Bamirac

Adultos

Tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar classificada como classe funcional II e III da OMS, para melhorar a capacidade de exercício. A eficácia foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo.

População pediátrica

Tratamento de pacientes pediátricos com idades entre 1 e 17 anos com hipertensão arterial pulmonar. A eficácia em termos de melhora da capacidade de exercício ou hemodinâmica pulmonar foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar associada a doença cardíaca congênita.

Bamirac é indicado em homens adultos com disfunção erétil, que é a incapacidade de atingir ou manter uma ereção peniana suficiente para um desempenho sexual satisfatório.

Para que Bamirac seja eficaz, é necessária estimulação sexual.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado apenas por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Em caso de deterioração clínica, apesar do tratamento com Bamirac, devem ser consideradas terapias alternativas.

Posologia

Adultos

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (TID). Os médicos devem aconselhar os pacientes que se esquecerem de tomar Bamirac para tomar uma dose o mais rápido possível e depois continuar com a dose normal. Os pacientes não devem tomar uma dose a dobrar para compensar a dose esquecida.

População pediátrica (1 ano a 17 anos)

Para pacientes pediátricos de 1 a 17 anos, a dose recomendada em pacientes <¤ 20 kg é de 10 mg (1 ml de suspensão reconstituída) três vezes ao dia e para pacientes> 20 kg é de 20 mg (2 ml de suspensão reconstituída) três vezes ao dia.1).

Pacientes que usam outros medicamentos

Em geral, qualquer ajuste de dose deve ser administrado somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco. Podem ser necessários ajustes de dose para o sildenafil quando co-administrado com indutores do CYP3A4.

Populações especiais

Idosos (> 65 anos)

Ajustes de dose não são necessários em pacientes idosos. A eficácia clínica medida pela distância de caminhada de 6 minutos pode ser menor em pacientes idosos.

Compromisso renal

Não são necessários ajustes iniciais da dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min). Um ajuste da dose para baixo para 20 mg duas vezes ao dia deve ser considerado após uma cuidadosa avaliação benefício-risco somente se a terapia não for bem tolerada.

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes iniciais da dose em pacientes com insuficiência hepática (classes A e B de Child-Pugh). Um ajuste da dose para baixo para 20 mg duas vezes ao dia deve ser considerado após uma cuidadosa avaliação benefício-risco somente se a terapia não for bem tolerada.

Bamirac está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Bamirac em crianças com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Interrupção do tratamento

Dados limitados sugerem que a descontinuação abrupta de Bamirac não está associada ao agravamento da recuperação da hipertensão arterial pulmonar. No entanto, para evitar a possível ocorrência de deterioração clínica súbita durante a retirada, uma redução gradual da dose deve ser considerada. O monitoramento intensificado é recomendado durante o período de descontinuação.

Modo de administração

O pó de Bamirac para suspensão oral é apenas para uso oral. A suspensão oral constituída (uma suspensão oral branca com sabor de uva) deve ser tomada com aproximadamente 6 a 8 horas de intervalo, com ou sem alimentos.

Antes de retirar a dose necessária, agite o frasco vigorosamente por um período mínimo de 10 segundos.

Posologia

Use em adultos

A dose recomendada é de 50 mg, tomada conforme necessário, aproximadamente uma hora antes da atividade sexual. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima de dosagem recomendada é uma vez por dia. Se Bamirac for tomado com alimentos, o início da atividade pode ser atrasado em comparação com o estado de jejum.

Populações especiais

Idoso

Ajustes de dosagem não são necessários em pacientes idosos (> 65 anos).

Compromisso renal

As recomendações posológicas descritas em "Uso em adultos" aplicam-se a pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min).

Como a depuração do sildenafil é reduzida em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

Compromisso hepático

Uma vez que a depuração do sildenafil é reduzida em doentes com compromisso hepático (por exemplo,. cirrose) uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

População pediátrica

Bamirac não está indicado para indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Use em pacientes que tomam outros medicamentos

Com exceção do ritonavir, para o qual não é recomendada a administração concomitante de sildenafil, deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg em pacientes que recebem tratamento concomitante com inibidores do CYP3A4.

A fim de minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural em pacientes que recebem tratamento com bloqueadores alfa, os pacientes devem ser estabilizados na terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Além disso, deve ser considerado o início do sildenafil na dose de 25 mg.

Modo de administração

Para uso oral.

Co-administração com doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma devido aos efeitos hipotensores dos nitratos.

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicada, pois pode levar a hipotensão sintomática.

Combinação com o mais potente dos inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Pacientes com perda de visão em um olho por causa de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de esse episódio estar relacionado ou não à exposição prévia ao inibidor da PDE5.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado :

Compromisso hepático grave

História recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio

Hipotensão grave (pressão arterial <90/50 mmHg) no início.

