Bendatrexat

- Formas graves de psoríase vulgaris, particularmente do tipo de placa, que não podem ser suficientemente tratadas com terapêutica convencional tais como fototerápia e PUVA, e artrite psoriática grave.

- Artrite reumatóide activa em doentes adultos.

Bendatrexat PEN está indicado para o tratamento de

- artrite reumatóide activa em doentes adultos,

- formas poliartricas de arte idiopática juvenil activa grave, quando a resposta a falhas anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) foi inadequada,

- psoríase grave retalcitrante incapacitante, que não responde adequadamente a outras formas de terapêutica, tais como fototerapia, PUVA, retinóides e artrite psoriática grave em doentes adultos.

- doença de Crohn ligeira a moderada, em monoterápia ou em associação com corticosteróides, em dias adultos refractários uo intolerantes ao tiopurinas.

Artrite Reumatóide Incluindo Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular

Bendatrexat é indicado na gestão da selecionado adultos com graves, artrite reumatóide (RA) (ACR critérios), ou filhos, com o artrite idiopática juvenil poliarticular (pJIA), que tiveram uma quimíca uma quimíca uma insuficiente resposta terapêutica, ou são intolerantes, uma adequada avaliação de terapia de primeira linha, incluindo uma dose completa de não-esteróides anti-inflamatórios (Aines).

Psoriase

Bendatrexat é indicado em adultos para o controle sintomático da severa, recalcitrante, um desativação de psoríase que não encontra-se devidamente responsiva a outras formas de terapia, mas apenas quando o diagnóstico foi estabelecido, como por biópsia e/ou após uma consulta dermatológica. É importante assegurar que a psoríase "flare" não seja devida a uma doença concomitante não diagnosticada que afecte como respostas imunitárias.

Limitação Da Utilização

Bendatrexat não está indicado no tratamento de doenças neoplásicas.

Este medicamento deve ser tomado uma vez por semana.

Não excedia a dose semanal deste medicamento devida a riscos de toxicidade na psoríase e artrite reumatóide.

O médico prescritor pode indicar o dia de ingerência na prescrição.

Psoriase

Antes de iniciar o tratamento, é aconselhável dar ao dia uma dose de teste de 2, 5-5, 0 mg, para excluir os efeitos tóxicos detectados. Se, uma semana despois, forem normais testes laboratórios desaparecidos, o tratamento pode ser usado.

A dose habitual é de 5-25 mg, administrada uma vez por semana, tomando com uma dose baixa e aumentando conforme necessário.

Uma dose semanal planeada pode ser administrada dividida em três doses, em intervalos de 12 horas, durante 24 horas.

O doente deve ser plenamente como relatado nenhum dos riscos envolvidos e o clínico deve prestar especial atenção ao aparecimento de toxicidade hepática através da realização de testes da função hepática antes de iniciar o tratamento com Bendatrexat, repetindo-os com intervalos de 2 a 4 meses durante a terapêutica. O objectivo da resposta deve ser reduzido a dose para o nível mais baixo possível, com o período de resposta mais longo possível. A utilização de Bendatrexat pode permitir o regresso à terapeutica cópia convencional, que deve ser organizada.

Artrite reumatóide

A dose habitual é de 7, 5-15 mg uma vez por semana. Uma dose semanal planeada pode ser administrada dividida em três doses, em intervalos de 12 horas, durante 24 horas. O sistema pode ser ajustado gradualmente para obter uma resposta óptima, mas não deve exceder uma dose semanal total de 20 mg.

Doentes com compromisso renal

Bendatrexat deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso da função renal.

A dose deve ser ajustada do seguinte modo::

Doentes com compromisso hepático

Bendatrexat deve ser administrado com grande precaução, se for o caso, a data com doença hepática real ou anterior significativa, especialmente se devida a álcool. Bendatrexat está contra-indicado se os valores de bilirrubina forem > 5 mg / dl (85, 5 Îümol / l).

Doentes com formação de fluidos patológicos

Uma eliminação de Bendatrexat é reduzida em doentes com acumulação de fluidos patológicos (fluidos do terceiro espaço) tais como ascite uo efusões pleurais que podem levar a uma semi-vida de eliminação plasmática prolongada de Bendatrexat e a uma toxicidade inesperada. As consequências humanas e a ascite devem ser drenadas antes do início do tratamento com Bendatrexat. A dose de Bendatrexat deve ser reduzida de acordo com as concentrações séricas de Bendatrexat.

Idoso

Bendatrexat deve ser utilizado com extremos precaução em dias ido. Uma redução da Dose deve ser considerada devida à redução da função hepática e renal, bem como à diminuição das reservas de folato que ocorreu com o aumento da idade.

Filhos

Bendatrexat não é recomendado em crianças com menos de 3 anos, uma vez que os dados de eficácia e segurança disponíveis são insuficientes para esta população.

Bendatrexat PEN só deve ser prescrito por médicos que dizem familiarizados com as várias características do medicamento e com o seu modo de Acção. Os agentes devem ser ensinados a utilizar a técnica de injecção adequada. A primeira injecção de Bendatrexat PEN deve ser administrada sob supervisão médica directa. Bendatrexat PEN é injectado uma vez por.

Oente deve ser explicitamente informado sobre o facto de a caneta Bendatrexat ser administrada apenas uma vez por semana. Recomendação-se determinar um dia fixado adequado da semana para a injecção.

A eliminação do metotrexato é reduzida em dias com um terceiro espaço de distribuição (ascite, efusões pleurais). Estes doentes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa da toxicidade e requerem uma redução da dose ou, em alguns casos, a interrupção da administração de metotrexato.

Posologia

Posologia em doentes adultos com arte reumatóide

Uma dose inicial recomendada é de 7, 5 mg de metotrexato. uma vez por, administrada por via subcutânea. Dependendo da actividade individual da dose e da tolerabilidade do doente, uma dose inicial pode ser aumentada gradualmente em 2, 5 mg por semana. Em geral, não deve ser excedida uma dose semanal de 25 mg. Doses superiores a 20 mg / semana estão associadas a um aumento significativo da toxicidade, especialmente supressão da medula óssea.. Pode esperar-se Resposta ao tratamento após aproximadamente 4-8 semanas. Após ter obtido o resultado terapêutico desejado, a dose deve ser reduzida gradualmente para a dose de manutenção eficaz mais baixa possível.

População pediátrica

Posologia em críticas e adolescentes com menos de 16 anos de idade com formas Políticas de arte idiopática juvenil

A dose recomendada é de 10-15 mg / mÂ2 área de superfície corporal (ASC))))/uma vez por. Em casos terapêuticos-refractários, a dose semanal pode ser aumentada até 20 mg / mÂ2 área de superfície corporal/uma vez por. No entanto, está indicado um aumento da frequência de monitorização se uma dose para aumentada.

Devida à dispensa limitada de dados sobre a utilização intravenosa em crianças e adolescentes, a administração parentérica está limitada à injecção.

Os doentes com JIA devem ser sempre envolvidos para um especialista em reumatologia no tratamento de crianças/adolescentes.

A utilização em campanhas com menos de 3 anos de idada não é recomendada, uma vez que existem recursos de eficácia e segurança para esta população.

Posologia em doentes com psoríase vulgaris e artrite psoriática

Recomenda-se que a dose de teste de 5-10 mg seja administrada por via parentérica, uma semana antes da terapêutica para detectar reacções adversas idiossincráticas. Uma dose inicial recomendada é de 7, 5 mg de metotrexato. uma vez por, administrada por via subcutânea. Uma dose deve ser aumentada gradualmente, mas não deve, em geral, exceder uma dose semanal de 25 mg de metotrexato. Doses superiores a 20 mg por semana podem estar associadas a um aumento significativo da toxicidade, especialmente a supressão da medula óssea. Geralmente, pode esperar-se Resposta ao tratamento após aproximadamente 2-6 semanas. Após ter obtido o resultado terapêutico desejado, a dose deve ser reduzida gradualmente para a dose de manutenção eficaz mais baixa possível.

Dose máxima semanal

Uma dose deve ser acumulada conforme necessário, mas não deve, em geral, superior à dose semanal máxima recomendada de 25 mg. Em alguns casos excepcionais, uma dose mais elevada pode ser clinicamente justificada, mas não deve exceder uma dose máxima semanal de 30 mg de metotrexato, uma vez que a toxicidade irá aumentar acentuadamente.

Posologia em doentes com doença de Crohn

- Tratamento de formação:

25 mg/semana administrada por via subcutânea.

Pode esperar-se Resposta ao tratamento após aproximadamente 8 a 12 semanas.

- Tratamento de manutenção:

15 mg/semana administrada por via subcutânea.

Não existe experiência suficiente na população pediátrica para recomendar Bendatrexat PEN para o tratamento da doença de Crohn nesta população.

Doentes com compromisso renal

Bendatrexat PEN deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso da função renal. A dose deve ser ajustada do seguinte modo::

Doentes com compromisso hepático

O metotrexato deve ser administrado com grande precaução, se de todo, a data com doença hepática real ou anterior significativa, especialmente se devida a álcool. Se a bilirrubina for > 5 mg / dl (85, 5 µmol / l), metotrexato está contra-indicado.

Utilização em dias idososoconstellation name (optional)))

Deve considerar-se a redução da Dose em dias úteis à redução da função hepática e renal, bem como a redução das reservas de folato que ocorreu com o aumento da identidade.

Utilização em dias com um terceiro espaço de distribuição (efusões pleurais, ascite)

Uma vez que uma semi-vida fazer metotrexato pode ser prolongada para 4 vezes o comprimento normal em doentes que possuem uma terceira redução da dose no espaço de distribuição ou, em alguns casos, pode ser necessária a interrupção da administração de metotrexato.

Modo de administração

O tratamento destina-se apenas a uma administração.

Bendatrexat PEN solução injectável numa caneta pré-cheia só pode ser administrada por via subcutânea.

A duração global do tratamento é decidida pelo médico.

Na secção 6.6 encontro-se instruções sobre como utilizar Bendatrexat PEN solução injectável em caneta pré-cheia.

Por favor, note que todo o conto tem que ser usado.

Notar:

Se uma alteração da aplicação oral à administração parentérica pode ser necessária uma redução da dose devida à biodisponibilidad variavel fazer metotrexato após a administração oral.

A suplementação com espaço pode ser considerada de acordo com as orientações terapêuticas actuais.

Informações Importantes Sobre A Data

Bendatrexat é um auto-injector de dose única administrada para utilização subcutânea uma vez por semana. Administrar Bendatrexat no abdómen ou na coxa. Bendatrexat só está disponível em doses entre 7, 5 e 30 mg em incrementos de 2, 5 mg. Utilizar outra formulação de metotrexato para doses alternativas em doentes que necessitem de doses orais, intramusculares, intravenosas, intra-arteriais uo intratecais, doses inferiores a 7, 5 mg por semana, doses superiores a 30 mg por semana, os regimes de dose elevada uo ajustes de doses inferiores a 2, 5 incrementos mg.

Artrite Reumatóide Incluindo Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular

Dose inicial recomendada de metotrexato

Adultos ar: 7, 5 mg numa dose única, por via subcutânea oral, uma vez por semana.

pJIA: 10 mg / m2 uma vez por semana.

Para os doentes que mudam de metotrexato oral para Bendatrexat, considerar quaisquer diferenças na biodisponibilidade entre metotrexato administrado por via oral e por via subcutânea. As doses podem ser ajustadas gradualmente para obter uma resposta óptima. Uma experiência limitada mostra um aumento significativo na incidência e gravidade de reacções tóxicas graves, especialmente supressão da medula óssea, em doses superiores a 20 mg / wk em adultos. Embora exista experiência com doses de até 30 mg/m2/semana em crianças, existem poucos dados publicados para avaliar como e em doses superiores a 20 mg/m2/semana podem afectar o risco de toxicidade grave em crianças. A experiência sugere, no entanto, que as críticas que recebem 20 a 30 mg / m2 / kg de peso corporal (0.65 a 1.0 mg / kg / wk) pode ter uma melhor absorção e menos efeitos secundários gastrintestinais se o metotrexato para administração por via intramuscular ou subcutânea. . A resposta terapêutica inicia-se normal dentro de 3 a 6 semanas e o doente pode continuar a melhorar durante mais 12 semanas ou mais

Desconhece-se a duração óptima da terapêutica. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo em adultos indicam que a melhor clínica inicial se mantém durante pelo menos dois anos com a continuação da terapia. Quando o metotrexato é descoberto, a arte geralmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

O dia deve ser plenamente informado dos riscos envolvidos e deve estar vigilante médica constante. Uma avaliação da função hematológica, hepática, renal e pulmonar deve ser feita por história, exame físico e testes laboratoriais antes de iniciar, periodicamente durante e antes de reinstituir uma terapêutica com Bendatrexat. As mulheres em idade fértil não devem prejudicar o tratamento com Bendatrexat até que a gravidez seja excluída.

