Dilvas

Dilvas

Cilostazol

Dilvas está indicado para a melhoria das distâncias máximas e sem dor a pé em doentes com claudicação intermitente, que não têm dor de repouso e que não têm evidência de necrose dos tecidos periféricos (doença arterial periférica, Fase II de Fontaine).

Dilvas é para uso de segunda linha, em pacientes em que as modificações no estilo de vida (incluindo parar de fumar e programas de exercício [supervisionados]) e outras intervenções apropriadas não conseguiram melhorar suficientemente os seus sintomas intermitentes de claudicação.

Posologia

A dose recomendada de Dilvas é de 100 mg duas vezes por dia.

O médico deve reavaliar o doente após 3 meses de tratamento com vista à interrupção de Dilvas, caso se observe um efeito inadequado ou os sintomas não tenham melhorado.

Os doentes em tratamento com Dilvas devem continuar com as suas modificações ao estilo de vida (cessação tabágica e exercício) e intervenções farmacológicas (tais como redução dos lípidos e tratamento antiplaquetário) para reduzir o risco de acontecimentos cardiovasculares. Dilvas não é um substituto para tais tratamentos. Recomenda-se a redução da dose para 50 mg duas vezes por dia em doentes a tomar medicamentos que inibem fortemente o CYP3A4, por exemplo alguns macrólidos, antifúngicos azóis, inibidores da protease ou medicamentos que inibem fortemente o CYP2C19, por exemplo o omeprazol.

idoso

Não existem requisitos especiais de posologia para os idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia do Dilvas em crianças ainda não foram estabelecidas.

Compromisso Renal

Não é necessário ajuste da dose em doentes com depuração da creatinina > 25 ml/min. Dilvas está contra-indicado em doentes com depuração da creatinina de ≠25 ml/min.

Hepatica

Não é necessário ajuste posológico em doentes com doença hepática ligeira. Não existem dados em doentes com compromisso hepático moderado ou grave. Uma vez que Dilvas é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas, está contra-indicado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Modo de administração

Dilvas deve ser tomado 30 minutos antes do pequeno-almoço e da refeição da noite. A administração de Dilvas com alimentos demonstrou aumentar as concentrações plasmáticas máximas (C_maximo) de Dilvas, que pode estar associado a um aumento da frequência de reacções adversas.

- Compromisso renal grave: depuração da creatinina de ≠25 ml / min

- Compromisso hepático moderado ou grave

- Insuficiência cardíaca congestiva

- Gravidez

- Doentes com predisposição conhecida para hemorragia (p. ex. ulceração péptica activa, acidente vascular cerebral hemorrágico recente [no período de seis meses], retinopatia diabética proliferativa, hipertensão mal controlada)

- Doentes com qualquer história de taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular ou ectópicos ventriculares multifocais, tratados ou não adequadamente, e em doentes com prolongamento do intervalo QTc

- Doentes com história de taquiarritmia grave

- Doentes tratados concomitantemente com dois ou mais antiplaquetários ou anticoagulantes adicionais (p. ex. ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, acenocumarol, dabigatrano, rivaroxabano ou apixabano)

- Doentes com angina de peito instável, enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses ou intervenção coronária nos últimos 6 meses.

A adequação do tratamento com Dilvas deve ser cuidadosamente considerada juntamente com outras opções de tratamento, como a revascularização.

Com base no seu mecanismo de acção, o Dilvas pode induzir taquicardia, palpitações, taquiarritmia e/ou hipotensão. O aumento da frequência cardíaca associado ao Dilvas é de aproximadamente 5 a 7 bpm, em doentes em risco que, consequentemente, pode induzir angina de peito.

Os pacientes que podem estar em maior risco de graves acontecimentos adversos cardíacos como resultado de um aumento da frequência cardíaca, por exemplo, pacientes com doença coronária estável, devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Dilvas, enquanto o uso de Dilvas em pacientes com angina de peito instável ou infarto do miocárdio/intervenção coronária nos últimos 6 meses, ou um histórico de graves das taquiarritmias é contra-indicado.

