Enaplus

- Tratamento da hipertensão

- Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática

- Prevenção de insuficiência cardíaca sintomática em pacientes com disfunção ventricular esquerda assintomática (fração de ejeção 35%)

O enalapril pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos .

Tratamento da hipertensão: todos os graus de hipertensão essencial e hipertensão renovascular.

Tratamento da insuficiência cardíaca: Enaplus deve ser usado juntamente com diuréticos que não poupam potássio e, quando apropriado, digital. (Enaplus melhora os sintomas, retarda a progressão da doença e diminui a mortalidade e hospitalização associadas).

Prevenção de insuficiência cardíaca sintomática: em pacientes assintomáticos com disfunção ventricular esquerda, Enaplus retarda o desenvolvimento de insuficiência cardíaca sintomática e também reduz a hospitalização por insuficiência cardíaca.

A absorção dos comprimidos de Enalapril não é afetada pelos alimentos.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente (ver 4.4) e a resposta à pressão arterial.

Hipertensão

O enalapril pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos .

A dose inicial é de 5 a no máximo 20 mg, dependendo do grau de hipertensão e da condição do paciente (veja abaixo). Os comprimidos de Enalapril são administrados uma vez ao dia. Na hipertensão leve, a dose inicial recomendada é de 5 a 10 mg. Pacientes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente ativado (por exemplo,.hipertensão renovascular, depleção de sal e / ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) podem sofrer uma queda excessiva da pressão arterial após a dose inicial. Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg ou menos nesses pacientes e o início do tratamento deve ocorrer sob supervisão médica.

O tratamento prévio com diuréticos em altas doses pode resultar em depleção de volume e risco de hipotensão ao iniciar o tratamento com enalapril. Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg ou menos nesses pacientes. Se possível, a terapia diurética deve ser descontinuada por 2-3 dias antes do início da terapia com enalapril. A função renal e o potássio sérico devem ser monitorados.

A dose habitual de manutenção é de 20 mg por dia. A dose máxima de manutenção é de 40 mg por dia.

Insuficiência Cardíaca / Disfunção Ventricular Espontomática à Esquerda

No tratamento da insuficiência cardíaca sintomática, os comprimidos de Enalapril são utilizados além dos diuréticos e, quando apropriado, dos bloqueadores digitais ou beta. A dose inicial de comprimidos de Enalapril em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção ventricular esquerda assintomática é de 2,5 mg e deve ser administrada sob rigorosa supervisão médica para determinar o efeito inicial na pressão arterial. Na ausência de, ou após o gerenciamento eficaz de, hipotensão sintomática após o início da terapia com comprimidos de Enalapril em insuficiência cardíaca, a dose deve ser aumentada gradualmente para a dose de manutenção habitual de 20 mg, administrado em dose única ou em duas doses divididas, como tolerado pelo paciente. Recomenda-se que esta titulação da dose seja realizada durante um período de 2 a 4 semanas. A dose máxima é de 40 mg por dia, administrada em duas doses divididas.

Titulação sugerida de dosagem de comprimidos de Enalapril em pacientes com insuficiência cardíaca / disfunção ventricular esquerda assintomática

* Precauções especiais devem ser seguidas em pacientes com insuficiência renal ou em uso de diuréticos (ver 4.4).

A pressão arterial e a função renal devem ser monitoradas de perto antes e depois do início do tratamento com comprimidos de Enalapril (ver 4.4), porque foram relatadas hipotensão e (mais raramente) insuficiência renal consequente. Nos doentes tratados com diuréticos, a dose deve ser reduzida, se possível, antes de iniciar o tratamento com comprimidos de Enalapril. O aparecimento de hipotensão após a dose inicial de comprimidos de Enalapril não implica que a hipotensão se repita durante a terapia crônica com comprimidos de Enalapril e não impede o uso continuado do medicamento. O potássio sérico e a função renal também devem ser monitorados.

Dosagem em Insuficiência Renal

Geralmente, os intervalos entre a administração de enalapril devem ser prolongados e / ou a dose reduzida.

* Veja 4.4 Pacientes em hemodiálise.

Enalaprilat é dialisável. A dosagem nos dias de não-diálise deve ser ajustada dependendo da resposta da pressão arterial.

Use em idosos

A dose deve estar em conformidade com a função renal do paciente idoso (ver 4.4, Compromisso da função renal).

Use em pediatria

A experiência limitada em ensaios clínicos do uso de comprimidos de Enalapril em pacientes pediátricos hipertensos (ver 4.4, 5.1 e 5.2 'Propriedades farmacocinéticas').

Para pacientes que podem engolir comprimidos, a dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta à pressão arterial. A dose inicial recomendada é de 2,5 mg em pacientes de 20 a <50 kg e 5 mg em pacientes> 50 kg. Os comprimidos de Enalapril são administrados uma vez ao dia. A dose deve ser ajustada de acordo com as necessidades do paciente para um máximo de 20 mg por dia em pacientes de 20 a <50 kg e 40 mg em pacientes> 50 kg. (Veja 4.4 ')

Os comprimidos de Enalapril não são recomendados em neonatos e em pacientes pediátricos com taxa de filtração glomerular <30 ml / min / 1,73 m², como nenhum dado está disponível.

Os alimentos não interferem na absorção de Enaplus.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta à pressão arterial.

Hipertensão

A dose inicial é de 5 a no máximo 20 mg, dependendo do grau de hipertensão e da condição do paciente (veja abaixo). Enaplus é administrado uma vez ao dia. Na hipertensão leve, a dose inicial recomendada é de 5 a 10 mg. Pacientes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente ativado (por exemplo,.hipertensão renovascular, depleção de sal e / ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) podem sofrer uma queda excessiva da pressão arterial após a dose inicial. Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg ou menos nesses pacientes e o início do tratamento deve ocorrer sob supervisão médica.

O tratamento prévio com diuréticos em altas doses pode resultar em depleção de volume e risco de hipotensão ao iniciar o tratamento com Enaplus. Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg ou menos nesses pacientes. Se possível, a terapia diurética deve ser descontinuada por 2-3 dias antes do início da terapia com Enaplus. A função renal e o potássio sérico devem ser monitorados.

A dose habitual de manutenção é de 20 mg por dia. A dose máxima de manutenção é de 40 mg por dia.

Insuficiência Cardíaca / Disfunção Ventricular Espontomática à Esquerda

No tratamento da insuficiência cardíaca sintomática, o Enaplus é utilizado além de diuréticos e, quando apropriado, de digital ou betabloqueadores. A dose inicial de Enaplus em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção ventricular esquerda assintomática é de 2,5 mg e deve ser administrada sob rigorosa supervisão médica para determinar o efeito inicial na pressão arterial. Na ausência ou após um tratamento eficaz de hipotensão sintomática após o início da terapia com Enaplus na insuficiência cardíaca, a dose deve ser aumentada gradualmente para a dose de manutenção usual de 20 mg, administrada em uma dose única ou duas doses divididas, conforme tolerado pelo paciente. Recomenda-se que esta titulação da dose seja realizada durante um período de 2 a 4 semanas. A dose máxima é de 40 mg por dia, administrada em duas doses divididas.

