Davigor

Adulto

Tratamento de doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar classificados como classes funcionais II e III da OMS, para melhorar a capacidade de exercício. A eficácia foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e na hipertensão pulmonar associada a doença do tecido conjunto.

População pediátrica

Tratamento em Criancas com idades compreendidas entre os 1 e os 17 anos com hipertensão arterial pulmonar. A eficácia em termos de melhoria da capacidade de exercício uo hemodinâmica pulmonar foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e na hipertensão pulmonar associada a uma doença cardíaca congénita.

Davigor está indicado em homens adultos com financiamento eréctil, que é a incapacidade de atingir ou manter uma erecção do pénis suficientemente para um desemprego sexual satisfatório.

Para que Davigor seja eficaz, é necessário estimar sexual.

O tratamento só deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Em caso de deterioração clínica, SESAR do tratamento com Davigor, devem ser consideradas terapêuticas alternativas.

Posologia

Adulto

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (três vezes ao dia). Os médicos devem considerar os dentes que se sentam esquecida de tomar Davigor a tomar uma dose o mais rapidamente possível e depois continuar com uma dose normal. Os dentes não devem tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

População pediátrica (1 ano a 17 anos))

Para doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 1 e os 17 anos, a dose recomendada em doentes com ≠20 kg é de 10 mg (1 ml de suspensão reconstituída) três vezes por dia e para doentes com > 20 kg é de 20 mg (2 ml de suspensão reconstituída) três vezes por dia.1).

Doentes a utilizar outros medicamentos

De um modo geral, qualquer Justiça da dose só deve ser administrado após uma avaliação benéfica-risco. Podem ser necessáriosajustes de Dose do sildenafil quando co-administrado com indutores do CYP3A4.

Populações especiais

Idosos (>65 anos)

Não são necessários ajustes da Dose em dias ido. A eficácia clínica medida pela diferença percorrida de 6 minutos na caminha pode ser menor nos dentes Ido.

Compromisso Renal

Não são necessários ajustes de dose oficiais em doentes com compromisso renal, incluindo compromisso renal grave (depreciação da creatina < 30 ml / min.). Após uma mínima avaliação benefício-risco, só deve ser considerado um auxílio da dose para 20 mg duas vezes por dia se a terapia não for bem tolerada.

Hepatica

Não são necessários cuidados médicos da dose em doentes com compromisso hepático (Classe A E B de Child-Pugh). Após uma mínima avaliação benefício-risco, só deve ser considerado um auxílio da dose para 20 mg duas vezes por dia se a terapia não for bem tolerada.

Davigor está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Davigor em crianças com ida inferior a 1 ano não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Interrupção do tratamento

Dados limitados referem que a interrupção abrupta de Davigor não está associada ao agravamento da exacerbação da hipertensão arterial pulmonar. No entanto, para evitar a possibilidade de ocorrência de deterioração clínica durante a interrupção, deve considerar-se uma redução gradual da dose. Recomendação-se uma monitorização intensa durante o período de interrupção.

Modo de administração

Davigor pó para Suspensão oral destino-se apenas a administração oral. Uma suspensão oral reconstituída (uma suspensão oral branca e aromatizada com uvas) deve ser tomada com um intervalo de aproximadamente 6 a 8 horas com ou sem alimentos.

Antes de retirar a dose necessária, agitar vigorosamente o fracasso durante um mínimo de 10 segundos.

Posologia

Utilização em adultos

A dose recomendada é de 50 mg, administrada de acordo com as necessidades, aproximadamente uma hora antes da actividade sexual. Com base na eficácia e tolerabilidade, uma dose pode ser aumentada para 100 mg ou reduzida para 25 mg. Uma dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima de administração recomendada é de uma vez por dia. Se Davigor for tomado com alimentos, o início da actividade pode ser utilizado em comparação com o estado em jejum.

Populações especiais

Idoso

Não são necessários conhecimentos posológicos em dias idosos (> 65 anos de idosa).

Compromisso Renal

Como recomendações posológicas descritas em "uso em adultos" aplicam-se a doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL/min).

Uma vez que a depuração do sildenafil está reduzida em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatina < 30 mL/min), deve ser considerada uma dose de 25 mg. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente até 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

Hepatica

Uma vez que a depuração do sildenafil está reduzida em doentes com compromisso hepático (p. ex. cirrose) deve ser considerada uma dose de 25 mg. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente até 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

População pediátrica

Davigor não está indicado para índios com idade inferior a 18 anos.

Utilização em dias a tomar outros medicamentos

Com excepção fazer ritonavir para o qual a co-administração com sildenafil não é aconselhada, deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg em doentes a receber tratamento concomitante com inibidores fazer CYP3A4.

De modo a minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural em doentes tratados com bloqueadores alfa, os doentes devem ser estabilizados com terapêutica com bloqueadores alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil. Além disso, deve considerar-se o início do tratamento com uma dose de 25 mg de sildenafil.

Modo de administração

Via oral.

Co-administração com delegados de rápido desenvolvimento (como o nitrito de amilo) ou nitratos em qualquer forma devida aos efeitos hipotensivos dos nitrados.

A co-administração de inibidores da PDE5, incluindo sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguat, encontra-se contra-indicada, uma vez que pode potencialmente conduzir a hipotensão sintomática.

Associação com os inibidores mais potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Doentes com perda de visão num olho devido a neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), empregatício se este episódio esteve uo não associado com exposição prévia ao inibidor de PDE5.

A segurança do sildenafil não foi posta nos seguintes subgrupos de dentes, pelo que a sua utilização é contra-indicada.:

Compromisso hepático grave,

Antecedentes recentes de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio,

Hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg) no início.

Em conformidade com os seus efeitos conhecidos na Via do óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (GMPC), o sildenafil demonstrou potenciar os efeitos hipotensivos dos nitratos, pelo que a sua co-administração com dadores de óxido nítrico (tais como o nitrito de amilo) ou nitratos em qualquer forma é contra-indicada.

A co-administração de inibidores da PDE5, incluindo sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguat, encontra-se contra-indicada, uma vez que pode potencialmente conduzir a hipotensão sintomática.

Os agentes para o tratamento da disfunção eréctil, incluindo o sildenafil, não devem ser utilizados em homens para os quais não é aconselhável uma actividade sexual (p.ex. doentes com perturbações cardiovasculares graves, tais como angina Instantânea ou insubficiência cardíaca grave).

Davigor encontra-se contra-indicado em doentes que tenham perda de visão num olho devido a neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), empregatício se este episódio esteve uo não associado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5.

Um segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de doentes, pelo que a sua utilização é contra-indicada: compromisso hepático grave, hipotensão (pressão arterial < 90/50 mmHg), história recentes de acidente vascular cerebral uo enfarte fazer miocárdio e perturbações hereditárias degenerativas da retina, tais como pigmentosa retinite (uma minoria destes dias perturbações genéticas das fosfodiesterases da retina).

A eficácia de Davigor não foi estabelecida em doentes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Se a situação clínica se deteriorar, devem ser consideradas como terapêuticas recomendadas na fase grave da doença (por exemplo, epoprostenol). O equilíbrio risco-beneficio do sildenafil não foi estabelecido em doentes avaliados como estando em hipertensão arterial pulmonar de classe funcional I da OMS.

Foram realizados estudos com sildenafil em formas de hipertensão arterial pulmonar relacionada com formas primárias (idiopáticas), doenças não tecido conjuntivo associadas uo doenças cardíacas congénitas associadas à HAP. Não se recomenda a utilização de sildenafil noutras formas de HAP.

No estudo de extensão pediátrica a longo prazo, foi observado um aumento das mortes em doentes a quem foram administradas doses superioranas à dose recomendada.1).

Pigmentosa Retinite

A segurança do sildenafil não foi estudante em doentes com doenças hereditarias degenerativas da retina, tais como: pigmentosa retinite (uma minoria destes dias perturbações genéticas das fosfodiesterases da retina) pelo que a sua utilização não é recomendada.