Todos os horários devem ser continuamente adaptados ao indivíduo. Pode ser administrada uma dose inicial de ensaio antes do esquema posológico regular para detectar qualquer sensibilidade extrema aos efeitos adversos. Mielossupressão máxima ocorre geralmente em sete a dez dias.

Psoriase

Dose inicial recomendada de metotrexato

Psoriase: 10-25 mg numa dose única oral, intramuscular, intravenosa ou intravenosa, uma vez por semana.

Para os doentes que mudam de metotrexato oral para Bendatrexat, considerem quaisquer diferenças na biodisponibilidade entre metotrexato administrado por via oral e subcutânea.

A dose pode ser gradualmente ajustada para atingir uma resposta clínica óptima, não devendo normalmente ser excedida 30 mg/semana. Uma vez reduzida a resposta clínica óptima, a dose deve ser reduzida para a menor quantidade possível de peixe e para o período de repouso mais longo possível. A utilização de Bendatrexat pode permitir o regresso à terapeutica cópia convencional, que deve ser organizada.

Administração E Manuseamento

Bendatrexat é um auto-injector autorizado, destinado a uso subcutâneo, sob a orientação e supervisão de um médico.

Os doentes podem auto-injectar Bendatrexat se um médico determinar que é apropriado, se tiverem recebido formação adequada sobre como preparar e administrar uma dose correcta e se receberem acompanhamento médico, conforme necessário.

Bendatrexat é injectado uma vez por. O dia deve ser explicitamente informado sobre o esquema posológico de uma vez por semana. Recomendação-se determinar um dia fixado adequado da semana para a injecção.

Inspectione visuale Bendatrexat para detecção de Partes e descrição antes da administração. Não utilize Bendatrexat se o selo estiver quebrado.

Manusear e eliminar Bendatrexat de acordo com as recomendações para o uso e Eliminação de medicamentos citóticos¹.

Infecções activas,

Sinais evidentes ou laboratórios de síndrome da imunodeficiência(s)),

Insuficiência Renal

Insuficiência hepática

Alcool

Discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia medular significativa, leucopenia, trombocitopenia ou anemia.

Bendatrexat está contra-indicado durante a gravidez.

Devido ao potencial de reacções adversas graves de Bendatrexat em lactentes, a amamentação está contra-indicada em mulheres a tomar Bendatrexat.

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Bendatrexat PEN está contra-indicado no caso de:

- hipersensibilidade à assistência activa ou a qualquer qualidade um dos excipientes enumerados na secção 6. 1,

- insuficiência hepática grave ,

- alcool,

- compromisso da sepultura renal ,

- discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa,

- infectões graves, agudas ou crónicas, tais como tuberculose, VIH ou outros sistemas de imunodeficiência,

- úlceras da cavidade oral e úlcera gastrointestinal activa conhecida,

- gravidez, aleitamento ,

- vacinação concomitante com vacinas vivas.

Bendatrexat está contra-indicado nos seguintes casos::

• Gravidez
  Bendatrexat pode causar morte fetal ou efeitos teratogénicos quando administrado a uma mulher grata. Bendatrexat está contra-indicado em mulheres graças. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a pessoa grave continuar a tomar este medicamento, a dor deve ser informada do risco potencial para o feto.
• mae Devido ao potencial de reacções adversas graves do metotrexato em lactentes, Bendatrexat está contra-indicado em mães lactantes.
• Alcoolismo ou doença hepática Doentes com alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença hepática crónica.
• Sondromes De Imunodeficiência Doentes com evidência probatória ou laboratorial de sondromes de imunodeficiência.
• Discrasias Sanguíneas Pré-Existentes Doentes com discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa.
• Hipersensibilidade Doenças com hipersensibilidadeconsecida ao metotrexato. Foram observadas reacções de hipersensibilidad graves com a utilização de metotrexato.

Aviso

Bendatrexat só deve ser utilizado por médicos com experiência na quimioterápia antimetabolita.

Não é aconselhável a administração concomitante de DMARDs hepatotóxicos ou hematológicos (por exemplo, leflunomida).

Devida à possibilidade de reacções tóxicas fatais ou graves, oente deve ser plenamente informado pelo médico dos riscos envolvidos e estar sob a sua supervisão constante.

Pode ocorrer pneumonite intersticial aguda ou crónica, frequentemente associada a eosinofilia sanguínea, e foram notificadas mortes. Os sintomas incluem dica disponibilel, tosse (especialmente tosse seca não produtiva) e febre, para os quais os dentes devem ser monitorados em cada visita de acompanhamento. Os doentes devem ser informados do risco de pneumonite e aconselhados a contactar imediatamente o seu médico caso desenvolvam tosse persistente uo dispneia.

Bendatrexat deve ser retirado de doentes com sintomas pulmonares e deve ser feita uma investigação completa para excluir uma infecção. Se se suspeitar de doença pulmonar induzida por Bendatrexat, deve iniciar-se tratamento com corticosteróides e o tratamento com Bendatrexat não deve ser reiniciado.

Quando um doente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de Pneumocystis carinii deve ser pneumonia considerada.

Bendatrexat tem potencial para toxidade grave, por vezes fatal. Os efeitos físicos podem estar relacionados, em frequência e gravidade, com a dose ou frequência de administração, mas foram observados em todas como doses. Uma vez que como reacções tóxicas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, os doentes têm de ser cuidadosamente observados e devem ser informados dos sinais e sintomas precoces de toxicidade.

Recomenda-se precaução na administração de doses elevadas de Bendatrexat uma doentes a receber tratamento com inibidor da bomba de protões (IPC). Relatos de caso e publicado população os estudos farmacocinéticos sugerem que o uso concomitante de alguns Ipp, como o omeprazol, esomeprazol, e pantoprazol, com Bendatrexat (principalmente em altas doses), pode elevar e prolongar os níveis séricos de Bendatrexat e/ou seu metabólito hydroxyBendatrexat, levando, possivelmente, a um Bendatrexat toxicidades. Em dois destes casos, observou-se uma eliminação retardada de Bendatrexat quando uma dose elevada de Bendatrexat foi co-administrada com PIS, mas não foi observada quando o Bendatrexat foi co-administrado com ranitidina. No entanto, não foram realizados estudos formais de intervenção médica com Bendatrexat com ranitidina

O rótulo da embalagem e do frasco indicará: â € œCheck dose e frequência-Bendatrexat é geralmente tomado uma vez por semana.a€

Foram notificadas mortes com a utilização de Bendatrexat no tratamento da psoríase.

Nenhum tratamento da psoríase, Bendatrexat deve ser restringido ao recalcitrante grave, incapacitando um psoríase que não responde adequadamente a outras formas de terapêutica, mas apenas quando o diagnóstico foi estabelecido por biópsia e/ou após consulta dermatológica.

O médico prescritor pode indicar o dia de ingerência na prescrição.

Os agentes devem estar cientes da importância de aderirem às doses uma vez por semana.

1. As contagiens sanguíneas completas devem ser cuidadamente monitoradas antes, durante e após o tratamento. Se se desvolver uma redução clínica significativa da contágio de glóbulos brancos uo plaquetas, Bendatrexat deve ser retirado imediatamente. Os agentes devem ser adquiridos a todos os sintomas ou sintéticos sugestivos de infecciosidade.

2. Bendatrexat pode ser hepatotóxico, particularmente em doses elevadas ou com terapêutica prolongada. Foi notificada atrofia hepática, necrose, cirrose, alterações de gordura e fibrose periportal. Uma vez que podem ocorrer alterações sem sinais anteriores de toxicidade gastrointestinal uo hematológica, é imperativo que a função hepática seja determinada antes do início fazer tratamento e monitorizada regularmente ao longo da terapêutica. Se ocorrerem alterações substanciais da função hepática, a administração de Bendatrexat deve ser suspensa durante pelo menos 2 semanas. Está indicada a precaução especial em presença de lesões hepáticas pré-existentes ou comprometendo a função hepática. O uso concomitante de outros fármacos com potencial hepatotóxico (incluindo álcool) deve ser evitado

3. Bendatrexat demonstrou ser teratogénico, causou morte fetal e / ou anomalias congénitas. Por conseguinte, não é recomendado em mulheres em idade fértil, a menos que seja garantida adequada de que se possa esperar que os benefícios superem os riscos considerados. As doentes psoriáticas gráficas não devem receber Bendatrexat.

4. A função Renal deve ser cuidadosamente monitorizada antes, durante e após o tratamento. Deve ter-se precaução no caso de se revelar um compromisso renal significativo. Reduzir a dose de Bendatrexat em doentes com comprometimento renal. Doses elevadas podem causar a precipitação de Bendatrexat ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Débito elevado de fluidos e alcalinização da urina até pH 6.5 - 7.0, recomenda-se a administração oral uo intravenosa de bicarbonato de sódio (5 x 625 mg comprimidos de três em três horas) ou acetazolamida (500 mg por via oral, quatro vezes por dia) como medida preventiva. Bendatrexat é excretado principalmente pelos rins. A sua utilização em presente de compromisso da função renal poder resultar em acumulação de quantidades tóxicas ou mesmo morais adicionais

5. Uma diarreia e uma estomatite ulcerosa são efeitos tóxicos frequentes e requerem interrupção da terapêutica, caso contrário pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

6. Bendatrexat afecta a gametogénese durante o período da sua administração e pode resultar numa diminuição da fertilidade que se pensa ser reversível com a interrupção da terapêutica. A concepção deve ser evitada durante o período de Administração de Bendatrexat e durante pelo menos 6 meses após a administração. Os dentes e os seus parceiros devem ser avisados para este efeito.

7. Bendatrexat tem alguma actividade imunossupressora e as respostas imunológicas à vacinação concomitante podem diminuir. O efeito imediato de Bendatrexat deve ser tido em consideração quando as respostas imediatas dos passageiros são importantes ou essenciais. Geralmente não é recomendada a unificação com novas vidas.

8. As consequências humanas e a ascite devem ser drenadas antes do início da terapia com Bendatrexat.

9. Foram notificadas mortes com a utilização de Bendatrexat. Foram notificadas reacções adversas graves, incluindo mortes, com a administração concomitante de Bendatrexat (geralmente em doses elevadas), juntamente com alguns fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

10. Em casos raros, a administração concomitante de antagonistas fazer folato, tais como trimetoprim/sulfametoxazol, causou uma pancitopenia megaloblástica aguda.

11. Pode ocorrer toxicidadestatística após administração intratecal. As contagiens sanguíneas devem ser cuidadamente monitoradas.

Recomenda-se um raio-X ao torax antes do início da terapia com Bendatrexat.

Se ocorrer toxicidade aguda de Bendatrexat, os doentes podem necessitar de ácido folínico.

Podem ocorrer reacções cutâneas graves, ocasionalmente fatais, ou de sensibilidade (por exemplo, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrose cutânea, eritema multiforme, vasculite e erupções cutâneas extensas de herpetiforme) após a administração de Bendatrexat e a recuperação foi assegurada principalmente após interrupção da terapêutica.

Precaucao

O Bendatrexat tem uma toxicidade potencial elevada, geralmente relacionada com a dose, e deve ser utilizado apenas por médicos com experiência na quimioterapia avançada, em doentes sob a sua supervisão constante. O médico deve estar familiarizado com as suas características da droga e seu uso clínico estabelecido.