Titulação sugerida de dosagem de Enaplus em pacientes com insuficiência cardíaca / disfunção ventricular esquerda assintomática

* Precauções especiais devem ser seguidas em pacientes com insuficiência renal ou em uso de diuréticos.

A pressão arterial e a função renal devem ser monitoradas de perto antes e depois do início do tratamento com Enaplus, porque foram relatadas hipotensão e (mais raramente) conseqüente insuficiência renal. Nos doentes tratados com diuréticos, a dose deve ser reduzida, se possível, antes de iniciar o tratamento com Enaplus. O aparecimento de hipotensão após a dose inicial de Enaplus não implica que a hipotensão se repita durante a terapia crônica com Enaplus e não impede o uso continuado do medicamento. O potássio sérico e a função renal também devem ser monitorados.

Dosagem em Insuficiência Renal

Geralmente, os intervalos entre a administração de Enaplus devem ser prolongados e / ou a dose reduzida.

- Hipersensibilidade ao enalapril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da ECA

- História de angioedema associado à terapia prévia com inibidores da ECA

- Angioedema hereditário ou idiopático

- Segundo e terceiro trimestres de gravidez

- O uso concomitante de comprimidos de Enalapril com produtos contendo aliscireno é contra-indicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m2).

O uso concomitante de comprimidos de Enaplus 10mg com produtos contendo aliscireno é contra-indicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m²).

Avaliação pré-tratamento da função renal :

A avaliação do paciente deve incluir a avaliação da função renal antes do início da terapia e durante o tratamento, quando apropriado.

Sintomático hipotensão:

Hipotensão sintomática é observada raramente em pacientes hipertensos não complicados. Em pacientes hipertensos que recebem comprimidos de Enalapril, é mais provável que ocorra hipotensão se o paciente estiver com falta de volume, p. por terapia diurética, restrição alimentar de sal, diálise, diarréia ou vômito. Em pacientes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. É mais provável que isso ocorra naqueles pacientes com graus mais graves de insuficiência cardíaca, como refletido pelo uso de altas doses de diuréticos de alça, hiponatremia ou insuficiência renal funcional (consulte “Posologia e modo de administração” para o tratamento desses pacientes). Nesses pacientes, a terapia deve ser iniciada sob supervisão médica e os pacientes devem ser acompanhados de perto sempre que a dose de 'Enalapril' e / ou diurético for ajustada.

Considerações semelhantes podem ser aplicadas a pacientes com doença isquêmica do coração ou cerebrovascular nos quais uma queda excessiva da pressão arterial pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em uma posição supina. Pode ser necessária a repleção de volume com fluidos orais ou solução salina normal intravenosa. Atropina intravenosa pode ser necessária se houver bradicardia associada. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para doses adicionais, que geralmente podem ser administradas sem dificuldade depois que a pressão arterial aumenta após a expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial sistêmica com os comprimidos de Enalapril. Este efeito é antecipado e geralmente não é um motivo para interromper o tratamento. Se essa hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária uma redução da dose e / ou descontinuação dos comprimidos diuréticos e / ou Enalapril.

Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica

Como em todos os vasodilatadores, os inibidores da ECA devem ser administrados com cautela em pacientes com obstrução do trato valvular e de saída do ventrículo esquerdo e evitados em casos de choque cardiogênico e obstrução hemodinamicamente significativa.

Compromisso da função renal

Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml / min), a dose inicial de enalapril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do paciente e, em função da resposta do paciente ao tratamento. O monitoramento rotineiro de potássio e creatinina faz parte da prática médica normal para esses pacientes.

Foi relatada insuficiência renal em associação com comprimidos de enalapril e ocorreu principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal. Se reconhecida prontamente e tratada adequadamente, a insuficiência renal quando associada à terapia com comprimidos de enalapril é geralmente reversível.

Alguns pacientes hipertensos, sem doença renal preexistente aparente, desenvolveram aumentos na uréia no sangue e na creatinina quando os comprimidos de enalapril foram administrados simultaneamente com um diurético.).

Hipertensão renovascular :

Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em um único rim em funcionamento são tratados com inibidores da ECA. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações leves na creatinina sérica. Nesses pacientes, a terapia deve ser iniciada sob rigorosa supervisão médica, com doses baixas, titulação cuidadosa e monitoramento da função renal.

Transplante de rim

Não há experiência em relação à administração de 'Enalapril' em pacientes com transplante renal recente. O tratamento com 'Enalapril' não é, portanto, recomendado.

Insuficiência hepática

Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática ou hepatite e progride para necrose hepática fulminante e (às vezes) morte. O mecanismo dessa síndrome não é compreendido. Os pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolvem icterícia ou elevações acentuadas das enzimas hepáticas devem interromper o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico adequado.

Neutropenia / Agranulocitose

Neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatadas em pacientes recebendo inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores complicadores, a neutropenia ocorre raramente. Enalapril deve ser usado com extrema cautela em pacientes com doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou uma combinação desses fatores complicadores, especialmente se houver insuficiência renal pré-existente. Alguns desses pacientes desenvolveram infecções graves que, em alguns casos, não responderam à antibioticoterapia intensiva. Se o enalapril for usado nesses pacientes, recomenda-se o monitoramento periódico da contagem de glóbulos brancos e os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção.

Hipersensibilidade / edema angioneurótico :

Foi relatado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo os comprimidos de Enalapril. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos, os comprimidos de Enalapril devem ser descontinuados imediatamente e deve ser instituído um monitoramento adequado para garantir a resolução completa dos sintomas antes de demitir o paciente.

Mesmo nos casos em que há inchaço apenas da língua, sem dificuldade respiratória, os pacientes podem precisar de observação prolongada, pois o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente.

Muito raramente, foram relatadas mortes devido a angioedema associado a edema da laringe ou edema da língua. Pacientes com envolvimento da língua, glote ou laringe provavelmente sofrerão obstrução das vias aéreas, especialmente aqueles com histórico de cirurgia nas vias aéreas. Onde houver envolvimento da língua, glote ou laringe, que possa causar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada terapia apropriada, que pode incluir solução subcutânea de adrenalina 1: 1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e / ou medidas para garantir uma via aérea patente. prontamente.

Foi relatado que pacientes negros que recebem inibidores da ECA têm uma incidência mais alta de angioedema em comparação com não-negros.

Pacientes com histórico de angioedema não relacionado à terapia inibidora da ECA podem estar em risco aumentado de angioedema enquanto recebem um inibidor da ECA (ver também 4.3).

Pacientes que recebem co-administração de inibidor da ECA e inibidor da mTOR (alvo mamífero da rapamicina) (por exemplo,.A terapia com temsirolimus, sirolimus, everolimus) pode estar em risco aumentado de angioedema.

Reações anafiláticas durante a dessensibilização por himenópteros :

Raramente, pacientes que recebem inibidores da ECA durante a dessensibilização com veneno de himenópteros (por exemplo,. Veneno de abelha ou vespa) sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Essas reações foram evitadas pela retenção temporária da terapia com inibidores da ECA antes de cada dessensibilização.

Reações anafilactóides durante a aférese do LDL :

Raramente, pacientes que recebem inibidores da ECA durante aférese de lipoproteína de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Essas reações foram evitadas pela retenção temporária da terapia com inibidores da ECA antes de cada aférese.

