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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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O linho é indicado em adultos para o alívio sintomático no tratamento da osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante.
A decisão de prescrever um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) deve ser baseada em uma avaliação dos riscos gerais de cada paciente.
Alívio sintomático no tratamento de osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante.
Flaxel é indicado em adultos.
A decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve ser baseada em uma avaliação dos riscos gerais de cada paciente.
Posologia
Como os riscos cardiovasculares (CV) do celecoxib podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada periodicamente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Osteoartrite
A dose diária recomendada habitual é de 200 mg, tomados uma vez ao dia ou em duas doses divididas. Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas, uma dose aumentada de 200 mg duas vezes ao dia pode aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento no benefício terapêutico após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Artrite reumatóide
A dose diária recomendada inicial é de 200 mg, tomada em duas doses divididas. A dose pode, se necessário, ser aumentada posteriormente para 200 mg duas vezes ao dia. Na ausência de um aumento no benefício terapêutico após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Espondilite anquilosante
A dose diária recomendada é de 200 mg, tomados uma vez ao dia ou em duas doses divididas. Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas, uma dose aumentada de 400 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas pode aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento no benefício terapêutico após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
A dose diária máxima recomendada é de 400 mg para todas as indicações.
Populações especiais
Idoso
Como em adultos mais jovens, 200 mg por dia devem ser usados inicialmente. A dose pode, se necessário, ser aumentada posteriormente para 200 mg duas vezes ao dia. Deve-se ter cuidado especial em idosos com peso corporal inferior a 50 kg.
População pediátrica
O celecoxib não está indicado para uso em crianças.
metabolizadores fracos do CYP2C9
Pacientes conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na genotipagem ou na história / experiência anterior com outros substratos do CYP2C9 devem receber celecoxib com cautela, pois o risco de efeitos adversos dependentes da dose aumenta. Considere reduzir a dose para metade da dose recomendada mais baixa.
Compromisso hepático
O tratamento deve ser iniciado com metade da dose recomendada em pacientes com insuficiência hepática moderada estabelecida com uma albumina sérica de 25-35 g / l. A experiência nesses pacientes é limitada a pacientes cirróticos.
Compromisso renal
A experiência com o celecoxib em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada é limitada, portanto, esses pacientes devem ser tratados com cautela.
Modo de administração
Uso oral
O linho pode ser tomado com ou sem alimentos. Para pacientes com dificuldade em engolir cápsulas, o conteúdo de uma cápsula de celecoxib pode ser adicionado ao molho de maçã, mingau de arroz, iogurte ou purê de banana. Para fazer isso, todo o conteúdo da cápsula deve ser cuidadosamente esvaziado em uma colher de chá nivelada de molho de maçã fresco ou em temperatura ambiente, mingau de arroz, iogurte ou banana amassada e deve ser ingerido imediatamente com 240 ml de água. O conteúdo da cápsula polvilhada em molho de maçã, mingau de arroz ou iogurte é estável por até 6 horas em condições refrigeradas (2-8 ° C). O conteúdo da cápsula polvilhada na banana amassada não deve ser armazenado em condições refrigeradas e deve ser ingerido imediatamente.
Posologia
Como os riscos cardiovasculares do Flaxel podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada periodicamente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Osteoartrite: A dose diária recomendada habitual é 200 mg tomados uma vez ao dia ou em duas doses divididas Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas, an. aumento da dose de 200 mg duas vezes ao dia pode aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento no benefício terapêutico após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Artrite reumatóide: A dose diária recomendada inicial é 200 mg tomados em duas doses divididas A dose pode, se necessário, mais tarde. ser aumentado para 200 mg duas vezes ao dia Na ausência de um aumento no benefício terapêutico após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Espondilite anquilosante: A dose diária recomendada é 200 mg tomados uma vez ao dia ou em duas doses divididas Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas,. uma dose aumentada de 400 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas pode aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento no benefício terapêutico após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
A dose diária máxima recomendada é de 400 mg para todas as indicações.
Pacientes idosos: (> 65 anos) Como em adultos mais jovens, 200 mg por dia devem ser usados inicialmente. A dose pode, se necessário, ser aumentada posteriormente para 200 mg duas vezes ao dia. Deve-se ter cuidado especial em idosos com peso corporal inferior a 50 kg..
Pacientes com insuficiência hepática : O tratamento deve ser iniciado com metade da dose recomendada em pacientes com insuficiência hepática moderada estabelecida com uma albumina sérica de 25-35 g / l. A experiência nesses pacientes é limitada a pacientes cirróticos.
Pacientes com insuficiência renal : A experiência com Flaxel em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada é limitada; portanto, esses pacientes devem ser tratados com cautela..
População pediátrica : Flaxel não está indicado para uso em crianças.
Metabolizadores Pobres do CYP2C9 : Pacientes conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na genotipagem ou na história / experiência anterior com outros substratos do CYP2C9 devem receber Flaxel com cautela, pois o risco de efeitos adversos dependentes da dose aumenta. Considere reduzir a dose para metade da dose recomendada mais baixa.
Modo de administração
Uso oral
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água.
O linho pode ser tomado com ou sem alimentos.
Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.
Ulceração péptica ativa ou sangramento gastrointestinal (GI).
Pacientes que apresentaram asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reações alérgicas após tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores da COX-2.
Na gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que use um método contraceptivo eficaz. O celecoxib demonstrou causar malformações nas duas espécies animais estudadas. O potencial de risco humano na gravidez é desconhecido, mas não pode ser excluído.
Amamentação.
Disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l ou pontuação de Child-Pugh> 10).
Pacientes com depuração estimada de creatinina <30 ml / min.
Doença inflamatória intestinal.
Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV).
Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença cerebrovascular.
Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.
Ulceração péptica ativa ou sangramento gastrointestinal (GI).
Pacientes que apresentaram asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reações alérgicas após tomar ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo inibidores da COX-2 (ciclooxigenase-2).
Na gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que use um método contraceptivo eficaz. Demonstrou-se que o linho causa malformações nas duas espécies animais estudadas. O potencial de risco humano na gravidez é desconhecido, mas não pode ser excluído.
Amamentação.
Disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l ou pontuação de Child-Pugh> 10).
Pacientes com depuração estimada de creatinina <30 ml / min.
Doença inflamatória intestinal.
Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV).
Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença cerebrovascular.