Antes de iniciar uma terapêutica com Bendatrexat uo reinstituir Bendatrexat após um período de repouso, uma avaliação da função renal, da função hepática e dos elementos sanguíneos deve ser feita através de história, exame físico e testes laboratoriais. Se se verificar qualquer alteração nos testes da função hepática ou na biópsia hepática antes do início fazer o tratamento ou se se desenvolver durante uma terapêutica, o tratamento com Bendatrexat não deve ser instituído uo deve ser interrompido. Se estas anomalias voltarem ao normal dentro de duas semanas, o tratamento pode ser reinício, se o médico assim o entendedor.

Nota-se que as doses intratecais são transportadas para o sistema cardiovascular e podem dar origem a toxicidade estatística. Uma toxicidade estatística de Bendatrexat poder tambor, ser aumentada em doenças com insuficiência renal, ascite uo outras efusões devido ao prolongamento da semi-vida série.

Podem ocorrer linfomas malignos em doentes tratados com doses baixas de Bendatrexat, caso em que a terapêutica deve ser interrompida. A incapacidade do linfoma de apresentar sinais de regressão esportânea requer o início de terapeutica citotóxica.

Carcinogénese, mutagénese e diminuição da fertilização: Os estudos de carcinogenidade em animais demonstram que Bendatrexat não apresenta carcinogénio potencial. Embora tenha sido referido que o Bendatrexat Provoca lesões cromossómicas nas células somáticas animais e nas células da medula óssea nenhum ser humano, estes efeitos são transitórios e reversíveis. Em dias tratados com Bendatrexat, a evidência é insuficiente para permitir a avaliação conclusiva de qualquer risco aumentado de neoplasia.

Bendatrexat foi referido como causador de diminuição da fertilidade, oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia nenhum ser humano, durante e durante um curto período após a cessação da terapêutica. Adiciónalmente, Bendatrexat provoca embriotoxicidade, aborto e derrotitos fetais no ser humano. Assim, os possíveis riscos de efeitos na redução devem ser avaliados com base no risco de gravidar (ver "recursos").

Os agentes em tratamento devem ser sujeitos a supervisão adequada para que possam ser detectados e avaliados sinais ou sintomas de possíveis efeitos físicos ou reacções adversas com o mínimo de atraso. Os estudos pré-tratamento e hematológicos periódicos são essenciais para a utilização de Bendatrexat na quimioterapia devido ao seu efeito comum de supressão hematopoiética. Isto pode ocorrer abruptamente e com uma dose aparentemente segura, e qualquer descida profunda na contagem de células sanguíneas indica paragem imediata fazer fármaco e terapêutica apropriada. Em dentes com doença maligna que tenham aplasia da medula óssea pré-existente, leucopenia, trombocitopenia ou anemia, Bendatrexat deve ser utilizado com precaução, se for caso disso

De um modo geral, recomenda-se a realização dos seguintes testes laboratoriais como parte da avaliação clínica essencial e monitorização adequada dos doentes escolhidos para ou a receber terapêutica com Bendatrexat: hemograma completo, hematócrito, exame de urina, testes da função renal, testes da função hepática e raio-X torácico.

O objectivo é determinar qualquer desvio de órgão existe ou desvio de Sistema. Os testes devem ser realizados antes da terapêutica, em períodos apropriados durante a terapêutica e após terminar a terapêutica.

Pode ser considerada a biópsia hepática após administração de doses cumulativas > 1, 5 g, caso se suspeite de compromisso hepático.

O bendatrexato liga-se em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento de certos fármacos, tais como salicilatos, sulfonamidas, fenitoína e alguns antibacterianos, tais como tetraciclina, cloranfenicol e ácido para-aminobenzóico. Estes medicamentos, especialmente salicilatos e sulfonamidas, quer sejam antibacterianos, hipoglicémicos uo diuréticos, não devem ser administrados concomitantemente até que seja estabelecido o significado destes resultados.

As preparações vitamínicas conto século ou seus derivados podem alterar a resposta ao Bendatrexat.

O Bendatrexat deve ser utilizado com extrema precaução na presença de infecção, úlcera péptica, colite ulcerativa, debilidade e em adolescentes e idosos extremos. Se ocorrer leucopenia profunda durante a terapêutica, a infection bacteriana pode ocorrer ou tornar-se uma ameaça. Geralmente está indicada a interrupção do tratamento e terapeutica antibiótica adequada. Em caso de depressão grave da medula óssea, podem ser necessárias transferências de sangue ou de plaquetas.

Uma vez que se refira que o Bendatrexat pode ter uma acção imunossupressora, este factor deve ser tido em consideração na avaliação da utilização de fazer fármaco em que como respostas imunitárias num doente podem ser importantes uo essenciais.

Em todos os casos em que o uso de Bendatrexat é considerado para a quimioterapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do medicamento contra os riscos de efeitos tóxicos uo reacções adversas. A maioria destas reacções adversas é reversível se for detectada precisamente. Quando ocorrer estes efeitos ou reacções, o tratamento deve ser reduzido na dose ou interpretado e deve ser tomado medidas apropriadas de acordo com a avaliação clínica do médico. Uma reinstituição da terapêutica com Bendatrexat deve ser efectuada com precaução, tendo devidamente em conta a necessidade adicional do medicamento e a vigilância quanto à possível recorrência da toxicidade.

Bendatrexat administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.

Os agentes devem ser claramente informados de que a terapia deve ser administrada semanalmente não todos os dias.

Os agentes em tratamento devem ser sujeitos a supervisão adequada para que os sinais de possíveis resultados ou reacções adversas possam ser detectados e avaliados com um atraso mínimo. Assim, o tratamento com metotrexato só deve ser considerado e supervisionado por médicos cujo conhecimento e experiência incluem a utilização de terapêutica avançada. Devida à possibilidade de reacções tóxicas graves ou mesmo fatais, o doente deve ser plenamente informado pelo médico dos riscos envolvidos e das medidas de segurança recomendadas.

Exames recomendados e medidas de segurança

Antes de iniciar ou reinstituir a terapêutica com metotrexato após um período de repouso

Hemograma completo com contagem diferencial de sangue e plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albumina sérica, raio-X torácico e testes da função renal. Se definitivamente indicado, exclui-se a tuberculina e a hepatite.

Durante o tratamento (pelo menos uma vez por mês durante os primeiros seis meses e, posteriormente, de três em três meses))

Deve ser também considerado um aumento da frequência de monitorização quando a dose é acumulada.

1. Exames da boca e gargnta para alterações das mucosas

2. Hemograma completo com hemograma diferente e plaquetas. A supressão hemopoiética causou pelo metotrexato pode ocorrer abruptamente e com doses aparentemente seguras. Qualquer descida profunda do número de glóbulos brancos ou de plaquetas indica interrupção imediata do medicamento e terapêutica de suporte apropriada. Os agentes devem ser seleccionados a todos os niveis e sintomas açucarados de infecciosidade. Os dias que tomam a administração simultânea de medicamentos hematológicos (por exemplo, leflunómica) devem ser cuidadamente monitorados com contágio sanguínea e plaquetas.

3. Testes da função hepática: Deve ser dada especial atenção ao desenvolvimento de toxicidade hepática. O tratamento não deve ser instituído ou deve ser interpretado se verificar ou revelar qualquer alteração nos testes da função hepática ou na cópia hepática durante a terapêutica. Estas anomalias devem voltar ao normal no prazo de duas semanas após as quais o tratamento pode ser reinício, de acordo com o critério do médico. Não há evidência de que apenas a utilização de uma cópia hepática para monitorar a toxicidade hepática em indicações reutológicas.

Para os doentes com psoríase a necessidade de uma biópsia hepática antes e durante a terapêutica é controvertida. É necessária mais investigação para determinar se os testes de química hepática em série ou o propeptídeo do depósito tipo III podem detectar suficientemente hepatotoxicidade. Uma avaliação deve ser realizada caso a caso, e diferenciar entre pacientes sem fatores de risco e pacientes com fatores de risco, tais como a excessiva antes do consumo de álcool, persistente espantosa espantosa elevação de enzimas hepáticas, história de doença hepática, história familiar de herdáveis doença hepática, diabetes mellitus, obesidade e história de exposição significativa a medicamentos hepatotóxicos uo produtos químicos e feriado feriado prolongado tratamento com Metotrexato uo cumulativa doses de 1.Igual ou superior a 5 g.

Verificação das enzimas séries relativas com o direito: os doentes notificaram quantidades temporárias das transaminases para duas uo três vezes o limite superior do normal com uma frequência de 13-20 %. No caso de um aumento constante das enzimas relacionadas com o direito, deve ser tida em consideração a redução da dose ou a interrupção da terapia.

Devido ao seu efeito potencial, porém, esse facto não deve ser tomado durante o tratamento com metotrexato. a menos que seja claramente necessário e o consumo de álcool deve ser evitado ou muito reduzido. Deve exercer-se uma monitorização mais rigorosa das enzimas hepaticas em doentes a tomar outros medicamentos concomitantes (por exemplo, leflunomida). O mesmo deve ser contado com a administração simultânea de medicamentos hematológicos (por exemplo, leflunómica).

4. Função Renal deve ser monitorizada através de testes da função renal e análises à urina.

Uma vez que o metotrexato é eliminado principalmente por via renal, é de esperar concentrações séricas aumentadas em caso de compromisso renal, o que pode resultar em efeitos indesejáveis graves.

Nos casos em que a função renal possa estar comprometida (por exemplo, nos ido), a monitorização deve ser realizada com maior frequência. Isto aplica-se, em particular, quando são administrados concomitantemente medicamentos que afectam uma eliminação fazer metotrexato, que causam danos renais (por exemplo, medicamentos anti-inflamatórios não esteróides) ou que podem potencialmente levar a uma diminuição da formação sanguínea. A desidratação também pode intensificar a toxicidade do metotrexato.

5. Apreciação do sistema respiratório: Alerta para sintomas de funções da função pulmonar e, se necessário, teste da função pulmonar. A operação pulmonar requer um diagnóstico rápido e a interrupção do metotrexato. Os sintomas pulmonares (especialmente tosse seca não produtiva) ou uma pneumonite não-específica que ocorram durante a terapêutica com metotrexato podem ser indicativos de uma lesão potencialmente perigosa e requerem interrupção fazer tratamento e investigação cuidadosa. Pode ocorrer pneumonite intersticial aguda ou crónica, frequentemente associada a eosinofilia sanguínea, e foram notificadas mortes. Embora clinicamente variável, o doente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltração nenhum raio-X torácico, uma infecção deve ser excluída. Esta razão pode ocorrer em todas como doses

6. O metotrexato pode, devido ao seu efeito sobre a defesa, comprometendo a resposta aos resultados da vacinação e detecção do resultado dos testes imunológicos. É também necessário um cuidado especial na presença de infecções crónicas inactivas (por exemplo, herpes zoster, tuberculose, hepatite B ou C) por razões de eventual activação. A vacinação com Férias vivas não deve ser realizada no âmbito da terapia com metotrexato.

Podem ocorrer linfomas malignos em doentes tratados com doses baixas de metotrexato, caso em que a terapia deve ser interrompida. A incapacidade do linfoma de apresentar sinais de regressão esportânea requer o início de terapeutica citotóxica.

Em casos raros, a administração concomitante de antagonistas fazer folato, tais como trimetoprim/sulfametoxazol, causou uma pancitopenia megaloblástica aguda.

A dermatite induzida pela radiação e a queimadura solar podem reapercer sob a terapeutica com metotrexato (reação de recall). As lesões psicológicas podem exigir durante a irradiação UV e a administração simultânea de metotrexato.

A eliminação do metotrexato é reduzida em dias com um terceiro espaço de distribuição (ascite, efusões pleurais). Estes doentes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa da toxicidade e requerem uma redução da dose ou, em alguns casos, a interrupção da administração de metotrexato. As efusões pleurais e ascites devem ser drenadas antes do início do tratamento com metotrexato.

A diarréia e a estomatite ulcerosa podem ser efeitos tóxicos e requisição interrupção do tratamento, caso contrário pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

As preparações vitamínicas ou outros produtos que contêm ácido fólico, ácido folínico ou seus derivados podem diminuir a eficácia do metotrexato.