Consistente com seus efeitos conhecidos na via óxido nítrico / guanosina monofosfato cíclico (cGMP), o sildenafil demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e sua coadministração com doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma é, portanto, contraindicado.

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicada, pois pode levar a hipotensão sintomática.

Agentes para o tratamento da disfunção erétil, incluindo o sildenafil, não devem ser usados em homens para os quais a atividade sexual é desaconselhável (por exemplo,. pacientes com distúrbios cardiovasculares graves, como angina instável ou insuficiência cardíaca grave).

Bamirac está contra-indicado em pacientes com perda de visão em um olho por causa de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de esse episódio estar relacionado ou não à exposição prévia ao inibidor da PDE5.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado: comprometimento hepático grave, hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg), história recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio e degenerativo hereditário conhecido distúrbios da retina como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina).

A eficácia de Bamirac não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Se a situação clínica se deteriorar, devem ser consideradas terapias recomendadas no estágio grave da doença (por exemplo, epoprostenol). A relação benefício-risco do sildenafil não foi estabelecida em pacientes avaliados como estando na hipertensão arterial pulmonar classe I da OMS.

Estudos com sildenafil foram realizados em formas de hipertensão arterial pulmonar relacionadas a doenças primárias (idiopáticas), do tecido conjuntivo associadas ou doenças cardíacas congênitas associadas à HAP. O uso de sildenafil em outras formas de HAP não é recomendado.

No estudo de extensão pediátrica a longo prazo, foi observado um aumento nas mortes em pacientes que receberam doses superiores à dose recomendada.1).

Retinite pigmentosa

A segurança do sildenafil não foi estudada em pacientes com distúrbios hereditários degenerativos da retina, como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina) e, portanto, seu uso não é recomendado.

Ação vasodilatadora

Ao prescrever sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se pacientes com certas condições subjacentes podem ser afetados adversamente pelos efeitos vasodilatadores leves a moderados do sildenafil, por exemplo, pacientes com hipotensão, pacientes com depleção de fluidos, obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica.

Fatores de risco cardiovascular

Na experiência pós-comercialização com sildenafil para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados em associação temporal com o uso de sildenafil. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos foram relatados para ocorrer durante ou logo após a relação sexual e alguns foram relatados para ocorrer logo após o uso de sildenafil sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente a esses fatores ou a outros fatores.

Priapismo

O sildenafil deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo prolongados foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que persista por mais de 4 horas, o paciente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, poderá resultar em danos no tecido peniano e perda permanente de potência.

Crises vaso-oclusivas em pacientes com anemia falciforme

Sildenafil não deve ser utilizado em doentes com hipertensão pulmonar secundária à anemia falciforme. Em um estudo clínico, os eventos de crises vaso-oclusivas que requerem hospitalização foram relatados com mais frequência pelos pacientes que receberam Bamirac do que aqueles que receberam placebo, levando ao término prematuro deste estudo.

Eventos visuais

Casos de defeitos visuais foram relatados espontaneamente em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma condição rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo observacional em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. No caso de um defeito visual repentino, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e o tratamento alternativo deve ser considerado.

Bloqueadores alfa

Recomenda-se cautela quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante pode levar a hipotensão sintomática em indivíduos suscetíveis. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis na terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensos posturais.

Distúrbios hemorrágicos

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencializa o efeito antiagregatório do nitroprussido de sódio in vitro Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou ulceração péptica ativa. Portanto, o sildenafil deve ser administrado a esses pacientes somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco.

Antagonistas da vitamina K

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, pode haver um potencial para aumento do risco de sangramento quando o sildenafil é iniciado em pacientes que já usam um antagonista da vitamina K, particularmente em pacientes com hipertensão arterial pulmonar secundária à doença do tecido conjuntivo.

Doença veno-oclusiva

Não há dados disponíveis com sildenafil em pacientes com hipertensão pulmonar associada à doença veno-oclusiva pulmonar. No entanto, foram relatados casos de edema pulmonar com risco de vida com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) quando usados nesses pacientes. Consequentemente, se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando o sildenafil é administrado em pacientes com hipertensão pulmonar, deve-se considerar a possibilidade de doença veno-oclusiva associada.

Intolerância à frutose

O pó contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Uso de sildenafil com bosentano

A eficácia do sildenafil em pacientes que já estão em terapia com bosentano não foi demonstrada conclusivamente.

Uso concomitante com outros inibidores da PDE5

A segurança e eficácia do sildenafil quando co-administrado com outros produtos inibidores da PDE5, incluindo Viagra, não foram estudadas em pacientes com HAP e esse uso concomitante não é recomendado.