Efeitos gastrointestinais (GI)
Complicações gastrointestinais superiores e inferiores [perfurações, úlceras ou sangramentos (PUBs)], algumas delas resultando em resultado fatal, ocorreram em pacientes tratados com celecoxib. Recomenda-se cautela com o tratamento de pacientes com maior risco de desenvolver uma complicação gastrointestinal com AINEs; idosos, pacientes que usam qualquer outro AINE ou ácido acetilsalicílico ou glicocorticóides concomitantemente, pacientes que usam álcool ou pacientes com histórico prévio de doença gastrointestinal, como ulceração e sangramento gastrointestinal.
Há um aumento adicional no risco de efeitos adversos gastrointestinais para o celecoxib (ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais), quando o celecoxib é tomado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas).
Uma diferença significativa na segurança GI entre inibidores seletivos da COX-2 + ácido acetilsalicílico vs. AINEs + ácido acetilsalicílico não foram demonstrados em ensaios clínicos de longo prazo.
Uso concomitante de AINEs
O uso concomitante de celecoxib e um AINE sem aspirina deve ser evitado.
Efeitos cardiovasculares
Um número crescente de eventos cardiovasculares graves (CV), principalmente infarto do miocárdio, foi encontrado em um estudo de longo prazo controlado por placebo em indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos tratados com celecoxib em doses de 200 mg BID e 400 mg BID em comparação com placebo.
Como os riscos cardiovasculares do celecoxib podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. Os AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, foram associados a um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares e trombóticos quando tomados a longo prazo. A magnitude exata do risco associado a uma dose única não foi determinada, nem a duração exata da terapia associada ao aumento do risco. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada periodicamente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo,. hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) só devem ser tratados com celecoxib após cuidadosa consideração.
Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico pela profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares devido à falta de efeitos antiplaquetários. Portanto, terapias antiplaquetárias não devem ser descontinuadas.
Retenção de líquidos e edema
Tal como acontece com outros medicamentos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, foram observados retenção de líquidos e edema em doentes a tomar celecoxib. Portanto, o celecoxib deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema preexistente por qualquer outro motivo, uma vez que a inibição da prostaglandina pode resultar em deterioração da função renal e retenção de líquidos. Também é necessário cuidado em pacientes em tratamento diurético ou com risco de hipovolemia.
Hipertensão
Como em todos os AINEs, o celecoxib pode levar ao início de nova hipertensão ou ao agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode contribuir para o aumento da incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada de perto durante o início da terapia com celecoxib e durante todo o curso da terapia.
Efeitos hepáticos e renais
Função renal ou hepática comprometida e especialmente disfunção cardíaca são mais prováveis em idosos e, portanto, deve ser mantida uma supervisão clinicamente apropriada.
AINEs, incluindo o celecoxib, podem causar toxicidade renal. Ensaios clínicos com celecoxib mostraram efeitos renais semelhantes aos observados com os AINEs comparadores. Pacientes com maior risco de toxicidade renal são aqueles com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, pacientes em uso de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e idosos. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com celecoxib.
Alguns casos de reações hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante (alguns com resultado fatal), necrose hepática e insuficiência hepática (alguns com resultado fatal ou que requerem transplante de fígado), foram relatados com o celecoxib. Entre os casos que relataram tempo para o início, a maioria dos eventos hepáticos adversos graves se desenvolveu dentro de um mês após o início do tratamento com celecoxib.
Se durante o tratamento, os pacientes se deteriorarem em qualquer uma das funções do sistema orgânico descritas acima, devem ser tomadas as medidas apropriadas e a descontinuação da terapia com celecoxib deve ser considerada.
Inibição do CYP2D6
O celecoxib inibe o CYP2D6. Embora não seja um inibidor forte desta enzima, pode ser necessária uma redução da dose para medicamentos com dose individualmente titulados que são metabolizados pelo CYP2D6.
metabolizadores fracos do CYP2C9
Pacientes conhecidos por serem metabolizadores fracos do CYP2C9 devem ser tratados com cautela.
Reações de hipersensibilidade da pele e sistêmica
Reações cutâneas graves, algumas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação com o uso de celecoxib. Os pacientes parecem estar em maior risco para essas reações no início do tratamento: o início da reação ocorrendo na maioria dos casos no primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de hipersensibilidade) em pacientes recebendo celecoxibe. Pacientes com histórico de alergia à sulfonamida ou qualquer alergia a medicamentos podem estar em maior risco de reações graves na pele ou reações de hipersensibilidade. O celecoxib deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea, lesões mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Geral
O celecoxib pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.
Use com anticoagulantes orais
Em pacientes em terapia concomitante com varfarina, foram relatados eventos hemorrágicos graves, alguns deles fatais. Foi relatado um aumento do tempo de protrombina (INR) com terapia simultânea. Portanto, isso deve ser monitorado de perto em pacientes que recebem anticoagulantes orais do tipo varfarina / cumarina, principalmente quando a terapia com celecoxib é iniciada ou a dose de celecoxibe é alterada. O uso concomitante de anticoagulantes com AINEs pode aumentar o risco de sangramento. Deve-se ter cuidado ao combinar celecoxib com varfarina ou outros anticoagulantes orais, incluindo novos anticoagulantes (por exemplo,. apixaban, dabigatran e rivaroxaban).
Excipientes
As cápsulas de linho 100 mg e 200 mg contêm lactose (149,7 mg e 49,8 mg, respectivamente). Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Complicações gastrointestinais superiores [perfurações, úlceras ou sangramentos (PUBs)], algumas delas resultando em resultado fatal, ocorreram em pacientes tratados com Flaxel. Recomenda-se cautela com o tratamento de pacientes com maior risco de desenvolver uma complicação gastrointestinal com AINEs; idosos, pacientes que usam qualquer outro AINE ou ácido acetilsalicílico concomitantemente ou pacientes com histórico prévio de doença gastrointestinal, como ulceração e sangramento gastrointestinal.
Há um aumento adicional no risco de efeitos adversos gastrointestinais para o linho (ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais), quando o linho é tomado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas).
Uma diferença significativa na segurança GI entre inibidores seletivos da COX-2 + ácido acetilsalicílico vs AINEs + ácido acetilsalicílico não foram demonstrados em ensaios clínicos de longo prazo.
O uso concomitante de linho e um AINE sem aspirina deve ser evitado.
Um número crescente de eventos cardiovasculares graves, principalmente infarto do miocárdio, foi encontrado em um estudo de longo prazo controlado por placebo em indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos tratados com Flaxel em doses de 200 mg BID e 400 mg BID em comparação com o placebo.
