersensibilidade à linagliptina ou empagliflozina .
Deficiência de vitamina B12
Em ensaios clínicos de metformina com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição nos níveis subnormais dos níveis séricos de vitamina B12 anteriormente normais em aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina. Essa diminuição, possivelmente devido à interferência na absorção de B12 do complexo do fator intrínseco B12, pode estar associada à anemia, mas parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B12. Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem estar predispostos ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B12. Meça parâmetros hematológicos anualmente e vitamina B12 em intervalos de 2 a 3 anos em pacientes em TRIJARDY XR e gerencie quaisquer anormalidades .
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. O tempo para o início dos sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia a anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considere os inibidores da DPP-4 como uma possível causa de dor nas articulações intensa e interrompa o medicamento, se apropriado.
Pemphigoid bolhoso
O pemphigóide bolhoso foi relatado em 7 (0,2%) pacientes tratados com linagliptina em comparação com nenhum em pacientes tratados com placebo no estudo CARMELINA, e 3 desses pacientes foram hospitalizados devido ao pemphigóide bolhoso. Casos pós-comercialização de pemphigóide bolhoso que requerem hospitalização foram relatados com o uso de inibidores da DPP-4. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperam com tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico e descontinuação do inibidor da DPP-4. Diga aos pacientes para relatar o desenvolvimento de bolhas ou erosões ao receber TRIJARDY XR. Se houver suspeita de pemphigoid bolhoso, o TRIJARDY XR deve ser descontinuado e o encaminhamento para um dermatologista deve ser considerado para diagnóstico e tratamento adequado.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).
Acidose láctica
Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido à metformina, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Aconselhe os pacientes a interromper o TRIJARDY XR imediatamente e a notificar seu médico imediatamente se ocorrerem hiperventilação inexplicável, mal-estar, mialgia, sonolência incomum ou outros sintomas inespecíficos. Aconselhe os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool e informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal enquanto estiver recebendo TRIJARDY XR. Instrua os pacientes a informar seu médico que estão tomando TRIJARDY XR antes de qualquer procedimento cirúrgico ou radiológico, como a descontinuação temporária pode ser necessária até que a função renal seja confirmada como normal .
Pancreatite
Informe os pacientes que a pancreatite aguda foi relatada durante o uso de linagliptina. Informar os pacientes que a dor abdominal intensa persistente, às vezes irradiando para as costas, que pode ou não ser acompanhada de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Instrua os pacientes a interromper o TRIJARDY XR imediatamente e entre em contato com o médico se ocorrer dor abdominal intensa e persistente .
Insuficiência Cardíaca
Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Antes de iniciar o TRIJARDY XR, os pacientes devem ser questionados sobre um histórico de insuficiência cardíaca ou outros fatores de risco para insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência renal moderada a grave. Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico o mais rápido possível se apresentarem sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo aumento da falta de ar, aumento rápido do peso ou inchaço dos pés .
Hipotensão
Informe os pacientes que a hipotensão pode ocorrer com o TRIJARDY XR e aconselhe-os a entrar em contato com o médico se sentirem esses sintomas . Informe os pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter ingestão adequada de líquidos.
Cetoacidose
Informe os pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida e que foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de empagliflozina, às vezes associada a doença ou cirurgia, entre outros fatores de risco. Instrua os pacientes a verificar cetonas (quando possível) se ocorrerem sintomas consistentes com cetoacidose, mesmo que a glicose no sangue não esteja elevada. Se ocorrerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, cansaço e respiração difícil), instrua os pacientes a interromper o TRIJARDY XR e procurar atendimento médico imediatamente .
Lesão aguda no rim
Informe os pacientes que foi relatada lesão renal aguda durante o uso de empagliflozina. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem reduzido a ingestão oral (como devido a doença aguda ou jejum) ou aumento de perdas de fluido (como devido a vômitos, diarréia, ou exposição excessiva ao calor) pois pode ser apropriado interromper temporariamente o uso do TRIJARDY XR nessas configurações .
Monitoramento da função renal
Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal ao receber tratamento com TRIJARDY XR .
Infecções graves do trato urinário
Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário, que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-os a procurar aconselhamento médico se esses sintomas ocorrerem .
Hipoglicemia
Informe os pacientes que a incidência de hipoglicemia aumentou quando TRIJARDY XR é usado em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina, e que uma dose mais baixa da secretago de insulina ou insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia .
Fasciite necrosante do Perineum (gangreno de Fournier)
Informe os pacientes que necrotizam infecções do períneo (Gangrena de Fournier) ocorreram com empagliflozina, um componente do TRIJARDY XR. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediatamente se desenvolverem dor ou sensibilidade, vermelhidão, ou inchaço dos órgãos genitais ou da área dos órgãos genitais até o reto, juntamente com uma febre acima de 100,4 ° F ou mal-estar .
Infecções micóticas genitais em mulheres (por exemplo,.Vulvovaginite)
Informe as pacientes do sexo feminino que podem ocorrer infecções por levedura vaginal e forneça informações sobre os sinais e sintomas de infecções por levedura vaginal. Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico .
Infecções micóticas genitais em homens (por exemplo,.Balanite ou Balanopostite)
Informe os pacientes do sexo masculino que a infecção por fungos do pênis (por exemplo,., balanite ou balanopostite) pode ocorrer, especialmente em homens não circuncidados e pacientes com infecções crônicas e recorrentes. Forneça informações sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou vermelhidão da glande ou prepúcio do pênis). Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico .
Reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema, e condições esfoliativas da pele, foram relatados durante o uso pós-comercialização de linagliptina ou empagliflozina, componentes de TRIJARDY XR. Se sintomas de reações alérgicas (como erupção cutânea, descamação ou descamação da pele, urticária, inchaço da pele, ou inchaço da face, lábios, língua, e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir) ocorrer, os pacientes devem parar de tomar TRIJARDY XR e procurar aconselhamento médico imediatamente .
Deficiência de vitamina B12
Informe os pacientes sobre a importância de parâmetros hematológicos regulares ao receber TRIJARDY XR .