Um histórico médico e um exame físico devem ser realizados para diagnosticar a disfunção erétil e determinar as possíveis causas subjacentes, antes que o tratamento farmacológico seja considerado.

Fatores de risco cardiovascular

Antes de iniciar qualquer tratamento para disfunção erétil, os médicos devem considerar o status cardiovascular de seus pacientes, pois há um certo risco cardíaco associado à atividade sexual. O sildenafil possui propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e transitórias da pressão arterial. Antes de prescrever o sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com certas condições subjacentes podem ser afetados adversamente por esses efeitos vasodilatadores, especialmente em combinação com a atividade sexual. Pacientes com maior suscetibilidade a vasodilatadores incluem aqueles com obstrução da vazão do ventrículo esquerdo (por exemplo,., estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica) ou aqueles com síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas que se manifestam como controle autonômico da pressão arterial gravemente comprometida.

Bamirac potencializa o efeito hipotensor dos nitratos.

Eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados após o marketing em associação temporal com o uso de Bamirac. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos foram relatados para ocorrer durante ou logo após a relação sexual e alguns foram relatados para ocorrer logo após o uso de Bamirac sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente a esses fatores ou a outros fatores.

Priapismo

Agentes para o tratamento da disfunção erétil, incluindo sildenafil, deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes que têm condições que podem predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo prolongados foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que persista por mais de 4 horas, o paciente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, poderá resultar em danos no tecido peniano e perda permanente de potência.

Uso concomitante com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para disfunção erétil

A segurança e eficácia de combinações de sildenafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil (REVATIO) ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudados. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.

Efeitos na visão

Casos de defeitos visuais foram relatados espontaneamente em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma condição rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo observacional em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Os pacientes devem ser avisados de que, em caso de defeito visual repentino, devem parar de tomar Bamirac e consultar um médico imediatamente.

Uso concomitante com ritonavir

A administração concomitante de sildenafil com ritonavir não é recomendada.

Uso concomitante com bloqueadores alfa

Recomenda-se cautela quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante pode levar a hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis. É mais provável que ocorra dentro de 4 horas após a administração de sildenafil. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis na terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. O início do sildenafil na dose de 25 mg deve ser considerado. Além disso, os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensos posturais.

Efeito no sangramento

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencializa o efeito antiagregatório do nitroprussido de sódio in vitro Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou ulceração péptica ativa. Portanto, o sildenafil deve ser administrado a esses pacientes somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco.

O revestimento do comprimido contém lactose. Bamirac não deve ser administrado a homens com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Mulheres

Bamirac não é indicado para uso por mulheres.

Bamirac tem influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como foram relatadas tonturas e visão alterada em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como podem ser afetados pelo Bamirac, antes de dirigir ou usar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como foram relatadas tonturas e visão alterada em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como reagem a Bamirac, antes de dirigir ou operar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

No estudo central de Bamirac, controlado por placebo, na hipertensão arterial pulmonar, um total de 207 pacientes foram randomizados e tratados com doses de Bamirac de 20 mg, 40 mg ou 80 mg TID e 70 pacientes foram randomizados para placebo. A duração do tratamento foi de 12 semanas. A frequência geral de descontinuação em pacientes tratados com sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg TID foi de 2,9%, 3,0% e 8,5%, respectivamente, em comparação com 2,9% com o placebo. Dos 277 indivíduos tratados no estudo principal, 259 entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Doses de até 80 mg três vezes ao dia (4 vezes a dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia) foram administradas e após 3 anos 87% dos 183 pacientes em tratamento em estudo estavam recebendo Bamirac 80 mg TID

Num estudo controlado por placebo de Bamirac como um complemento ao epoprostenol intravenoso na hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foram tratados com Bamirac (em uma titulação fixa a partir de 20 mg, a 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia, conforme tolerado) e epoprostenol, e 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência geral de descontinuações em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol devido a eventos adversos foi de 5,2% em comparação com 10,7% nos pacientes tratados com placebo / epoprostenol. As reações adversas recentemente relatadas, que ocorreram com mais frequência no grupo sildenafil / epoprostenol, foram hiperemia ocular, visão turva, congestão nasal, suores noturnos, dor nas costas e boca seca. As reações adversas conhecidas dor de cabeça, rubor, dor nas extremidades e edema foram observadas em uma frequência mais alta em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol em comparação com pacientes tratados com placebo / epoprostenol. Dos sujeitos que concluíram o estudo inicial, 242 entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Doses de até 80 mg de DID foram administradas e após 3 anos 68% dos 133 pacientes em tratamento foram recebendo Bamirac 80 mg de DID

Nos estudos controlados com dois placebo, os eventos adversos foram geralmente de gravidade leve a moderada. As reações adversas mais comumente relatadas que ocorreram (maiores ou iguais a 10%) em Bamirac em comparação ao placebo foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, diarréia e dor nas extremidades.