Para o tratamento da psoríase, o metotrexato deve ser restringido ao recalcitrante grave, incapacitando um psoríase que não responde adequadamente a outras formas de terapêutica, mas apenas quando o diagnóstico foi estabelecido por biopsia e/ou após consulta dermatológica.

Foram notificados casos de encefalopatia / leucoencefalopatia em doentes oncológicos submetidos a uma terapêutica com metotrexato e não podem ser excluídos da terapêutica com metotrexato em indicações não oncológicas.

A ausência de gravidez deve ser confirmada antes da administração de Bendatrexat PEN. O metotrexato provoca embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais no ser humano. O metotrexato afecta a espermatogénese e a oogénese durante o período da sua administração, o que pode resultar numa diminuição da fertilidade. Estes efeitos parecem ser reversíveis na interrupção da terapia. Deve ser realizada uma contracepção eficaz em homens e mulheres durante o tratamento e durante pelo menos seis meses passados. Os possíveis riscos de efeitos na redução devem ser avaliados com base no risco de gravidar e os seus parceiros devem ser adequadamente avisados

Sodio

Este medicamento contem menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é essencial "isodium-free".

População pediátrica

A utilização em campanhas com menos de 3 anos de idada não é recomendada, uma vez que existem recursos de eficácia e segurança para esta população.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Toxicidade Por Sistema Orgânico

Bendatrexat deve ser utilizado apenas por médicos cujo conhecimento e experiência incluem a utilização de terapêutica avançada. Devido à possibilidade de reacções tóxicas graves (que podem ser fatais), Bendatrexat deve ser utilizado apenas em doentes com psoríase uo artrite reumatóide com doença grave, recalcitrante, incapacitante, que não responde adequadamente a outras formas de terapêutica.

Foram notificadas mortes com a utilização de metotrexato no tratamento da neoplasia, psoríase e artrite reumatóide. Os doentes devem ser cuidadamente monitorados quanto à toxicidade da medula óssea, do fígado, do pulmão e do rim.

Bendatrexat tem potencial para toxicidade grave. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados, em frequência e gravidade, com a dose ou frequência de administração, mas foram observados em todas as doses. Uma vez que pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia, é necessário seguir atentamente os doentes com Bendatrexat. A maioria das reacções adversas é reversível se for detectada precisamente. Quando estas reacções ocorrem, o tratamento deve ser reduzido na dose ou interrompido e deve ser tomado medidas adequadas. Se necessário, isto pode incluir o uso de leucovorina cálcica e / ou hemodiálise aguda, intermitente, com um dializador de alto fluxo. Se a terapêutica com Bendatrexat para reinstituída, deverá ser efectuada com precaução, tendo em consideração a necessidade adicional fazer fármaco e o aumento da Vigilância quanto à possível recorrência da toxicidade. A farmacologia clínica do metotrexato não foi interrompida em indivíduos mais velhos. Devido à diminuição da função hepática e renal, bem como à diminuição das reservas de folato nesta população, devem ser consideradas doses relativamente baixas, e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais precoces de toxicidade

Gastrintestinal

Diarreia e estomatite ulcerativa requerem interrupção da terapêutica: caso contrário, pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

Se ocorrerem vómitos, diarreia uo estatita, o que pode resultar em desidratação, Bendatrexat deve ser interpretado até ocorrer recuperação. Bendatrexat deve ser utilizado com extremo precaução na presente de úlcera péptica ou colite ulcerosa.

Foi notificada toxicidade gastrointestinal inesperadamente grave (por vezes fatal) com a administração concomitante de metotrexato (geralmente em doses elevadas) juntamente com alguns fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

Hematológico

Bendatrexat pode suprimir a hematopoiese e anemia causal, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/ou trombocitopenia. Em casos com dificuldade hematopoiética pré-existente, Bendatrexat deve ser utilizado com precaução, se for caso disso. Em ensaios clínicos controlados conduzidos com outra formulação de metotrexato na artrite reumatóide (n=128), foi observada leucopenia (leucopenia (leucócitos < 3000/mm3) em 2 doentes, trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3) em 6 doentes e pancitopenia em 2 doentes.

Bendatrexat deve ser interrompido imediatamente se houver uma causa significativa nas contagiens sanguíneas. Os doentes com granulocitopenia e febre profundas devem ser avaliados imediatamente e normalmente necessitam de terapia antibiótica de largo espectro por via parentérica.

Foram notificados casos inesperadamente graves (por vezes fatais) de supressão da medula óssea e anemia aplástica com a administração concomitante de metotrexato (geralmente em doses elevadas), juntamente com alguns fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

Hepatico

Bendatrexat tem potencial para hepatotoxicidade aguda (transaminases elevadas) e crónica (fibrose e cirrose) . A toxicidade crónica é potencialmente fatal, geralmenteocorreu após um uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e após uma dose total de pelo menos 1.5 gramas. Em estudos em doentes psoriáticos, uma hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e pareceu ser aumentada pelo alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada. Não foi determinada uma taxa de incidência exacta, não se conhece a taxa de progresso e reversibilidade das lesões. Está indicada a precaução especial na presença de lesões hepáticas pré-existentes ou comprometendo a função hepática

Na psoríase, os testes da função hepática, incluindo albumina sérica, devem ser realizados periodicamente antes da administração, mas são frequentemente normais em face do desenvolvimento de fibrose uo cirrose. Estas lesões podem ser detectáveis apenas por biópsia. A recomendação habitual é obter uma biópsia hepática 1) Pré-terapia uo logo após o início da terapêutica (2 a 4 meses), 2) uma dose cumulativa total de 1, 5 gramas e 3) após cada adicional de 1, 0 1, 5 gramas. Fibrose moderada ou qualquer cirrose normalmente leva à conclusão do cármaco, fibrose ligeira normalmente sugere uma biópsia repetida em 6 meses.

Achados históricos mais leves, tais como alterações de gordura e entrada de portal de baixo grau são relativamente comuns pré-terapia. Embora estas alterações tenham sido introduzidas não embora normalmente uma razão para evitar ao descartar a terapêutica com Bendatrexat, o medicamento deve ser utilizado com precaução.

Na artrite reumatóide, a idade na primeira utilização de metotrexato e a duração da terapêutica foram notificadas como factores de risco de hepatotoxicidade, outros factores de risco, semelhantes aos observados na psoríase, podem estar apresenta na artrite reumatóide, mas não foram confirmados até à data. Alterações persistentes nos testes da função hepática podem preceder o lançamento de fibrose ou cirrose nesta população. Existe uma experiência combinada notificada em 217 doentes com artrite reumatóide com biopsias hepáticas antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1.5 g) e em 714 doentes com biópsia apenas durante o tratamento. . Existem 64 (7%) casos de fibrose e 1 (0.1%) caso de cirrose. Dos 64 casos de fibrose, 60 foram considerados ligeiros. A mancha de reticulina é mais sensível para a fibrose precoce e seu uso pode aumentar estas figuras. Não se sabe se uma utilização ainda mais longa vai aumentar estes riscos

Os testes da função hepática devem ser efectuados no início e em intervalos de 4 a 8 semanas em doentes a receber Bendatrexat para a artrite reumatóide. Deve ser efectuada uma biópsia hepática antes do tratamento em doentes com história de consumo excessivo de álcool, valores basais de teste da função hepática persistentemente alterados uo infecção crónica com hepatite B ou C. Durante a terapêutica, deve efectuar-se uma biópsia hepática caso se verifiquem anomalias persistentes nos testes da função hepática ou se verifique uma diminuição da albumina sérica abaixo do intervalo normal (em caso de artrite reumatóide bem controlada).

Se os resultados de uma biópsia hepática apresentarem alterações ligeiras (Roenigk, graus I, II, Iii), o Bendatrexat pode ser continuado e o doente monitorizado de acordo com as recomendações acima listadas. Bendatrexat deve ser interrompido em qualquer doente que apresente alterações persistentes nos testes da função hepática e recusam uma biópsia hepática ou em qualquer doente cuja biópsia hepática apresente alterações moderadas a graves (grau IIIB uo IV de Roenigk).

Infecção ou Estados imunológicos

Bendatrexat deve ser utilizado com extremos precaução na presente de infecciosidade activa e está contra-indicado em causas com sistemas de imunodeficiência evidente ou laboratorial.

A unificação pode ser eficaz quando administrada durante a terapia com Bendatrexat. Geralmente não é recomendada a unificação com novas vidas. Foram notificados casos de infecções disseminadas por vaccinia apenas questões com diferentes tipos de tratamento com metotrexato. Foi notificada raramente hipogamaglobulinemia. Infecções oportunistas potencialmente fatais, especialmente Pneumocystis jiroveci pode ter pneumonia ocorrer com a terapêutica com Bendatrexat. Quando um doente apresenta sintomas pulmonares, deve ser considerada a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis jiroveci.

Neurologico

Foram notificados casos de leucoencefalopatia após administração intravenosa de metotrexato em doentes que sofreram irradiação craniospinal. Neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como crises generalizadas uo focais, foi notificada com um aumento filmow da frequência em doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com dose intravenosa intermédia de metotrexato (1 g / m2). Observou-se frequentemente que os doentes sintomáticos apresentavam leucoencefalopatia e/ou calcificações microangiopáticas nos estudos de diagnóstico por imagiologia. Foi também notificada leucoencefalopatia crónica em doentes que receberam doses repetidas de metotrexato de dose elevada com recurso à leucoverina, mesmo sem irradiação craniana

A interrupção do metotrexato nem sempre resulta em recuperação completa. Foi observado um sistema neurológico agudo transitório em doentes tratados com regimes posológicos elevados. As manifestações desta encefalopatia do tipo ácido vascular cerebral podem incluir confusão, hemiparesia ,egueira transitória, convulsões e coma. A causa exata é descoberta. Após o uso intratecal de metotrexato, uma toxicidade do sistema nervoso central que podem ocorrer podem ser classificados da seguinte maneira: aguda química aracnoidite, manifestada por sintomas como dor de cabeça, dor nas costas, rigidez nucal, e a febre, sub-aguda, mielopatia caracterizada por paraparesia/paraplegia associada a um envolvimento com um ou mais espinhal, raízes nervosas, crônica leucoencefalopatia manifestada pela confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. Esta condição pode ser progressiva e até fatal

Embolismo

Uma doença pulmonar induzida pelo metotrexato, incluindo uma pneumonite intersticial aguda uo crónica, é uma lesão potencialmente perigosa, que pode ocorrer de forma aguda em qualquer altura durante a terapêutica e foi notificada em doses baixas. Nem sempre é totalmente reversível e foram notificados casos fatais.

Os sintomas pulmonares (especialmente tosse seca não produtiva) ou uma pneumonite não-específica que ocorram durante a terapêutica com Bendatrexat podem ser indicativos de uma lesão potencialmente perigosa e requerer interrupção fazer tratamento e investigação cuidadosa. Embora clinicamente variável, o doente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltração nenhum raio-X torácico, é necessário excluir uma infecção (incluindo pneumonia). Está lesão pode ocorrer em todas as ilhas.

Renal

Bendatrexat pode causar danos renais que podem levar a dificuldade renal aguda. Doses elevadas de metotrexato utilizadas no tratamento do osteosarcoma podem causar danos renais condicionam a incapacidade renal aguda. A nefrotoxicidade deve-se principalmente à precipitação do metotrexato e do 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. Para uma administração segura, é essencial prestar muita atenção à função renal, incluindo adequação, alcalinização urinária e média dos niveis sírios de metotrexato e creatina.

Pele

Foram notificadas reacções dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrose da pele e eritema multiforme, em crianças e adultos, nos dias seguintes à administração oral, intramuscular, intravenosa uo intratecal de metotrexato. Foram observadas reacções após doses únicas ou múltiplas baixas, intermédias ou elevadas de metotrexato em dentes com doenças neoplásicas e não neoplásicas.

As lesões da psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.

A dermatite de radiação e a queimadura solar podem ser "lembrados" pelo uso de metotrexato.