Artralgia grave e incapacitante
Informe os pacientes que podem ocorrer dores nas articulações graves e incapacitantes com essa classe de medicamentos. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrer dor nas articulações intensa .
Pemphigoid bolhoso
Informe os pacientes que o pemphigóide bolhoso foi relatado durante o uso de linagliptina. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrerem bolhas ou erosões .
Testes de laboratório
Informe os pacientes que se espera glicose elevada em exame de urina ao tomar TRIJARDY XR
Gravidez
Aconselhe as mulheres grávidas e as mulheres com potencial reprodutivo sobre o risco potencial para um feto com tratamento com TRIJARDY XR . Instrua as mulheres com potencial reprodutivo a relatar gestações aos médicos o mais rápido possível.
Aleitamento
Aconselhe as mulheres que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com TRIJARDY XR .
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Informe as mulheres que o tratamento com metformina pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa que podem levar à gravidez não intencional .
Instruções de administração
Informe os pacientes que os comprimidos devem ser engolidos inteiros e nunca divididos, esmagados, dissolvidos ou mastigados e que os comprimidos TRIJARDY XR incompletamente dissolvidos podem ser eliminados nas fezes. Os pacientes devem ser informados disso se eles
Dose perdida
Instrua os pacientes a tomar TRIJARDY XR apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, ela deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
TRIJARDY XR
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou comprometimento da fertilidade com a combinação de empagliflozina, linagliptina e metformina HCl.
Empagliflozin
A carcinogênese foi avaliada em estudos de 2 anos realizados em camundongos CD-1 e ratos Wistar. A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em ratos fêmeas dosadas em 100, 300 ou 700 mg / kg / dia (até 72 vezes a exposição da dose clínica máxima de 25 mg). Em ratos machos, os hemangiomas do linfonodo mesentérico aumentaram significativamente em 700 mg / kg / dia ou aproximadamente 42 vezes a exposição de uma dose clínica de 25 mg. A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em camundongas fêmeas dosadas em 100, 300 ou 1000 mg / kg / dia (até 62 vezes a exposição de uma dose clínica de 25 mg). Adenomas e carcinomas renais de túbulos foram observados em camundongos machos a 1000 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 45 vezes a exposição da dose clínica máxima de 25 mg. Esses tumores podem estar associados a uma via metabólica predominantemente presente no rim masculino do rato.
A empagliflozina não foi mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade bacteriana Ames in vitro, no ensaio de células de linfoma de linfoma in vitro L5178Y tk + / mouse e em um ensaio de micronúcleo in vivo em ratos.
A empagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou fêmeas tratados, até a alta dose de 700 mg / kg / dia (aproximadamente 155 vezes a dose clínica de 25 mg em homens e mulheres, respectivamente).
Linagliptina
A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em um estudo de 2 anos em doses de 6, 18 e 60 mg / kg. A dose mais alta de 60 mg / kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg / dia com base na exposição à AUC. A linagliptina não aumentou a incidência de tumores em camundongos em um estudo de 2 anos em doses de até 80 mg / kg (homens) e 25 mg / kg (mulheres), ou aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC. Doses mais altas de linagliptina em camundongos fêmeas (80 mg / kg) aumentaram a incidência de linfoma em aproximadamente 215 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC.
A linagliptina não foi mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, um teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e um ensaio de micronúcleos in vivo.
Em estudos de fertilidade em ratos, a linagliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou sustentação de jovens vivos até a dose mais alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 vezes a dose clínica com base na exposição à AUC).
Metformina HCl
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos Sprague Dawley em doses de 150, 300 e 450 mg / kg / dia em homens e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / dia em mulheres. Essas doses são aproximadamente 2, 4 e 8 vezes em homens e 3, 7, 12 e 16 vezes em mulheres com a dose diária máxima recomendada em humanos de 2000 mg / kg / dia, com base em comparações de áreas da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em ratos machos ou fêmeas. Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade em camundongos transgênicos Tg.AC em doses de até 2000 mg / kg / dia aplicadas por via dérmica. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em camundongos machos ou fêmeas.
As avaliações de genotoxicidade no teste de Ames, teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos) e testes de micronúcleos de camundongo in vivo foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses de até 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima humana recomendada, com base nas comparações da área da superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em dados em animais que mostram efeitos renais adversos da empagliflozina, o TRIJARDY XR não é recomendado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Os dados limitados disponíveis com TRIJARDY XR, linagliptina ou empagliflozina em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado a medicamentos para defeitos congênitos graves e aborto espontâneo. Estudos publicados com o uso de metformina durante a gravidez não relataram uma associação clara com metformina e risco de defeito de nascimento ou aborto espontâneo . Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez .
Em estudos com animais, a empagliflozina, um componente do TRIJARDY XR, resultou em alterações renais adversas em ratos quando administradas durante um período de desenvolvimento renal correspondente ao segundo e terceiro trimestres tardios da gravidez humana. Doses aproximadamente 13 vezes a dose clínica máxima causou dilatações renais pélvicas e tubulares reversíveis. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando linagliptina ou metformina foram administradas a ratos ou coelhos prenhes .
O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimortos e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados humanos
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma associação clara com metformina e grandes defeitos congênitos, aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais quando a metformina foi usada durante a gravidez. No entanto, esses estudos não podem estabelecer definitivamente a ausência de qualquer risco associado à metformina devido a limitações metodológicas, incluindo tamanho pequeno da amostra e grupos comparadores inconsistentes.
Dados de animais
Empagliflozin
A empagliflozina administrou diretamente a ratos juvenis desde o dia pós-natal (PND) 21 até PND 90 em doses de 1, 10), 30), e 100 mg / kg / dia causaram aumento do peso renal e dilatação tubular e pélvica renal a 100 mg / kg / dia, que se aproxima 13 vezes da dose clínica máxima de 25 mg, com base na AUC. Esses achados não foram observados após um período de recuperação de 13 semanas sem drogas. Esses resultados ocorreram com a exposição a medicamentos durante períodos de desenvolvimento renal em ratos que correspondem ao segundo e terceiro trimestre tardios do desenvolvimento renal humano.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a empagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Doses de até 300 mg / kg / dia, que se aproximam de 48 vezes (ratos) e 128 vezes (coelhos) da dose clínica máxima de 25 mg (com base na AUC), não resultaram em efeitos adversos no desenvolvimento. Em ratos, em doses mais altas de empagliflozina, causando toxicidade materna, as malformações dos ossos dos membros aumentaram em fetos a 700 mg / kg / dia ou 154 vezes a dose clínica máxima de 25 mg. A empagliflozina atravessa a placenta e atinge os tecidos fetais em ratos. No coelho, doses mais altas de empagliflozina resultaram em toxicidade materna e fetal a 700 mg / kg / dia, ou 139 vezes a dose clínica máxima de 25 mg.