Acção vasodilatadora

Ao prescrever o sildenafil, os médicos devem ponderar cuidadosamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afectados negativamente pelos efeitos vasodilatadores ligeiros a moderados fazer sildenafil, por exemplo, doentes com hipotensão, doentes com depleção de fluidos, obstrução grave fazer fluxo ventricular esquerdo uo disfunção Autónoma.

Factores de risco cardiovasculares

Na experiência pós-comercialização com sildenafil para a disfunção erétil, expectativas # cardiovasculares graves, incluindo infarto fazer miocárdio, angina instável, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, acidente isquémico transitório, hipertensão e hipotensão arterial tem sido relatada em associação temporal com o uso de sildenafil. A maioria, mas não todos, estes dias apresentaram factos de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos relacionados para o registo durante ou logo após a relação sexual e alguns relacionados para o logótipo do operador após o uso de sildenafil sem actividade sexual. Não é possível determinar se estes contactos estão directamente relacionados com estes factores ou com outros factores

Priapismo

O Sildenafil deve ser utilizado com precaução em doentes com deformações anatómicas fazer pénis (tais como angulação, fibrose cavernosa uo doença de Peyronie), ou em doentes com situações que minha inquietude predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo uo leucemia).

Na experiência pós-comercialização foram notificadas erecções prolongadas e priapismo com sildenafil. No caso de uma erecção que persista por mais de 4 horas, o doente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, podem resultar dano no tecido peniano e perda permanente de potência.

Crises oclusivas em doenças com anemia das células falciformes

O Sildenafil não deve ser utilizado em doentes com hipertensão pulmonar secundária à anemia das células falciformes. Num estudo clínico, de modo expectativas # de crises vaso-oclusivas que necessitaram de hospitalização foram notificados mais frequentemente pelos doentes que receberam Davigor do que os que receberam placebo, levando à conclusão prematura deste estudo.

Contactos visuaisname

Foram notificados casos de derrotas visuais principalmente relacionados com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Foram notificados espontaneamente casos de neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica, uma situação rara, num estudo observacionais associado com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Em caso de defeito visual súbito, o tratamento deve ser imediatamente inter Rompido e deve ser considerado um tratamento alternativo.

Bloqueadores alfa

Recomendação-se precaução na administração de sildenafil um dos medicamentos com um bloqueador alfa, uma vez que a co-administração pode conduzir a uma hipotensão sintomática em índios susceptíveis. De modo a minimizar o potencial desenvolvimento de hipotensão postural, os doentes devem ser hemodinamicamente estáveis na terapêutica com bloqueadores alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil. Os médicos devem aconselhar os doentes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensores posturais.

Hemorragia

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencia o efeito antiagregatório do nitroprussido de sódio in vitro. Não existe informação de segurança sobre a administração de sildenafil a doentes com perturbações hemorrágicas ou ulceração peptica activa. Assim, sildenafil só deve ser administrado a estes dias úteis uma cuidado de avaliação benéfica-risco.

Antagonistas da vitamina K

Nos doentes com hipertensão arterial pulmonar, pode existir um risco aumentado de hemorragia quando o sildenafil é iniciado em doentes que já utilizam um antagonista da vitamina K, particularmente em doentes com hipertensão arterial pulmonar secundária a uma doença de fazer tecido conjuntivo.

Doença Veno-oclusiva

Não existem dados disponíveis sobre o sildenafil em doentes com hipertensão pulmonar associada a doença veno-oclusiva pulmonar. No entanto, foram notificados casos de edema pulmonar potencial fatal com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) quando utilizados empresas doentes. Consequentemente, Caso ocorram sinais de edema pulmonar quando o sildenafil é administrado em doentes com hipertensão pulmonar, deve considerar-se a possibilidade de doença veno-oclusiva associada.

Intolerância à frutose

O pó contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Utilização de sildenafil com bosentano

A eficácia do sildenafil em doentes já submetidos a terapêutica com bosentano não foi demonstrada de forma conclusiva.

Utilização concomitante com outros inibidores da PDE5

A segurança e eficácia não sildenafil quando co-administrado com outros inibidores da PDE5, incluindo o Viagra, não foi estudante em doentes com HAP, não sendo recomendada a sua utilização concomitante.

Antes de se considerar o tratamento farmacológico, deve cumprir-se uma história clínica e um exame físico para diagnóstico a desvinculação e determinação as potenciais causas subjugantas.

Factores de risco cardiovasculares

Antes de iniciar qualquer tratamento para a anulação do crédito, os médicos devem considerar a situação cardiovascular dos seus doentes, uma vez que existe um grau de risco associado à actividade sexual. O Sildenafil tem propriedades vasodilatadoras, resultando numa diminuição ligeira e transitória da imprensa arterial. . Antes de prescrever o sildenafil, os médicos devem ponderar cuidadosamente se os seus doentes com certas condições subjacentes podem ser negativamente afectados por esses efeitos vasodilatadores, especialmente em associação com a actividade sexual. . Os agentes com maior susceptibilidadeaos vasodilatadores incluemaqueles com obrigação do fluxo ventricular esquerda (e.g. estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia múltipla do sistema, manifestando-se como grave diminuição fazer autônomo fazer o controlo da pressão arterial

Davigor potencia o efeito hipotensivo dos nitratos.

Após comercialização, foram notificados expectativas # cardiovasculares graves, incluindo enfarte fazer miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, acidente isquémico transitório, hipertensão e hipotensão, em associação temporal com a utilização de Davigor. A maioria, mas não todos, estes dias apresentaram factos de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos relacionados para outubro durante ou pouco depois da relação sexual e alguns relacionados para outubro pouco depois do uso de Davigor sem actividade sexual. Não é possível determinar se estes contactos estão directamente relacionados com estes factores ou com outros factores

Priapismo

Os agentes para tratamento da disfunção erétil, incluindo sildenafil, deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica fazer pênis (tais como angulação, cavernosal fibrose uo doença de Peyronie), ou em pacientes que têm condições que minha inquietude predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo uo leucemia).

Na experiência pós-comercialização foram notificadas erecções prolongadas e priapismo com sildenafil. No caso de uma erecção que persista por mais de 4 horas, o doente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, podem resultar dano no tecido peniano e perda permanente de potência.

Utilização concomitante com outros inibidores da PDE5 ou outros tratados para a inclusão erectile

Não foram estudados a segurança e eficácia de associações de sildenafil com outros inibidores da PDE5, ou outros tratamentos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil (REVATIO), ou outros tratamentos para a disfunção eréctil. Assim, não se recomenda a utilização destas associações.

Efeitos na visão

Foram notificados casos de derrotas visuais principalmente relacionados com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Foram notificados espontaneamente casos de neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica, uma situação rara, num estudo observacionais associado com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Os doentes devem ser avisados de que, em caso de algum defeito visual súbito, devem parar de tomar Davigor e consultar imediatamente um médico.

Utilização concomitante com ritonavir

Não é aconselhada a co-administração de sildenafil com ritonavir.

Utilização concomitante com bloqueadores alfa

Recomenda-se precaução na administração de sildenafil uma doentes medicados com um bloqueador alfa, uma vez que a co-administração pode conduzir a uma hipotensão sintomática em alguns indivíduos susceptíveis. É mais provável que esta situação ocorra 4 horas após a administração do sildenafil. De modo a minimizar o potencial desenvolvimento de hipotensão postural, os doentes devem ser hemodinamicamente estáveis na terapêutica com bloqueadores alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil. Deve considerar - se o início do tratamento com uma dose de 25 mg de sildenafil. Além disso, os médicos devem aconselhar os doentes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensores posteriores

Efeito na hemorragia

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencia o efeito antiagregatório do nitroprussido de sódio in vitro. Não existe informação de segurança sobre a administração de sildenafil a doentes com perturbações hemorrágicas ou ulceração peptica activa. Assim, sildenafil só deve ser administrado a estes dias úteis uma cuidado de avaliação benéfica-risco.

O aumento do comprimido contém lactose. Davigor não deve ser administrado a homens com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose.

Mulher

Davigor não está indicado para utilização em mulheres.

Os efeitos de Davigor sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são moderados.