Como os riscos cardiovasculares do Flaxel podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada periodicamente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo,. hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) só devem ser tratados com Flaxel após cuidadosa consideração.
Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico pela profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares devido à falta de efeitos antiplaquetários. Portanto, terapias antiplaquetárias não devem ser descontinuadas.
Tal como acontece com outros medicamentos conhecidos por inibir a retenção de líquidos e edema da síntese de prostaglandinas, foram observados em pacientes em uso de Flaxel. Portanto, o linho deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema preexistente por qualquer outro motivo, uma vez que a inibição da prostaglandina pode resultar em deterioração da função renal e retenção de líquidos. Também é necessário cuidado em pacientes em tratamento diurético ou com risco de hipovolemia.
Como em todos os AINEs, o Flaxel pode levar ao início de nova hipertensão ou ao agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode contribuir para o aumento da incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada de perto durante o início da terapia com Flaxel e durante todo o curso da terapia.
Função renal ou hepática comprometida e especialmente disfunção cardíaca são mais prováveis em idosos e, portanto, deve ser mantida uma supervisão clinicamente apropriada.
AINEs, incluindo o linho, podem causar toxicidade renal. Ensaios clínicos com Flaxel mostraram efeitos renais semelhantes aos observados com os AINEs comparadores. Pacientes com maior risco de toxicidade renal são aqueles com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, pacientes em uso de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e idosos. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Flaxel.
Alguns casos de reações hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante (alguns com resultado fatal), necrose hepática e insuficiência hepática (alguns com resultado fatal ou que requerem transplante de fígado), foram relatados com Flaxel. Entre os casos que relataram tempo para o início, a maioria dos eventos hepáticos adversos graves se desenvolveu dentro de um mês após o início do tratamento com Flaxel.
Se durante o tratamento, os pacientes se deteriorarem em qualquer uma das funções do sistema orgânico descritas acima, devem ser tomadas as medidas apropriadas e a descontinuação da terapia com Flaxel deve ser considerada.
O linho inibe o CYP2D6. Embora não seja um inibidor forte dessa enzima, pode ser necessária uma redução da dose para medicamentos individualmente titulados pela dose que são metabolizados pelo CYP2D6.
Pacientes conhecidos por serem metabolizadores fracos do CYP2C9 devem ser tratados com cautela.
Reações cutâneas graves, algumas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação com o uso de Flaxel. Os pacientes parecem estar em maior risco para essas reações no início do tratamento: o início da reação ocorrendo na maioria dos casos no primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS ou síndrome de hipersensibilidade) em pacientes recebendo Flaxel. Pacientes com histórico de alergia à sulfonamida ou qualquer alergia a medicamentos podem estar em maior risco de reações graves na pele ou reações de hipersensibilidade. O linho deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea, lesões mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
O linho pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.
Em pacientes em terapia concomitante com varfarina, ocorreram eventos hemorrágicos graves. Deve-se ter cuidado ao combinar Flaxel com varfarina e outros anticoagulantes orais.
O linho contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Os doentes que apresentam tonturas, vertigens ou sonolência enquanto tomam Flaxel devem abster-se de conduzir ou operar máquinas.
As reações adversas são listadas por classe de órgão do sistema e classificadas por frequência em Quadro 1, refletindo dados das seguintes fontes:
- Reações adversas relatadas em pacientes com osteoartrite e pacientes com artrite reumatóide a taxas de incidência superiores a 0,01% e superiores às relatadas para placebo durante 12 ensaios clínicos controlados por placebo e / ou ativo, com duração de até 12 semanas em doses diárias de celecoxibe de 100 mg até 800 mg. Em estudos adicionais usando comparadores não seletivos de AINEs, aproximadamente 7400 pacientes com artrite foram tratados com celecoxib em doses diárias de até 800 mg, incluindo aproximadamente 2300 pacientes tratados por 1 ano ou mais. As reações adversas observadas com o celecoxib nesses estudos adicionais foram consistentes com as dos pacientes com osteoartrite e artrite reumatóide listados Quadro 1.
- estudos de longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos).
- Reações adversas a medicamentos da vigilância pós-comercialização, relatadas espontaneamente durante um período em que cerca de> 70 milhões de pacientes foram tratados com celecoxib (várias doses, durações e indicações). Embora tenham sido identificados como reações dos relatórios pós-comercialização, os dados do estudo foram consultados para estimar a frequência. As frequências são baseadas em uma metanálise cumulativa com agrupamento de ensaios representando exposição em 38102 pacientes.
Quadro 1. Reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos de celecoxib e experiência em vigilância (termos preferidos MedDRA)1,2
| Frequência adversa de reação às drogas | ||||||
| Classe de órgãos do sistema | Muito comum (> 1/10) | Comum (> 1/100 a <1/10) | Incomum (> 1 / 1.000 a <1/100) | Raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000) | Muito raro (<1 / 10.000) | Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) |
| Infecções e infestações | Sinusite, infecção do trato respiratório superior, faringite, infecção do trato urinário | |||||
| Doenças do sangue e do sistema linfático | Anemia | Leucopenia, trombo-citopenia | Pancitopenia4 | |||
| Distúrbios do sistema imunológico | Hipersensibilidade | Choque anafilático4reação anafilática4) | ||||
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | Hipercaliemia | |||||
| Distúrbios psiquiátricos | Insônia | Ansiedade, depressão, fadiga | Estado confuso, alucinações4 | |||
| Distúrbios do sistema nervoso | Tontura, hipertonia, dor de cabeça4 | Infarto cerebral1parestesia, sonolência | Ataxia, disgeusia | Hemorragia intracraniana (incluindo hemorragia intracraniana fatal)4meningite asséptica4epilepsia (incluindo epilepsia agravada)4ageusia4, anosmia4 | ||
| Distúrbios oculares | Visão turva, conjuntivite4 | Hemorragia ocular4 | Oclusão da artéria da retina4oclusão da veia retiniana4 | |||
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | Zumbido, hipoacusia1 | |||||
| Cardiopatias | Infarto do miocárdio1 | Insuficiência cardíaca, palpitações, taquicardia | Arritmia4 | |||