Em estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos prenhes, a empagliflozina foi administrada desde o dia 6 da gestação até o dia 20 da lactação (desmame) até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 16 vezes a dose clínica máxima de 25 mg) sem toxicidade materna . O peso corporal reduzido foi observado na prole em maior ou igual a 30 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose clínica máxima de 25 mg).
Linagliptina
Nenhum resultado adverso do desenvolvimento foi observado quando a linagliptina wa
Tabela 2: Interações clinicamente relevantes com TRIJARDY XR
Inibidores da anidrase carbônica | |
Impacto clínico | Topiramato ou outros inibidores da anidrase carbônica (por exemplo,., zonisamida, acetazolamida ou diclorfenamida) freqüentemente causa uma diminuição no bicarbonato sérico e induzem gap não-ânion, acidose metabólica hipercloremica. |
Intervenção | O uso concomitante desses medicamentos com TRIJARDY XR pode aumentar o risco de acidose láctica. Considere um monitoramento mais frequente desses pacientes. |
Drogas que reduzem a depuração da metformina | |
Impacto clínico | Uso concomitante de medicamentos que interferem nos sistemas comuns de transporte tubular renal envolvidos na eliminação renal de metformina (por exemplo,., inibidores orgânicos de transportador catiônico-2 (OCT2) / extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE), como ranolazina, vandetanibe, dolutegravir e cimetidina) podem aumentar a exposição sistêmica à metformina e aumentar o risco de acidose láctica . |
Intervenção | Considere os benefícios e riscos do uso concomitante. |
Álcool | |
Impacto clínico | Sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. |
Intervenção | Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto estiver recebendo TRIJARDY XR |
Diuréticos | |
Impacto clínico | A administração concomitante de empagliflozina com diuréticos resultou em aumento do volume de urina e frequência de vazios, o que pode aumentar o potencial de depleção de volume. |
Intervenção | Antes de iniciar o TRIJARDY XR, avalie a contração do volume e corrija o status do volume, se indicado. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após iniciar o tratamento e aumente o monitoramento em situações clínicas em que é esperada contração do volume. |
Secretagogues de insulina ou insulina | |
Impacto clínico | Empagliflozina ou linagliptina em combinação com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina foi associada a uma maior taxa de hipoglicemia em comparação com o placebo em um ensaio clínico. A metformina pode aumentar o risco de hipoglicemia quando combinada com insulina e / ou um secretago de insulina. |
Intervenção | Co-administração de TRIJARDY XR com um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina pode exigir doses mais baixas da secretagoga de insulina ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia. |
Drogas que afetam o controle glicêmico | |
Impacto clínico | Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, medicamentos para bloqueio de canais de cálcio e isoniazida. |
Intervenção | Quando esses medicamentos são administrados a um paciente que recebe TRIJARDY XR, o paciente deve ser observado de perto para manter um controle glicêmico adequado. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente que recebe TRIJARDY XR, o paciente deve ser observado de perto quanto à hipoglicemia. |
Teste positivo de glicose na urina | |
Impacto clínico | Os inibidores da SGLT2 aumentam a excreção urinária de glicose e levam a testes positivos de glicose na urina. |
Intervenção | O monitoramento do controle glicêmico com testes de glicose na urina não é recomendado em pacientes que tomam inibidores da SGLT2. Use métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico. |
Interferência no ensaio de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG) | |
Impacto clínico | As medições de 1,5-AG não são confiáveis na avaliação do controle glicêmico em pacientes que tomam inibidores da SGLT2. |
Intervenção | O monitoramento do controle glicêmico com o ensaio 1,5-AG não é recomendado. Use métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico. |
Indutores de glicoproteína P ou enzimas CYP3A4 | |
Impacto clínico | A rifampicina diminuiu a exposição à linagliptina, sugerindo que a eficácia da linagliptina pode ser reduzida quando administrada em combinação com um forte indutor de P-gp ou CYP3A4. |
Intervenção | O uso de tratamentos alternativos é altamente recomendado quando a linagliptina deve ser administrada com um forte indutor de P-gp ou CYP3A4. |
As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :
- Acidose láctica
- Pancreatite
- Insuficiência Cardíaca
- Hipotensão
- Cetoacidose
- Lesão aguda no rim
- Urosepse e pielonefrite
- Hipoglicemia com uso concomitante com secretálogos de insulina e insulina
- Fasciite necrosante do Perineum (gangreno de Fournier)
- Infecções micóticas genitais
- Reações de hipersensibilidade
- Deficiência de vitamina B12
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Empagliflozina, Linagliptina e Metformina
A segurança da empagliflozina administrada concomitantemente (dose diária de 10 mg ou 25 mg), linagliptina (dose diária de 5 mg) e metformina foi avaliada em um total de 686 pacientes com diabetes tipo 2 tratados por até 52 semanas em um ensaio clínico controlado ativo. As reações adversas mais comuns são mostradas na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥5% dos pacientes tratados com empagliflozina, linagliptina e metformina em um ensaio clínico controlado por ativos de 52 semanas
Empagliflozin 10 mg + Linagliptina 5 mg + Metformina n = 136 | Empagliflozin 25 mg + Linagliptina 5 mg + Metformina n = 137 | |
Infecção do trato respiratório superior | 10,3% | 8,0% |
Infecção do trato urinárioa | 9,6% | 10,2% |
Nasofaringite | 8,1% | 5,8% |
Diarréia | 6,6% | 2,2% |
Constipação | 5,1% | 5,8% |
Dor de cabeça | 5,1% | 5,1% |
Gastroenterite | 2,9% | 5,8% |
aAgrupamento predefinido, incluindo, entre outros, infecção do trato urinário, bacteriúria assintomática, cistite |
Hipoglicemia
A incidência de hipoglicemia (definida como glicose plasmática ou capilar inferior a 54 mg / dL) foi de 0,7% em pacientes recebendo empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg / metformina e 0,7% em pacientes recebendo empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg / metformina. Eventos de hipoglicemia grave (que requerem assistência independentemente da glicose no sangue) não ocorreram neste estudo.