Lista tabulada de reações adversas

Reações adversas que ocorreram em> 1% dos pacientes tratados com Bamirac e foram mais frequentes (> 1% de diferença) em Bamirac no estudo principal ou no conjunto de dados combinados de Bamirac de ambos os estudos controlados por placebo na hipertensão arterial pulmonar, em doses de 20, 40 ou 80 mg de DID estão listados na tabela abaixo por agrupamento de classes e frequências (muito comum (> 1/10) comum (> 1/100 a <1/10) incomum (> 1/1000 a â ‰ ¤ 1/100) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade.

Relatórios da experiência pós-comercialização estão incluídos no itálico.

* Estes eventos / reações adversas foram relatados em pacientes em uso de sildenafil para o tratamento da disfunção erétil masculina (MED).

População pediátrica

No estudo controlado por placebo de Bamirac em pacientes de 1 a 17 anos de idade com hipertensão arterial pulmonar, um total de 174 pacientes foram tratados três vezes ao dia com um nível baixo (10 mg em pacientes> 20 kg; nenhum paciente recebeu a dose baixa) médio (10 mg em pacientes> 8-20 kg; 20 mg em pacientes> 20-45 kg; 40 mg em pacientes> 45 kg) ou dose alta (20 mg em pacientes> 8-20 kg; 40 mg em pacientes> 20-45 kg; 80 mg em pacientes> 45 kg) regimes de Bamirac e 60 foram tratados com placebo.

O perfil de reações adversas observado neste estudo pediátrico foi geralmente consistente com o dos adultos (veja a tabela acima). As reações adversas mais comuns que ocorreram (com uma frequência> 1%) em pacientes com Bamirac (doses combinadas) e com uma frequência> 1% sobre pacientes com placebo foram pirexia, infecção do trato respiratório superior (cada 11,5%) vômito (10,9%) ereção aumentada (incluindo ereções penianas espontâneas em indivíduos do sexo masculino) (9,0%) náusea, bronquite (cada 4,6%) faringite (4,0%) rinorreia (3,4%) e pneumonia, rinite (cada 2,9%).

Dos 234 indivíduos pediátricos tratados no estudo de curto prazo, controlado por placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos em terapia com sildenafil ativo continuaram no mesmo regime de tratamento, enquanto os do grupo placebo no estudo de curto prazo foram reatribuídos aleatoriamente para o tratamento com sildenafil.

As reações adversas mais comuns relatadas ao longo da duração dos estudos de curto e longo prazo foram geralmente semelhantes às observadas no estudo de curto prazo. As reações adversas relatadas em> 10% dos 229 indivíduos tratados com sildenafil (grupo de doses combinadas, incluindo 9 pacientes que não continuaram no estudo de longo prazo) foram infecção respiratória superior (31%), dor de cabeça (26%), vômito (22%) ), bronquite (20%), faringite (18%), diarréia pirecional (1. A maioria dessas reações adversas foi considerada leve a moderada em gravidade.

Eventos adversos graves foram relatados em 94 (41%) dos 229 indivíduos que receberam sildenafil. Dos 94 indivíduos que relataram um evento adverso grave, 14/55 (25,5%) indivíduos estavam no grupo de doses baixas, 35/74 (47,3%) no grupo de doses médias e 45/100 (45%) no grupo de doses altas . Os eventos adversos graves mais comuns que ocorreram com uma frequência> 1% em pacientes com sildenafil (doses combinadas) eram pneumonia (7,4%) insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar (cada 5,2%) infecção do trato respiratório superior (3,1%) falha ventricular direita, gastroenterite (cada 2,6%) síncope, bronquite, broncopneumonia, hipertensão arterial pulmonar (cada 2,2%) dor no peito, cárie dentária (cada 1,7%) e choque cardiogênico, gastroenterite viral, infecção do trato urinário (cada 1,3%).

Os seguintes eventos adversos graves foram considerados relacionados ao tratamento, enterocolite, convulsão, hipersensibilidade, estridor, hipóxia, surdez neurossensorial e arritmia ventricular.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o Cartão Amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de Bamirac é baseado em 9.570 pacientes em 74 estudos clínicos controlados por placebo, duplo-cegos. As reações adversas mais comumente relatadas em estudos clínicos entre pacientes tratados com sildenafil foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, congestão nasal, tontura, náusea, rubor quente, distúrbio visual, cianopsia e visão turva.