Pacientes em hemodiálise:

Foram relatadas reações anafilactóides em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo,. AN 69) e tratado concomitantemente com um inibidor da ECA. Nesses pacientes, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Hipoglicemia

Pacientes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina iniciando um inibidor da ECA devem ser instruídos a monitorar de perto a hipoglicemia, especialmente durante o primeiro mês de uso combinado. (Ver 4.5

Tosse:

Tosse foi relatada com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é improdutiva, persistente e desaparece após a descontinuação da terapia. A tosse induzida pelo inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial de tosse.

Cirurgia / Anestesia:

Em pacientes submetidos a cirurgia importante ou durante anestesia com agentes que produzem hipotensão, Enalapril 5 mg, os comprimidos bloqueiam a formação de angiotensina-II secundária à liberação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e for considerada devida a esse mecanismo, ela poderá ser corrigida pela expansão do volume.

Hipercaliemia

Elevações no potássio sérico foram observadas em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo Enalapril. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem aqueles com insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70 anos) diabetes mellitus, eventos intercorrentes em particular desidratação, descompensação aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,., espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou aqueles pacientes que tomam outros medicamentos associados a aumentos no potássio sérico (por exemplo,. heparina). O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em pacientes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo no potássio sérico. A hipercaliemia pode causar arritmias graves, às vezes fatais. Se o uso concomitante de Enalapril e qualquer um dos agentes acima mencionados for considerado adequado, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento frequente do potássio sérico.

Lítio

A combinação de lítio e Enalapril geralmente não é recomendada.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Há evidências de que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, não é recomendado o bloqueio duplo do RAAS através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno.

Se a terapia de bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, isso deve ocorrer apenas sob supervisão especializada e sujeito a monitoramento frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.â €

Lactose

Os comprimidos de Enalapril contêm lactose e, portanto, não devem ser utilizados por pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose. Os comprimidos de Enalapril contêm menos de 200 mg de lactose por comprimido.

População pediátrica

'Enalapril' não é recomendado em neonatos e em pacientes pediátricos com taxa de filtração glomerular <30 ml / min / 1,73 m2, pois não há dados disponíveis.

Gravidez

Inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A menos que a terapia continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam a gravidez devem ser alteradas para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada terapia alternativa.

Diferenças étnicas

Como com outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o Enalapril é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em pessoas negras do que em não-negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados de baixa renina na população hipertensa negra.

Bloqueio duplo do sistema rennin-angiotensina-aldosterona (RASS)

Há evidências de que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, não é recomendado o bloqueio duplo do RASS através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno.

Se a terapia de bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, isso deve ocorrer apenas sob supervisão especializada e sujeito a monitoramento frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

Hipotensão sintomática

Hipotensão sintomática raramente é observada em pacientes hipertensos não complicados. Em pacientes hipertensos que recebem Enaplus, é mais provável que ocorra hipotensão sintomática se o paciente estiver com o volume esgotado, p., por terapia diurética, restrição alimentar de sal, diálise, diarréia ou vômito. Em pacientes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. É mais provável que isso ocorra naqueles pacientes com graus mais graves de insuficiência cardíaca, como refletido pelo uso de altas doses de diuréticos de alça, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Nesses pacientes, a terapia deve ser iniciada sob supervisão médica e os pacientes devem ser acompanhados de perto sempre que a dose de Enaplus e / ou diurético for ajustada. Considerações semelhantes podem ser aplicadas a pacientes com doença isquêmica do coração ou cerebrovascular nos quais uma queda excessiva da pressão arterial pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, deve receber uma infusão intravenosa de solução salina normal. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para doses adicionais, que podem ser administradas geralmente sem dificuldade, uma vez que a pressão arterial aumentou após a expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial sistêmica com Enaplus. Este efeito é antecipado e geralmente não é um motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária uma redução da dose e / ou descontinuação do diurético e / ou Enaplus.

Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica

Como em todos os vasodilatadores, os inibidores da ECA devem ser administrados com cautela em pacientes com obstrução do trato valvular e de saída do ventrículo esquerdo e evitados em casos de choque cardiogênico e obstrução hemodinamicamente significativa.

Compromisso da função renal

Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml / min), a dose inicial de Enaplus deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do paciente e, em função da resposta do paciente ao tratamento.).

Hipertensão renovascular

Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em um único rim em funcionamento são tratados com inibidores da ECA. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações leves na creatinina sérica. Nesses pacientes, a terapia deve ser iniciada sob rigorosa supervisão médica, com doses baixas, titulação cuidadosa e monitoramento da função renal.

Transplante de rim

Não há experiência em relação à administração de Enaplus em pacientes com transplante renal recente. O tratamento com Enaplus não é, portanto, recomendado.

Insuficiência hepática

Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática ou hepatite e progride para necrose hepática fulminante e (às vezes) morte. O mecanismo dessa síndrome não é compreendido. Os pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolvem icterícia ou elevações acentuadas das enzimas hepáticas devem interromper o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico adequado.

Neutropenia / Agranulocitose

Neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatadas em pacientes recebendo inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores complicadores, a neutropenia ocorre raramente. Enaplus deve ser usado com extrema cautela em pacientes com doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou uma combinação desses fatores complicadores, especialmente se houver insuficiência renal pré-existente. Alguns desses pacientes desenvolveram infecções graves que, em alguns casos, não responderam à antibioticoterapia intensiva. Se Enaplus for usado nesses pacientes, recomenda-se o monitoramento periódico da contagem de glóbulos brancos e os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção.

Hipersensibilidade / edema angioneurótico

Foi relatado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe em pacientes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo Enaplus. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos, o Enaplus deve ser interrompido imediatamente e deve ser instituído um monitoramento apropriado para garantir a resolução completa dos sintomas antes de demitir o paciente. Mesmo nos casos em que há inchaço apenas da língua, sem dificuldade respiratória, os pacientes podem precisar de observação prolongada, pois o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente.

Muito raramente, foram relatadas mortes devido a angioedema associado a edema da laringe ou edema da língua. Pacientes com envolvimento da língua, glote ou laringe provavelmente sofrerão obstrução das vias aéreas, especialmente aqueles com histórico de cirurgia nas vias aéreas. Onde houver envolvimento da língua, glote ou laringe, que possa causar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada terapia apropriada, que pode incluir solução subcutânea de adrenalina 1: 1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e / ou medidas para garantir uma via aérea patente. prontamente.

Foi relatado que pacientes negros que recebem inibidores da ECA têm uma incidência mais alta de angioedema em comparação com não-negros.

Pacientes com histórico de angioedema não relacionado à terapia com inibidores da ECA podem estar em risco aumentado de angioedema enquanto recebem um inibidor da ECA.

Reações anafilactóides durante a dessensibilização por himenópteros

Raramente, pacientes que recebem inibidores da ECA durante a dessensibilização com veneno de himenópteros experimentaram reações anafilactóides com risco de vida. Essas reações foram evitadas pela retenção temporária da terapia com inibidores da ECA antes de cada dessensibilização.