Outras Precauções

Bendatrexat deve ser utilizado com extremo precaução em presença de debilidade.

O metotrexato sai regularmente do terceiro compartimento espacial (por exemplo, efusões pleurais ou ascites). Isto resulta numa semi-vida plasmática terminal prolongada e numa toxicidade inesperada. Em doentes com acumulação significativa do terceiro espaço, é aconselhável evacuar o fluido antes do tratamento e monitorizar os níveis plasmáticos de metotrexato.

Toxicidade Embrio-Fetal

O metotrexato foi notificado como causador de morte fetal e/ou anomalias congénitas. Assim, o Bendatrexat não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidência médica clara de que se pode esperar que os dos dos benefícios superem os riscos considerados. Bendatrexat está contra-indicado em mulheres pagas com psoríase ou artrite reumatóide.

As mulheres em idade fértil não devem ser iniciadas com Bendatrexat até que uma gravidez seja excluída e devem ser totalmente aconselhadas sobre o risco grave para o feto caso engravidem durante o tratamento. Devem ser tomadas medidas impróprias para evitar a ação durante a terapeutica com Bendatrexat. A gravidez deve ser evitada se qualquer das parceiras estiver a tomar Bendatrexat, durante e durante um mínimo de três meses após a terapêutica para doentes fazer sexo masculino, e durante, e durante pelo menos um ciclo ovulatório após uma terapêutica para doentes fazer sexo feminino.

Efeitos Na Redução

Foi notificado que o metotrexato causou diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual nenhum ser humano, durante e durante um curto período após a cessação da terapêutica. O risco de efeitos da redução deve ser colocado com data do sexo masculino e feminino a tomar Bendatrexat.

exame

Os doentes submetidos a terapeutica com Bendatrexat devem ser cuidadamente monitorados para que sejam detectados imediatamente efeitos tóxicos. Uma avaliação inicial deve incluir uma contagem sanguínea completa com contagens diferenciais e plaquetárias, enzimas hepáticas, testes da função renal e um raio-X torácico.

Durante a terapêutica, recomenda-se a monitorização destes parâmetros: Hematologia pelo menos mensalmente, função renal e função hepática a cada 1 a 2 meses.

Durante as doses iniciais ou alteradas das doses, durante períodos de risco aumentado de níveis sanguíneos elevados de metotrexato (por exemplo , desidratação), pode também ser indicada uma monitorização mais frequente.

Testes Da Função Hepática

As alterações transitórias nos testes da função hepática são frequentemente observadas após a administração de metotrexato e normalmente não são causa de modificação da terapêutica com metotrexato. Como anomalias persistentes nos testes da função hepática e/ou uma depressão da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave e requerem avaliação.

Não foi estabelecida uma relação entre testes normais da função hepática e fibrose ou cirrose do fígado em doentes com psoríase. Como anomalias persistentes nos testes da função hepática podem preceder o aparecimento de fibrose uo cirrose na população com artrite reumatóide.

Testes Da Função Pulmonar

Os testes da função pulmonar podem ser úteis se se suspeitar de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se estiverem disponíveis medições de base.

Riscos De Doença Inadequados

Tanto o médico como o farmacêutico devem vender ao doente que Bendatrexat é administrado uma vez por semana e que a utilização diária estrada conduziu a toxicidade fatal.

Doentes Com Compromisso Da Função Renal, Ascite Ou Resultados Jurídicos

A eliminação do metotrexato é reduzida em dias com compromisso da função renal, ascite ou efusões pleurais. Estes doentes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa da toxicidade e requerem uma redução da dose ou, em alguns casos, a interrupção da administração de Bendatrexat.

Tonturas E Fadiga

As reacções adversas, tais como tonturas e fadiga, podem afectar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Linfomas Malignos

Foram notificados linfoma não-Hodgkin e outros tumores em doentes tratados com doses baixas de metotrexato por via oral. No entanto, ocorreram casos de linfoma maligno surgidos durante o tratamento com metotrexato oral, em dose baixa, que regrediram completamente absorvida após a suspensão fazer metotrexato, sem necessidade de tratamento anti-linfoma activo. Interomper Bendatrexat em primeiro lugar e, se o linfoma não regredir, deve instituir-se um tratamento apropriado.

Sondrome De Lise Tumoral

Como outras drogas citotóxicas, o metotrexato pode induzir "síndrome de lise tumoral em pacientes com tumores em rápido crescimento.

Radioterapia Concomitante

Metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.

Informação Do Alojamento Do Doente

Versao Administração aprovada pela FDA (Informação do doente e instruções de Utilização)

Risco de toxicidade nos órgãos

Informe os doentes sobre os riscos de toxicidade orgânica, incluindo gastrointestinais, hematológicos, hepáticos, infecções, neurológicas, pulmonares, renais e cutâneas, bem como sobre os possíveis sinais e sintomas para os quais devem contactar o seu prestador de cuidados de saúde. Aconselhar os dentes sobre a necessidade de um acompanhamento rigoroso, incluindo testes laboratoriais periódicos para monitorizar a toxicidade.

Importação da posologia e Administração correctas

Tanto o médico como o farmacêutico devem veneR ao doente que a dose recomendada é tomada uma vez por semana e que a utilização diz da dose recomendada conduziu a toxicidade fatal. Bendatrexat destino-se a ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico. Os agentes não devem auto-administrar até receberem formação de um profissional de saúde. Deve avaliar-se a capacidade do doente ou do prestador de cuidados para administrar Bendatrexat.

Os agentes devem ser instruídos a utilizar locais de administração no abdómen ou na caixa. A administração não deve ser feita a menos de 5 cm do umbigo. Instruir os doentes a não administrarem Bendatrexat aos braços ou a quaisquer outras áreas do corpo, tal como indicado nas instruções de utilização de Bendatrexat.

Riscos de Gravidez e reprodução

Informa as pessoas que Bendatrexat pode causar danos fetais e está contra-indicado durante a gravidez. Informa as mulheres em risco de gravidade que Bendatrexat não deve ser afectado até que a gravidez seja excluída. As mulheres devem ser plenamente aceites sobre o risco grave para o feto grave durante o tratamento. Informa as pessoas a contactar o seu médico se suspeitarem que estão semanas.

Informe como doentes que a gravidez deve ser evitada se qualquer das parceiras estiver a tomar Bendatrexat, durante e durante um mínimo de três meses após a terapêutica para doentes fazer sexo masculino, e durante, e durante pelo menos um ciclo ovulatório após uma terapêutica para doentes fazer sexo feminino.

Luta o risco de efeitos na redução com doentes do sexo masculino e feminino a tomar Bendatrexat.

Informe os doentes que o metotrexato foi notificado como causador de diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual, durante e durante um curto período após a cessação da terapêutica.

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Informa os agentes que Bendatrexat está contra-indicado em mães a amamentar.

Capacidade de construção ou utilização de máquinas

Informe os doentes que as reacções adversas, tais como tonturas e fadiga, podem afectar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Armazenagem e Eliminação adequada

Aconselhe os dentes a conservar Bendatrexat à temperatura ambiente (68 a 77°F ou 20 a 25°C). Informe os doentes e prestadores de cuidados sobre a necessidade de uma eliminação adequada após a utilização, incluindo o uso de um recipiente para eliminação de agulhas.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilização

O metotrexato foi avaliado em vários estudos em animais relativamente ao potencial cancro com resultados inconclusivos. Embora haja evidência de que o metotrexato causa danos cromossómicos nas células somáticas animais e nas células da medula óssea humana, o significado clínico permanece incerto.

Estão disponíveis dados relativos aos riscos para a gravidade e para a fertilização em seres humanos.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria X

Foi relatado que o metotrexato provoca embriotoxicidade, morte fetal, anomalias congénitas e aborto em seres humanos e encontra-se contra-indicado em mulheres gráficas.

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Devido ao potencial de reacções adversas graves do metotrexato em lactentes, o metotrexato está contra-indicado em mães lactantes. Portanto, deve ser tomada uma decisão sobre a Dinamarca da amamentação ou a Dinamarca do medicamento, tendo em conta a importação do medicamento para a mãe.

O metotrexato foi detectado no leite materno humano. A relação mais elevada entre a concentração plasmática e o leite materno foi de 0, 08:1.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do metotrexato, incluindo Bendatrexat, não foram estabelecidas em doentes pediátricos com psoríase.

A segurança e eficácia do Bendatrexat não foram estabelecidas em doentes pediátricos com doenças neoplásicas. A segurança e eficácia do metotrexato foram estabelecidas em doentes pediátricos com arte idiopática juvenil poliarticular.

Estudos clínicos publicados que avaliaram a utilização de metotrexato em crianças e adolescentes (I. E. , doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 16 anos) com pJIA demonstraram uma segurança comparável à observada em adultos com artrite reumatóide.

Bendatrexat não contém conservadores. No entanto, não se recomenda a utilização de formulações injectáveis de metotrexato contendo o conservante álcool benzílico em recém-nascidos. Foram notificados casos de "síndrome de ofegante" fatal em recém-nascidos (crianças com menos de um mês de idade) após a administração de soluções intravenosas contendo o conservante álcool benzílico. Os sintomas incluem um início marcante da respiração ofegante, hipotenso, bradicardia e colapso cardiovascular.

Uma neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como crises generalizadas uo focais, foi notificada com um aumento filmow da frequência em doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso de dose intermédia (1 g/m2).

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de metotrexato não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual uo superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, reflectindo uma maior frequência de diminuição da função hepática e renal, diminuição das reservas de folatos, doença concomitante uo outra terapêutica medicamentosa (ue. e. , que interfererem com a função renal, metotrexato ou metabolismo do folato) nesta população. Uma vez que uma diminuição da função renal pode estar associada a aumentos das reacções adversas e que, como medições da creatinina sérica podem exceder a função renal estimada nos idosos, métodos mais precisos (ue. e. (depuração da creatina) deve ser considerada. Os níveis sírios de metotrexato também podem ser úteis. Os agentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais precoces de toxicidade hepática, da medula óssea e renal. Em situações de uso técnico, certas toxicidades podem ser reduzidas com suplementares de folato

A experiência pós-comercialização sugere que a prática de repressão da medula óssea, trombocitopenia e pneumonite pode aumentar com a identidade.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Bendatrexat não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar a menos que exista evidência médica clara de que se pode esperar que os dos dos benefícios superem os riscos considerados. As mulheres em idade fértil não devem ser iniciadas com metotrexato até que uma gravidez seja excluída e devem ser totalmente aconselhadas sobre o risco grave para o feto caso engravidem durante o tratamento.

Devem ser tomadas medidas impróprias para evitar a ação durante a terapeutica com Bendatrexat. A gravidez deve ser evitada se qualquer das partes estiver a receber metotrexato, durante e durante um mínimo de três meses após a terapêutica para doentes fazer sexo masculino, e durante, e durante pelo menos um ciclo ovulatório após uma terapêutica para doentes fazer sexo feminino.

Foi notificado que o metotrexato causou diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual nenhum ser humano, durante e durante um curto período após a cessação da terapêutica.

Compromisso Renal

A eliminação do metotrexato é reduzida em dias com compromisso da função renal. Estes doentes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa da toxicidade e requerem uma redução da dose ou, em alguns casos, a interrupção da administração de Bendatrexat.

hepatica

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do metotrexato não foi estudado. Bendatrexat está contra-indicado em doentes com aença hepática alcoólica ou outra doença hepática crónica. Os doentes com obesidade, diabetes, fibrose hepática uo esteatohepatite apresentam um risco aumentado de lesão hepática e fibrose secundárias ao metotrexato, e devem ser cuidadosamente monitorizados.