Foram coletadas reações adversas da vigilância pós-comercialização, cobrindo um período estimado> 10 anos. Como nem todas as reações adversas são relatadas ao Titular da Autorização de Introdução no Mercado e incluídas no banco de dados de segurança, as frequências dessas reações não podem ser determinadas com segurança.

Lista tabulada de reações adversas

Na tabela abaixo, todas as reações adversas medicamente importantes, que ocorreram em ensaios clínicos com uma incidência maior que o placebo, são listadas por classe e frequência de órgãos do sistema (muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10000000000000).

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas medicamente importantes relatadas com uma incidência maior que o placebo em estudos clínicos controlados e reações adversas medicamente importantes relatadas por meio de vigilância pós-comercialização

*Relatado apenas durante a vigilância pós-comercialização

** Distorções visuais de cores: Cloropsia, Cromatopsia, Cianopsia, Eritropsia e Xanthopsia

Distúrbios da lacrimação: Olhos secos, distúrbio lacrimal e lacrimação aumentaram

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.

Reino Unido

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Local na rede Internet: www.hpra.ie; E-mail: medsafety@hpra.ie.

Em estudos voluntários em dose única de doses de até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses mais baixas, mas as taxas de incidência e as severas foram aumentadas. Em doses únicas de 200 mg, a incidência de reações adversas (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal e visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, medidas de suporte padrão devem ser adotadas conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere a depuração, pois o sildenafil está altamente ligado às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Em estudos voluntários em dose única de doses de até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses mais baixas, mas as taxas de incidência e as severas foram aumentadas. Doses de 200 mg não resultaram em aumento da eficácia, mas a incidência de reações adversas (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal, visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, medidas de suporte padrão devem ser adotadas conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere a depuração, pois o sildenafil está altamente ligado às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Grupo farmacoterapêutico: Urológicos, Medicamentos usados na disfunção erétil, código ATC: G04BE03

Mecanismo de ação

O sildenafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase específica de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela degradação do cGMP. Além da presença dessa enzima no corpo cavernoso do pênis, o PDE5 também está presente na vasculatura pulmonar. O sildenafil, portanto, aumenta o cGMP nas células do músculo liso vascular pulmonar, resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isso pode levar à vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação na circulação sistêmica.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é seletivo para o PDE5. Seu efeito é mais potente no PDE5 do que em outras fosfodiesteras conhecidas. Há uma seletividade de 10 vezes sobre o PDE6, que está envolvida na via de fototransdução na retina. Há uma seletividade de 80 vezes sobre o PDE1 e mais de 700 vezes sobre o PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil possui uma seletividade superior a 4.000 vezes para o PDE5 em relação ao PDE3, a isoforma de fosfodiesterase específica do cAMP envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

O sildenafil causa reduções leves e transitórias da pressão arterial sistêmica que, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão sistêmica, a alteração média da linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica foi uma diminuição de 9,4 mm Hg e 9,1 mm Hg, respectivamente. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução na pressão sistólica e diastólica de 2 mm Hg). Na dose recomendada de 20 mg, três vezes ao dia, não foram observadas reduções na pressão sistólica ou diastólica.

Doses orais únicas de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produziram efeitos clinicamente relevantes no ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes no ECG.

Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença arterial coronariana grave (CAD) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária) as pressões sanguíneas sistólicas e diastólicas em repouso diminuíram 7% e 6%, respectivamente, em comparação com a linha de base. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O sildenafil não mostrou efeito no débito cardíaco e não prejudicou o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Diferenças leves e transitórias na discriminação de cores (azul / verde) foram detectadas em alguns indivíduos usando o teste de 100 matiz Farnsworth-Munsell 100 horas após uma dose de 100 mg, sem efeitos evidentes após 2 horas após a dose. O mecanismo postulado para essa mudança na discriminação de cores está relacionado à inibição do PDE6, que está envolvido na cascata de fototransdução da retina. O sildenafil não afeta a acuidade visual ou a sensibilidade ao contraste. Em um estudo de tamanho pequeno, controlado por placebo, de pacientes com degeneração macular relacionada à idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grade Amsler, discriminação de cores simulada semáforo, perímetro de Humphrey e fotoestresse).

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 278 pacientes com hipertensão pulmonar primária, HAP associada a doença do tecido conjuntivo e HAP após reparo cirúrgico de lesões cardíacas congênitas. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ou sildenafil 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo. A população do estudo consistiu em 68 (25%) homens e 209 (75%) mulheres com idade média de 49 anos (variação: 18-81 anos) e distância de teste de caminhada de 6 minutos entre 100 e 450 metros, inclusive (média: 344 metros). 175 pacientes (63%) incluídos foram diagnosticados com hipertensão pulmonar primária, 84 (30%) foram diagnosticados com HAP associada a doença do tecido conjuntivo e 18 (7%) dos pacientes foram diagnosticados com HAP após reparo cirúrgico de lesões cardíacas congênitas. A maioria dos pacientes era da Classe Funcional II da OMS (107/277, 39%) ou III (160/277, 58%), com uma distância média inicial de 6 minutos a pé de 378 metros e 326 metros, respectivamente; menos pacientes eram da classe I (1/277, 0,4%) ou IV (9/277, 3%) na linha de base. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45% ou fração de redução do ventrículo esquerdo <0,2 não foram estudados.