Reações anafilactóides durante a aférese do LDL

Raramente, pacientes que recebem inibidores da ECA durante a aférese da lipoproteína de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Essas reações foram evitadas pela retenção temporária da terapia com inibidores da ECA antes de cada aférese.

Pacientes em hemodiálise

Foram relatadas reações anafilactóides em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo,., AN 69®) e tratado concomitantemente com um inibidor da ECA. Nesses pacientes, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Hipoglicemia

Pacientes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina iniciando um inibidor da ECA devem ser instruídos a monitorar de perto a hipoglicemia, especialmente durante o primeiro mês de uso combinado.

Tosse

Tosse foi relatada com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é improdutiva, persistente e desaparece após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial de tosse.

Cirurgia / Anestesia

Em pacientes submetidos a cirurgia importante ou durante anestesia com agentes que produzem hipotensão, o Enaplus bloqueia a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e for considerada devida a esse mecanismo, ela poderá ser corrigida pela expansão do volume.

Hipercaliemia

Elevações no potássio sérico foram observadas em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo Enaplus. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem aqueles com insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70 anos) diabetes mellitus, eventos intercorrentes em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,., espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou aqueles pacientes que tomam outros medicamentos associados a aumentos no potássio sérico (por exemplo,. heparina). O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em pacientes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo no potássio sérico. A hipercaliemia pode causar arritmias graves, às vezes fatais. Se o uso concomitante de Enaplus e de qualquer um dos agentes mencionados acima for considerado adequado, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento frequente do potássio sérico.

Lítio

A combinação de lítio e Enaplus geralmente não é recomendada.

Lactose

Enaplus contém lactose e, portanto, não deve ser usado por pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose. Enaplus contém menos de 200 mg de lactose por comprimido.

Uso Pediátrico

Há experiência limitada em eficácia e segurança em crianças hipertensas com idade> 6 anos, mas nenhuma experiência em outras indicações. Dados farmacocinéticos limitados estão disponíveis em crianças acima de 2 meses de idade. Enaplus não é recomendado em crianças em outras indicações que não a hipertensão.

Enaplus não é recomendado em neonatos e em pacientes pediátricos com taxa de filtração glomerular <30 ml / min / 1,73 m², como nenhum dado está disponível.

Gravidez e aleitamento

Inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A menos que a terapia continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam a gravidez devem ser alteradas para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada terapia alternativa.

O uso de Enaplus não é recomendado durante a amamentação.

Diferenças étnicas

Como com outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o Enaplus é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em pessoas negras do que em não-negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados de baixa renina na população hipertensa negra.

Ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração ocasionalmente tonturas ou cansaço.

Ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que ocasionalmente podem ocorrer tonturas ou cansaço.

Os efeitos indesejáveis relatados para o enalapril incluem:

[Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100, <1/10); incomum (> 1/1000, <1/100); raro (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000), não conhecido (pode

Doenças do sangue e do sistema linfático :

Pouco frequentes: anemia (incluindo aplástico e hemolítico).

Raros: neutropenia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, trombocitopenia, agranulocitose, depressão da medula óssea, pancitopenia, linfadenopatia, doenças autoimunes.

Distúrbios endócrinos :

Não conhecido: Síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH)

Distúrbios do metabolismo e nutrição :

Pouco frequentes: hipoglicemia (ver 4.4).

Sistema nervoso e distúrbios psiquiátricos

Frequentes: dor de cabeça, depressão, síncope, alteração do paladar

Pouco frequentes: confusão, sonolência, insônia, nervosismo, parestesia, vertigem

Raros: anormalidade dos sonhos, distúrbios do sono

Muito frequentes: tonturas

Afecções oculares:

Muito frequentes: visão turva.

Distúrbios do ouvido e do labirinto :

Pouco frequentes: zumbido

Distúrbios cardíacos e vasculares:

Frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática), síncope, dor no peito, distúrbios do ritmo, angina de peito, taquicardia

Pouco frequentes: hipotensão ortostática, palpitações, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral^*, possivelmente secundário à hipotensão excessiva em pacientes de alto risco (ver 4.4)

Raro: fenômeno de Raynaud

* As taxas de incidência foram comparáveis às dos grupos placebo e controle ativo nos ensaios clínicos

Distúrbios respiratórios :

Muito frequentes: tosse.

Frequentes: dispneia.

Pouco frequentes: rinorreia, dor de garganta e rouquidão, broncoespasmo / asma.

Raros: infiltrados pulmonares, rinite, alveolite alérgica / pneumonia eosinofílica.

Distúrbios gastrointestinais :

Muito frequentes: náuseas.

Frequentes: diarréia, dor abdominal

Pouco frequentes: íleo, pancreatite, vómitos, dispepsia, constipação, anorexia, irritações gástricas, boca seca, úlcera péptica.

Raros: estomatite / ulcerações aftosas, glossite.

Muito raros: angioedema intestinal.

Distúrbios hepatobiliares:

Raros: insuficiência hepática, hepatite - hepatocelular ou colestática, hepatite incluindo necrose, colestase (incluindo icterícia).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos :

Frequentes: erupção cutânea, hipersensibilidade / edema angioneurótico: foi relatado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe (ver 4.4

Pouco frequentes: diaforese, prurido, urticária, alopecia.

Raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, pênfigo, eritrodema

Desconhecido: Foi relatado um complexo de sintomas que pode incluir alguns ou todos os seguintes itens: febre, serosite, vasculite, mialgia / miosite, artralgia / artrite, ANA positiva, ESR elevada, eosinofilia e leucocitose. Erupção cutânea, fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas podem ocorrer.

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos

Pouco frequentes: cãibras musculares

Distúrbios renais e urinários :

Pouco frequentes: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria.

Raros: oligúria.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama:

Pouco frequentes: impotência.

Raros: ginecomastia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração :

Muito frequentes: astenia.

Comum: fadiga.

Pouco frequentes :, mal-estar, febre.

Investigações:

Frequentes: hipercaliemia, aumento da creatinina sérica.

Pouco frequentes: aumentos da uréia no sangue, hiponatremia.

Raros: elevações das enzimas hepáticas, elevações da bilirrubina sérica.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio de: Esquema de Cartão Amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o cartão MHRA Yellow no Google play ou na Apple App Store.

Álcool

O álcool aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da ECA.

Ácido acetil salicílico, trombolíticos e bloqueadores de β

O Enaplus pode ser administrado com segurança concomitantemente com ácido acetil salicílico (em doses cardiológicas), trombolíticos e bloqueadores de β

Gravidez

O uso de inibidores da ECA não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. O uso de inibidores da ECA é contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez.

Evidências epidemiológicas sobre o risco de teratogenicidade após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não foram conclusivas; no entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A menos que a terapia continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam a gravidez devem ser alteradas para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada terapia alternativa.

Sabe-se que a exposição à terapia com inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz a fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligoidrâmnio, retardo da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia)..

Caso a exposição a inibidores da ECA tenha ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a verificação ultrassonográfica da função renal e do crânio.

Os bebês cujas mães tomaram inibidores da ECA devem ser observados de perto quanto à hipotensão.