| Distúrbios vasculares | Hipertensão1 (incluindo hipertensão agravada) | Embolia pulmonar4, rubor4 | Vasculite4 | |||
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Rinite, tosse, dispneia1 | Broncoespasmo4 | Pneumonite4 | |||
| Distúrbios gastrointestinais | Náusea4, dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, vômito1disfagia1 | Obstipação, gastrite, estomatite, inflamação gastrointestinal (incluindo agravamento da inflamação gastrointestinal), eructação | Hemorragia gastrointestinal4, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal grande, perfuração intestinal, esofagite, melaena; pancreatite, colite4 | |||
| Distúrbios hepatobiliares | Função hepática anormal, enzima hepática aumentada (incluindo SGOT e SGPT aumentados) | Hepatite4 | Insuficiência hepática4 (às vezes fatal ou que requer transplante de fígado), hepatite fulminante4 (alguns com resultado fatal), necrose hepática4colestase4hepatite colestática4icterícia4 | |||
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | Erupção cutânea, prurido (inclui prurido generalizado) | Urticária, equimose4 | Angioedema4, alopecia, fotossensibilidade | Dermatite esfoliativa4, eritema multiforme4, Síndrome de Stevens-Johnson4necrólise epidérmica tóxica4, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) 4pustulose exanthematosa aguda generalizada (AGEP)4dermatite bolhosa4 | ||
| Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | Artralgia4 | Espasmos musculares (cãibras nas pernas) | Miosite4 | |||
| Distúrbios renais e urinários | A creatinina no sangue aumentou, a uréia no sangue aumentou | Insuficiência renal aguda4hipo-natremia4 | Nefrite tubulointersticial4, síndrome nefrótica4, lesão mínima de glomerulonefrite4 | |||
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | Distúrbio menstrual4 | Infertilidade feminina (fertilidade feminina diminuída)3 | ||||
| Perturbações gerais e alterações no local administrativo | Doença semelhante à gripe, edema periférico / retenção de líquidos | Edema facial, dor no peito4 | ||||
| Lesões, envenenamentos e complicações processuais | Lesão (lesão acidental | |||||
| 1 Reações adversas a medicamentos que ocorreram em ensaios de prevenção de pólipos, representando indivíduos tratados com celecoxib 400 mg por dia em 2 ensaios clínicos de duração até 3 anos (os ensaios APC e PreSAP). As reações adversas a medicamentos listadas acima para os ensaios de prevenção de pólipos são apenas aquelas que foram previamente reconhecidas na experiência de vigilância pós-comercialização ou que ocorreram com mais frequência do que nos ensaios de artrite. 2 Além disso, o seguinte anteriormente desconhecido reações adversas ocorreram em ensaios de prevenção de pólipos, representando indivíduos tratados com celecoxib 400 mg por dia em 2 ensaios clínicos de duração até 3 anos (os ensaios APC e PreSAP) : Comum: angina de peito, síndrome do intestino irritável, nefrolitíase, creatinina sanguínea aumentada, hiperplasia prostática benigna, aumento de peso. Incomum: infecção por helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopneumonia, labirintite, infecção gengival, lipoma, moscas volantes vítreas, hemorragia conjuntival, trombose venosa profunda, disfonia, hemorragia hemoróide, movimentos intestinais frequentes, ulceração bucal, dermatite alérgica, gânglio, noctúria, hemorragia vaginal inferior, lentia mamária. 3 As mulheres que pretendem engravidar são excluídas de todos os ensaios, portanto, a consulta do banco de dados do estudo para a frequência deste evento não era razoável. 4 As frequências são baseadas em metanálise cumulativa com agrupamento de ensaios representando exposição em 38102 pacientes. | ||||||
Relato de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o Cartão Amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.
As reações adversas são listadas por classe de órgãos do sistema e classificadas por frequência em Mesa, refletindo dados das seguintes fontes:
- Reações adversas relatadas em pacientes com osteoartrite e pacientes com artrite reumatóide a taxas de incidência superiores a 0,01% e superiores às relatadas para placebo durante 12 ensaios clínicos controlados por placebo e / ou ativo, com duração de até 12 semanas em doses diárias de Flaxel de 100 mg até 800 mg.: Segurança Cardiovascular - Estudos de Longo Prazo envolvendo Pacientes com Polipos Adenomatosos Esporádicos).
- Reações adversas a medicamentos da vigilância pós-comercialização, relatadas espontaneamente durante um período em que cerca de> 70 milhões de pacientes foram tratados com Flaxel (várias doses, durações e indicações). Como nem todas as reações adversas a medicamentos são relatadas ao titular da AIM e incluídas no banco de dados de segurança, as frequências dessas reações não podem ser determinadas com segurança
A tabela a seguir resume as reações adversas a medicamentos do Flaxel divididas em grupos de acordo com a terminologia MedDRA, juntamente com sua frequência :
- Muito frequentes (> 1/10)
- Comum (> 1/100 a <1/10)
- Pouco frequentes (> 1 / 1.000 a <1/100)
- Raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000)
- Muito raro (<1 / 10.000)
- Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)
Mesa. Reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos de linho e experiência em vigilância (termos preferidos MedDRA)1,2
| Muito comum | Comum | Incomum | Raro | Desconhecido (Experiência pós-marketing)3 | |
| Infecções e infestações | Sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário | ||||
| Doenças do sangue e do sistema linfático | Anemia | Leucopenia, trombocito penia | Pancitopenia | ||
| Distúrbios do sistema imunológico | Alergia agravada | Reações alérgicas graves, choque anafilático, anafilaxia | |||
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | Hipercaliemia | ||||
| Distúrbios psiquiátricos | Insônia | Ansiedade, depressão, cansaço | Confusão | Alucinações | |
| Distúrbios do sistema nervoso | Tontura, hipertonia | Parestesia, sonolência, infarto cerebral1 | Ataxia, alteração do paladar | Dor de cabeça, epilepsia agravada, meningite asséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraniana fatal | |
| Distúrbios oculares | Visão turva | Conjuntivite, hemorragia ocular, artéria da retina ou oclusão da veia | |||
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | Zumbido, hipoacusia1 | ||||
| Cardiopatias | Infarto do miocárdio1 | Insuficiência cardíaca, palpitações, taquicardia | Arritmia | ||
| Distúrbios vasculares | Hipertensão1 | Hipertensão agravada | Rubor, vasculite, embolia pulmonar | ||
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Faringite, rinite, tosse, dispneia1 | Broncoespasmo | |||
| Distúrbios gastrointestinais | Dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, vômito1dis fagia1 | Obstipação, eructação, gastrite, estomatite, agravamento da inflamação gastrointestinal | Ulceração duodenal, gástrica, esofágica, intestinal e colônica; perfuração intestinal; esofagite, melaena; pancreatite | Náusea, hemorragia gastrointestinal, colite / colite agravada | |