Uma vez que foram notificadas tonturas e alterações da visão em ensaios clínicos com sildenafil, os doentes devem estar cientes de como podem ser afectados por Davigor, antes de conduzirem uo utilizarem máquinas.

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas.

Uma vez que foram notificadas tonturas e alterações da visão em ensaios clínicos com sildenafil, os doentes devem ter conhecimento da forma como reagem a um Davigor, antes de conduzirem uo utilizarem máquinas.

Resumo do perfil de segurança

Não essencial, placebo-controlado, de Davigor na hipertensão arterial pulmonar, de um total de 207 pacientes foram randomizados e tratados com 20 mg, 40 mg uo 80 mg TID doses de Davigor e 70 pacientes foram randomizados para placebo. A duração do tratamento foi de 12 semanas. A frequência global de contínua em doentes tratados com sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg de TID foi de 2.9 %, 3.0 % e 8%.5%, respectivamente, em comparação com 2.9 % com placebo. Dos 277 índios tratados no estudo piloto, 259 entraram num estudo de extensão de longo prazo. Foram administradas Doses de até 80 mg três vezes ao dia (4 vezes a dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia) e após 3 anos, 87% dos 183 doentes em tratamento em estudo estavam a receber Davigor 80 mg três vezes ao dia.

Em um estudo placebo-controlado de Davigor como um suplemento para intravenosa epoprostenol em hipertensão arterial pulmonar, de um total de 134 pacientes foram tratados com Davigor (fixos titulação, a partir das 20 mg, 40 mg e 80 mg, três vezes ao dia conforme tolerado) e epoprostenol, e 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência global de interrupções nos doentes tratados com sildenafil/epoprostenol devida a aconteci mentos adversos foi de 5.2% em comparação com 10.7 % nos doentes tratados com placebo/epoprostenol. Como reacções adversas recentemente notificadas, que ocorreram mais frequentemente no grupo sildenafil / epoprostenol, foram hiperemia ocular, visão turva, congestão nasal, suores nocturnos, dor nas costas e boca seca. Como reacções adversas conhecidas cefaleias, rubor, dor nas extremidades e edema foram observadas com maior frequência nos doentes tratados com sildenafil/epoprostenol comparativamente aos doentes tratados com placebo/epoprostenol. Dos índios que completaram o estudo inicial, 242 entraram num estudo de extensão a longo prazo. Foram administradas Doses de até 80 mg três vezes ao dia e, após 3 anos, 68% dos 133 doentes em tratamento de estudo estavam a receber Davigor 80 mg três vezes ao dia

Nos dois estudos controlados com placebo, os aconteci mentos adversos foram geralmente de gravida ligeira a moderada. Como reacções adversas mais frequentemente notificadas que ocorreram (superiores uo iguais a 10 %) com Davigor comparativamente ao placebo foram cefaleias, rubor, dispepsia, diarreia e dor nas extremidades.

Lista Tabela de reacções adversas

Reações adversas que ocorreram em > 1 % dos Davigor doentes tratados e foram mais freqüentes (> 1 % de diferença) não Davigor nenhum estudo piloto ou no Davigor combinado conjunto de dados de ambos os estudos placebo-controlados de hipertensão arterial pulmonar, com doses de 20, 40 uo 80 mg TID estão listados na tabela abaixo por classe e frequência de agrupamento (muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000, par ≤ 1/100) e não conhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis). Para cada grupo de frequência, as reacções adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As notificações da experiência pós-comercialização estão incluídas em itálico.

*Estes contactos / reacções adversas notificadas em doentes a tomar sildenafil para o tratamento da desfunção erectilidade masculina (MED).

População pediátrica

Nenhum estudo placebo-controlado de Davigor em pacientes de 1 a 17 anos de idade com hipertensão arterial pulmonar, de um total de 174 pacientes que foram tratados três vezes ao dia, com baixa (10 mg em doentes com > 20 kg, nenhum dos pacientes ≤ 20 kg recebido uma dose baixa), medium (10 mg em doentes com > 8-20 kg, 20 mg em pacientes > 20-45 kg, 40 mg em pacientes > 45 kg) ou em altas doses (20 mg em pacientes > 8-20 kg, 40 mg em pacientes > 20-45 kg, 80 mg em pacientes > 45 kg) regimes de Davigor e 60 foram tratados com placebo.

O perfil de reacções adversas observadas neste estado pediátrico foi geralmente consistente com o observado nos adultos (ver tabela acima). Como reacções adversas mais frequentes que ocorreram com uma frequência > 1 %) em Davigor pacientes (combinado doses) e com uma frequência > 1 % nos doentes que receberam o placebo foram febre, infecção fazer trato respiratório superior (cada 11.5%), vômitos (10,9%), de ereção maior (incluindo espontânea ereções penianas em indivíduos fazer sexo masculino) (9.0%), náuseas, bronquite (cada 4.6%), faringite (4.0%), rhinorrhoea (3.4%) e pneumonia, rinite (cada 2.9%).

Dos 234 doentes tratados no estudo de curta duração, controlado com placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos em terapêutica activa com sildenafil continuaram com o mesmo regime de tratamento, enquanto os do grupo placebo, nenhum estudo de curto prazo foram distribuídos aleatoriamente para o tratamento com sildenafil.

Como reacções adversas mais frequentes notificadas ao longo da duração dos estudos de curto e longo prazo foram geralmente semelhantes às observadas nenhum estudo de curto prazo. Reações adversas relatadas em >10% de 229 indivíduos tratados com sildenafil (combinado dose de grupo, incluindo 9 pacientes que não continue nenhum estudo de longo prazo) foram infecção respiratória alta (31%), cefaléia (26%), vômitos (22%), bronquite (20%), faringite (18%), febre (17%), diarréia (15%), e a gripe, epistaxe (12% cada). A maioria destas reacções adversas foi considerada de gravidade ligeira a moderada.

Foram notificados contactantos adversos graves em 94 (41%) dos 229 indivíduos a receber sildenafil. Dos 94 indívidos que relataram um acontecimento adverso grave, 14 / 55( 25.5%) Os índios estavam no grupo de dose baixa, 35 / 74( 47.3%) no grupo de dose média e 45 / 100 (45%) no grupo de dose elevada. Os aconteci mentos adversos graves mais frequentemente que trabalham com uma frequência > 1% em doentes com sildenafil (doses combinadas) para a pneumonia foram (7.4%), insuficiencia cardíaca, hipertensão pulmonar (dada 5.2%), infecção do tracto respiratório superior (3.1%), falência ventricular direita, gastroenterite (dada 2.6%), sincope, bronquite, broncopneumonia, hipertensão arterial pulmonar (dada 2.2%), dor tórica, cáries dentárias (dada 1.7%), e choque cardiogénico, gastroenterite viral, infecção do tracto urinário (dada 1.3%)

Os seguintes expectativas # adversos graves foram considerados relacionados com o tratamento, enterocolite, convulsões, hipersensibilidade, estridor, hipoxia, surdez neurossensorial e arritmia ventricular.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartões amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de Davigor baseia-se-se em 9.570 doentes em 74 estudos clínicos duplamente específicos controlados com placebo. Como reacções adversas mais frequentemente notificadas em estudos clínicos entre os doentes tratados com sildenafil foram cefaleias, rubor, dispepsia, congestão nasal, tonturas, náuseas, afrontamentos, perturbações visuais, cianopsia e visão turva.

Foram recolhas reacções adversas da vigilância pós-comercialização durante um período estimado >10 anos. Uma vez que nem todas as reacções adversas são notificadas ao titular da Autorização de Introdução no mercado e incluídas na base de dados de segurança, uma frequência destas reacções não pode ser determinada de forma fiável.

Lista Tabela de reacções adversas

Na tabela abaixo todos clinicamente importante de reações adversas, que ocorreram em ensaios clínicos em uma incidência maior do que o placebo são listados por classe de sistemas de órgãos e frequência (muito frequentes (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000,, 1/1,000).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reacções adversas medicamente importantes notificadas com uma incidência superior ao placebo em estudos clínicos controlados e reacções adversas medicamente importantes notificadas através da vigilância pós-comercialização

*Notificados apenas durante a vigilância pós-comercialização

** Distorção Visual da cor: Cloropsia, Cromatopsia, Cianopsia, Eritropsia e Xantopsia

*** Doenças do lacrimejo: olho seco, alterações lacrimais e aumento do lacrimejo

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento.