Durante o tratamento com Bendatrexat podem ocorrer sintomas do sistema nervoso Central, tais como fadiga e tonturas, que têm uma influência ligeira uo moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Durante o tratamento podem ocorrer sintomas nervosos centrais, tais como cansaço e tonturas, Bendatrexat CANETA tem uma influência ligeira uo moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Como reacções adversas mais frequentes incluem estomatite ulcerativa, leucopenia, vasculite, irritação ocular e perda de líbido/impotência, náuseas e perturbações abdominais. SESAR de muito raras, ocorrem reacções anafilácticas ao Bendatrexato. Outros relacionados são malestar, fadiga indevida, arrepios e febre, tonturas e diminuição da resistência à infecção. Em geral, a incidência e gravidade dos efeitos secundários são consideradas relacionadas com a dose de uma. As reacções adversas notificadas para os vários sistemas são as seguintes::::

Pele: Reacções dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrose cutânea, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica.). Foi tambor notificado edema pulmonar agudo após utilização oral e intratecal. A fibrose pulmonar é rara. Doses elevadas, foi notificada uma vez que consistem em dor pleurítica e espesso pleural.

Sistema Nervoso Central: Ocorreram dores de cabeça, sonolência, visão turva, afasia, perturbações cognitivas, sensações cranianas invulgares, hemiparesia e convulsões possivelmente relacionadas com hemorragia uo com complicações fazer o cateterismo intra-arterial. Convulsões, paresia, sondrome de Guillain-Barre e aumento da impressão do líquido cefalorraquidiano seguirão-se a administração intratecal.

Foram notificadas outras reacções relacionadas uo atribuídas à utilização de Bendatrexato, tais como pneumonite, alterações metabólicas, precipitação da diabetes, efeitos osteoporóticos, alterações anormais nas células dos tecidos e até mesmo morte súbita.

Foram notificados casos de leucoencefalopatia após Bendatrexato intraventoso em doses elevadas uo doses baixas após radiação craniana-espinal.

Cardiopatias: Pericardite, derrame pericárdico

Afecçoes do ouvido e do labirinto: Zumbido

Operações oculares: Conjuntivite

Infecções e infestações: Foram também notificadas infecções oportunistas (por vezes fatais, por exemplo, sépsis fatal) em doentes a receber terapêutica com Bendatrexat para doenças neoplásicas e não neoplásicas, sendo uma pneumonia por Pneumocystis carinii uma mais frequente. Outras infecções notificadas incluem pneumonia, nocardiose, histoplasmose, criptococose, Herpes Zoster, Herpes Simplex, herpes disseminada Simplex, hepatite e infecção por citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral.

Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos Artralgia / mialgia

Perturbações do foro psiquiátrico Alterações de humor

Vasculopatias: Hipotensão ,expectativas # tromboembólicos (por exemplo, tromboflebite, embolia pulmonar, trombose arterial, cerebral, veia profunda uo trombose venosa da retina).

Reacções adversas após Bendatrexat intratecal são geralmente classificados em três grupos, agudos, subagudos e crônicos. A forma aguda é uma aracnoidite química manifesta por dor de cabeça, dor nas costas ou no ombro, rigidez núcal e febre. A forma subaguda pode incluir paresia, geralmente transitória, paraplegia, paralisia nervosa e disfunção cerebelar. A forma crónica é uma leucoencefalopatia manifesta por irritação, confusão, ataxia, espasticidade, convulsões ocasionais, demência, sonolência, coma e raramente, morte. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e Bendatrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia.

Foram notificadas reacções adicionais relacionadas uo atribuídas à utilização de Bendatrexato, tais como osteoporose, morfologia anormal (geralmente "megaloblástica") dos glóbulos vermelhos, precipitação da diabetes, outras alterações metabólicas e morte súbita.

Um pequeno número de casos de acelerado nodulosis foram relatados na literatura não é claro se o desenvolvimento de acelerado nodulosis durante a terapêutica com Bendatrexat é um efeito secundário associado com o fármaco uo é parte da História natural da doença reumatóide.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas via:

Reino

Sistema De Cartas Amarelos

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

A maioria das reacções adversas graves fazer metotrexato incluem supressão da medula óssea, toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade, toxicidade renal, neurotoxicidade, expectativas # tromboembólicos, mudaram-se anafiláctico e síndrome de Stevens-Johnson.

Como reacções adversas observadas mais frequentemente (muito frequentes) não metotrexato incluem doenças gastrointestinais, tais como estomatite, dispepsia, dor abdominal, náuseas, perda de apetite e testes anormais da função hepática, tais como aumento da ALT, AST, bilirrubina, fosfatase alcalina. Outras reacções adversas frequentes (Frequentes) que ocorrem frequentemente são leucopenia, anemia, trombopenia, cefaleias, cansaço, sonolência, pneumonia, alveolite intersticial/pneumonite frequentemente associada a eosinofilia, úlceras orais, diarreia, exantema, eritema e prurido.

Lista Tabela de reacções adversas

Os efeitos indesejáveis mais relevantes são a supressão do sistema hematopoiético e doenças gastrointestinais.

As seguintes rubricas são utilizadas para organizar os efeitos industriais por ordem de frequência:

Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1/1 .), Muito raros (< 1/10, 000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Infecções e infestações

Pouco Freqüentes: Faringite.

Raros: infecciosidade (incl. reactivação de infecção crónica inactiva), sépsis, conjuntivite.

Neoplasias benignas, doenças malignas e não específicas (incluindo quistos e pólipos)) )))

Muitos raros: foram notificados casos individuais de linfoma que diminuiram em muitos casos, uma vez que o tratamento com metotrexato foi interrompido. Num estudo recente, não foi possível estabelecer que a teria com metotrexato aumenta a incidência de linfomas.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: leucopenia, anemia, trombopenia.

Pouco Freqüentes: Pancitopenia.

Muito raros: agranulocitose, ciclos graves de depressão da medula óssea.

Desconhecido: eosinofilia

Doenças do sistema monetário

Raros: reações alérgicas, choque anafilático, hipogamaglobulinemia.

Alterações do metabolismo e da nutrição

Pouco frequente: precipitação da diabetes mellitus.

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequenta: depressão, confusão.

Raros: alterações de humor.

Doenças do sistema nervoso

Freqüentes: dor de cabeça, cansaço, sonolência.

Pouco Freqüentes: Tonturas.

Muito raros: dor, astenia muscular ou parestesia nas estremidades, alterações do paladar (sabor metalico), convulsões, meningismo, meningite asséptica aguda, paralisia.

Desconhecido: encefalopatia/leucoencefalopatia.

Operações oculares

Raros: perturbações visuais.

Muito raros: alteração da visão, Retinopatia.

Cardiopatias

Raros: pericardite, efusão pericárdica, tamponamento pericárdico.

Vasculopatias

Hipotenso, contactos tromboembólicos.

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino

Frequência: Pneumonia, alveolite intersticial / pneumonite frequentemente associada a eosinofilia. Os sintomas que indicam lesão pulmonar potencialmente grave (pneumonite intersticial) são: tosse seca não produtiva, falta de ar e febre.

Raros: fibrose pulmonar, Pneumocystis carinii pneumonia, falha de ar e asma brônquica, derrame pleural.

Epistaxe.

Doenças gastrointestinais

Muito freqüentes: estomatite, dispepsia, náuseas, perda de apelite, dor abdominal.

Alunos: úlceras orais, diarreia.

Pouco freqüentes: úlceras gastrointestinais e hemorragia, enterite, vómitos, pancreatite.

Gengivite.

Muito raros: Hematemese, hematorréia, megacolon tóxico.

Afecções hepatobiliares

Muito freqüentes: testes anormais da função hepática (aumento da ALAT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina).

Pouco freqüentes: cirrose, fibrose e degeneração da gordura do fígado, diminuição da albumina série.

Raros: hepatite aguda.

Muito raros: insuficiência hepática.

Operações dos tecidos

Freqüentes: exantema, eritema, prurido.

Pouco frequentes: fotossensibilização, perda de cabelo, aumento dos nódulos reumáticos, herpes zoster, vasculite, erupções herpetiformes da pele, urticária.

Raros: aumento da pigmentação, acne, petéquias, equimose, vasculite alérgica.

Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), aumento das alterações pigmentárias das unhas, paronicia aguda, furunculose, telangiectasia.

Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos

Pouco freqüentes: artralgia, mialgia, osteoporose.

"Fractura por Stress".

Doenças renais e urinarias

Pouco frequentemente: inflação e ulceração da bexiga urinária, comprometendo renal, perturbação da micção.

Raros: insubficiencia Renal, oligúria, ânúria, perturbações eletríticas.

Descendente: proteinúria.

Doenças dos órgãos gerais e da mama

Pouco freqüentes: inflação e ulceração da vagina.

Muito raros: perda de libido, impotência, ginecomastia, oligospermia, menstruação diminuída, corrinto vaginal.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Raros: febre, diminuição da cicatrização de feridas.

Astenia.

O aspecto e o grau de gravidade dos efeitos indesejáveis dependem do nível posológico e da frequência de administração. Contudo, uma vez que podem ocorrer efeitos indesejáveis graves mesmo em doses mais baixas, é indispensável que os doentes sejam monitorizados regularmente pelo médico a intervalos curtos.

A aplicação subcutânea de metotrexato é localmente bem tolerada. Apenas foram observadas reacções cutâneas locais ligeiras (tais como sensação de queimadura, eritema, inchaço, descoloração, prurido, comichão grave, dor), diminuindo durante a terapêutica.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

As seguintes reacções adversas são utilizadas em mais detalhes novas secções da rotação.

• Toxicidade Por Sistema Orgânico
• Toxicidade Embrio-Fetal
• Efeitos na redução
• Linfomas Malignos

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas incluem estomatite ulcerativa, leucopenia, náuseas e aflição abdominal. Outras reacções adversas frequentemente notificadas são mal-estar, fadiga indevida, arrepios e febre, tonturas e diminuição da resistência à infecção.

Experiência Em Ensaios Clínicos

Esta secção fornece um resumo das reacções adversas notificadas em indivíduos em estudos clínicos realizados com Bendatrexat, bem como com uma injecção de metotrexato e metotrexato oral. Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, como taxa de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir como taxas observadas na prática.

Artrite Reumatóide

Como incidências aproximadas de reacções adversas atribuídas ao metotrexato (I. E., subtraídas à taxa de placebo) em estudos de 12 a 18 semanas em dupla ocultação em doentes (N=128) com artrite reumatóide tratados com metotrexato pulsado de baixa dose oral (7, 5 a 15 mg/semana) estão listadas abaixo. Praticamente todos estes doentes estavam a tomar concomitantemente anti-inflamatórios não esteróides e alguns estavam também a tomar doses baixas de corticosteróides. A histologia hepática não foi examinada estes estudos de curta duração.

Incidência superior a 10%: Os Testes da função hepática elevam-se a 15%, náuseas / vómitos a 10%. Incidência 3% a 10%:

Estomatite, trombocitopenia (contágio de plaquetas inferior a 100.000/mm3).

Incidência 1% a 3%: Erupção cutânea/prurido/dermatite, diarreia, alopécia, leucopenia (leucócitos inferiores a 3000 / mm3), pancitopenia, tonturas.

Dois outros ensaios controlados em doentes (n=680) com artrite reumatóide em doses orais de 7, 5 mg a 15 mg/semana mostraram uma incidência de pneumonite intersticial de 1%.

Outras reacções menos frequentes incluíram diminuição fazer hematócrito, cefaleias, infecção respiratória superior, anorexia, artralgias, dor torácica, tosse, disúria, desconforto ocular, epistaxe, febre, infecção, sudação, zumbido e corrimento vaginal.

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular

Uma incidência aproximada de reacções adversas notificadas em doentes pediátricos com pJIA tratados com doses orais e semanais de metotrexato (5 a 20 mg / m2 / semana uo 0.1 a 0.65 mg / kg / semana) foram os seguintes (virtualmente todos os doentes estavam a receber concomitantemente anti-inflamatórios não esteróides e alguns também estavam a tomar doses baixas de corticosteróides): testes da função hepática elevados, 14%, reacções gastrointestinais (e. g. , náuseas, vómitos, diarreia), 11%, estomatite, 2%, leucopenia, 2%, cefaleias, 1.2%, alopecia, 0.5%, tonturas, 0.2% e erupção cutânea 0.2%. Embora haja experiência com doses de até 30 mg / m2 / semana em pJIA, os dados publicados para doses superiores a 20 mg / m2 / wk são demasiado disponíveis numa base limitada para fornecer estimativas fiáveis das taxas de reacções adversas

Psoriase

Existem dois relatos de literatura (roenigk, de 1969, e Nyfors, 1978) descrito grandes séries (N=204, 248) de doentes com psoríase tratados com metotrexato. Como doses variaram até 25 mg por semana e o tratamento foi administrado até quatro anos. Com exceção da alopecia, fotossensibilidade e "queima de lesões cutâneas" (cada 3% a 10%), como taxa de reação adversa nestes relatórios foram muito semelhantes às dos estudos na artrite reumatóide. Raramente, erosões dolorosas de placas podem aparecer (Pearce, HP e Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Outras Reacções Adversas

Outras reacções adversas que foram notificadas com metotrexato em doentes oncológicos, ar, pJIA e psoríase estão listadas abaixo por sistema de órgãos.