O sildenafil (ou placebo) foi adicionado à terapia de fundo dos pacientes, que poderia incluir uma combinação de anticoagulação, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos ou oxigênio. O uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina e antagonistas dos receptores de endotelina não foi permitido como terapia adicional, nem a suplementação de arginina. Pacientes que anteriormente falharam na terapia com bosentano foram excluídos do estudo.

O objetivo primário de eficácia foi a alteração da linha de base na semana 12 em uma distância de caminhada de 6 minutos (6MWD). Foi observado um aumento estatisticamente significativo na 6MWD em todos os 3 grupos de doses de sildenafil em comparação com os que receberam placebo. Os aumentos corrigidos de placebo em 6MWD foram de 45 metros (p <0,0001), 46 metros (p <0,0001) e 50 metros (p <0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. Não houve diferença significativa de efeito entre as doses de sildenafil. Para pacientes com uma linha de base de 6 MWD <325 m, foi observada eficácia aprimorada com doses mais altas (melhorias corrigidas por placebo de 58 metros, 65 metros e 87 metros para doses de TID de 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente).

Quando analisado pela classe funcional da OMS, foi observado um aumento estatisticamente significativo na 6MWD no grupo de dose de 20 mg. Para as classes II e III, foram observados aumentos corrigidos por placebo de 49 metros (p = 0,0007) e 45 metros (p = 0,0031), respectivamente.

A melhora na 6MWD foi aparente após 4 semanas de tratamento e esse efeito foi mantido nas semanas 8 e 12. Os resultados foram geralmente consistentes em subgrupos de acordo com a etiologia (HAP primária e associada à doença do tecido conjuntivo), classe funcional da OMS, gênero, raça, localização, PAP médio e PVRI

Pacientes em todas as doses de sildenafil alcançaram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (mPAP) e resistência vascular pulmonar (RVP) em comparação com as do placebo. Os efeitos do tratamento corrigido por placebo com mPAP foram -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) e -5,1 mm Hg (p <0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. Os efeitos do tratamento com correção placebo com PVR foram de -178 dyne.sec/cm⁵ (p = 0,0051), -195 dyne.sec / cm⁵ (p = 0,0017) e -320 dyne.sec / cm⁵ (p <0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. A redução percentual em 12 semanas para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID no PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) foi proporcionalmente maior que a redução na resistência vascular sistêmica (RVS) (7,2%, 5,9%, 14,4%). O efeito do sildenafil na mortalidade é desconhecido.

Uma porcentagem maior de pacientes em cada uma das doses de sildenafil (ou seja,. 28%, 36% e 42% dos indivíduos que receberam doses de sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente) mostraram uma melhora em pelo menos uma classe funcional da OMS na semana 12 em comparação com o placebo (7%). As respectivas taxas de chances foram de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p <0,0001).

Dados de sobrevivência a longo prazo em população ingênua

Os pacientes inscritos no estudo principal foram elegíveis para participar de um estudo de extensão de rótulo aberto a longo prazo. Aos 3 anos, 87% dos pacientes estavam recebendo uma dose de 80 mg DT. Um total de 207 pacientes foram tratados com Bamirac no estudo principal e seu status de sobrevida a longo prazo foi avaliado por um período mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram de 96%, 91% e 82%, respectivamente. A sobrevivência em pacientes da classe funcional II da OMS no início dos 1, 2 e 3 anos foi de 99%, 91% e 84%, respectivamente, e para pacientes da classe funcional III da OMS no início do estudo foi de 94%, 90% e 81%, respectivamente.

Eficácia em pacientes adultos com HAP (quando usado em combinação com epoprostenol)

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 267 pacientes com HAP que foram estabilizados com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíram aqueles com Hipertensão Arterial Pulmonar Primária (212/267, 79%) e HAP associada à doença do tecido conjuntivo (55/267, 21%). A maioria dos pacientes era da Classe Funcional II da OMS (68/267, 26%) ou III (175/267, 66%); menos pacientes eram da classe I (3/267, 1%) ou IV (16/267, 6%) na linha de base; para alguns pacientes (5/267, 2%), a OMS. Os pacientes foram randomizados para placebo ou sildenafil (em uma titulação fixa a partir de 20 mg, para 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia, conforme tolerado) quando usados em combinação com epoprostenol intravenoso.