Aleitamento

Dados farmacocinéticos limitados demonstram concentrações muito baixas no leite materno. Embora essas concentrações pareçam clinicamente irrelevantes, o uso de Enaplus na amamentação não é recomendado para bebês prematuros e nas primeiras semanas após o parto, devido ao risco hipotético de efeitos cardiovasculares e renais e porque não há experiência clínica suficiente. No caso de uma criança mais velha, o uso de Enaplus na mãe que amamenta pode ser considerado se esse tratamento for necessário para a mãe e a criança for observada para qualquer efeito adverso.

Ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que ocasionalmente podem ocorrer tonturas ou cansaço.

Os efeitos indesejáveis relatados para o Enaplus incluem:

[Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100, <1/10); incomum (> 1/1000, <1/100); raro (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000), desconhecido (não pode estar disponível).]

Doenças do sangue e do sistema linfático:

incomum: anemia (incluindo aplástico e hemolítico)

raros: neutropenia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, trombocitopenia, agranulocitose, depressão da medula óssea, pancitopenia, linfadenopatia, doenças autoimunes

Distúrbios endócrinos:

desconhecido: síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH)

Distúrbios do metabolismo e da nutrição:

incomum: hipoglicemia (ver 4.4 'Advertências e precauções especiais de uso', Hipoglicemia)

Sistema nervoso e distúrbios psiquiátricos:

comum: dor de cabeça, depressão

incomum: confusão, sonolência, insônia, nervosismo, parestesia, vertigem

raros: anormalidade dos sonhos, distúrbios do sono

Distúrbios oculares:

muito comum: visão turva

Distúrbios cardíacos e vasculares:

muito comum: tontura

frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática), síncope, dor no peito, perturbações do ritmo, angina de peito, taquicardia

incomum: hipotensão ortostática, palpitações, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral^*, possivelmente secundário à hipotensão excessiva em pacientes de alto risco (consulte 4.4 'Advertências e precauções especiais de uso')

raro: fenômeno de Raynaud

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

muito comum: tosse

comum: dispnéia

incomum: rinorreia, dor de garganta e rouquidão, broncoespasmo / asma

raros: infiltrados pulmonares, rinite, alveolite alérgica / pneumonia eosinofílica

Distúrbios gastrointestinais:

muito comum: náusea

frequentes: diarreia, dor abdominal, alteração do paladar

incomum: íleo, pancreatite, vômito, dispepsia, constipação, anorexia, irritações gástricas, boca seca, úlcera péptica

raros: estomatite / ulcerações aftosas, glossite

muito raros: angioedema intestinal

Distúrbios hepatobiliares:

raros: insuficiência hepática, hepatite - hepatocelular ou colestática, hepatite incluindo necrose, colestase (incluindo icterícia)

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

frequentes: erupção cutânea, hipersensibilidade / edema angioneurótico: foi relatado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe (ver 4.4 'Advertências e precauções especiais de uso')

incomum: diaforese, prurido, urticária, alopecia

raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, pênfigo, eritrodema

Foi relatado um complexo de sintomas que pode incluir alguns ou todos os seguintes itens: febre, serosite, vasculite, mialgia / miosite, artralgia / artrite, ANA positiva, ESR elevada, eosinofilia e leucocitose. Erupção cutânea, fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas podem ocorrer.

Distúrbios renais e urinários:

incomum: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria

raros: oligúria

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama:

incomum: impotência

raros: ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

muito comum: astenia

comum: fadiga

incomum: cãibras musculares, rubor, zumbido, mal-estar, febre

Investigações:

comum: hipercalemia, aumento da creatinina sérica

incomum: aumento da uréia no sangue, hiponatremia

raros: elevações das enzimas hepáticas, elevações da bilirrubina sérica

^* As taxas de incidência foram comparáveis às dos grupos placebo e controle ativo nos ensaios clínicos

Dados limitados estão disponíveis para superdosagem em humanos. As características mais proeminentes da superdosagem relatadas até o momento são hipotensão acentuada, começando cerca de seis horas após a ingestão de comprimidos, concomitante ao bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona e estupor. Os sintomas associados à superdosagem de inibidores da ECA podem incluir choque circulatório, distúrbios eletrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tontura, ansiedade e tosse. Níveis séricos de enalaprilato 100 vezes e 200 vezes maiores do que o normalmente observado após doses terapêuticas terem sido relatadas após ingestão de 300 mg e 440 mg de Enalapril, respectivamente.

O tratamento recomendado para superdosagem é a infusão intravenosa de solução salina normal.) A terapia com marcapasso é indicada para bradicardia resistente à terapia. Sinais vitais, eletrólitos séricos e concentrações de creatinina devem ser monitorados continuamente.

Dados limitados estão disponíveis para superdosagem em humanos. As características mais proeminentes da superdosagem relatadas até o momento são a hipotensão acentuada, começando cerca de seis horas após a ingestão de comprimidos, concomitante ao bloqueio do sistema renina-angiotensina e estupor. Os sintomas associados à superdosagem de inibidores da ECA podem incluir choque circulatório, distúrbios eletrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tontura, ansiedade e tosse. Níveis séricos de Enaplusat 100 vezes e 200 vezes maiores do que o normalmente observado após doses terapêuticas terem sido relatadas após ingestão de 300 mg e 440 mg de Enaplus, respectivamente.

O tratamento recomendado para superdosagem é a infusão intravenosa de solução salina normal. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado na posição de choque. Se disponível, o tratamento com infusão de angiotensina II e / ou catecolaminas intravenosas também pode ser considerado. Se a ingestão for recente, tome medidas destinadas a eliminar o maleato de Enaplus (por exemplo,., emese, lavagem gástrica, administração de absorventes e sulfato de sódio). O Enaplus pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (consulte 4.4 'avisos e precauções especiais de uso', pacientes em hemodiálise). A terapia com marcapasso é indicada para bradicardia resistente à terapia. Sinais vitais, eletrólitos séricos e concentrações de creatinina devem ser monitorados continuamente.

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da enzima de conversão da angiotensina, código ATC: C09A A02

Os comprimidos de Enalapril contêm o sal maleato de enalapril, um derivado de dois aminoácidos; L-alanina e L-prolina. Enzima de conversão da angiotensina (ACE) é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I na substância prensadora angiotensina II. Após absorção, Os comprimidos de Enalapril são hidrolisados em Enalaprilat, que inibe a ECA. A inibição da ECA resulta em diminuição da atividade da renina plasmática (devido à remoção do feedback negativo da liberação de renina) e secreção reduzida de aldosterona.

A ECA é idêntica à quinase II, o uso de inibidores da ECA pode, portanto, bloquear a degradação do peptídeo vasodepressor potente bradicinina. O possível papel desse mecanismo nos efeitos terapêuticos do enalapril ainda não foi elucidado.

Mecanismo de ação

Embora se acredite que o mecanismo pelo qual Enalapril 10 mg, os comprimidos diminuem a pressão arterial seja principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempenha um papel importante na regulação da pressão arterial, Enalapril 10 mg, os comprimidos são anti-hipertensivos, mesmo em pacientes com hipertensão com baixa renina.

Efeitos farmacodinâmicos

A administração de Enalapril 10 mg, comprimidos a pacientes com hipertensão, resulta em uma redução da pressão arterial supina e permanente, sem um aumento significativo da freqüência cardíaca.