Empagliflozin
Reações adversas que ocorreram em ≥2% dos pacientes que receberam empagliflozina e mais comumente do que nos pacientes que receberam placebo (10 mg, 25 mg, e placebo): infecção do trato urinário (9,3%, 7,6%, e 7,6%) infecções micóticas genitais femininas (5,4%, 6,4%, e 1,5%) infecção do trato respiratório superior (3,1%, 4,0%, e 3,8%) aumento da micção (3,4%, 3,2%, e 1,0%) dislipidemia (3,9%, 2,9%, e 3,4%) artralgia (2,4%, 2,3%, e 2,2%) infecções micóticas genitais masculinas (3,1%, 1,6%, e 0,4%) e náusea (2,3%, 1,1%, e 1,4%).
A sede (incluindo polidipsia) foi relatada em 0%, 1,7% e 1,5% para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.
A empagliflozina causa uma diurese osmótica, que pode levar à contração do volume intravascular e reações adversas relacionadas à depleção do volume. Eventos relacionados à depleção de volume (hipotensão e síncope) foram relatados em 3 pacientes (1,1%) tratados com terapia combinada de empagliflozina, linagliptina e metformina.
Linagliptina
As reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com linagliptina 5 mg e mais comumente do que nos pacientes tratados com placebo incluíram: nasofaringite (7,0% e 6,1%), diarréia (3,3% e 3,0%) e tosse (2,1% e 1,4%) .
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com tratamento da linagliptina em monoterapia foram hipersensibilidade (por exemplo,., urticária, angioedema, esfoliação cutânea localizada ou hiperreatividade brônquica) e mialgia.
No programa de ensaios clínicos, a pancreatite foi relatada em 15,2 casos por exposição de 10.000 pacientes-ano durante o tratamento com linagliptina, em comparação com 3,7 casos por exposição de 10.000 pacientes-ano enquanto foi tratada com comparador (placebo e comparador ativo, sulfonilureia). Três casos adicionais de pancreatite foram relatados após a última dose administrada de linagliptina.
Metformina
As reações adversas mais comuns (> 5%) estabelecidas devido ao início da terapia com metformina são diarréia, náusea / vômito, flatulência, desconforto abdominal, indigestão, astenia e dor de cabeça.
Em um ensaio clínico de 24 semanas em que a metformina ou placebo de liberação prolongada foi adicionada à terapia com gliburida, as reações adversas mais comuns (> 5% e maiores que o placebo) no grupo de tratamento combinado foram hipoglicemia (13,7% vs 4,9%), diarréia (12,5% vs 5,6%) e náusea (6,7% vs.
Testes de laboratório
Empagliflozin
Aumentos na creatinina sérica e diminuições na eGFR: O início da empagliflozina causa um aumento na creatinina sérica e diminuição da eGFR. Pacientes com hipovolemia podem ser mais suscetíveis a essas alterações.
Aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C): Foram observados aumentos relacionados à dose no colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) em pacientes tratados com empagliflozina. O LDL-C aumentou 2,3%, 4,6% e 6,5% nos pacientes tratados com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente. O intervalo médio dos níveis basais de LDL-C foi de 90,3 a 90,6 mg / dL entre os grupos de tratamento.
Aumento do hematócrito: o hematócrito mediano diminuiu 1,3% no placebo e aumentou 2,8% na empagliflozina 10 mg e 2,8% nos pacientes tratados com empagliflozina 25 mg. No final do tratamento, 0,6%, 2,7% e 3,5% dos pacientes com hematócritores inicialmente dentro da faixa de referência tinham valores acima do limite superior da faixa de referência com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.
Linagliptina
Aumento do ácido úrico: alterações nos valores laboratoriais que ocorreram com mais frequência no grupo linagliptina e ≥1% a mais do que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1,3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptina).
Aumento da lipase: em um ensaio clínico controlado por placebo com linagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com micro ou macroalbuminúria, foi observado um aumento médio de 30% nas concentrações de lipase da linha de base para 24 semanas no braço da linagliptina, em comparação com uma média diminuição de 2% no braço placebo. Níveis de lipase acima de 3 vezes o limite superior do normal foram observados em 8,2% em comparação com 1,7% dos pacientes nos braços da linagliptina e do placebo, respectivamente.
Metformina
Diminuição da vitamina B12: Em ensaios clínicos de metformina com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição nos níveis subnormais dos níveis séricos de vitamina B12 anteriormente normais em aproximadamente 7% dos pacientes.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de linagliptina, empagliflozina ou metformina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
- Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
- Cetoacidose
- Urosepse e pielonefrite
- Fasciite necrosante do Perineum (gangrena de Fournier)
- Reações de hipersensibilidade, incluindo Anafilaxia, Angioedema e Condições Esfoliativas da Pele
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
- Reações cutâneas (por exemplo,., erupção cutânea, urticária)
- Ulceração da boca, estomatite
- Lesão hepática hepatocelular colestática, hepatocelular e mista
- Rabdomiólise
No caso de uma overdose com TRIJARDY XR, entre em contato com o Poison Control Center.
Ocorreu uma overdose de metformina HCl, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina . A metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do medicamento acumulado de pacientes nos quais se suspeita de superdosagem com metformina.
A remoção de empagliflozina por hemodiálise não foi estudada e a remoção de linagliptina por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável.
Mecanismo de ação
TRIJARDY XR
O TRIJARDY XR contém: empagliflozina, um inibidor de co-transportador de sódio e glicose 2 (SGLT2), linagliptina, um inibidor de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e metformina, um biguanida.