O objetivo primário da eficácia foi a alteração da linha de base na semana 16, em 6 minutos a pé. Houve um benefício estatisticamente significativo do sildenafil em comparação com o placebo na distância de 6 minutos a pé. Foi observado um aumento médio corrigido por placebo na distância de caminhada de 26 metros em favor do sildenafil (IC 95%: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Para pacientes com uma distância inicial de caminhada> 325 metros, o efeito do tratamento foi de 38,4 metros em favor do sildenafil; para pacientes com uma distância inicial de caminhada <325 metros, o efeito do tratamento foi de 2,3 metros em favor do placebo. Para pacientes com HAP primária, o efeito do tratamento foi de 31,1 metros em comparação com 7,7 metros para pacientes com HAP associados à doença do tecido conjuntivo. A diferença nos resultados entre esses subgrupos de randomização pode ter surgido por acaso, tendo em vista o tamanho limitado da amostra.

Pacientes em sildenafil alcançaram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (mPAP) em comparação com aqueles que receberam placebo. Foi observado um efeito médio de tratamento corrigido por placebo de -3,9 mmHg em favor do sildenafil (IC 95%: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). O tempo até o agravamento clínico foi um desfecho secundário, conforme definido como o tempo entre a randomização e a primeira ocorrência de um evento de agravamento clínico (morte, transplante de pulmão, início da terapia com bosentano ou deterioração clínica que requer uma alteração na terapia com epoprostenol). O tratamento com sildenafil atrasou significativamente o tempo para agravamento clínico da HAP em comparação com o placebo (p = 0,0074). 23 indivíduos apresentaram eventos de piora clínica no grupo placebo (17,6%) em comparação com 8 indivíduos no grupo sildenafil (6,0%).

Dados de sobrevivência a longo prazo no estudo de epoprostenol em segundo plano

Os pacientes inscritos no estudo de terapia adicional com epoprostenol foram elegíveis para participar de um estudo de extensão de rótulo aberto a longo prazo. Aos 3 anos, 68% dos pacientes estavam recebendo uma dose de 80 mg DT. Um total de 134 pacientes foram tratados com Bamirac no estudo inicial e seu status de sobrevida a longo prazo foi avaliado por um período mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram de 92%, 81% e 74%, respectivamente.

Eficácia e segurança em pacientes adultos com HAP (quando usados em combinação com bosentano)

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 103 indivíduos clinicamente estáveis com HAP (OMS FC II e III) que estavam em terapia com bosentano por um período mínimo de três meses. Os pacientes com HAP incluíram aqueles com HAP primário e HAP associados à doença do tecido conjuntivo. Os pacientes foram randomizados para placebo ou sildenafil (20 mg três vezes ao dia) em combinação com bosentano (62,5-125 mg duas vezes ao dia). O objetivo primário da eficácia foi a alteração da linha de base na semana 12 em 6MWD. Os resultados indicam que não há diferença significativa na alteração média da linha de base em 6MWD observada entre o sildenafil (20 mg três vezes ao dia) e placebo (13,62 m (IC 95%: -3,89 a 31,12) e 14,08 m (IC 95%: -1,78 a 29,95) respectivamente).

Foram observadas diferenças na 6MWD entre pacientes com HAP primária e HAP associadas à doença do tecido conjuntivo. Para indivíduos com HAP primário (67 indivíduos), as alterações médias da linha de base foram de 26,39 m (IC 95%: 10,70 a 42,08) e 11,84 m (IC 95%: -8,83 a 32,52) para os grupos sildenafil e placebo, respectivamente. No entanto, para indivíduos com HAP associada a doença do tecido conjuntivo (36 indivíduos), as alterações médias da linha de base foram de -18,32 m (IC 95%: -65,66 a 29,02) e 17,50 m (IC 95%: -9,41 a 44,41) para os grupos sildenafil e placebo , respectivamente.

No geral, os eventos adversos foram geralmente semelhantes entre os dois grupos de tratamento (sildenafil mais bosentan vs. bosentano sozinho) e consistente com o perfil de segurança conhecido do sildenafil quando usado em monoterapia.