Hipotensão postural sintomática é pouco frequente. Em alguns pacientes, o desenvolvimento de uma redução ideal da pressão arterial pode exigir várias semanas de terapia. Retirada abrupta de Enalapril 10 mg, os comprimidos não foram associados a um rápido aumento da pressão arterial.

A inibição eficaz da atividade da ECA geralmente ocorre 2 a 4 horas após a administração oral de uma dose individual de enalapril.

O início da atividade anti-hipertensiva era geralmente observado em uma hora, com o pico de redução da pressão arterial atingido por 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito está relacionada à dose.

Contudo, nas doses recomendadas, demonstrou-se que os efeitos anti-hipertensivos e hemodinâmicos são mantidos por pelo menos 24 horas. Em estudos hemodinâmicos em pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução na resistência arterial periférica, com um aumento no débito cardíaco e pouca ou nenhuma alteração na freqüência cardíaca.

Após a administração de Enalapril 10 mg, os comprimidos aumentaram a taxa de filtração glomerular do fluxo sanguíneo renal. Não havia evidência de retenção de sódio ou água. No entanto, em pacientes com baixas taxas de filtragem glomerular pré-tratamento, as taxas geralmente aumentavam. Em estudos clínicos de curto prazo em pacientes diabéticos e não diabéticos com doença renal, foram observadas reduções na albuminúria e excreção urinária de IgG e proteína urinária total após a administração de enalapril. Quando administrados juntamente com diuréticos tiazidetype, os efeitos redutores da pressão arterial de Enalapril 10 mg, os comprimidos são pelo menos aditivos.

Enalapril 10 mg, os comprimidos podem reduzir ou impedir o desenvolvimento de hipocalemia induzida por tiazida.

Em pacientes com insuficiência cardíaca em terapia com digital e diuréticos, o tratamento com Enalapril oral ou por injeção foi associado a reduções na resistência periférica e na pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, enquanto a frequência cardíaca (geralmente elevada em pacientes com insuficiência cardíaca) diminuiu. A pressão pulmonar da cunha capilar também foi reduzida.

A tolerância ao exercício e a gravidade da insuficiência cardíaca, conforme medido pelos critérios da New York Heart Association, melhoraram. Essas ações continuaram durante a terapia crônica.

Em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada, o enalapril retardou a dilatação / aumento e insuficiência cardíaca progressiva, como evidenciado pela redução dos volumes diastólicos e sistólicos da extremidade do ventrículo esquerdo e pela fração de ejeção aprimorada.

Bloqueio duplo do sistema de renina angiotensina aldosterona (RAAS)

Dois grandes ensaios clínicos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHROND (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ACE com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhado por evidências de danos nos endorganismos. VA NEPHROND foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Esses estudos não demonstraram efeito benéfico significativo nos resultados renais e / ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão em comparação à monoterapia.

Dadas suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, esses resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Ensaio de aliscireno no diabetes tipo 2 usando parâmetros de doenças cardiovasculares e renais) foi um estudo desenvolvido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou de um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento do risco de resultados adversos. A morte e o derrame cardiovascular foram numericamente mais frequentes no grupo aliscireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram relatados com mais frequência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.

Eficácia e segurança clínicas

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebocontrolado (ensaio de prevenção de SOLVD) examinou uma população com disfunção ventricular esquerda assintomática (LVEF <35%). 4.228 pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 2.117) ou enalapril (n = 2.111). No grupo placebo, 818 pacientes tiveram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6%) em comparação com 630 no grupo enalapril (29,8%) (redução de risco: 29% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 2136% Í3⁄4 p <0,001). 518 pacientes no grupo placebo (24,5%) e 434 no grupo enalapril (20,6%) morreram ou foram hospitalizados por insuficiência cardíaca nova ou agravada (redução de risco 20% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 930% Í3⁄4 p <0,001).

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (ensaio de tratamento com SOLVD) examinou uma população com insuficiência cardíaca congestiva sintomática devido a disfunção sistólica (fração de ejeção <35%). 2.569 pacientes que receberam tratamento convencional para insuficiência cardíaca foram aleatoriamente designados para receber placebo (n = 1.284) ou enalapril (n = 1.285). Houve 510 mortes no grupo placebo (39,7%) em comparação com 452 no grupo enalapril (35,2%) (redução de risco, IC 16% 95% IC, IC 526% p = 0,0036). Houve 461 mortes cardiovasculares no grupo placebo em comparação com 399 no grupo enalapril (redução de risco 18%, IC 95%, 628%, p <0,002) principalmente devido a uma diminuição de mortes devido a insuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo placebo vs 209 no grupo enalapril, redução de risco 22%, IC 95%, 635%). Menos pacientes morreram ou foram hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca (736 no grupo placebo e 613 no grupo enalapril). Redução do risco de Í3⁄4, IC 26% 95% IC, IC 1834% 1834% p <0,0001). No geral, no estudo SOLVD, em pacientes com disfunção ventricular esquerda, Enalapril, comprimidos de 10 mg reduziram o risco de infarto do miocárdio em 23% (IC95%, 1134% Í3⁄4 p <0,001) e reduziram o risco de hospitalização por angina de peito instável em 20% (IC95%, <000.

População pediátrica

Há uma experiência limitada do uso em pacientes pediátricos hipertensos> 6 anos. Num estudo clínico que envolveu 110 doentes pediátricos hipertensos com idade entre 6 e 16 anos, com peso corporal> 20 kg e taxa de filtração glomerular> 30 ml / min / 1,73 m2, pacientes que pesavam <50 kg receberam 0,625, 2,5 ou 20 mg de enalapril diariamente e pacientes que pesavam> 50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de enalapril diariamente. A administração de enalapril uma vez ao dia diminuiu a pressão arterial em uma maneira dependente da dose. A eficácia anti-hipertensiva dependente da dose do enalapril foi consistente em todos os subgrupos (idade, estágio de Tanner, sexo, raça). No entanto, as doses mais baixas estudadas, 0,625 mg e 1,25 mg, correspondendo a uma média de 0,02 mg / kg uma vez ao dia, não pareciam oferecer eficácia anti-hipertensiva consistente. A dose máxima estudada foi de 0,58 mg / kg (até 40 mg) uma vez ao dia. O perfil de experiência adversa para pacientes pediátricos não é diferente do observado em pacientes adultos.

Dois grandes ensaios randomizados e comtrolados (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhado de evidências de danos nos órgãos finais. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Esses estudos não demonstraram efeito benéfico significativo na renal e / ou hipotensão em comparação à monoterapia. Dadas suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, esses resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Ensaio de aliscireno no diabetes tipo 2 usando parâmetros de doenças cardiovasculares e renais) foi um projeto de estudo para testar o benefício de adicionar aliscireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou de um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento do risco de resultados adversos. A morte e o derrame cardiovascular foram numericamente mais frequentes no grupo aliscireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram relatados com mais frequência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.