Empagliflozin
O co-transportador de glicose e sódio 2 (SGLT2) é o transportador predominante responsável pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta à circulação. A empagliflozina é um inibidor do SGLT2. Ao inibir o SGLT2, a empagliflozina reduz a reabsorção renal da glicose filtrada e diminui o limiar renal da glicose e, assim, aumenta a excreção urinária de glicose.
Linagliptina
A linagliptina é um inibidor da DPP-4, uma enzima que degrada os hormônios incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). Assim, a linagliptina aumenta as concentrações de hormônios ativos da incretina, estimulando a liberação de insulina de maneira dependente da glicose e diminuindo os níveis de glucagon na circulação. Ambos os hormônios da incretina estão envolvidos na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Os hormônios da incretina são secretados em um nível basal baixo ao longo do dia e os níveis aumentam imediatamente após a ingestão das refeições. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese e secreção de insulina das células beta pancreáticas na presença de níveis normais e elevados de glicose no sangue. Além disso, o GLP-1 também reduz a secreção de glucagon das células alfa pancreáticas, resultando em uma redução na produção hepática de glicose.
Metformina HCl
A metformina é um agente anti-hiperglicêmico que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e utilização periférica de glicose. Com a terapia com metformina, a secreção de insulina permanece inalterada, enquanto os níveis de insulina em jejum e a resposta plasmática à insulina durante o dia podem diminuir.
Farmacodinâmica
Empagliflozin
Excreção urinária de glicose
Em pacientes com diabetes tipo 2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após uma dose de empagliflozina e foi mantida no final de um período de tratamento de 4 semanas, com média de aproximadamente 64 gramas por dia com 10 mg de empagliflozina e 78 gramas por dia com 25 mg de empagliflozina uma vez ao dia. Dados de doses orais únicas de empagliflozina em indivíduos saudáveis indicam que, em média, a elevação na excreção urinária de glicose se aproxima da linha de base em cerca de 3 dias para as doses de 10 mg e 25 mg.
Volume urinário
Em um estudo de 5 dias, o aumento médio do volume de urina de 24 horas desde o início foi de 341 mL no dia 1 e 135 mL no dia 5 de empagliflozina 25 mg uma vez ao dia.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo randomizado, com comparador ativo e controlado por placebo, cruzado, 30 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com 25 mg ou 200 mg de empagliflozina.
Linagliptina
A linagliptina se liga ao DPP-4 de maneira reversível e aumenta as concentrações de hormônios incretina. A linagliptina glicose aumenta de forma dependente a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, resultando em uma melhor regulação da homeostase da glicose. A linagliptina se liga seletivamente ao DPP-4 e inibe seletivamente a atividade do DPP-4, mas não o DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações que se aproximam das exposições terapêuticas.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo cruzado randomizado, com comparador ativo e controlado por placebo, 36 indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 vezes a dose recomendada), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com a dose recomendada de 5 mg ou a dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, as concentrações plasmáticas máximas de linagliptina foram aproximadamente 38 vezes maiores que as concentrações máximas após uma dose de 5 mg.
Farmacocinética
A administração de TRIJARDY XR com alimentos não resultou em alteração na exposição geral de empagliflozina ou linagliptina. Para refeições de liberação prolongada de metformina, a alta gordura aumentou a exposição sistêmica (medida pela área sob a curva (AUC)) em aproximadamente 70% em relação ao jejum, enquanto a Cmax não é afetada. Refere Tmax prolongado em aproximadamente 3 horas.
Empagliflozin
Absorção
A farmacocinética da empagliflozina foi caracterizada em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2 e não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre as duas populações. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de empagliflozina foram atingidas 1,5 horas após a dose. Posteriormente, as concentrações plasmáticas diminuíram de maneira bifásica, com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC e a Cmax plasmática média em estado estacionário foram de 1870 nmol · h / L e 259 nmol / L, respectivamente, com 10 mg de empagliflozina uma vez ao dia e 4740 nmol · h / L e 687 nmol / L, respectivamente, com 25 mg de empagliflozina uma vez ao dia tratamento. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de maneira proporcional à dose no intervalo de doses terapêuticas. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e em estado estacionário da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo farmacocinética linear em relação ao tempo.
Distribuição
O volume aparente de distribuição no estado estacionário foi estimado em 73,8 L com base em uma análise farmacocinética da população. Após administração de uma oral (14Solução de C) -empagliflozina para indivíduos saudáveis, o particionamento de glóbulos vermelhos foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86,2%.
Eliminação
A meia-vida aparente de eliminação terminal da empagliflozina foi estimada em 12,4 h e a depuração oral aparente foi de 10,6 L / h, com base na análise farmacocinética da população. Após a administração uma vez ao dia, foi observado acúmulo de até 22% em relação à AUC plasmática no estado estacionário, o que era consistente com a meia-vida da empagliflozina.
Metabolismo
Não foram detectados metabolitos principais da empagliflozina no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados de glucuronídeo (2-O-, 3-O- e 6-O-glucuronido). A exposição sistêmica de cada metabolito foi inferior a 10% do material total relacionado ao medicamento. Estudos in vitro sugeriram que a principal via de metabolismo da empagliflozina em humanos é a glucuronidação pelas uridina 5 "-difosfo-glucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Excreção
Após administração de uma oral (14Solução de C) -empagliflozina para indivíduos saudáveis, aproximadamente 95,6% da radioatividade relacionada ao medicamento foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada a medicamentos recuperada nas fezes era um medicamento parental inalterado e aproximadamente metade da radioatividade relacionada a medicamentos excretada na urina era um medicamento parental inalterado.
Linagliptina
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Uma refeição rica em gordura reduziu a Cmax em 15% e aumentou a AUC em 4%; esse efeito não é clinicamente relevante. A linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário após uma dose intravenosa única de linagliptina 5 mg para indivíduos saudáveis é de aproximadamente 1110 L, indicando que a linagliptina se distribui extensivamente aos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas da linagliptina depende da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol / L para 75% a 89% a ≥30 nmol / L, refletindo a saturação da ligação ao DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em altas concentrações, onde o DPP-4 está totalmente saturado, 70% a 80% da linagliptina permanece ligada às proteínas plasmáticas e 20% a 30% não está ligado no plasma. A ligação plasmática não é alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Eliminação
A linagliptina tem uma meia-vida terminal de cerca de 200 horas em estado estacionário, embora a meia-vida de acumulação seja de cerca de 11 horas. A depuração renal no estado estacionário foi de aproximadamente 70 mL / min.