Sistema Alimentar: gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, hematémese, melena, ulceração gastrointestinal e hemorragia, enterite, pancreatite.

Doenças do sangue e do sistema linfático: hematopoiese suprimida, anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, eosinofilia, linfadenopatia e distúrbios linfoproliferativos (incluindo reversíveis). Foi notificada raramente hipogamaglobulinemia.

Cardiovascular: pericardite, derrame pericárdico, hipotensão e expectativas # tromboembólicos (incluindo trombose arterial, trombose cerebral, trombose venosa profunda, Trombose venosa da retina, tromboflebite e embolia pulmonar).

Sistema Nervoso Central: após a administração de metotrexato, ocorreram também dores de cabeça, sonolência, visão turva, cegueira transitória, perturbações da fala, incluindo disartria e afasia, hemiparesia, paresia e convulsões. Após doses baixas, houve relações oficiais de desfunção cognitiva sutil transitória, Alteração do humor uo sensações cranianas incomuns, leucoencefalopatia, ou encefalopatia.

Afecções Hepatobiliares: hepatotoxicidade, hepatite aguda, fibrose crónica e cirrose, insuficiência hepática, diminuição da albumina sérica, elevações das enzimas hepáticas.

Infeccao: Foram notificados casos de infecções oportunistas por vezes fatais em doentes tratados com metotrexato para doenças neoplásicas e não neoplásicas. A pneumonia por Pneumocystis jiroveci foi a infecção oportunidade mais comum. Também foram notificados casos de infecções, pneumonia, infecção por citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral, sépsis, sépsis fatal, nocardiose, histoplasmose, criptococose, Herpes zoster, hepatite, herpes simplex e disseminada simplex.

Sistema Musculosquelético: fractura por stress.

Oftalmico: conjuntivite, alterações visuais graves de etiologia descoberta.

Sistema Pulmonar: foram notificados casos de fibrose respiratória, insuficiência respiratória, alveolite, morte por pneumonite intersticial, e ocasionalmente ocorreu doença pulmonar obstrutiva intersticial crónica.

Pele: eritematosas erupções cutâneas, prurido, urticária, fotossensibilidade, alterações pigmentares, alopecia, equimoses, telangiectasia, acne, furunculose, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrose de pele, ulceração da pele e dermatite esfoliativa.

Sistema Urogenital: nefropatia uo insuficiência renal grave, azotemia, cistite, hematúria, proteinúria, oogénese uo espermatogénese defeituosas, oligospermia transitória, disfunção menstrual, corrimento vaginal e ginecomastia, infertilidade, aborto, morte fetal, defeitos fetais.

Outras reacções mais raras relacionadas uo atribuídas ao uso de metotrexato tais como um nodulose, vasculite, artralgia/mialgia, perda de libido/impotência, diabetes, osteoporose, morte súbita, linfoma, incluindo linfomas reversíveis, síndrome de lise tumoral, necrose dos tecidos moles e osteonecrose. Foram notificadas reacções anafilactóides.

Foram notificados casos de sobredosagem, por vezes fatais, devido a uma ingestão diária errada em vez da ingestão semanal de Bendatrexat por via oral. Estes casos, os sintomas que, frequentemente, notificam são reacções hematológicas e gastrointestinais.

O folinato de cálcio (leucovorina de cálcio) é um potente agente para neutralizar os efeitos tóxicos imediatos de Bendatrexat no sistema hematopoiético. Pode ser administrado por via oral, intramuscular ou por injecção ou perfusão intravenosa em bólus. Quando são administradas doses elevadas uo sobredosagens, o folinato de cálcio pode ser administrado por perfusão intravenosa em doses de até 75 mg em 12 horas, seguidas de 12 mg por via intramuscular, de 6 em 6 horas em 4 doses. Quando as doses médias de Bendatrexat parem ter um efeito adverso, 6-12 mg de folinato de cálcio podem ser administradas por via intramuscular, de 6 em 6 horas, durante 4 doses. Em geral, onde a sobredosagem é suspeita, uma dose de cálcio folinate deve ser igual uo maior do que o infractor dose de Bendatrexat e deve ser administrado o mais rapidamente possível, de preferência na primeira hora e dosagem continuou até que os níveis séricos de Bendatrexat estão abaixo de 10^-7M.

Podem ser necessárias outras terras de apoio, tais como transfusão sanguínea e diálise renal. Em casos de sobredosagem maciça, uma hidratação e uma alcalinização urinária podem ser necessárias para prevenir a precipitação de Bendatrexat e/ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal demonstram melhorar a eliminação de Bendatrexat. Uma depuração efectiva de Bendatrexat foi notificada com hemodiálise aguda e intermitente utilizando um dialisador de alto fluxo.

a) sintomas de sobredosagem

A toxicidade do metotrexato afecta principalmente o sistema hematopoiético.

b) medidas de tratamento em caso de sobredosagem

O folinato de cálculo é o antídoto específico para a neutralização dos efeitos indesejáveis tóxicos do metotrexato.

Em casos de sobredosagem acidental, deve ser administrada por via intravenosa uo intramuscular uma dose de folinato de cálcio igual uo superiores à dose inicial de metotrexato, numa hora e a dose deve ser mantida até os níveis séricos de metotrexato serem inferiores a 10.^-7 mol / L.

Em casos de sobredosagem maciça, uma hidratação e uma alcalinização urinária podem ser necessárias para prevenir a precipitação fazer metotrexato e/ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal demonstram melhorar a eliminação do metotrexato. Foi notificada uma emissão efectiva do metotrexato com hemodiálise aguda e intermitamente utilizando um dialisador de alto fluxo.

A leucovorina está indicada para diminuir a toxicidade e neutralizar o efeito de sobredosagens inadvertidamente administradas de metotrexato. A administração de Leucovorin deve ser considerada o mais rapidamente possível. À medida que o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e o início de leucovorina aumenta, a eficácia da leucovorina na contra-acção da toxicidade diminui. A monitorização da concentração série de metotrexato é essencial para determinar a dose óptima e a duração do tratamento com leucoverina.

Em casos de sobredosagem maciça, uma hidratação e uma alcalinização urinária podem ser necessárias para prevenir a precipitação fazer metotrexato e/ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. De um modo geral, nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal demonstram melhorar a eliminação do metotrexato. No entanto, foi notificada uma depuração eficaz de fazer com metotrexato hemodiálise aguda e intermitente, utilizando um dialisador de alto fluxo (parede, SM et al Am J 28 (6): 846-854, 1996).

Uma sobredosagem intratecal acidental pode requerer apoio Sistêmico intensivo, leucovorina sistémica de dose elevada, diurese alcalina e drenagem rápida de fazer LCR e perfusão ventriculolumba. Na experiência pós-comercialização, ocorreu geralmente sobredosagem com metotrexato com administração oral e intratecal, embora também tenham sido notificadas sobredosagem por via intravenosa e intramuscular.

As notificações de sobredosagem oral indicam frequentemente uma administração em vez de Semanal (doses únicas ou divididas). Os sintomas frequentemente notificados após sobredosagem oral incluem os sintomas e sinais notificados com doses farmacológicas, particularmente reacção hematológica e gastrintestinal. Por exemplo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supressão da medula óssea, mucosite, estomatite, ulceração oral, náuseas, vômitos, ulceração gastrintestinal, sangramento gastrointestinal. Em alguns casos, não foram notificados sintomas.

Foram notificados casos de morte após retirada. Nestes casos, foram também notificados acontecidos como sépsis ou choque séptico, insinuação renal e anemia aplástica.

Os sintomas de sobredosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleias, náuseas e vómitos, convulsões uo convulsões, e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram notificados sintomas. Foram notificados casos de morte após sobredosagem intratecal. Nestes casos, foi também notificada hérnia cerebelar associada a aumento da impressão intracraniana e encefalopatia tóxica aguda.

Existem notificações de casos de tratamento intravenoso e intratecal da carboxipeptidase G2 para atender a notificação do metotrexato em casos de sobredosagem.

Grupo farmacoterapêutico: Outros imunossupressores, código ATC: L04AX03

O Bendatrexat é um antimetabolito que actua principalmente através da concorrência da enzima dihidrofolato refutase. No processo de sintese de DNA e replicação celular, o produto deve ser reduzido a ácido tetraidrofólico por esta enzima, e uma inibição por Bendatrexato interferir com a reprodução das células dos tecidos. Os tecidos que proliferam activamente, tais como células malignas, são geralmente mais sensíveis a este efeito de Bendatrexat. Inibe tambémaintese de anticorpos.

Bendatrexat tambor tem actividade imediata, em parte possível como resultado da Informação da multiplicação de linfócitos. O(s) mecanismo (s) de acção não tratamento da artrite reumatóide fazer fármaco não é conhecido, embora os mecanismos sugeridos tenham incluído / / o efeito imunossupressor e/ou anti-inflamatório.

Grupo farmacoterapêutico: análogos do ácido fólico

Código ATC: L01BA01

Tratamento anti-reumático para o tratamento de doenças reumáticas inflamatórias crónicas e formas poliartríticas da arte idiopática juvenil. Agente imunomodulador e anti-inflamatório para o tratamento da doença de Crohn.

Mecanismo de Acção

O metotrexato é um antagonista do ácido fólico que pertence à classe de agentes citotóxicos conhecidos como antimetabolitos. Actua pela concorrência da enzima dihidrofolato refutase, inibindo assim a sintese do ADN. Ainda não foi esclarecido se a eficácia de fazer metotrexato não tratamento da psoríase, artrite psoríase, poliartrite crónica e doença de Crohn se deve a um efeito anti-inflamatório uo imunossupressor e em que medida um aumento da concentração de adenosina extracelular nos locais inflamados induzido pelo metotrexato contribui para estes efeitos.

Como directrizes clínicas internacionais reflectem o uso do metotrexato como segunda opção para doentes com doença de Crohn intolerantes uo que não responderam uma agentes imunomoduladores de primeira linha como azatioprina (AZA) ou 6-mercaptopurina (6-MP).

Então, expectativas # adversos observados nos estudos realizados com metotrexato para a doença de Crohn em doses cumulativas não demonstraram um perfil de segurança diferente do metotrexato relativamente ao perfil já conhecido. Por conseguinte, devem ser tomadas precauções semelhantes com a utilização de metotrexato para o tratamento da doença de Crohn, tal como noutras indicações reumáticas e não reumáticas fazer metotrexato.

Dois relatórios descrevem in vitro metotrexato inibição da captação fazer precursor de ADN por células mononucleares estimuladas, e outra descreve na correcção parcial da poliartrite animal por metotrexato de hiporreactividade das células de fazer baço e suprimiu a produção de IL 2. No entanto, outros laboratórios não conseguiram demonstrar resultados semelhantes. A clarificação do efeito do metotrexato na actividade imunitária e a sua relação com a imunopatogénese reumatóide aguardam estudos adicionais.

Na psoríase, a taxa de produção de células epiteliais na pele é muito aumentada sobre a pele normal. Este diferente nas taxas de proliferação é a base para o uso de metotrexato para controlar o processo psoriático.