Grupo Farmacoterapêutico - Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensão (ECA) -

Código ATC: C09AA02

O maleato de Enaplus é um derivado de dois aminoácidos; L-alanina e L-prolina. Enzima de conversão da angiotensina (ACE) é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I na substância prensadora angiotensina II. Após absorção, Enaplus é hidrolisado em Enaplusat, que inibe a ECA. A inibição da ECA resulta em diminuição da angiotensina plasmática II, o que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (devido à remoção do feedback negativo da liberação de renina) e secreção reduzida de aldosterona.

ACE é idêntica à quinase II. Assim, 'Enaplus' também pode bloquear a degradação da bradicinina, um potente vasodepressor peptídeo. No entanto, o papel que isso desempenha nos efeitos terapêuticos de 'Enaplus' ainda precisa ser elucidado.

Embora se acredite que o mecanismo pelo qual o 'Enaplus' reduz a pressão arterial seja principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o 'Enaplus' é anti-hipertensivo, mesmo em pacientes com hipertensão com baixa renina.

A administração de 'Enaplus' a pacientes com hipertensão resulta em uma redução da pressão arterial supina e permanente, sem um aumento significativo na freqüência cardíaca.

Hipotensão postural sintomática é pouco frequente. Em alguns pacientes, o desenvolvimento de uma redução ideal da pressão arterial pode exigir várias semanas de terapia. A retirada abrupta de 'Enaplus' não foi associada ao rápido aumento da pressão arterial.

A inibição eficaz da atividade da ECA geralmente ocorre 2 a 4 horas após a administração oral de uma dose individual de Enaplus. O início da atividade anti-hipertensiva era geralmente observado em uma hora, com o pico de redução da pressão arterial atingido por 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito está relacionada à dose. No entanto, nas doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensivos e hemodinâmicos demonstraram ser mantidos por pelo menos 24 horas.

Em estudos hemodinâmicos em pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução na resistência arterial periférica, com um aumento no débito cardíaco e pouca ou nenhuma alteração na freqüência cardíaca. Após a administração de 'Enaplus', houve um aumento no fluxo sanguíneo renal; a taxa de filtração glomerular permaneceu inalterada. Não havia evidência de retenção de sódio ou água. No entanto, em pacientes com baixas taxas de filtragem glomerular pré-tratamento, as taxas geralmente aumentavam.

Em estudos clínicos de curto prazo em pacientes diabéticos e não diabéticos com doença renal, foram observadas reduções na albuminúria e excreção urinária de IgG e proteína urinária total após a administração de Enaplus.

Quando administrados juntamente com diuréticos do tipo tiazida, os efeitos de redução da pressão arterial de 'Enaplus' são pelo menos aditivos. 'Enaplus' pode reduzir ou impedir o desenvolvimento de hipocalemia induzida por tiazida.

Em pacientes com insuficiência cardíaca em terapia com digital e diuréticos, o tratamento com Enaplus oral ou por injeção foi associado a reduções na resistência periférica e na pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, enquanto a frequência cardíaca (geralmente elevada em pacientes com insuficiência cardíaca) diminuiu. A pressão pulmonar da cunha capilar também foi reduzida. A tolerância ao exercício e a gravidade da insuficiência cardíaca, conforme medido pelos critérios da New York Heart Association, melhoraram. Essas ações continuaram durante a terapia crônica.

Em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada, o Enaplus retardou a dilatação / aumento e insuficiência cardíaca progressiva, como evidenciado pela redução dos volumes diastólicos e sistólicos da extremidade do ventrículo esquerdo e pela fração de ejeção aprimorada.

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (ensaio de prevenção de SOLVD) examinou uma população com disfunção ventricular esquerda assintomática (LVEF <35%). 4228 pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 2117) ou Enaplus (n = 2111). No grupo placebo, 818 pacientes tiveram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6%) em comparação com 630 no grupo Enaplus (29,8%) (redução de risco: 29%; IC 95%; 21 - 36%; p <0,001). 518 pacientes no grupo placebo (24,5%) e 434 no grupo Enaplus (20,6%) morreram ou foram hospitalizados por insuficiência cardíaca nova ou agravada (redução de risco de 20%; IC 95%; 9 - 30%; p <0,001).

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (ensaio de tratamento com SOLVD) examinou uma população com insuficiência cardíaca congestiva sintomática devido a disfunção sistólica (fração de ejeção <35%). 2569 pacientes que receberam tratamento convencional para insuficiência cardíaca foram aleatoriamente designados para receber placebo (n = 1284) ou Enaplus (n = 1285). Houve 510 mortes no grupo placebo (39,7%) em comparação com 452 no grupo Enaplus (35,2%) (redução de risco, 16%; IC 95%, 5 - 26%; p = 0,0036). Houve 461 mortes cardiovasculares no grupo placebo em comparação com 399 no grupo Enaplus (redução de risco 18%, IC 95%, 6 - 28%, p <0,002) principalmente devido a uma diminuição de mortes devido a insuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo placebo vs 209 no grupo Enaplus, redução de risco 22%, IC 95%, 6 - 35%). Menos pacientes morreram ou foram hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca (736 no grupo placebo e 613 no grupo Enaplus; redução de risco, 26%; IC 95%, 18 - 34%; p <0,0001). No geral, no estudo SOLVD, em pacientes com disfunção ventricular esquerda, 'Enaplus' reduziu o risco de infarto do miocárdio em 23% (IC95%, 11 - 34%; p <0,001) e reduziu o risco de hospitalização por angina de peito instável em 20% (IC 95%, 9 - 29%; p <0,0,0.

Há uma experiência limitada do uso em pacientes pediátricos hipertensos> 6 anos. Num estudo clínico que envolveu 110 doentes pediátricos hipertensos com idade entre 6 e 16 anos, com peso corporal> 20 kg e taxa de filtração glomerular> 30 ml / min / 1,73 m², pacientes que pesavam <50 kg receberam 0,625, 2,5 ou 20 mg de Enaplus diariamente e pacientes que pesavam> 50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de Enaplus diariamente. A administração de Enaplus uma vez ao dia diminuiu a pressão arterial em uma maneira dependente da dose. A eficácia anti-hipertensiva dependente da dose de Enaplus foi consistente em todos os subgrupos (idade, estágio de Tanner, sexo, raça). No entanto, as doses mais baixas estudadas, 0,625 mg e 1,25 mg, correspondendo a uma média de 0,02 mg / kg uma vez ao dia, não pareciam oferecer eficácia anti-hipertensiva consistente. A dose máxima estudada foi de 0,58 mg / kg (até 40 mg) uma vez ao dia. O perfil de experiência adversa para pacientes pediátricos não é diferente do observado em pacientes adultos.

Absorption

Enalapril tablets are rapidly absorbed, with peak serum concentrations of enalapril occurring within one hour. Based on urinary recovery, the extent of absorption of enalapril from Enalapril tablets is approximately 60%.

Following absorption, Enalapril tablets are rapidly and extensively hydrolysed to enalaprilat. Peak serum concentrations of enalaprilat occur 3 to 4 hours after an oral dose of Enalapril tablets. Excretion of Enalapril tablets is primarily renal. The principal components in urine are enalaprilat, accounting for about 40% of the dose and intact enalapril. In subjects with normal renal function, steady state serum concentrations of enalaprilat were achieved by the fourth day of administration. The effective half-life for accumulation of enalaprilat following multiple doses of Enalapril tablets is 11 hours. Accumulation may occur, however in patients with severely impaired renal function, and the dosage of enalapril should be adjusted accordingly. The absorption of Enalapril tablets is not influenced by the presence of food in the gastro-intestinal tract. The extent of absorption and hydrolysis of enalapril is similar for the various doses in the recommended therapeutic range.