| Distúrbios hepatobiliares | Função hepática anormal, aumento do SGOT e SGPT | Elevação de enzimas hepáticas | Insuficiência hepática (às vezes fatal ou que requer transplante de fígado), hepatite fulminante (alguma com resultado fatal), necrose hepática, icterícia da hepatite | ||
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | Erupção cutânea, prurido | Urticária | Alopecia, fotosensibilidade | Equimose, erupção bolhosa, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de hipersensibilidade, angioedema, pustulose exantema aguda generalizada | |
| Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | Cãibras nas pernas | Artralgia, miosite | |||
| Distúrbios renais e urinários | Aumento da creatinina, o BUN aumentou | Insuficiência renal aguda, nefrite intersticial, hiponatremia | |||
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | Distúrbio menstrual SOE | ||||
| Perturbações gerais e alterações no local de administração | Sintomas semelhantes aos da gripe, edema periférico / retenção de líquidos | Dor no peito | |||
| 1 Reações adversas a medicamentos que ocorreram em ensaios de prevenção de pólipos, representando indivíduos tratados com Flaxel 400 mg por dia em 2 ensaios clínicos de duração até 3 anos (os ensaios APC e PreSAP). As reações adversas a medicamentos listadas acima para os ensaios de prevenção de pólipos são apenas aquelas que foram previamente reconhecidas na experiência de vigilância pós-comercialização ou que ocorreram com mais frequência do que nos ensaios de artrite. | |||||
| 2 Além disso, o seguinte anteriormente desconhecido reações adversas ocorreram em ensaios de prevenção de pólipos, representando indivíduos tratados com Flaxel 400 mg por dia em 2 ensaios clínicos de duração até 3 anos (os ensaios APC e PreSAP) : Comum: angina de peito, síndrome do intestino irritável, nefrolitíase, creatinina sanguínea aumentada, hiperplasia prostática benigna, aumento de peso. Incomum: infecção por helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopneumonia, labirintite, infecção gengival, lipoma, moscas volantes vítreas, hemorragia conjuntival, trombose venosa profunda, disfonia, hemorragia hemoróide, movimentos intestinais frequentes, ulceração bucal, dermatite alérgica, gânglio, noctúria, hemorragia vaginal inferior, lentia mamária. | |||||
| 3 As reações adversas a medicamentos foram relatadas espontaneamente ao banco de dados de vigilância de segurança durante um período em que cerca de> 70 milhões de pacientes foram tratados com Flaxel (várias doses, durações e indicações). Como resultado, as frequências dessas reações adversas a medicamentos não podem ser determinadas com segurança. As reações adversas a medicamentos listadas para a população pós-comercialização são apenas aquelas que ainda não estão listadas para os ensaios de artrite ou para os ensaios de prevenção de pólipos. Relato de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via: Yellow Card Scheme, Website : www.mhra.gov.uk/yellowcard | |||||
Não há experiência clínica de sobredosagem. Doses únicas até 1200 mg e doses múltiplas de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas a indivíduos saudáveis por nove dias sem efeitos adversos clinicamente significativos. No caso de suspeita de sobredosagem, deve ser prestado atendimento médico de suporte adequado, por exemplo. eliminando o conteúdo gástrico, a supervisão clínica e, se necessário, a instituição do tratamento sintomático. É improvável que a diálise seja um método eficiente de remoção de medicamentos devido à alta ligação às proteínas.
Não há experiência clínica de sobredosagem. Doses únicas até 1200 mg e doses múltiplas de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas a indivíduos saudáveis por nove dias sem efeitos adversos clinicamente significativos.
Gestão
No caso de suspeita de sobredosagem, deve ser prestado atendimento médico de suporte adequado, por exemplo. eliminando o conteúdo gástrico, a supervisão clínica e, se necessário, a instituição do tratamento sintomático. É improvável que a diálise seja um método eficiente de remoção de medicamentos devido à alta ligação às proteínas.
Pharmacotherapeutic group: Non-steroidal anti-inflammatory and antirheumatic drugs, NSAIDs, Coxibs, ATC code: M01AH01.
Mechanism of action
Celecoxib is an oral, selective, cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range (200-400 mg daily). No statistically significant inhibition of COX-1 (assessed as ex vivo inhibition of thromboxane B2 [TxB2] formation) was observed in this dose range in healthy volunteers.
Pharmacodynamic effects
Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in humans but its relevance to ulcer healing has not been established.
The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic reactions. COX-2 selective inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
Celecoxib is a diaryl-substituted pyrazole, chemically similar to other non-arylamine sulfonamides (e.g. thiazides, furosemide) but differs from arylamine sulfonamides (e.g. sulfamethoxizole and other sulfonamide antibiotics).
A dose-dependent effect on TxB2 formation has been observed after high doses of celecoxib. However, in healthy subjects, in small multiple dose studies with 600 mg BID (three times the highest recommended dose) celecoxib had no effect on platelet aggregation and bleeding time compared to placebo.
Clinical efficacy and safety
Several clinical studies have been performed confirming efficacy and safety in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Celecoxib was evaluated for the treatment of the inflammation and pain of osteoarthritis of the knee and hip in approximately 4200 patients in placebo and active controlled trials of up to 12 weeks duration. It was also evaluated for treatment of the inflammation and pain of rheumatoid arthritis in approximately 2100 patients in placebo and active controlled trials of up to 24 weeks duration. Celecoxib at daily doses of 200 mg - 400 mg provided pain relief within 24 hours of dosing. Celecoxib was evaluated for the symptomatic treatment of ankylosing spondylitis in 896 patients in placebo and active controlled trials of up to 12 weeks duration. Celecoxib at doses of 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID and 400 mg QD in these studies demonstrated significant improvement in pain, global disease activity and function in ankylosing spondylitis.
Five randomised double-blind controlled studies have been conducted including scheduled upper gastrointestinal endoscopy in approximately 4500 patients free from initial ulceration (celecoxib doses from 50 mg - 400 mg BID). In twelve week endoscopy studies celecoxib (100 - 800 mg per day) was associated with a significantly lower risk of gastroduodenal ulcers compared with naproxen (1000 mg per day) and ibuprofen (2400 mg per day). The data were inconsistent in comparison with diclofenac (150 mg per day). In two of the 12-week studies the percentage of patients with endoscopic gastroduodenal ulceration was not significantly different between placebo and celecoxib 200 mg BID and 400 mg BID.