Deve ter-se precaução ao prescrever Dilvas a doentes com ectopia auricular ou ventricular e a doentes com fibrilhação ou flutter Auricular.

Os doentes devem ser avisados para notificarem qualquer episódio de hemorragia ou nódoas negras fáceis durante o tratamento.5 para mais informações sobre riscos hemorrágicos.

Devido ao efeito inibitório da agregação plaquetária do Dilvas, é possível que ocorra um aumento do risco de hemorragia em combinação com cirurgia (incluindo pequenas medidas invasivas como a extracção dentária). Se um doente for submetido a uma cirurgia electiva e não for necessário um efeito anti-plaquetário, o Dilvas deve ser suspenso 5 dias antes da cirurgia.

Foram notificados casos raros ou muito raros de anomalias hematológicas incluindo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica.

A maioria dos doentes recuperou com a descontinuação de Dilvas. No entanto, alguns casos de pancitopenia e anemia aplástica tiveram um desfecho fatal.

Para além da notificação de episódios de hemorragia e nódoas negras fáceis, os doentes devem ser avisados para comunicarem prontamente quaisquer outros sinais que possam também sugerir o desenvolvimento precoce de discrasia sanguínea, tais como pirexia e dor de garganta. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa se houver suspeita de infecção ou se houver qualquer outra evidência clínica de discrasia sanguínea. O Dilvas deve ser interrompido imediatamente se houver evidência clínica ou laboratorial de anomalias hematológicas.

No caso de doentes a receber inibidores fortes para os níveis plasmáticos de Dilvas do CYP3A4 ou CYP2C19, demonstrou-se um aumento.).

É necessária precaução na co-administração de Dilvas com qualquer outro agente com potencial para reduzir a pressão arterial devido à possibilidade de poder ocorrer um efeito hipotensor aditivo com taquicardia reflexa.

Deve ter-se precaução ao co-administrar Dilvas com quaisquer outros fármacos que inibam a agregação plaquetária.5.

Dilvas pode causar tonturas e os doentes devem ser avisados para terem cuidado antes de conduzir ou utilizar máquinas.

As reacções adversas mais frequentemente notificadas nos ensaios clínicos foram cefaleias (em>30%), diarreia e fezes anormais (em>15% cada). Estas reacções foram geralmente de intensidade ligeira a moderada e foram por vezes aliviadas pela redução da dose.

As reacções adversas notificadas nos ensaios clínicos e no período pós-comercialização estão incluídas na tabela seguinte.

As frequências correspondem com:

Muito frequentes (>1 / 10)

Frequentes (>1 / 100 a <1 / 10)

Pouco frequentes (>1 / 1. 000 a <1 / 100)

Raros (>1 / 10. 000 a <1 / 1. 000)

Muito raros (<1 / 10. 000))

desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis ))

A frequência das reacções observadas no período pós-comercialização é considerada desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Observou-se um aumento da frequência de palpitações e edema periférico quando o Dilvas foi combinado com outros vasodilatadores que causam taquicardia reflexa, por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridina.

O único acontecimento adverso que resultou na interrupção da terapêutica em >3% dos doentes tratados com Dilvas foi cefaleias. Outras causas frequentes de interrupção incluíram palpitações e diarreia (ambos 1, 1%).

Dilvas per se pode acarretar um risco aumentado de hemorragia e este risco pode ser potenciado pela co - administração com qualquer outro agente com esse potencial.

O risco de hemorragia intra-ocular pode ser maior em doentes com diabetes.

Verificou-se um aumento na frequência da diarreia e palpitações em doentes com mais de 70 anos.

Notificação de suspeições de acções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play ou Apple App Store.

A informação sobre sobredosagem aguda no ser humano é limitada. Prevê-se que os sinais e sintomas sejam cefaleias graves, diarreia, taquicardia e possivelmente arritmias cardíacas.

Os doentes devem ser observados e receber tratamento de suporte. O estômago deve ser esvaziado por vómitos induzidos ou lavagem gástrica, conforme apropriado.

Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária, expt. heparina.