Reino

Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartas amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através de HPRA farmacovigilância, Earlsfort Terraço, IRL - Dublin 2 Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Site: www.hpra.ie, E-mail: medsafety@hpra.ie.

Em estudos de dose única em voluntários com doses até 800 mg, as reacções adversas foram observadas com doses mais baixas, mas como taxas de incidência e gravidade aumentaram. Com doses únicas de 200 mg, a incidência de reacções adversas (cefaleias, rubor, tonturas, dispepsia, congestão nasal e visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, devem ser adoptadas como medidas de apoio padrão necessárias. Não se espera que a diálise Renal acelere a depuração uma vez que o sildenafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Em estudos de dose única em voluntários com doses até 800 mg, as reacções adversas foram observadas com doses mais baixas, mas como taxas de incidência e gravidade aumentaram. Doses de 200 mg, não resultaram num aumento da eficácia, mas a incidência de reacções adversas (cefaleias, rubor, tonturas, dispepsia, congestão nasal, visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, devem ser adoptadas como medidas de apoio padrão necessárias. Não se espera que a diálise Renal acelere a depuração uma vez que o sildenafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Estudo in vitro demonstrou que o sildenafil é selectivo para a PDE5. O seu efeito é mais possível sobre a PDE5 do que sobre outras fossodiesterases conhecidas. Existe uma selectividade 10 vezes superior à PDE6 que está envolvida na Via de fototransdução na retina. Existe uma selectividade 80 vezes superior à PDE1, e mais de 700 vezes superior à PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 o 11. Em particular, o sildenafil tem uma selectividade para a PDE5 superior a 4000 vezes à PDE3, uma fosfodiesterase isoforma específica do campo envolvida nenhum controlo da contractilidade cardíaca.

O Sildenafil provoca diminuições ligeiras e transitorias na imprensa arterial sistémica que, na maioria dos casos, não se comercializam em efeitos clínicos. Após a administração crónica de 80 mg, três vezes ao dia uma doentes com hipertensão sistémica, uma alteração média dos valores basais na pressão arterial sistólica e diastólica foi uma diminuição de 9.4 mm Hg e 9.1 mm Hg, respectivamente. Após a administração crónica de 80 mg, três vezes ao dia uma doentes com hipertensão arterial pulmonar foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução na pressão sistólica e diastólica de 2 mm de Hg). Na dose recomendada de 20 mg três meses ao dia não se observaram reduções na impressão sistólica ou diastólica

Doses diárias de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produzem efeitos clínicos relevantes no ECG. Após a administração crónica de 80 mg três meses por dia a doentes com hipertensão arterial pulmonar não foram notificados efeitos clínicos relevantes no ECG.

Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença arterial coronária grave (CAD) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica média em repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, em comparação com o valor basal. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O Sildenafil não demonstra qualquer efeito no débito cardíaco e não afetou o fluxo sanguíneo através das artes coronárias estenosas.

Foram detectadas diferenças ligeiras e transitórias na discriminação da cor (Azul / Verde) em alguns indivíduos que utilizaram o teste de matiz Farnsworth-Munsell 100, 1 hora após uma dose de 100 mg, sem efeitos mais mais evidentes após 2 horas após uma dose. O mecanismo postulado para esta alteração na discriminação da cor encontra-se relacionada com a informação da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Sildenafil não tem efeito na acção visual ou na sensibilidade ao contraste. Num estudo de pequena dimensão controlado com placebo em doentes com degeneração macular relacionada com a idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) demonstrou não haver alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grelha de Amsler, discriminação da cor simulada luz de trânsito, perímetro de Humphrey e fotostress).

Eficácia clínica e segurança

Eficácia em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP))

Foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em 278 doentes com hipertensão pulmonar primária, HAP associada a doença não tecido conjuntivo e HAP após reparação programação programação cirúrgica de lesões cardíacas congénitas. Os doentes procuram aleatorizados para um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ou sildenafil 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 doentes aleatorizados, 277 doentes receberam pelo menos 1 dose de fármaco em estudo. A população do estudo era constituída por 68 (25 %) homens e 209 (75 %) mulheres com uma idade média de 49 anos (intervalo: 18-81 anos) e uma distância inicial de teste de marcha de 6 minutos entre 100 e 450 metros inclusiva (média: 344 metros)). 175 pacientes (63 %) foram incluídos diagnosticados com hipertensão pulmonar primária, 84 (30 %) foram diagnosticados com HAP associada a doença não tecido conjuntivo e 18 (7 %) dos pacientes foram diagnosticados com HAP seguinte correção programação programação cirúrgica de cardiopatias congênitas lesões. A maioria dos doentes eram classes funcionais II da OMS (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) com uma distância média basal de 6 minutos a pé de 378 metros e 326 metros, respectivamente, menos doentes eram Classes I (1/277, 0.4 %) ou IV (9 / 277, 3 %) na linha de base. Doentes com fraccionamento de ejecção ventricular esquerda < 45% ou fraccionamento de reforço ventricular esquerda < 0.2 não foram estudados

O Sildenafil (ou placebo) foi adicionado à terapêutica de base dos doentes que pode ter incluído / / a uma combinação de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos uo oxigénio. A utilização de prostaciclina, análogos da prostaciclina e antagonistas dos receptores da endotelina não foi permitida como terapêutica adjuvante, nem foi suplementação com arginina. Os dentes que falsamente anteriormente na terapeutica com bosentano foram excluídos do estudo.

O objectivo primordial de eficácia foi a alteração do valor basal na semana 12 na diferença de marcha de 6 minutos (6MWD). Observou-se um aumento estatisticamente significativo da dose de 6mwd em todos os 3 grupos posológicos de sildenafil, em comparação com os que receberam placebo. Os aumentos corrigidos pelo Placebo em 6MWD foram de 45 metros (p < 0.0001), 46 metros (p < 0.0001) e 50 metros ( p < 0.0001) Para o sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses de sildenafil. Para doentes com um valor basal de 6MWD < 325 m observou-se uma melhoria da eficácia com doses mais elevadas (melhorias corrigidas pelo placebo de 58 metros, 65 metros e 87 metros para doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente)

Quando analisado pela classe funciononal da OMS, observou-se um aumento estatisticamente significativo de 6MWD no grupo de doses de 20 mg. Para as classes II e III, o placebo corrigiu aumentos de 49 metros (p = 0, 0007) e 45 metros (p = 0, 0031) respectivamente.

A melhoria de 6MWD foi aparente após 4 semanas de tratamento e este efeito manteve-se nas semanas 8 e 12. Os resultados foram geralmente consistentes em subgrupos de acordo com a etiologia (HAP primária e associada à doença de fazer tecido conjuntivo), classe funcional da OMS, sexo, raça, localização, PAP média e PVRI.

Os doentes que tomaram todas as doses de sildenafil atingiram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (pmap) e na resistência vascular pulmonar (PVR), comparativamente aos que receberam placebo. Placebo-corrigida efeitos a fazer tratamento com pmap foram -2.7 mmHg (p = 0,04), -3.0 mm Hg (p = 0,01) e -5.1 mm Hg (p < 0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. Os efeitos do tratamento com PVR corrigidos por Placebo foram-178 dyne.sec / cm⁵ (p=0, 0051), - 195 jantar.sec / cm⁵ (p=0, 0017) e -320 dyne.sec / cm⁵ (p<0, 0001) Para o sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg três vezes ao dia, respectivamente. Uma redução percentual às 12 semanas para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID em PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) foi proporcionalmente maior do que a redução da resistência vascular sistémica (RVM)) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). Desconhece-se o efeito do sildenafil na mortalidade.

Uma percentagem maior de doentes em cada uma das doses de sildenafil (ou seja, 28%, 36% e 42% dos indivíduos que receberam doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg de TID, respectivamente) demonstrou uma melhoria de pelo menos uma classe funcional da OMS na semana 12, em comparação com o placebo (7 %). As respectivas odds ratios foram 2.92( p=0.0087), 4.32 (p=0,0004) e 5,75 (p<0,0001).