O metotrexato em doses elevadas, seguido de leucovorin rescue, é utilizado como parte do tratamento de doentes com osteossarcoma não metastático. A razão inicial para a terapêutica com doses elevadas de metotrexato foi baseada nenhum conceito de resgate selectivo de tecidos normais por leucovorina. Evidências mais recentes sugerem que uma elevada dose de metotrexato pode também ultrapassar uma resistência não metotrexato causada pela incapacidade de transporte activo, afinidade diminuída da dihidrofolic ácido redutase para o metotrexato, níveis aumentados da dihidrofolic ácido redutase resultante da amplificação genética uo diminuição da poliglutamação fazer metotrexato. O mecanismo de Acção actual é descendente

Em doses de 0, 1 mg (de Bendatrexat) por kg, Bendatrexat é absorvido completamente a partir de o fazer traco G. I., doses orais maiores podem ser completamente absorvidas. As substâncias químicas mais elevadas são substâncias em 0, 5-2 horas após administração I. V. / I. M. ou intra-arterial. Como restrições séricas após a administração oral de Bendatrexat podem ser ligeiramente inferiores às após a injecção I. V.

Bendatrexat é activamente transportado através das membranas celulares. Uma droga é amplamente distribuída nos tecidos do corpo com concentrações mais elevadas nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele. Bendatrexat é mantido durante várias semanas nos rins e durante meses no fígado. As realizações sírias mantidas e a acumulação tecidular podem resultar de doses diarias repetidas. Bendatrexat agravessa a barreira placentária e é distribuído no leite materno. Aproximadamente 50% do peixe no sangue liga-se às proteínas sírias.

Num estudo, Bendatrexat teve uma semi-vida sérica de 2 a 4 horas após administração I. M. Seguintes doses orais de 0,06 mg/kg uo mais, uma droga tinha um soro meia-vida de 2 a 4 horas, mas o soro de meia-vida foi relatado para ser aumentada para 8-10 horas quando doses orais de 0.037 mg/kg foram dadas.

Bendatrexat não parece ser significativamente metabolizado. O fármaco é excretado principalmente pelos rins por filtração glomerular e transporte activo. Pequenas quantidades são excretadas nas labirintos, provavelmente através da Bíblia. Bendatrexat tem um padrão de excreção química. Se a excreção de Bendatrexat for diminuída, a acumulação temporária mais rapidamente em doentes com dificuldade renal. Além disso, a administração simultânea de outros recursos orgânicos fracos como os salicilatos podem suprimir a depuração do Bendatrexato.

Absorcao

Após administração oral, o metotrexato é absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Em caso de administração de doses baixas (doses entre 7, 5 mg/mÂ2 e 80 mg/mÂ2 de superfície corporal), uma biodisponibilidade média é de aprox. 70%, mas são possíveisdesvios interindividuais e intra - individuais consideráveis (25-100%). As concentraçöes sírias máximas são íngidas após 1-2 horas.

A biodisponibilidade da injecção subcutânea, intravenosa e intramuscular é comparável e é de quase 100 %.

Distribuição

Aproximadamente 50% do metotrexato liga-se às proteinas séries. Ao ser distribuído nos tecidos do corpo, concentrações elevadas na forma de poliglutamatos são encontrados sem fígado, rins e baço em particular, que podem ser retidos por semanas uo meses. Quando administrado em doses pequenas, o metotrexato passa para o líquido cefalorraquidiano em quantidades mínimas. A semi-vida terminal é, em média, de 6 - 7 horas e demonstração uma variedade considerada (3 - 17 horas). A semi-vida pode ser prolongada para 4 vezes o montante normal em pacientes que podem um terceiro espaço de distribuição (derrame pleural, ascite).

Biotransformação

Cerca. 10% da dose administrada de metotrexato é metabolizada intrahepaticamente. O principal metabolito é o 7-hidroximetotrexato.

Eliminacao

A excreção tem lugar, principalmente na forma inalterada, principalmente renal por filtração glomerular e secreção activa no tubulo proximal.

Cerca. 5-20% de metotrexato e 1-5% de 7-hidroximetotrexato são eliminados biliar. A circulação entero-hepática é pronunciada.

No caso de compromisso renal, a eliminação é significativamente retardada. Não se verifica diminuição da eliminação no que diz respeito à dificuldade hepática.

Absorcao

Em adultos, a absorção oral parece ser dependente da dose. Os níveis sírios máximos são atingidos dentro de uma a duas horas. Com doses iguais ou inferiores a 30 mg/m2, o metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidad média de cerca de 60%. A absorção de doses superiores a 80 mg/m2 é significativamente menor, possivelmente devida a um efeito de saturação.

Em relação a biodisponibilidade de estudo em indivíduos saudáveis, uma exposição sistémica de metotrexato (AUC) de Bendatrexat em doses de 7,5 mg, 15 mg, de 22,5 mg e 30 mg, foi maior do que a dos oral metotrexato administrado nas mesmas doses por 35%, 49%, 51% e 68%, respectivamente. Num estudo de biodisponibilidade relativa em doentes com psoríase, uma exposição sistémica (AUC) do metotrexato de Bendatrexat numa dose de 30 mg foi semelhante à fazer metotrexato administrado na mesma dose por via intramuscular.

Em dentes clínicos leucémos, a absorção oral do metotrexato tambor parece ser dependente da dose e tem sido notificada uma grande variedade (23% a 95%). Foi notificada uma diferença de 20 vezes entre os picos mais altos e mais baixos (Cmax: 0, 11 a 2, 3 micromolares após uma dose de 20 mg/m2).

Foi tambémobservada uma variabilidadeinterindividual significativa no tempo até ao Pico de concentração (Tmax: 0, 67 4 horas após uma dose de 15 mg/m2) e fracção da dose absorvida. Foi referido que a absorção de doses superiores a 40 mg/m2 é significativamente inferior às doses mais baixas. Os alimentos demonstram a absorção e redução da concentração máxima.

O metotrexato é geralmente absorvido completamente por via parentérica. Após injeção intramuscular, as realizações sírias mais próximas possuem em 30 a 60 minutos.

Tal como em doentes pediátricos leucémicos, foi notificada uma grande a variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas de metotrexato em doentes pediátricos com uma AIA. Após administração oral de metotrexato em doses de 6,4 11,2 mg/m2/semana, em pacientes pediátricos com JIA, significa que como concentrações de soro foram de 0,59 micromolar (intervalo de 0,03 um 1.40) em 1 hora, 0.44 micromolar (intervalo de 0,01 a 1,00) em 2 horas, e de 0,29 micromolar (vasco da gama, de 0,06 para 0,58) em 3 horas.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é aproximado 0.18 L / kg (18% do peso corporal) e o volume de distribuição no estado é de aproximadamente 0.4 a 0.8 L/kg (40 a 80% do peso corporal)). O metotrexato competir com folatos reduzidos para o transporte activo através das membranas celulares através de um processo de transporte activo mediado por um único transportador. Com concentrações séricas superiores a 100 micromolares, uma difusão passiva torna-se uma via principal através da qual, como concentrações intracelulares eficazes podem ser atingidas. Metotrexato no soro tem uma ligação às proteínas aproximada de 50%. Estudos laboratoriais demonstram que pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína

O metotrexato não penetra na carreira do líquido cefalorraquidiano em quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parentérica. Como concentrações elevadas de fazer fármaco não LCR podem ser obtidas através da administração intratecal de outras formas parentéricas de metotrexato.

Em cães, como concentrações nenhum fluido sinovial após administração oral foram mais elevadas nas articulações inflamadas do que nas Não inflamadas. Embora os salicilatos não tenham interferido com esta Penetração, o tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração nas articulações inflamadas ao nível das articulações normais.

Metabolismo

Após a absorção, o metotrexato sofre metabolismo hepático e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser convertidas de volta ao metotrexato pelas enzimas hidrolase. Estes poliglutamatos actuam como inibidores da dihidrofolato refutase e timidilato sintetase. Poucas quantidades de metotrexato os poliglutamos podem permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a acção prolongada destes metabolitos activos variaram entre diferentes células, tecidos e tumores. Pode ocorrer uma pequena quantidade de metabolismo do 7-hidroximetotrexato em doses habitualmente prescritas. A acumulação destes metabolitos pode tornar-se significativa com as doses aumentadas utilizadas não sarcoma osteogénico. A solubilidade aquosa de 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes inferior à do composto original. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral

Semivida

Uma semi-vida terminal de notificada para o metotrexato é de aproximadamente três a dez horas nos doentes a receber tratamento para a psoríase, artrite reumatóide uo terapêutica antineoplásica em dose baixa (menos de 30 mg/m2). Para os dentes a receber doses elevadas de metotrexato, um terminal semi-vida é de oito a 15 horas.

Em pacientes pediátricos recebendo metotrexato para a leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), ou para JIA (3.75 para 26,2 mg/m2), o terminal de meia-vida tem sido relatado que a faixa de 0,7 a 5,8 horas uo 0,9 2,3 horas, respectivamente.

Excrecao

A excreção Renal é a principal via de eliminação e depende da dose e via de administração. Com a administração IV, 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina em 24 horas. A excreção biliar é limitada, corresponde a 10% ou menos da dose administrada. Foi proposta a recirculação entero-hepática do metotrexato.

A excreção Renalcorre por filtração glomerular e secreção tubular activa. Foi observada eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal em doentes psoriáticos com doses entre 7, 5 e 30 mg. Compromisso da função renal, bem como o uso concomitante de medicamentos como ácidos orgânicos fracos que também sofrem secreção tubular, pode aumentar marcadamente os níveis séricos de metotrexato.

Foi notificada uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e a depuração da creatina endógena.

As taxas de depuração do metotrexato variam muito e são geralmente diminuidas em doses mais elevadas. A deportação tardia do termo foi identificada como um dos princípios factores responsáveis pela toxicidade do metotrexato. Foi postulado que a toxicidade do metotrexato nos tecnológicos normais depende mais da duração da exposição ao cármaco do que do nível máximo atingido. Quando um doente atrasou uma eliminação fazer fármaco devido a compromisso da função renal, a um terceiro derrame espacial uo outras causas, como concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas durante períodos prolongados.

Quando são administradas outras formas de metotrexato parentérico durante uma Quimioterapia oncológica, o potencial de toxicidade de regimes de dose elevada uo excreção tardia é reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante uma fase final de eliminação plasmática fazer metotrexato.

Uma monitorização farmacocinética das concentrações séricas de metotrexato pode ajudar a identificar os doentes com elevado risco de toxicidade fazer metotrexato e ajudar nos ajustes adequados da dose de leucovorina.

Não aplicável.

Estudos em animais mostram que o metotrexato prejudica a fertilização, é enriquecido, fetotóxico e teratógeno. O metotrexato é mutagénico in vivo e in vitro. Uma vez que não foram realizados estudos convencionais de carcinogenicidade e que os dados dos estudos de toxicidade crónica em roedores são inconsistentes, o metotrexato é considerado Não Classificados quanto à sua carcinogenicidade para os seres humanos.

Não aplicável.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser maltratado com outros medicamentos.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

O modo de uso e eliminação deve estar em conformidade com os requisitos locais. O pessoal de saúde grávido não deve manusear e/ou administrar Bendatrexat PEN.

O metotrexato não deve entrar em contacto com a pele ou mucosas. Em caso de contaminação, a zona afectada deve ser imediatamente atingida com uma quantidade suficiente de água.

Apenas para administração única.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de Utilização subcutânea

As zonas mais adequadas para a injecção são::

- coxa,

- abdómen excepto à volta do umbigo.

1. Limpe a área em torno do local de injecção escondido (por exemplo, utilizando a compressa embebida em álcool).

2. Puxe a tampa para fora.

3. Faça uma prega cutânea apertando suavemente a área no local da injecção.

4. A prega deve ser mantida apertada até que a caneta Bendatrexat seja removida da pele após a injecção.

5. Empurre a caneta Bendatrexat firmemente para dentro da pele com um ângulo de 90º para desabrochar o botão. Em seguida, pensão o botão (um clique indica o início da injecção).

6. Não remova a caneta Bendatrexat da pele antes do final da injecção para evitar a injecção incompleta. Isto pode demorar até 5 segundos.

7. Retire a caneta Bendatrexat da pele com o mesmo ângulo de 90º.

8. A proteção de proteção move-se automaticamente por cima da água e é depois bloqueada.