Código ATC: B01A C23

A partir de dados gerados em nove estudos controlados com placebo (em que 1.634 doentes foram expostos a Dilvas), foi demonstrado que o Dilvas melhora a capacidade de exercício, conforme avaliado por alterações na distância absoluta de claudicação (ACD, ou distância máxima de marcha) e na distância inicial de claudicação (ICD, ou distância livre de dor de marcha) após o teste da esteira. 24 semanas de tratamento, Dilvas 100 mg b.eu.d. aumentos na média de ACD variou de 60.4 - 129.1 metros, enquanto que a média CID aumentos variaram de 47.3 - 93.6 metros.

Uma meta-análise baseada nas diferenças médias ponderadas nos nove estudos indicou que houve uma melhoria global significativa após a linha de base de 42 m na distância máxima de marcha (DCA) para o Dilvas 100 mg B. I. D. relativamente à melhoria observada com o placebo. Isto corresponde a uma melhoria relativa de 100% em relação ao placebo. Este efeito parecia mais baixo nos diabéticos do que nos não-diabéticos.

Estudos em animais demonstraram que o Dilvas tem efeitos vasodilatadores, o que foi demonstrado em pequenos estudos realizados no homem, onde o fluxo sanguíneo do tornozelo foi medido pela pletismografia da estirpe gauge. O Dilvas inibe também a proliferação das células do músculo liso no rato e nas células do músculo liso humano. in vitro, e inibe a reacção de libertação de plaquetas do factor de crescimento derivado das plaquetas e PF-4 nas plaquetas humanas.

Estudos em animais e no homem (in vivo e ex vivo) demonstrou que o Dilvas causa inibição reversível da agregação plaquetária.. A inibição é eficaz contra uma variedade de aggregants (incluindo a força de cisalhamento, o ácido araquidônico, colágeno, ADP e adrenalina), no homem, a inibição dura até 12 horas, e com a cessação de administração de Dilvas de recuperação de agregação ocorreu dentro 48-96 horas, sem repercussão hyperaggregability. Foram examinados os efeitos nos lípidos plasmáticos em circulação em doentes a tomar Dilvas.. Após 12 semanas, em comparação com o placebo, Dilvas 100 mg b.eu.D. produziu uma redução nos triglicéridos de 0.33 mmol / L (15%) e um aumento no colesterol-HDL de 0.10mol / L (10%)

Foi realizado um estudo de fase IV aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, para avaliar os efeitos a longo prazo do Dilvas, com foco na mortalidade e segurança. No total, 1. 439 doentes com claudicação intermitente e sem insuficiência cardíaca foram tratados com Dilvas ou placebo durante até três anos. No que diz respeito à mortalidade, a taxa de eventos de Kaplan-Meier de 36 meses observada para mortes no fármaco em estudo, com um tempo mediano de 18 meses no fármaco em estudo, foi de 5, 6% (IC 95% de 2, 8 a 8, 4%) com Dilvas e de 6, 8% (IC 95% de 1, 9 a 11, 5%) com placebo. O tratamento a longo prazo com Dilvas não levantou problemas de segurança.

Absorcao

Após a administração de doses múltiplas de 100 mg de Dilvas duas vezes por dia em doentes com doença vascular periférica, o estado estacionário é atingido em 4 dias.

Distribuição

O Dilvas liga-se às proteínas a 95-98%, predominantemente à albumina. O metabolito dehidro e o metabolito 4'-trans - hidroxi apresentam uma ligação às proteínas de 97, 4% e 66%, respectivamente.

Biotransformação

As isoenzimas primárias envolvidas no seu metabolismo são o citocromo P-450 CYP3A4, em menor extensão, CYP2C19 e em menor extensão ainda CYP1A2. Existem dois metabolitos principais, o metabolito dehidro é 4-7 vezes mais activo que o composto original e o metabolito 4'-trans - hidroxi é um quinto como activo. As concentrações plasmáticas (medidas pela AUC) dos metabolitos dehidro e 4`-trans-hidroxi são de ~41% e ~12% das concentrações de Dilvas.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação aparente do Dilvas é de 10, 5 horas.