In a prospective long-term safety outcome study (6 to 15 month duration, CLASS study), 5,800 osteoarthritis and 2,200 rheumatoid arthritis patients received celecoxib 400 mg BID (4-fold and 2-fold the recommended osteoarthritis and rheumatoid arthritis doses, respectively), ibuprofen 800 mg TID or diclofenac 75 mg BID (both at therapeutic doses). Twenty-two percent of enrolled patients took concomitant low-dose acetylsalicylic acid (≤325 mg/day), primarily for cardiovascular (CV) prophylaxis. For the primary endpoint complicated ulcers (defined as gastrointestinal bleeding, perforation or obstruction) celecoxib was not significantly different than either ibuprofen or diclofenac individually. Also for the combined NSAID group there was no statistically significant difference for complicated ulcers (relative risk 0.77, 95 % CI 0.41-1.46, based on entire study duration). For the combined endpoint, complicated and symptomatic ulcers, the incidence was significantly lower in the celecoxib group compared to the NSAID group, relative risk 0.66, 95% CI 0.45-0.97 but not between celecoxib and diclofenac. Those patients on celecoxib and concomitant low-dose acetylsalicylic acid experienced 4 fold higher rates of complicated ulcers as compared to those on celecoxib alone. The incidence of clinically significant decreases in haemoglobin (>2 g/dL), confirmed by repeat testing, was significantly lower in patients on celecoxib compared to the NSAID group, relative risk 0.29, 95% CI 0.17- 0.48. The significantly lower incidence of this event with celecoxib was maintained with or without acetylsalicylic acid use.
In a prospective randomised 24 week safety study in patients who were aged >60 years or had a history of gastroduodenal ulcers (users of ASA excluded), the percentages of patients with decreases in haemoglobin (>2 g/dL) and/or haematocrit (>10%) of defined or presumed GI origin were lower in patients treated with celecoxib 200 mg twice daily (N=2238) compared to patients treated with diclofenac SR 75 mg twice daily plus omeprazole 20 mg once daily (N=2246) (0.2% vs. 1.1% for defined GI origin, p = 0.004; 0.4% vs. 2.4% for presumed GI origin, p = 0.0001). The rates of clinically manifest GI complications such as perforation, obstruction or haemorrhage were very low with no differences between the treatment groups (4-5 per group).
Cardiovascular safety - long-term studies involving subjects with sporadic adenomatous polyps
Two studies involving subjects with sporadic adenomatous polyps were conducted with celecoxib i.e., the APC trial (Adenoma Prevention with Celecoxib) and the PreSAP trial (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In the APC trial, there was a dose-related increase in the composite endpoint of CV death, myocardial infarction, or stroke (adjudicated) with celecoxib compared to placebo over 3 years of treatment. The PreSAP trial did not demonstrate a statistically significant increased risk for the same composite endpoint.
In the APC trial, the relative risks compared to placebo for a composite endpoint (adjudicated) of CV death, myocardial infarction, or stroke were 3.4 (95% CI 1.4 - 8.5) with celecoxib 400 mg twice daily and 2.8 (95% CI 1.1 - 7.2) with celecoxib 200 mg twice daily. Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 3.0% (20/671 subjects) and 2.5% (17/685 subjects) respectively, compared to 0.9% (6/679 subjects) for placebo. The increases for both celecoxib dose groups versus placebo were mainly due to an increased incidence of myocardial infarction.
In the PreSAP trial, the relative risk compared to placebo for this same composite endpoint (adjudicated) was 1.2 (95% CI 0.6 - 2.4) with celecoxib 400 mg once daily compared to placebo. Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 2.3% (21/933 subjects) and 1.9% (12/628 subjects), respectively. The incidence of myocardial infarction (adjudicated) was 1.0% (9/933 subjects) with celecoxib 400 mg once daily and 0.6% (4/628 subjects) with placebo.
Data from a third long-term study, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), did not show a significantly increased CV risk with celecoxib 200 mg BID compared to placebo. The relative risk compared to placebo for a similar composite endpoint (CV death, myocardial infarction, stroke) was 1.14 (95% CI 0.61 - 2.12) with celecoxib 200 mg twice daily. The incidence of myocardial infarction was 1.1% (8/717 patients) with celecoxib 200 mg twice daily and 1.2% (13/1070 patients) with placebo.
Pharmacotherapeutic group: antiinflammatory and antirheumatic products, non- steroids, coxibs; ATC code: M01AH01.
Mechanism of action
Flaxel is an oral, selective, cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range (200-400 mg daily). No statistically significant inhibition of COX-1 (assessed as ex vivo inhibition of thromboxane B2 [TxB2] formation) was observed in this dose range in healthy volunteers.
Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.
The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic reactions. COX-2 selective inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
Flaxel is a diaryl-substituted pyrazole, chemically similar to other non-arylamine sulfonamides (e.g. thiazides, furosemide) but differs from arylamine sulfonamides (e.g. sulfamethoxizole and other sulfonamide antibiotics).
A dose dependent effect on TxB2 formation has been observed after high doses of Flaxel. However, in healthy subjects, in small multiple dose studies with 600 mg BID (three times the highest recommended dose) Flaxel had no effect on platelet aggregation and bleeding time compared to placebo.
Several clinical studies have been performed confirming efficacy and safety in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Flaxel was evaluated for the treatment of the inflammation and pain of OA of the knee and hip in approximately 4200 patients in placebo and active controlled trials of up to 12 weeks duration. It was also evaluated for treatment of the inflammation and pain of RA in approximately 2100 patients in placebo and active controlled trials of up to 24 weeks duration. Flaxel at daily doses of 200 mg - 400 mg provided pain relief within 24 hours of dosing. Flaxel was evaluated for the symptomatic treatment of ankylosing spondylitis in 896 patients in placebo and active controlled trials of up to 12 weeks duration. Flaxel at doses of 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID and 400 mg QD in these studies demonstrated significant improvement in pain, global disease activity and function in ankylosing spondylitis.
Five randomised double-blind controlled studies have been conducted including scheduled upper gastrointestinal endoscopy in approximately 4500 patients free from initial ulceration (Flaxel doses from 50 mg-400 mg BID). In twelve week endoscopy studies Flaxel (100-800 mg per day) was associated with a significantly lower risk of gastroduodenal ulcers compared with naproxen (1000 mg per day) and ibuprofen (2400 mg per day). The data were inconsistent in comparison with diclofenac (150 mg per day). In two of the 12-week studies the percentage of patients with endoscopic gastroduodenal ulceration were not significantly different between placebo and Flaxel 200 mg BID and 400 mg BID.