Dados de sovrevivência a longo prazo na populaçãoem terapeutica prévia

Os doentes incluídos no estudo piloto foram elegíveis para um estudo de extensão aberto de longa duração. Aos 3 anos, 87% dos doentes estavam a receber uma dose de 80 mg de TID. Nenhum estudo principal, foram tratados 207 doentes com Davigor e o seu estado de sobrevivência a longo prazo foi avaliado durante um mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas de Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos de sovrevivência poram 96 %, 91% e 82 %, respectivamente. Um sobrevivência nos doentes da classe funcional II da OMS no início dos 1, 2 e 3 anos foi de 99%, 91% e 84%, respectivamente, e nos doentes da classe funcional III da OMS no início dos estudos foi de 94%, 90% e 81 %, respectivamente

Eficácia em doentes adultos com HAP (quando utilizado em associação com epoprostenol))

Foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em 267 doentes com HAP estabilizados com epoprostenol intravenoso. Os doentes com HAP incluem os doentes com hipertensão arterial pulmonar primária (212 / 267, 79 %) e HAP associada a doença do tecido conjunto (55 / 267, 21 %). A maioria dos pacientes eram do QUE Classe Funcional II (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %), menos pacientes estavam em Classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) na linha de base, para alguns pacientes (5/267, 2 %), a Classe Funcional foi desconhecido. Os doentes foram aleatorizados para receber placebo uo sildenafil (numa titulação fixa a partir de 20 mg, 40 mg e depois de 80 mg, três vezes ao dia conforme tolerado) quando utilizados em associação com epoprostenol intravenoso

O objectivo primordial de eficácia foi a alteração do valor basal na semana 16 na diferença de marcha de 6 minutos. Houve um benefício estatisticamente significativo do sildenafil em comparação com o placebo na diferença de marcha de 6 minutos. Foi observado um aumento médio corrigido pelo placebo da distancia percorrida de 26 metros a favor do sildenafil (95% IC: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Para fazer com uma diferença basal de rocha > 325 metros, o efeito do tratamento foi de 38.4 metros a favor do sildenafil, em dentes com uma distancia basal de rocha < 325 metros, o efeito do tratamento foi de 2.3 metros a favor do placebo. Para fazer com HAP primária, o efeito do tratamento foi de 31.1 metros em comparação com 7.7 metros para doentes com HAP associada a doença do tecido conjunto. A diferença de resultados entre estes subgrupos de aleatorização pode ter corrido por acaso, tendo em conta a sua dimensão limitada da amostra

Os doentes a tomar sildenafil atingiram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (pmap) comparativamente aos doentes a tomar placebo. Um efeito terrestre médio rectificado pelo placebo de-3.Observou-se 9 mmHg a favor do sildenafil (95% IC: - 5.7, -2.1) (p = 0.00003). O tempo até ao agravamento clínico foi um objectivo secundário, definido como o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de um acontecimento de agravamento clínico (morte, transplante pulmonar, início da terapêutica com bosentano uo deterioração clínica que requer uma alteração na terapêutica com epoprostenol). O tratamento com sildenafil atrasou significativamente o tempo até ao agravamento clínico da HAP em comparação com o placebo (p = 0.0074). 23 doentes apresentaram agravamento clínico no grupo placebo (17.6%) em comparação com 8 indivíduos no grupo do sildenafil (6.0 %)

Dados de sovrevivência a longo prazo no estudo de fundo do epoprostenol

Os doentes incluem no estudo de terapêutica adjuvante do epoprostenol foram elegíveis para um estudo de extensão aberto de longa duração. Aos 3 anos, 68% dos doentes estavam a receber uma dose de 80 mg de TID. Um total de 134 doentes perdidos tratados com Davigor no estudo inicial e o seu estado de sobvivência a longo prazo foi avaliado durante um mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas de Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos de sobrevivência poram 92%, 81% e 74%, respectivamente.

Eficácia e segurança em doentes adultos com HAP (quando utilizado em associação com bosentano))

Foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em 103 indivíduos clinicamente estáveis com HAP (FC II e III da OMS) que estavam a fazer terapêutica com bosentano durante um período mínimo de três meses. . Os doentes com HAP incluem doentes com HAP primária e HAP associada a doença do tecido conjunto. . Os agentes procuram aleatorizados para placebo ou sildenafil (20 mg três vezes ao dia) em associação com bosentano (62.5-125 mg duas vezes por dia). O objectivo primordial de eficácia foi a alteração do valor basal na semana 12 em 6MWD. Os resultados indicam que não se observa diferença significativa entre o sildenafil (20 mg três vezes ao dia) e o placebo (13.62 m (95% IC: - 3.89 a 31.12) e 14.08 m (95% IC: - 1.78 a 29.95), respectivamente)

Observações-se diferenças na DAP 6 entre dentes com HAP primária e HAP associada a doença do tecido conjunto. Para indivíduos com primário de PAH (67 indivíduos), significa mudança de linha de base foram 26.39 m (95% CI: 10.70 para 42.08) e 11.84 m (95% CI: -8.83 para 32.52) para o sildenafil e grupos placebo, respectivamente. No entanto, para indivíduos com HAP associada a doença não tecido conjuntivo (36 indivíduos) significa mudança de linha de base foram -18.32 m (95% CI: -65.66 para 29.02) e de 17,50 m (95% CI: -9.41 para 44.41) para o sildenafil e grupos placebo, respectivamente.

Globalmente, os expectativas # adversos foram geralmente semelhantes entre os dois grupos de tratamento (sildenafil mais bosentano vs. bosentano isoladamente) e consistentes com o perfil de segurança conhecido fazer o sildenafil quando utilizado em monoterapia.

População pediátrica

Um total de 234 indivíduos com idades compreendidas entre os 1 e os 17 anos foram tratados num estudo paralelo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, controlado com placebo, com intervalo de doses. Os indivíduos (38 % do sexo masculino e 62 % do sexo feminino) tinham um peso corporal > 8 kg e tinham hipertensão pulmonar primária (HPP) [33 %], ou HAP secundária a uma doença cardíaca congénita [desvio Sistêmico-pulmonar 37%, reparação programação programação cirúrgica 30 %]. Neste ensaio, 63 de 234 (27 %) doentes tinham < 7 anos de idade (dose baixa de sildenafil = 2, a dose média = 17, dose elevada = 28, placebo = 16) e 171 de 234 (73 %) doentes tinham 7 anos de idade uo mais (dose baixa de sildenafil = 40, dose média = 38 , e dose elevada = 49, placebo = 44). A maioria dos indivíduos eram classes funcionais I da OMS (75 / 234, 32 %) ou II (120 / 234, 51 %) no início, menos doentes eram classes III (35 / 234, 15 %) ou IV (1 / 234, 0.4 %), para alguns doentes (3 / 234, 1.3 %), Um classe funcional da OMS era descoberta

Sem estudo não foi permitida a utilização de prostaciclina, análogos da prostaciclina e antagonistas fazer receptor da endotelina, nem a suplementação com arginina, nitratos, bloqueadores alfa e inibidores potentes fazer CYP450 3A4.

O objetivo principal do estudo foi avaliar a eficácia de 16 semanas de tratamento crônico com oral de sildenafil em pediatria assuntos para melhorar a capacidade de exercício, conforme medido pelo Teste de Exercício Cardiopulmonar (CPET) em pacientes que eram portadores de ser capaz de janeiro, para realizar o teste, n = 115). Os objectivos secundários incluem monitorização hemodinâmica, avaliação dos sintomas, classe funcional da OMS, Alteração do tratamento de base e medidas da qualidade de vida.

Os indivíduos foram afectados a um dos três grupos de tratamento com sildenafil, com doses baixas (10 mg), médias (10-40 mg) ou elevadas (20-80 mg) de Davigor administrado três vezes por dia, ou placebo. Como doses efetivas administradas dentro de um grupo despenderam do peso corporal. A proporção de indivíduos a tomar medicamentos de suporte no início fazer tratamento (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e/ou oxigénio) foi semelhante no grupo de tratamento combinado com sildenafil (47, 7 %) e no grupo de tratamento com placebo (41, 7 %).