Existem dois metabolitos principais, um dehidro-Dilvas e um 4 ' -transhidroxy Dilvas, ambos com semi-vidas aparentes semelhantes.

O Dilvas é eliminado predominantemente por metabolismo e subsequente excreção urinária de metabolitos. A principal via de eliminação é urinária (74%), sendo o restante excretado nas fezes. Não é excretada na urina uma quantidade mensurável de Dilvas inalteradas e menos de 2% da dose é excretada sob a forma de metabolito dehidro-Dilvas. Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina sob a forma de metabolito 4'-trans-hidroxi. O restante é excretado sob a forma de metabolitos, nenhum dos quais excede 5% do total excretado.

Linearidade / não linearidade

A Cmax de Dilvas e dos seus metabolitos circulantes primários aumenta menos do que proporcionalmente com o aumento das doses. No entanto, a AUC para o Dilvas e os seus metabolitos aumenta aproximadamente proporcionalmente com a dose.

Não há evidência de que o Dilvas induz enzimas microssómicas hepáticas.

A farmacocinética do Dilvas e dos seus metabolitos não foi significativamente afectada pela idade ou pelo sexo em indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre os 50-80 anos.

Em indivíduos com compromisso renal grave, a fracção livre de Dilvas foi 27% mais elevada e tanto a Cmax como a AUC foram 29% e 39% mais baixas, respectivamente, do que em indivíduos com função renal normal.. A Cmax e a AUC do metabolito de-hidro foram 41% e 47% inferiores, respectivamente, nos indivíduos com insuficiência renal grave, comparativamente aos indivíduos com função renal normal.. A Cmax e a AUC de Dilvas 4'- trans-hidroxi foram 173% e 209% superiores em indivíduos com compromisso renal grave.. O medicamento não deve ser administrado a doentes com depuração da creatinina > 25 ml / min. Não existem dados em doentes com insuficiência hepática moderada a grave e uma vez que o Dilvas é extensivamente metabolizado pelas enzimas hepáticas, o medicamento não deve ser utilizado nestes doentes.

Agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária, expt. heparina.

Os Dilvas e vários dos seus metabolitos são inibidores da fosfodiesterase III que suprimem a degradação da AMP cíclica, resultando num aumento do campo em vários tecidos, incluindo plaquetas e vasos sanguíneos. Tal como com outros agentes inotrópicos positivos e vasodilatadores, Dilvas produziu lesões cardiovasculares em cães. Estas lesões não foram observadas em ratos ou macacos e são consideradas específicas da espécie. A investigação do QTc em cães e macacos não revelou qualquer prolongamento após a administração de Dilvas ou dos seus metabolitos.

Os estudos de mutagenicidade foram negativos em mutação genética bacteriana, reparação de ADN bacteriana, mutação genética de células de mamíferos e Ratinho in vivo aberrações cromossómicas da medula óssea. Em in vitro os testes em células de hamster de ovário Chinês, Dilvas, produziram um aumento fraco, mas significativo, da frequência de aberração cromossómica. Não se observaram resultados neoplásicos invulgares em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais (dietéticas) até 500 mg/kg/dia e em ratinhos com doses até 1000 mg/kg/dia.

O Dilvas inibiu a maturação oocitária in vitro do Ratinho e, no ratinho fêmea, causou uma diminuição reversível da fertilidade. Não se observou qualquer efeito na fertilidade em ratos ou em primatas não humanos. Desconhece-se a relevância para o ser humano.

Em ratos tratados durante a gravidez, o peso fetal diminuiu. Adicionalmente, observou-se um aumento nos fetos com anomalias externas, viscerais e esqueléticas com doses elevadas. Com doses mais baixas, observaram-se atrasos na ossificação. A exposição no final da gravidez resultou num aumento da frequência de nados-mortos e menor peso da descendência. Observou-se um aumento da frequência de atraso na ossificação do esterno em coelhos.

Não aplicável.

Não existem requisitos especiais.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.