Metabolismo
Após administração oral, a maioria (cerca de 90%) da linagliptina é excretada inalterada, indicando que o metabolismo representa uma pequena via de eliminação. Uma pequena fração da linagliptina absorvida é metabolizada em um metabólito farmacologicamente inativo, o que mostra uma exposição no estado estacionário de 13,3% em relação à linagliptina.
Excreção
Após administração de uma oral (14Dose de C) -linagliptina para indivíduos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada pelo sistema entero-hepático (80%) ou urina (5%) dentro de 4 dias após a administração.
Metformina HCl
Absorção
Após uma dose oral única de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de liberação prolongada de metformina HCl após uma refeição, o tempo para atingir a concentração máxima de metformina plasmática (Tmax) é alcançado em aproximadamente 7 a 8 horas. Nos estudos de dose única e múltipla em indivíduos saudáveis, a dose diária de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) fornece exposição sistêmica equivalente, medida pela AUC, e até 35% maior Cmax da metformina em relação à liberação imediata dado como 500 mg duas vezes ao dia.
Doses orais únicas de liberação prolongada de metformina HCl de 500 mg a 2500 mg resultaram em aumento menor que proporcional na AUC e na Cmax. Refeições com baixo teor de gordura e alto teor de gordura aumentaram a exposição sistêmica (medida pela AUC) dos comprimidos de liberação prolongada de metformina em cerca de 38% e 73%, respectivamente, em relação ao jejum. Ambas as refeições prolongaram a metformina Tmax em aproximadamente 3 horas, mas a Cmax não foi afetada.
Distribuição
O volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de comprimidos de metformina HCl de liberação imediata 850 mg em média 654 ± 358 L. A metformina está ligada de maneira insignificante às proteínas plasmáticas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função do tempo.
Eliminação
A metformina tem uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.
Metabolismo
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais demonstram que a metformina não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) nem excreção biliar.
Excreção
Após administração oral, aproximadamente 90% do medicamento absorvido é excretado pela via renal nas primeiras 24 horas. A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina.
Populações específicas
Compromisso renal
TRIJARDY XR
Não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina, linagliptina e metformina após a administração de TRIJARDY XR em pacientes com insuficiência renal.
Empagliflozin
Em pacientes com leveza (eGFR: 60 a menos de 90 mL / min / 1,73 m²) moderado (eGFR: 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m²) e severo (eGFR: menos de 30 mL / min / 1,73 m²) insuficiência renal e indivíduos com insuficiência renal / doença renal em estágio terminal (ESRD) pacientes, A AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 18%, 20%, 66%, e 48%, respectivamente, comparado a indivíduos com função renal normal. Os níveis plasmáticos máximos de empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada e insuficiência renal / DRT, em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis plasmáticos máximos de empagliflozina foram aproximadamente 20% mais altos em indivíduos com insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. A análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu, com uma diminuição no eGFR levando a um aumento na exposição ao medicamento. No entanto, a fração de empagliflozina excretada inalterada na urina e a excreção urinária de glicose diminuíram com a diminuição da eGFR
Linagliptina
Um estudo farmacocinético aberto avaliou a farmacocinética da linagliptina 5 mg em pacientes do sexo masculino e feminino com graus variados de insuficiência renal crônica. O estudo incluiu 6 indivíduos saudáveis com função renal normal (depuração da creatinina (CrCl) ≥80 mL / min) 6 pacientes com insuficiência renal leve (CrCl 50 a <80 mL / min) 6 pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl 30 a <50 mL / min) 10 pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal grave (CrCl <30 mL / min) e 11 pacientes com diabetes tipo 2 e função renal normal. A depuração da creatinina foi medida por medições de depuração da creatinina na urina de 24 horas ou estimada a partir da creatinina sérica com base na fórmula de Cockcroft-Gault.
Em condições de estado estacionário, a exposição à linagliptina em pacientes com insuficiência renal leve foi comparável a indivíduos saudáveis.
Em pacientes com insuficiência renal moderada em condições de estado estacionário, a exposição média de linagliptina aumentou (AUCτ, ss em 71% e Cmax em 46%), em comparação com indivíduos saudáveis. Esse aumento não foi associado a uma meia-vida de acumulação prolongada, meia-vida terminal ou um fator de acumulação aumentado. A excreção renal de linagliptina foi inferior a 5% da dose administrada e não foi afetada pela diminuição da função renal. Pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal grave apresentaram exposição no estado estacionário aproximadamente 40% maior que a de pacientes com diabetes tipo 2 e função renal normal (aumento da AUCτ, ss em 42% e Cmax em 35%). Para ambos os grupos de diabetes tipo 2, a excreção renal foi inferior a 7% da dose administrada.
Esses achados foram ainda apoiados pelos resultados das análises farmacocinéticas da população.
Metformina HCl
Em pacientes com função renal diminuída, a meia-vida plasmática e sanguínea da metformina é prolongada e a depuração renal diminui .
Compromisso hepático
TRIJARDY XR
Não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina, linagliptina e metformina após a administração de TRIJARDY XR em pacientes com insuficiência hepática.
Empagliflozin
Em indivíduos com compromisso hepático leve, moderado e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmax aumentou aproximadamente 4%, 23% e 48%, respectivamente, comparado a indivíduos com função hepática normal.
Linagliptina
Em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh), a exposição em estado estacionário (AUCτ, ss) da linagliptina foi aproximadamente 25% menor e a Cmax, ss foi aproximadamente 36% menor que em indivíduos saudáveis. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh), a AUCss da linagliptina foi cerca de 14% menor e a Cmax, ss foi aproximadamente 8% menor que em indivíduos saudáveis. Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) tiveram exposição comparável à linagliptina em termos de AUC0-24 e aproximadamente 23% menor à Cmax em comparação com indivíduos saudáveis. Reduções nos parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes com insuficiência hepática não resultaram em reduções na inibição da DPP-4.