In a prospective long-term safety outcome study (6 to 15 month duration, CLASS study), 5,800 OA and 2,200 RA patients received Flaxel 400 mg BID (4-fold and 2-fold the recommended OA and RA doses, respectively), ibuprofen 800 mg TID or diclofenac 75 mg BID (both at therapeutic doses). Twenty-two percent of enrolled patients took concomitant low-dose acetylsalicylic acid (≤325 mg/day), primarily for cardiovascular prophylaxis. For the primary endpoint complicated ulcers (defined as gastrointestinal bleeding, perforation or obstruction) Flaxel was not significantly different than either ibuprofen or diclofenac individually. Also for the combined NSAID group there was no statically significant difference for complicated ulcers (relative risk 0,77, 95 % CI 0.41-1.46, based on entire study duration). For the combined endpoint, complicated and symptomatic ulcers, the incidence was significantly lower in the Flaxel group compared to the NSAID group, relative risk 0.66, 95% CI 0.45-0.97 but not between Flaxel and diclofenac. Those patients on Flaxel and concomitant low-dose acetylsalicylic acid experienced 4 fold higher rates of complicated ulcers as compared to those on Flaxel alone. The incidence of clinically significant decreases in haemoglobin (>2 g/dL), confirmed by repeat testing, was significantly lower in patients on Flaxel compared to the NSAID group, relative risk 0.29, 95% CI 0.17- 0.48. The significantly lower incidence of this event with Flaxel was maintained with or without acetylsalicylic acid use.
In a prospective randomised 24 week safety study in patients who were aged >60 years or had a history of gastroduodenal ulcers (users of ASA excluded), the percentages of patients with decreases in haemoglobin (>2 g/dL) and/or haematocrit (>10%) of defined or presumed GI origin were lower in patients treated with Flaxel 200 mg twice daily (N=2238) compared to patients treated with diclofenac SR 75 mg twice daily plus omeprazole 20 mg once daily (N=2246) (0.2% vs. 1.1% for defined GI origin, p = 0.004; 0.4% vs. 2.4% for presumed GI origin, p = 0.0001). The rates of clinically manifest GI complications such as perforation, obstruction or haemorrhage were very low with no differences between the treatment groups (4-5 per group).
Cardiovascular Safety - Long-Term Studies Involving Subjects With Sporadic Adenomatous Polyps
Two studies involving subjects with sporadic adenomatous polyps were conducted with Flaxel i.e., the APC trial (Adenoma Prevention with Flaxel) and the PreSAP trial (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In theAPC trial, there was a dose-related increase in the composite endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (adjudicated) with Flaxel compared to placebo over 3 years of treatment. The PreSAP trial did not demonstrate a statistically significant increased risk for the same composite endpoint.
In the APC trial, the relative risks compared to placebo for a composite endpoint (adjudicated) of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke were 3.4 (95% CI 1.4 - 8.5) with Flaxel 400 mg twice daily and 2.8 (95% CI 1.1 - 7.2) with Flaxel 200 mg twice daily. Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 3.0% (20/671 subjects) and 2.5% (17/685 subjects), respectively, compared to 0.9% (6/679 subjects) for placebo. The increases for both Flaxel dose groups versus placebo were mainly due to an increased incidence of myocardial infarction.
In the PreSAP trial, the relative risk compared to placebo for this same composite endpoint (adjudicated) was 1.2 (95% CI 0.6 - 2.4) with Flaxel 400 mg once daily compared to placebo. Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 2.3% (21/933 subjects) and 1.9% (12/628 subjects), respectively. The incidence of myocardial infarction (adjudicated) was 1.0% with (9/933 subjects) with Flaxel 400 mg once daily and 0.6% (4/628 subjects) with placebo.
Data from a third long-term study, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti- inflammatory Prevention Trial), did not show a significantly increased cardiovascular risk with Flaxel 200mg BID compared to placebo. The relative risk compared to placebo for a similar composite endpoint (CV death, MI, stroke) was 1.14 (95% CI 0.61 - 2.12) with Flaxel 200 mg twice daily. The incidence of myocardial infarction was 1.1% (8/717 patients) with Flaxel 200 mg twice daily and 1.2% (13/1070 patients) with placebo.
Absorção
O celecoxib é bem absorvido, atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas. A dosagem de alimentos (refeição rica em gordura) atrasa a absorção de celecoxib em cerca de 1 hora, resultando em um Tmáx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%.
Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica geral (AUC) do celecoxib era equivalente quando o celecoxib era administrado como conteúdo intacto de cápsulas ou cápsulas polvilhado em molho de maçã. Não houve alterações significativas em Cmáx, Tmáx ou T1/2 após administração do teor de cápsulas no molho de maçã.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas terapêuticas e o medicamento não está preferencialmente ligado aos eritrócitos.
Biotransformação
O metabolismo do celecoxib é mediado principalmente pelo citocromo P450 2C9. Três metabolitos, inativos como inibidores da COX-1 ou COX-2, foram identificados no plasma humano, ou seja,., um álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu conjugado glucuronídeo.
A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismos genéticos que levam à atividade enzimática reduzida, como os homozigosos para o polimorfismo do CYP2C9 * 3.
Num estudo farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado uma vez por dia em voluntários saudáveis, genotipado como CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 ou CYP2C9 * 3 / * 3, a mediana Cmáx e AUC0-24 do celecoxib no dia 7 foram aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9 * 3 / * 3 em comparação com outros genótipos. Em três estudos separados de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9 * 3 / * 3, AUC de dose única0-24 aumentou aproximadamente 3 vezes em comparação com metabolizadores normais. Estima-se que a frequência do genótipo homozigoto * 3 / * 3 seja de 0,3 a 1,0% entre diferentes grupos étnicos.
Pacientes conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na história / experiência anteriores com outros substratos do CYP2C9 devem receber celecoxib com cautela.
Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros PK do celecoxib entre afro-americanos idosos e caucasianos.
A concentração plasmática de celecoxib é aproximadamente 100% aumentada em mulheres idosas (> 65 anos).
Comparado a indivíduos com função hepática normal, pacientes com insuficiência hepática leve tiveram um aumento médio em Cmáx de 53% e na AUC de 26% do celecoxib. Os valores correspondentes em pacientes com insuficiência hepática moderada foram de 41% e 146%, respectivamente. A capacidade metabólica em pacientes com comprometimento leve a moderado estava melhor correlacionada com os valores da albumina. O tratamento deve ser iniciado com metade da dose recomendada em pacientes com insuficiência hepática moderada (com albumina sérica 25-35 g / l). Pacientes com insuficiência hepática grave (albumina sérica <25 g / l) não foram estudados e o celecoxib está contra-indicado neste grupo de pacientes.