O objectivo primordial foi a alteração percentual das rectificações para o placebo no pico VO₂ dos valores basais à Semana 16 destacados pela CPET nos grupos de dose combinados (Tabela 2). Um total de 106 dos 234 (45 %) índios foram avaláveis para o CPET, que inclui como criancas com mais de 7 anos de idada e capazes de janeiro, realize o teste. Crianças < 7 anos (dose combinada de sildenafil = 47, placebo = 16) foram avaliáveis apenas para os objectivos secundários. Volume médio de pico de oxigénio consumo na linha de base (VO)₂) os valores foram comparáveis entre os grupos de tratamento com sildenafil (17, 37 a 18, 03 ml/kg/min) e ligeiramente superiores para o grupo de tratamento com placebo (20, 02 ml/kg/min). Os resultados da análise principal (grupos de dose combinada versus placebo) não foram estatisticamente significativos (p = 0, 056) (Ver Tabela 2). A diferença estimou entre uma dose média de sildenafil e o placebo foi de 11, 33 % (IC 95%: 1, 72 a 20, 94) (Ver Tabela 2).

Tabela 2: alteração em % corrigida para o Placebo em relação ao valor basal no pico VO₂ por grupo de tratamento activo

N = 29 para o grupo placebo

Estimativas baseadas na análise ANCOVA com ajudas para as covariações do Pico de referência VO₂ grupo de etiologia e peso

Observaram-se melhorias relacionadas com a Dose com o índice de resistência vascular pulmonar (PVRI) e a pressão arterial pulmonar média (pmap).). Os grupos de dose média e elevada de sildenafil ambos apresentaram reduções de PVRI comparativamente ao placebo, de 18 % (95% IC: 2% 32 %) e 27% (95% IC: 14% 39 %), respectivamente, enquanto o grupo de dose baixa não mostrou diferença significativa em relação ao placebo (diferença de 2 %). Os grupos de dose média e elevada de sildenafil apresentam alterações do PAF a partir dos valores basais comparativamente ao placebo, de-3.5 mmHg (IC 95%: - 8.9, 1.9) e -7.3 mmHg (95% IC: - 12.4, -2.1), respeitosamente, enquanto o grupo de dose baixa mostrou pouca diferença em relação ao placebo (diferença de 1.6 mmHg). Observaram-se melhorias com o índice cardíaco com os três grupos de sildenafil sobre o placebo, de 10 %, 4% e 15% para os grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente

Foram demonstradas melhorias significativas na classe funcional apenas em indivíduos com doses elevadas de sildenafil comparativamente ao placebo. Odds ratios para o sildenafil baixa, média e alta dose de grupos em comparação com o placebo foram de 0,6 (95 % CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95 % CI: 0.75, 6.69) e 4.52 (95 % CI: 1.56, 13.10), respectivamente.

Dados de extensão a longo prazo

Dos 234 doentes tratados no estudo de curta duração, controlado com placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos que tinham estado no grupo placebo, nenhum estudo de curto prazo foram distribuídos aleatoriamente para o tratamento com sildenafil, os indivíduos com peso de ≠20 kg entraram nos grupos de dose média us alta (1:1), enquanto os indivíduos com peso > 20 kg entraram nos grupos de dose baixa, média us alta (1:1:1: 1).). Dos 229 indivíduos que recebem sildenafil, houve 55, 74 e 100 indivíduos nos grupos tratados com doses baixas, médias e elevadas, respectivamente. Nos estudos de curta e longa duração, a duração global do tratamento desde o início da duplicação da operação para fins individuais variou entre 3 e 3129 dias. No grupo de tratamento com sildenafil, uma duração mediana fazer tratamento com sildenafil foi de 1696 dias (excluindo os 5 indivíduos que receberam placebo, em dupla ocultação e que não foram tratados nenhum estudo de extensão a longo prazo)

Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevida em 3 anos, em pacientes > 20 kg em peso na linha de base foram de 94 %, 93 % e 85 % na baixa, média e alta dose de grupos, respectivamente, para pacientes ≤ 20 kg em peso na linha de base, como estimativas de sobrevivência eram de 94 % e 93 % para os sujeitos em média e alta dose de grupos, respectivamente.

Durante a realização do estudo, foram notificadas um total de 42 mortes, quer durante o tratamento, quer como parte do compromisso da sobrevivência. Ocorreram mortes antes da decisão tomada pelo Comité de monitorização dos dados de reduzir os indivíduos titulares para uma dose mais baixa de lisboa, com base num desequilíbrio de mortalidade observado com o aumento das doses de sildenafil. . Entre estas 37 mortes, o número ( % ) de mortes foi de 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) e 22 / 100 (22%) nos grupos tratados com doses baixas, médias e elevadas de sildenafil, respectivamente. Posteriormente, foram notificadas mais 5 mortes. As causas de morte relativas com a HAP. Doses superiores às recomendadas não devem ser utilizadas em doentes pediátricos com HAP

Pico VO₂ foi avaliado 1 ano após o início do estudo controlado com placebo. Dos índios tratados com sildenafil com capacidade para realizar o CPET 59 / 114 índios (52 %) não apresentam qualquer deterioração no pico VO₂ desde o início do sildenafil. Do mesmo modo, 191 dos 229 índios (83 %) que receberam sildenafil mantiveram ou melhoraram a sua classe funcional da OMS ao fim de 1 ano de avaliação.

Grupo farmacêutico: Urologicos, medicamentos utilizados na desfunção eréctil. Código ATC: G04B E03.

Mecanismo de Acção

O Sildenafil é uma terapêutica oral para a desfunção eréctil. No ambiente natural, isto é, com estimativa sexual, restaabelece a função eréctil diminuída através do aumento do fluxo sanguíneo para o pénis.

O mecanismo físico responde pela erecção do pénis envolve a libertação de óxido nítrico (NO) nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico activa então uma enzima guanilato ciclase, o que resulta num aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPC), produzindo relaxamento da musculatura lisa nos corpos cavernosos e permitindo o afluxo de sangue.

O Sildenafil é um inibidor potencial e selectivo da fosfodiesterase tipo 5 específica do GMPc (PDE5) nos corpos cavernosos, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. O Sildenafil tem um periférico local de acção nas erecções. O Sildenafil não tem efeito relaxante directo nos corpos cavernosos isolados humanos, mas aumenta potencialmente o efeito relaxante do neste tecido. Quando a via no / GMPC é activada, como acontece com a estimativa sexual, a informação da PDE5 pelo sildenafil resulta num aumento dos niveis de GMPC nos corpos cavernosos. Assim, a estimativa sexual é necessária para que o sildenafil produz os seus efeitos farmacológicos benéficos pretendidos

Efeitos farmacodinâmicos

Estudo in vitro demonstra que o sildenafil é selectivo para a PDE5, que está envolvida no processo de erecção. O seu efeito é mais possível sobre a PDE5 do que sobre outras fossodiesterases conhecidas. Existe uma selectividade 10 vezes superior em relação à PDE6 que está envolvida na Via de fototransdução na retina. Nas doses máximas recomendadas, existe uma selectividade 80 vezes superior à PDE1 e mais de 700 vezes superior à PDE1. 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 o 11. Em particular, o sildenafil tem uma selectividade para a PDE5 superior a 4000 vezes à PDE3, uma fosfodiesterase isoforma específica do campo envolvida nenhum controlo da contractilidade cardíaca.

Eficácia clínica e segurança

Dois estudos clínicos foram especificamente concebidos para avaliar o período de tempo após a administração, durante o qual o sildenafil pode produzir uma erecção em resposta à estimulação sexual. Num estudo de pletismografia fazer pénis (Rigiscano) em doentes em jejum, uma mediana do tempo até ao início para aqueles que obtiveram erecções de 60% de rigidez (suficiente para relações sexuais) foi de 25 minutos (intervalo de 12-37 minutos) com sildenafil. Num estudo separado de RigiScan, o sildenafil foi ainda capaz de produzir uma erecção em resposta à estimativa sexual 4-5 horas após a administração.