Metformina HCl
Não foram realizados estudos farmacocinéticos de metformina em pacientes com insuficiência hepática.
Efeitos da idade, índice de massa corporal, gênero e raça
Empagliflozin
Com base na análise da farmacocinética da população, a idade, o índice de massa corporal (IMC), o sexo e a raça (asiáticos versus principalmente brancos) não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina .
Linagliptina
Com base na análise da farmacocinética da população, idade, índice de massa corporal (IMC), sexo e raça não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da linagliptina .
Metformina HCl
Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente entre indivíduos normais e pacientes com diabetes mellitus tipo 2 quando analisados de acordo com o sexo. Da mesma forma, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico da metformina foi comparável em homens e mulheres.
Não foram realizados estudos de parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados de metformina HCl em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em caucasianos (n = 249), negros (n = 51) e hispânicos (n = 24).
Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados de metformina HCl em idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total de metformina diminui, a meia-vida é prolongada e a Cmax é aumentada, em comparação com indivíduos jovens saudáveis. A partir desses dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com o envelhecimento é explicada principalmente por uma alteração na função renal.
Pediátrico
Não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina, linagliptina ou metformina após a administração de TRIJARDY XR em pacientes pediátricos.
Interações medicamentosas
Não foram realizados estudos de interação farmacocinética com TRIJARDY XR; no entanto, esses estudos foram conduzidos com os componentes individuais do TRIJARDY XR (empagliflozina, linagliptina e metformina HCl).
Empagliflozin
Avaliação in vitro de interações medicamentosas
Dados in vitro sugerem que a principal via de metabolismo da empagliflozina em humanos é a glucuronidação pelas uridina 5 "-difosfo-glucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe, inativa ou induz isoformas do CYP450. A empagliflozina também não inibe o UGT1A1. Portanto, não se prevê nenhum efeito da empagliflozina em medicamentos administrados concomitantemente que são substratos das principais isoformas do CYP450 ou UGT1A1. O efeito da indução UGT (por exemplo,., a indução por rifampicina ou qualquer outro indutor enzimático UGT) na exposição à empagliflozina não foi avaliada.
A empagliflozina é um substrato para a glicoproteína P (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não inibe esses transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base em estudos in vitro, considera-se improvável que a empagliflozina cause interações com medicamentos que são substratos da gp-P. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de captação humana OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe nenhum desses transportadores de captação humana em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, portanto, nenhum efeito da empagliflozina é antecipado em medicamentos administrados concomitantemente que são substratos desses transportadores de captação.
Avaliação in vivo de interações medicamentosas
A farmacocinética da empagliflozina foi semelhante com e sem a administração concomitante de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril e sinvastatina em voluntários saudáveis e com ou sem a administração concomitante de hidroclorotiazida e torsemida em pacientes com diabetes tipo 2 . Em indivíduos com função renal normal, a administração concomitante de empagliflozina com probenecide resultou em uma diminuição de 30% na fração de empagliflozina excretada na urina sem nenhum efeito na excreção urinária de glicose em 24 horas. A relevância desta observação para pacientes com insuficiência renal é desconhecida.
Figura 1: Efeito de vários medicamentos na farmacocinética da empagliflozina, conforme exibido como intervalo de confiança de 90% das taxas médias geométricas da AUC e da Cmax (as linhas de referência indicam 100% (80% -125%))
aempagliflozina, 50 mg, uma vez ao dia;
bempagliflozina, 25 mg, dose única; cempagliflozina, 25 mg, uma vez ao dia; dempagliflozina, 10 mg, dose única
A empagliflozina não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torsemida e contraceptivos orais quando co-administrados em voluntários saudáveis .
Figura 2: Efeito da empagliflozina na farmacocinética de vários medicamentos, conforme exibido como intervalo de confiança de 90% das taxas médias geométricas de AUC e Cmax (as linhas de referência indicam 100% (80% -125%))
aempagliflozina, 50 mg, uma vez ao dia;
bempagliflozina, 25 mg, uma vez ao dia;
cempagliflozina, 25 mg, dose única;
dadministrado como sinvastatina ;
eadministrado como mistura racêmica de varfarina ;
fadministrado como Microgynon®;
gadministrado como ramipril
Linagliptina
Avaliação in vitro de interações medicamentosas
A linagliptina é um inibidor fraco a moderado da isozima CYP3A4 do CYP, mas não inibe outras isozimas do CYP e não é um indutor de isozimas do CYP, incluindo CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A11.
A linagliptina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe o transporte mediado pela gp-P de digoxina em altas concentrações. Com base nesses resultados e em estudos de interação medicamentosa in vivo, considera-se improvável que a linagliptina cause interações com outros substratos da gp-P em concentrações terapêuticas.
Avaliação in vivo de interações medicamentosas
Indutores fortes de CYP3A4 ou P-gp (por exemplo,., rifampicina) diminuem a exposição à linagliptina a concentrações subterapêuticas e provavelmente ineficazes . Estudos in vivo indicaram evidências de baixa propensão para causar interações medicamentosas com substratos do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e transportador catiônico orgânico (OCT).