Há pouca experiência de celecoxib na insuficiência renal. A farmacocinética do celecoxib não foi estudada em doentes com compromisso renal, mas é improvável que seja significativamente alterada nestes doentes. Portanto, recomenda-se cautela ao tratar pacientes com insuficiência renal. A insuficiência renal grave é contra-indicada.
Eliminação
O celecoxib é principalmente eliminado pelo metabolismo. Menos de 1% da dose é excretada inalterada na urina. A variabilidade inter-sujeito na exposição ao celecoxib é de cerca de 10 vezes. O celecoxib exibe farmacocinética independente da dose e do tempo na faixa de doses terapêuticas. A meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas dentro de 5 dias após o tratamento.
Absorção
O linho é bem absorvido, atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas. A dosagem de alimentos (refeição rica em gordura) atrasa a absorção em cerca de 1 hora.
Distribuição
A variabilidade inter-sujeito na exposição do Flaxel é de cerca de 10 vezes. O linhoxel exibe farmacocinética independente da dose e do tempo na faixa de doses terapêuticas. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 97% nas concentrações plasmáticas terapêuticas e o medicamento não está preferencialmente ligado aos eritrócitos. A meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas dentro de 5 dias após o tratamento. A atividade farmacológica reside no medicamento original. Os principais metabólitos encontrados na circulação não têm atividade detectável de COX-1 ou COX-2.
Biotransformação
O metabolismo do linho é mediado principalmente pelo citocromo P450 2C9. Três metabolitos, inativos como inibidores da COX-1 ou COX-2, foram identificados no plasma humano, ou seja,., um álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu conjugado glucuronídeo.
A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismos genéticos que levam à atividade enzimática reduzida, como os homozigosos para o polimorfismo do CYP2C9 * 3.
Num estudo farmacocinético de Flaxel 200 mg administrado uma vez por dia em voluntários saudáveis, genotipado como CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 ou CYP2C9 * 3 / * 3, a Cmax média e a AUC 0-24 de Flaxel no dia 7 foram aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotip *. Em três estudos separados de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9 * 3 / * 3, a AUC de dose única 0-24 aumentou aproximadamente 3 vezes em comparação com os metabolizadores normais. Estima-se que a frequência do genótipo homozigoto * 3 / * 3 seja de 0,3 a 1,0% entre diferentes grupos étnicos.
Pacientes conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na história / experiência anteriores com outros substratos do CYP2C9 devem receber Flaxel com cautela.
Eliminação
O linho é principalmente eliminado pelo metabolismo. Menos de 1% da dose é excretada inalterada na urina.
Compromisso renal
Há pouca experiência com o linho na insuficiência renal. A farmacocinética do Flaxel não foi estudada em doentes com compromisso renal, mas é improvável que seja significativamente alterada nestes doentes. Portanto, recomenda-se cautela ao tratar pacientes com insuficiência renal. A insuficiência renal grave é contra-indicada.
Compromisso hepático
Comparado a indivíduos com função hepática normal, pacientes com insuficiência hepática leve tiveram um aumento médio na Cmax de 53% e na AUC de 26% do Flaxel. Os valores correspondentes em pacientes com insuficiência hepática moderada foram de 41% e 146%, respectivamente. A capacidade metabólica em pacientes com comprometimento leve a moderado estava melhor correlacionada com os valores da albumina. O tratamento deve ser iniciado com metade da dose recomendada em pacientes com insuficiência hepática moderada (com albumina sérica 25-35g / L). Pacientes com insuficiência hepática grave (albumina sérica <25 g / l) não foram estudados e Flaxel está contra-indicado neste grupo de pacientes.
Idoso
Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros PK do Flaxel entre afro-americanos idosos e caucasianos.
A concentração plasmática de linho é aproximadamente 100% aumentada em mulheres idosas (> 65 anos).
Celecoxib em doses orais> 150 mg / kg / dia (exposição humana aproximadamente 2 vezes a 200 mg duas vezes ao dia, medida pela AUC0-24), causou uma incidência aumentada de defeitos do septo ventricular, um evento raro e alterações fetais, como costelas fundidas, esternebra fundidas e esternebrae deformadas quando coelhos foram tratados durante a organogênese. Foi observado um aumento dependente da dose nas hérnias diafragmáticas quando os ratos receberam celecoxib em doses orais> 30 mg / kg / dia (exposição humana aproximadamente 6 vezes com base na AUC0-24 a 200 mg duas vezes ao dia) durante a organogênese. Esses efeitos são esperados após a inibição da síntese de prostaglandinas. Em ratos, a exposição ao celecoxib durante o desenvolvimento embrionário precoce resultou em perdas pré-implantação e pós-implantação e redução da sobrevida embrionária / fetal.
O celecoxib foi excretado no leite de rato. Num estudo peri-pós-natal em ratos, foi observada toxicidade nos filhotes.
Num estudo de toxicidade de 2 anos, foi observado um aumento na trombose não adrenal em ratos machos em altas doses.
Os estudos convencionais de toxicidade embrião-fetal resultaram em ocorrências dependentes da dose de hérnia diafragmática em fetos de ratos e de malformações cardiovasculares em fetos de coelho em exposições sistêmicas ao medicamento livre aproximadamente 5X (rato) e 3X (coelho) superiores às alcançadas no máximo recomendado diariamente dose humana (400 mg). Hérnia diafragmática também foi observada em um estudo de toxicidade peri-pós-natal em ratos, que incluiu exposição durante o período organogenético. Neste último estudo, na menor exposição sistêmica em que essa anomalia ocorreu em um único animal, a margem estimada em relação à dose diária máxima recomendada para o ser humano foi de 3X
Nos animais, a exposição ao Flaxel durante o desenvolvimento embrionário precoce resultou em perdas pré-implantação e pós-implantação. Esses efeitos são esperados após a inibição da síntese de prostaglandinas.
O linho foi excretado no leite de rato. Num estudo peri-pós-natal em ratos, foi observada toxicidade nos filhotes.
Com base em estudos convencionais, genotoxicidade ou carcinogenicidade, não foi observado risco especial para o ser humano, além daqueles abordados em outras seções do RCM. Num estudo de toxicidade de dois anos, foi observado um aumento na trombose não adrenal em ratos machos em altas doses.
Não aplicável.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
Não há requisitos especiais para descarte.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