O Sildenafil provoca diminuições ligeiras e transitorias da imprensa arterial que, na maioria dos casos, não se comercializam em efeitos clínicos. As diminuições máximas da impressão arterial sistólica em supino após a administração oral de 100 mg de sildenafil para 8, 4 mmHg. A alteração correspondente na imprensa arterial diastólica em supino foi de 5, 5 mmHg. Estas diminuições na pressão arterial são consistentes com os efeitos vasodilatadores do sildenafil, provavelo devido ao aumento dos niveis de GMPc no músculo liso vascular. Doses orais únicas de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produzem efeitos clínicos relevantes no ECG.

Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença arterial coronária grave (CAD) (>70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica média em repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, em comparação com o valor basal. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O Sildenafil não demonstra qualquer efeito no débito cardíaco e não afetou o fluxo sanguíneo através das artes coronárias estenosas.

Um ensaio de esforço em dupla ocultação, controlado com placebo avaliou 144 doentes com disfunção eréctil e angina crónica estável que receberam regularmente medicamentos anti-anginais (excepto nitratos). Os resultados não demonstram diferenças clinicamente relevantes entre o sildenafil e o placebo no tempo até à angina limitante.

Foram detectadas diferenças ligeiras e transitórias na discriminação da cor (Azul / Verde) em alguns indivíduos que utilizaram o teste de matiz Farnsworth-Munsell 100, 1 hora após uma dose de 100 mg, sem efeitos mais mais evidentes após 2 horas após uma dose. O mecanismo postulado para esta alteração na discriminação da cor encontra-se relacionada com a informação da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Sildenafil não tem efeito na acção visual ou na sensibilidade ao contraste. Num estudo de pequena dimensão controlado com placebo em doentes com degeneração macular relacionada com a idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) demonstrou não haver alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grelha de Amsler, discriminação da cor simulada luz de trânsito, perímetro de Humphrey e fotostress.)

Não houve efeito na motilidade ou morfologia do esperma após doses orais únicas de 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis.

Outras informações sobre sistemas clínicos

Em ensalos clínicos, o sildenafil foi administrado a mais de 8000 doentes com IDE entre os 19-87 anos. Os seguintes grupos de pacientes foram representados:.9%), doentes com hipertensão (30.9%), diabetes mellitus (20.3%), daença química cardíaca (5.8%), hiperlipidemia (19.8%), leão medular (0.6%), depressão (5.2%), ressecção transuretral da Pedra (3.7%), prostatectomia RADical (3.3%). Os seguintes grupos não estiveram bem representados nem foram excluídos dos ensaios clínicos: doentes com cirurgia pélvica, doentes pós-radioterapia, doentes com insuficiência renal uo hepática grave e doentes com certas condições cardiovasculares

Em estudos de dose fixa, a proporção de doentes que relataram que o tratamento melhorou as suas erecções foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg) em comparação com 25% com o placebo. Em ensaios clínicos controlados, a taxa de continuidade devida ao sildenafil foi baixa e semelhante ao placebo.

Em todos os ensaios, a proporção de pacientes que relataram melhora na sildenafil foram como segue: a disfunção erétil psicogênica (84%), misto de disfunção erétil (77%), orgânicas da disfunção erétil (68%), idosos (67%), diabetes mellitus (59%), doença isquémica cardíaca (69%), hipertensão (68%), TURP (61%), prostatectomia radical (43%), lesão medular (83%), depressão (75%). A segurança e eficácia do sildenafil adquirem mantidas em estudos a longo prazo.

População pediátrica

A Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com Davigor em todos os subconjuntos da população pediátrica para o tratamento da disfunção eréctil.

Absorcao

O Sildenafil é rapidamente absorvido. Como realizações plasmáticas máximas observadas são tingidas em 30 a 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral, em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41 % (intervalo de 25-63 %). Após administração oral de três meses ao dia de sildenafil, AUC e C_maximo aumento proporcional à dose no intervalo posológico de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg, três vezes ao dia, observou-se um aumento mais do que proporcional à dose nos niveis plasmáticos de sildenafil. Nos doentes com hipertensão arterial pulmonar, uma biodisponibilidade oral de fazer sildenafil após 80 mg três vezes ao dia foi, em média, 43 % (90% IC: 27% - 60 %) superior comparativamente às doses mais baixas.

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida, com um atraso médio na administração da_maximo de 60 minutos e uma redução média de C_maximo no entanto, de 29%, a extensão da absorção não foi significativamente afectada (a AUC diminuiu 11 %).

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado Estadual (Vss) do sildenafil é de 105 l, indicando a distribuição nos tecidos. Doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a concentração plasmática máxima média total de sildenafil no estado estacionário é de aproximadamente 113 ng/ml. O Sildenafil e o seu principal metabolito N-desmetil circulante ligam-se em cerca de 96% às proteinas plasmáticas. A ligação às proteínas é independente das realizações totais do cármaco.

Biotransformação

O Sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssomais hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito tem um perfil de selectividade para as fosfodiesterases semelhante ao do sildenafil e uma in vitro potência para a PDE5 aproximadamente 50% a do cármaco original. O N-desmethyl metabólito é mais metabolizados, com um terminal de meia-vida de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, como concentrações plasmáticas de N-desmethyl metabólito são de aproximadamente 72 % os de sildenafil depois de 20 mg três vezes ao dia de dosagem (traduzindo-se em 36%, uma contribuição para sildenafil efeitos farmacológicos). Desconhece-se o efeito subsequentemente sobre a eficácia.

Eliminacao

Uma depuração corporal total do sildenafil é de 41 l/h, com uma semi-vida terminal de 3-5 h. Após administração oral uo intravenosa, o sildenafil é excretado como metabolitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor extensão na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Idoso

Os voluntários idosos saudáveis (com 65 anos uo mais) apresentaram uma depuração reduzida de fazer sildenafil, resultando em concentrações plasmáticas de sildenafil e do metabolito activo N-desmetil aproximadamente 90% mais elevadas do que como observadas em voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças etárias na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática de sildenafil livre foi de aproximadamente 40 %.

Insuficiência Renal

Em voluntários com dificuldade renal ligeira a moderada (depuração da creatina = 30-80 ml/min), a farmacocinética fazer o sildenafil não foi alterada após administração de uma dose oral única de 50 mg. Em voluntários com dificuldade renal grave (depuração da creatina < 30 ml / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em quantidades médias da AUC e C_maximo de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários com a identidade sem compromisso renal. Adicionalmente, AUC e C do metabolito N-desmetil_maximo os valores aumentaram significativamente em 200 % e 79%, respectivamente, em indivíduos com compromisso renal grave, em comparação com indivíduos com função renal normal.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose hepática ligeira a moderada( Classe A E B De Child-Pugh), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumento na AUC (85 %) E C_maximo (47%) em comparação com voluntários com a identidade igualada sem comprometer o carácter hepático. Adicionalmente, AUC e C do metabolito N-desmetil_maximo os valores aumentaram significativamente em 154 % e 87 %, respectivamente, em indivíduos cirróticos, em comparação com indivíduos com função hepática normal. A farmacocinética do sildenafil em doentes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Farmacocinética populacional

Em dias com hipertensão arterial pulmonar, como concentrações médias nenhum estado parecem 20-50% mais elevadas no intervalo posológico investigado de 20-80 mg três dias ao dia, em comparação com voluntários saudáveis. Houve uma duplicação do C_minuto comparado com voluntários saudáveis. Ambos os resultados sugerem uma depuração mais baixa e/ou uma biodisponibilidade oral mais elevada fazer sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar, em comparação com voluntários saudáveis.