Distribution

Over the range of concentrations which are therapeutically relevant, enalapril binding to human plasma protein does not exceed 60%

Biotransformation

Except for conversion to enalapril, there is no evidence for significant metabolism of enalapril.

Elimination

Excretion of enalapril is primarily renal. The principal components in urine are enalapril, accounting for about 40% of the dose, and intact enalapril (about 20%).

Renal impairment

The exposure of enalapril and enalaprilat is increased in patients with renal insufficiency. In patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance 40-60ml/min) steady state AUC of enalapril was approximately two fold higher than in patients with normal renal function after administration of 5 mg once daily. In severe renal impairment (creatinine clearance ≤30 ml/min), AUC was increased approximately 8-fold. The effective half-life of enalapril following multiple doses of Enaplus is prolonged at this level of renal insufficiency and time to steady state is delayed. Enalapril may be removed from the general circulation by haemodialysis. The dialysis clearance is 62ml/min.

Children and adolescents

A multiple dose pharmacokinetic study was conducted in 40 hypertensive male and female paediatric patients aged 2 months to ≤ 16 years following daily oral administration of 0.07 to 0.14 mg/kg Enaplus. There were no major differences in the pharmacokinetics of enalapril in children compared with historic data in adults. The data indicate an increase in AUC (normalised to dose per body weight) with increased age; however, an increase in AUC is not observed when data are normalised by body surface area. At steady state, the mean effective half-life for accumulation of enalapril was 14 hours

Lactation:

After a single 20 mg oral dose in five postpartum women, the average peak enalapril milk level was 1.7 µg/L (range 0.54 to 5.9 µg/L) at 4 to 6 hours after the dose. The average peak enalaprilat level was 1.7 µg/L (range 1.2 to 2.3 µg/L); peaks occurred at various times over the 24-hour period. Using the peak milk level data, the estimated maximum intake of an exclusively breastfed infant would be about 0.16% of the maternal weight-adjusted dosage. A woman who had been taking oral enalapril 10 mg daily for 11 months had peak enalapril milk levels of 2 µg/L 4 hours after a dose and peak enalaprilat levels of 0.75 µg/L about 9 hours after the dose. The total amount of enalapril and enalaprilat measured in milk during the 24 hour period was 1.44 µg/L and 0.63 µg/L of milk respectively. Enalaprilat milk levels were undetectable (<0.2 µg/L) 4 hours after a single dose of enalapril 5 mg in one mother and 10 mg in two mothers; enalapril levels were not determined.

Absorption

Oral Enaplus maleate is rapidly absorbed, with peak serum concentrations of Enaplus occurring within one hour.Based on urinary recovery, the extent of absorption of oral Enaplus is approximately 60%. Absorption is not affected by food in the gastrointestinal tract.

Following absorption, Enaplus is rapidly and extensively hydrolysed to Enaplusat.,a potent angiotensin converting enzyme inhibitor. Peak serum concentrations of Enaplusat occur 3 to 4 hours after an oral dose of Enaplus. The effective half-life for accumulation of Enaplusat following multiple doses of Enaplus is 11 hours. In subjects with normal renal function, steady-state serum concentrations of Enaplusat were reached after 4 days of treatment.

Distribution

Over the range of concentrations which are therapeutically relevant, Enaplusat binding to human plasma proteins does not exceed 60%.

Biotransformation

Except for conversion to Enaplusat, there is no evidence for significant metabolism of Enaplus.

Elimination

Excretion of Enaplusat is primarily renal. The principal components in urine are Enaplusat, accounting for about 40% of the dose, and intact Enaplus (about 20%).

Renal impairment

The exposure of Enaplus and Enaplusat is increased in patients with renal insufficiency. In patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance 40-60 ml/min) steady state AUC of Enaplusat was approximately two-fold higher than in patients with normal renal function after administration of 5 mg once daily. In severe renal impairment (creatinine clearance ≤30 ml/min), AUC was increased approximately 8-fold. The effective half-life of Enaplusat following multiple doses of Enaplus maleate is prolonged at this level of renal insufficiency and time to steady state is delayed. (See 4.2 'Posology and method of administration'.) Enaplusat may be removed from the general circulation by hemodialysis. The dialysis clearance is 62 ml/min.

Children and adolescents

A multiple dose pharmacokinetic study was conducted in 40 hypertensive male and female pediatric patients aged 2 months to ≤16 years following daily oral administration of 0.07 to 0.14 mg/kg Enaplus maleate. There were no major differences in the pharmacokinetics of Enaplusat in children compared with historic data in adults. The data indicate an increase in AUC (normalised to dose per body weight) with increased age; however, an increase in AUC is not observed when data are normalised by body surface area. At steady state, the mean effective half-life for accumulation of Enaplusat was 14 hours

Lactation: After a single 20 mg oral dose in five postpartum women, the average peak Enaplus milk level was 1.7μg/L (range 0.54 to 5.9 μg/L) at 4 to 6 hours after the dose. The average peak Enaplusat level was 1. 7 μg/L (range 1.2 to 2.3 μg/L); peaks occurred at various times over the 24-hour period. Using the peak milk level data, the estimated maximum intake of an exclusively breastfed infant would be about 0.16% of the maternal weight-adjusted dosage. A woman who had been taking oral Enaplus 10 mg daily for 11 months had peak Enaplus milk levels of 2 μg/L 4 hours after a dose and peak Enaplus at levels of 0.75 μg/L about 9 hours after the dose. The total amount of Enaplus and Enaplusat measured in milk during the 24 hour period was 1.44μg/L and 0.63 μg/L of milk respectively. Enaplusat milk levels were undetectable (<0.2 μg/L) 4 hours after a single dose of Enaplus 5 mg in one mother and 10mg in two mothers; Enaplus levels were not determined.

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que o enalapril não tem efeitos na fertilidade e no desempenho reprodutivo em ratos e não é teratogênico. Em um estudo em que ratos fêmeas foram dose antes do acasalamento por gestação, ocorreu uma incidência aumentada de mortes de filhotes de ratos durante a lactação. O composto demonstrou atravessar a placenta e é secretado no leite. Foi demonstrado que a angiotensina converte inibidores da enzima, como uma classe, é fetotóxica (causando lesão e / ou morte ao feto) quando administrada no segundo ou terceiro trimestre.

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que o Enaplus não tem efeitos adversos graves na fertilidade e no desempenho reprodutivo em ratos e não é teratogênico. Em um estudo em que ratos fêmeas foram dosadas antes do acasalamento por gestação, ocorreu uma incidência aumentada de mortes de filhotes de ratos durante a lactação. O composto demonstrou atravessar a placenta e é secretado no leite. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram ser fetotóxicos (causando lesão e / ou morte ao feto) quando administrados no segundo ou terceiro trimestre.

Nenhum.

Não aplicável

Não aplicável.

Nenhum