Tabela 3: Efeito de medicamentos co-administrados na exposição sistêmica da linagliptina
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administradoa | Dosagem de Linagliptinaa | Proporção média geométrica (proporção com / sem medicamento co-administrado) Sem efeito = 1,0 | |
AUCd | Cmax | |||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1,75 mgc | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mgc | 2.01 | 2.96 |
Rifampinb | 600 mg QD | 5 mg QD | 0,60 | 0,56 |
aDose múltipla (estado estacionário), salvo indicação em contrário bPara informações sobre recomendações clínicas . cDose única dAUC = AUC (0 a 24 horas) para tratamentos de dose única e AUC = AUC (TAU) para tratamentos de doses múltiplas QD = uma vez ao dia Lance = duas vezes ao dia TID = três vezes ao dia |
Tabela 4: Efeito da linagliptina na exposição sistêmica de medicamentos co-administrados
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administradoa | Dosagem de Linagliptinaa | Proporção média geométrica (proporção com / sem medicamento co-administrado) Sem efeito = 1,0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 mgb | 5 mg QD | gliburida | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazona | 0,94 | 0,86 |
metabolito M-III | 0,98 | 0,96 | |||
metabolito M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxina | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digoxina | 1.02 | 0,94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | sinvastatina | 1.34 | 1.10 |
ácido de sinvastatina | 1,33 | 1.21 | |||
Varfarina | 10 mgb | 5 mg QD | R-varfarina | 0,99 | 1,00 |
S-varfarina | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Etinilestradiol e | etinilestradiol 0,03 mg e | 5 mg QD | etinilestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | levonorgestrel 0,150 mg QD | levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |
aDose múltipla (estado estacionário), salvo indicação em contrário bDose única cAUC = AUC (INF) para tratamentos de dose única e AUC = AUC (TAU) para tratamentos de doses múltiplas dAUC = AUC (0-168) e Cmax = Emax para pontos finais farmacodinâmicos INR = Proporção Normalizada Internacional PT = Tempo de protrombina QD = uma vez ao dia TID = três vezes ao dia |
Metformina HCl
Tabela 5: Efeito do medicamento co-administrado na exposição sistêmica à metformina plasmática
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administrado * | Dose de Metformina HCl * | Proporção média geométrica (proporção com / sem medicamento co-administrado) Sem efeito = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformina | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | metformina | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | metformina | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
Os medicamentos catiônicos eliminados pela secreção tubular renal podem reduzir a eliminação da metformina . | |||||
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,40 | 1.61 |
Inibidores da anidrase carbônica podem causar acidose metabólica . | |||||
Topiramato ** | 100 mg | 500 mg | metformina | 1,25 | 1.17 |
* Todas as metforminas e medicamentos co-administrados foram administrados em doses únicas † AUC = AUC (INF) ≠ Metformina HCl comprimidos de liberação prolongada 500 mg ‡ Relação de meios aritméticos ** No estado estacionário com topiramato 100 mg a cada 12 horas e metformina 500 mg a cada 12 horas; AUC = AUC (0-12 horas) |
Tabela 6: Efeito da metformina na exposição sistêmica a medicamentos co-administrados
Droga co-administrada | Dosagem de medicamento co-administrado * | Dose de Metformina HCl * | Proporção média geométrica (proporção com / sem metformina) Sem efeito = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | gliburida | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | furosemida | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | nifedipina | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0,94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | ibuprofeno | 0,97¶ | 1.0¶ |
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 0,95§ | 1.01 |
Estudos clínicos
Empagliflozin e Linagliptina Terapia combinada adicional com metformina para controle glicêmico
Um total de 686 pacientes com diabetes tipo 2 participou de um estudo duplo-cego, controlado por ativos, para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina 10 mg ou 25 mg em combinação com linagliptina 5 mg, em comparação com os componentes individuais.
Pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com pelo menos 1500 mg de metformina por dia entraram em um período de execução de placebo cego por 2 semanas. No final do período de amaciamento, os pacientes que permaneceram inadequadamente controlados e tiveram um HbA1c entre 7 e 10,5% foram randomizados 1: 1: 1: 1 para um dos 5 braços de tratamento ativo da empagliflozina 10 mg ou 25 mg, linagliptina 5 mg, ou linagliptina 5 mg em combinação com 10 mg ou 25 mg de empagliflozina como comprimido de combinação de dose fixa.
Na semana 24, a empagliflozina 10 mg ou 25 mg usada em combinação com linagliptina 5 mg proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA1c (valor p <0,0001) e FPG (valor p <0,001) em comparação com os componentes individuais em pacientes que foram inadequadamente controlado na metformina . O tratamento com empagliflozina 10 mg ou 25 mg usado em combinação com linagliptina 5 mg também resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal em comparação com a linagliptina 5 mg (valor p <0,0001).
Formas e forças de dosagem
TRIJARDY XR Tablets :
Força da empagliflozina | Força da linagliptina | Resistência à liberação estendida de Metformina HCl | Cor / forma | Marcações de tablet |
5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | comprimido revestido por película cinza, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "395" na linha superior e "5 / 2.5" na linha inferior |
10 mg | 5 mg | 1000 mg | comprimido revestido por película, bronzeado, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "380" na linha superior e "10/5" na linha inferior |
12,5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | comprimido revestido por película vermelho, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "385" na linha superior e "12,5 / 2,5" na linha inferior |
25 mg | 5 mg | 1000 mg | comprimido revestido por película marrom, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "390" na linha superior e "25/5" na linha inferior |
Armazenamento e manuseio
Os comprimidos TRIJARDY XR estão disponíveis da seguinte forma:
Força do tablet | Cor / forma | Marcações de tablet | Tamanho do pacote | Número NDC |
5 mg de empagliflozina 2,5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl de libertação prolongada | comprimido revestido por película cinza, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "395" na linha superior e "5 / 2.5" na linha inferior | Garrafas de 60 | 0597-0395-82 |
Garrafas de 180 | 0597-0395-23 | |||
10 mg de empagliflozina 5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl de libertação prolongada | comprimido revestido por película, bronzeado, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "380" na linha superior e "10/5" na linha inferior | Garrafas de 30 | 0597-0380-13 |
Garrafas de 90 | 0597-0380-68 | |||
12,5 mg de empagliflozina 2,5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl de libertação prolongada | comprimido revestido por película vermelho, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "385" na linha superior e "12,5 / 2,5" na linha inferior | Garrafas de 60 | 0597-0385-77 |
Garrafas de 180 | 0597-0385-86 | |||
25 mg de empagliflozina 5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl de libertação prolongada | comprimido revestido por película marrom, de forma oval | Impresso de um lado em tinta branca com o logotipo da BI e "390" na linha superior e "25/5" na linha inferior | Garrafas de 30 | 0597-0390-71 |
Garrafas de 90 | 0597-0390-13 |
Armazenamento
Armazene de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) . Proteger da exposição à alta umidade.
Distribuído por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA. Comercializado por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA e Eli Lilly e Company Indianapolis, IN 46285 EUA. Revisado: janeiro de 2020