População pediátrica

A partir da análise do perfil farmacocinético fazer sildenafil em doentes envolvidos nos ensaios clínicos pediátricos, o peso corporal demonstrou ser um bom indicador da exposição ao fármaco em crianças. Uma concentração plasmática fazer Sildenafil half-life valores foram estimados, para o intervalo de 4,2 para 4,4 horas para um intervalo de 10 a 70 kg de peso corporal, e não mostrar como diferenças que dos dentes dos dentes aparecem como clinicamente relevante. C_maximo após a administração de uma dose única de 20 mg de sildenafil PO foi estimada em 49, 104 e 165 ng/ml para 70, 20 e 10 kg de doentes, respectivamente. C_maximo após a administração de uma dose única de 10 mg de sildenafil PO foi estimada em 24, 53 e 85 ng/ml para 70, 20 e 10 kg de doentes, respectivamente. T_maximo foi estimado em aproximadamente 1 hora e foi independente do peso corporal.

Absorcao

O Sildenafil é rapidamente absorvido. Como realizações plasmáticas máximas observadas são tingidas em 30 a 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral, em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (intervalo de 25-63%). Após administração oral da AUC e C do sildenafil_maximo aumento proporcional à dose para o valor das doses recomendadas (25-100 mg).

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida, com um atraso médio na administração da_maximo de 60 minutos e uma redução média de C_maximo de 29%.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado Estadual (V_D) para o sildenafil é de 105 l, indicando distribuição nos tecidos. Após uma dose oral única de 100 mg, a concentração plasmática máxima média total de sildenafil é de aproximadamente 440 ng/mL (CV 40%). Uma vez que o sildenafil e o seu principal metabolito N-desmetil) se liga às proteínas plasmáticas em 96%, isto resulta numa concentração plasmática máxima média de 18 ng/mL (38 nM) para o sildenafil não plasmática livre. A ligação às proteínas é independente das realizações totais do cármaco.

Em voluntários saudáveis a receber sildenafil (100 mg de dose única), menos de 0, 0002% (média 188 ng) da dose administrada esteve presente no ejaculado 90 minutos após a administração.

Biotransformação

O Sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssomais hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito tem um perfil de selectividade para as fosfodiesterases semelhante ao do sildenafil e uma in vitro potência para a PDE5 aproximadamente 50% a do cármaco original. As concentrações plasmáticas deste metabolito são aproximadamente 40% das observadas para o sildenafil. O metabolito N-desmetil é posteriormente metabolizado, com uma semi-vida terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminacao

Uma depuração corporal total do sildenafil é de 41 L/h, com uma semi-vida terminal de 3-5 h. Após administração oral uo intravenosa, o sildenafil é excretado como metabolitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor extensão na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Idoso

Os voluntários idosos saudáveis (com 65 anos uo mais) apresentaram uma depuração reduzida de fazer sildenafil, resultando em concentrações plasmáticas de sildenafil e do metabolito activo N-desmetil aproximadamente 90% mais elevadas do que como observadas em voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças etárias na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática de sildenafil livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com dificuldade renal ligeira a moderada (depuração da creatina = 30-80 mL/min), a farmacocinética fazer o sildenafil não foi alterada após administração de uma dose oral única de 50 mg. A AUC e C médias_maximo o metabolito N-desmetil aumentou até 126% e até 73%, respectivamente, em comparação com voluntários com a idade igualada sem compromisso renal. No entanto, devido à elevação variabilidade inter-individual, estas diferenças não são significativamente significativas. Em voluntários com dificuldade renal grave (depuração da creatina < 30 mL / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em quantidades médias da AUC e C_maximo de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários com a identidade sem compromisso renal. Adicionalmente, AUC e C do metabolito N-desmetil_maximo os valores aumentaram significativamente em 200% e 79%, respectivamente.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A E B) A depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumento na AUC (84%) E C_maximo (47%) em comparação com voluntários com a identidade igualada sem comprometer o carácter hepático. A farmacocinética do sildenafil em doentes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Em crias de ratos que foram pré e pós - natal tratadas com 60 mg/kg de sildenafil, observou-se uma diminuição fazer tamanho da ninhada, um menor peso da ninhada no dia 1 e uma diminuição da sobrevivência de 4 dias com exposições que foram aproximadamente 50 vezes a exposição humana esperada com 20 mg três vezes ao dia. Foram observados efeitos em estudos não clínicos com exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana a máxima, indicando pouca relevância para a utilização clínica.

Não se observaram reacções adversas, com possível relevância para a utilização clínica, em animais com níveis de exposição clinicamente relevantes que também não foram observados em estudos clínicos.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Não aplicável.

Não aplicável.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Recomendação-se que um farmacêutico constitui a suspensão oral de Davigor antes da sua dispensa ao doente.

Instruções de reconstituição

Notar: Deve utilizar-se um volume total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose a tomar, para reconstituir o conto do fracasso.

1. Bata no fracasso para libertar o pó.

2. Retiro um tampa.

3. Medir 30 ml de água enchendo o copo-medida (incluido na embalagem) até à linha marcada e, em seguida, verter a água para o frasco. Utilizando o copo medir mais 30 ml de água e adicionar isto ao fracasso (Figura 1).

4. Substituir a tampa e agitar vigorosamente o fracasso durante um mínimo de 30 segundos (Figura 2).

5. Retiro um tampa.

6. Utilizando o copo medir mais 30 ml de água e adicionar isto ao fracasso. Deve adicionar sempre um total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose que estiver a tomar (Figura 3).

7. Substituir a tampa e agitar vigorosamente o fracasso durante um mínimo de 30 segundos (Figura 4).

8. Retiro um tampa.

9. Pensão o adaptador do fracasso para dentro do gargalo do fracasso (como indicado na Figura 5 abaixo). O adaptador é fornecido para que possa incher a seringa doseadora por via oral com o medicamento do fracasso. Reponha a tampa no frasco.

10. Quando constituido, o pó apresenta uma suspensa oral aromatizada de uva branca. Escrava no rótulo do fracasso a data de exposição da suspensão Constituição oral (o prazo de validade da suspensão oral Constituição é de 30 dias a contar da data da Constituição). Qualquer suspensão oral não utilizada deve ser eliminada ou devolvida ao seu farmacêutico após estes dados.

Instruções de Utilização

1. Agitar vigorosamente o fracasso fecha da suspensão oral reconstituída durante um mínimo de 10 segundos antes de utilizar. Retirar o casquilho (Figura 6).

2. Enquanto o fracasso estiver na vertical, numa superfície plano, insira a extremidade da seringa doseadora oral no adaptador (Figura 7).

3. Vim o fracasso ao contrário enquanto segura a seringa doseadora por via oral. Puxe lentamente o êmbolo da seringa doseadora para uma marca de graduação, sendo que a marca de uma dose para si (retirar 1 ml para a dose de uma de 10 mg, retirar 2 ml para a dose de uma de 20 mg). Para medir a dose com precisão, a extremidade superior do êmbolo deve ser alinhada com a marca graduada apropriada na seringa doseadora para administração oral (figura 8).

4. Se observarem grandes bolas, empurre lentamente o êmbolo para dentro da seringa. Isto vai forçar o tratamento a voltar para a garrafa. Repita o Passo 3 outra vez.

5. Vim o fracasso para trás para a vertical com a seringa doseadora ainda no lugar. Retire uma seringa doseadora do fracasso.

6. Coloque a extremidade da seringa doseadora oral na boca. Aponte a extremidade da seringa doseadora para o interior da bochecha. Empurre lentamente o êmbolo da seringa doseadora para via oral. Não esquecer o medicamento rapidamente. Se o medicamento se destina a ser administrado a uma criança, certifica-se de que a criança está sentada ou segura na posição vertical antes de administrar o medicamento (Figura 9).

7. Reponha a tampa no fracasso, deixando o adaptador no lugar. Deve a seringa doseadora por via oral de acordo com as instruções seguintes.

Limpeza e conservação da seringa:

1. A seringa deve ser lavada após uma dose. Retire o êmbolo da seringa e lave duas como partes com água.

2. Seca as duas partes. Empurre o êmbolo de volta para a seringa. Mantinha-o num lugar seguro e limpo com o medicamento.

Uma vez reconstituída, a suspensão oral só deve ser administrada utilizando a seringa doseadora fornecida com dada embalagem. Consultar o folheto informativo para instruções de utilização mais destinadas.

Não existem requisitos especiais.