População pediátrica

Um total de 234 indivíduos de 1 a 17 anos foram tratados em um grupo paralelo randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo, estudo de variação de dose. Os indivíduos (38% do sexo masculino e 62% do sexo feminino) tinham um peso corporal> 8 kg e tinham hipertensão pulmonar primária (HPP) [33%] ou HAP secundária a doença cardíaca congênita [turto sistêmico a pulmonar 37%, reparo cirúrgico 30%]. Neste julgamento, 63 de 234 (27%) pacientes tinham <7 anos de idade (dose baixa de sildenafil = 2; dose média = 17; dose alta = 28; placebo = 16) e 171 de 234 (73%) os pacientes tinham 7 anos ou mais (dose baixa de sildenafil = 40; dose média = 38; e dose alta = 49; placebo = 44). A maioria dos indivíduos era da Classe Funcional I da OMS (75/234, 32%) ou II (120/234, 51%) no início do estudo; menos pacientes eram da classe III (35/234, 15%) ou IV (1/234, 0,4%); para alguns pacientes (3/234, 1,3% da OMS).

Os pacientes foram ingênuos para terapia específica com HAP e o uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina e antagonistas dos receptores de endotelina não foi permitido no estudo, nem suplementação de arginina, nitratos, bloqueadores alfa e inibidores potentes do CYP450 3A4.

O objetivo principal do estudo foi avaliar a eficácia de 16 semanas de tratamento crônico com sildenafil oral em indivíduos pediátricos para melhorar a capacidade de exercício medida pelo Teste de Exercício Cardiopulmonar (CPET) em indivíduos que foram capazes de realizar o teste, n = 115). Os desfechos secundários incluíram monitoramento hemodinâmico, avaliação de sintomas, classe funcional da OMS, alteração no tratamento de fundo e medições da qualidade de vida.

Os indivíduos foram alocados a um dos três grupos de tratamento com sildenafil, regimes de baixa (10 mg), média (10-40 mg) ou alta dose (20-80 mg) de Bamirac administrados três vezes ao dia ou placebo. As doses reais administradas dentro de um grupo dependiam do peso corporal. A proporção de indivíduos que receberam medicamentos de suporte no início do estudo (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e / ou oxigênio) foi semelhante no grupo de tratamento combinado com sildenafil (47,7%) e no grupo de tratamento com placebo (41,7%).

O desfecho primário foi a variação percentual corrigida por placebo no pico de VO₂ da linha de base à semana 16 avaliada pelo CPET nos grupos de doses combinadas (Tabela 2). Um total de 106 dos 234 (45%) indivíduos foram avaliados para o CPET, que compreendia crianças com mais de 7 anos e com capacidade de desenvolvimento para realizar o teste. Crianças <7 anos (dose combinada de sildenafil = 47; placebo = 16) foram avaliadas apenas para os desfechos secundários. Volume médio de pico basal de oxigênio consumido (VO₂) os valores foram comparáveis entre os grupos de tratamento com sildenafil (17,37 a 18,03 ml / kg / min) e ligeiramente mais altos para o grupo de tratamento com placebo (20,02 ml / kg / min). Os resultados da análise principal (grupos de doses combinadas versus placebo) não foram estatisticamente significativos (p = 0,056) (ver Tabela 2). A diferença estimada entre a dose média de sildenafil e o placebo foi de 11,33% (IC 95%: 1,72 a 20,94) (ver Tabela 2).

Tabela 2: Alteração percentual corrigida do placebo em relação à linha de base no pico de VO₂ por grupo de tratamento ativo

n = 29 para o grupo placebo

Estimativas baseadas no ANCOVA com ajustes para o VO de pico da linha de base de covariates₂, etiologia e grupo de peso

Melhorias relacionadas à dose foram observadas com o índice de resistência vascular pulmonar (PVRI) e a pressão arterial pulmonar média (mPAP). Os grupos de doses médias e altas de sildenafil apresentaram reduções de PVRI em comparação ao placebo, de 18% (IC 95%: 2% a 32%) e 27% (IC 95%: 14% a 39%) respectivamente; enquanto o grupo de doses baixas não mostrou diferença significativa em relação ao placebo (diferença de 2%). Os grupos de doses média e alta de sildenafil apresentaram alterações no mPAP desde a linha de base em comparação com o placebo, de -3,5 mmHg (IC95%: -8,9, 1,9) e -7,3 mmHg (IC 95%: -12,4, -2,1), respectivamente; enquanto o grupo de doses baixas mostrou pouca diferença em relação ao placebo (diferença de 1,6 mmHg). Melhorias foram observadas com o índice cardíaco nos três grupos sildenafil sobre o placebo, 10%, 4% e 15% para os grupos de doses baixa, média e alta, respectivamente.

Melhorias significativas na classe funcional foram demonstradas apenas em indivíduos em altas doses de sildenafil em comparação com o placebo. As taxas de chances para os grupos de doses baixa, média e alta de sildenafil em comparação com o placebo foram de 0,6 (IC 95%: 0,18, 2,01), 2,25 (IC 95%: 0,75, 6,69) e 4,52 (IC 95%: 1,56, 13,10), respectivamente.

Dados de extensão de longo prazo

Dos 234 indivíduos pediátricos tratados no estudo de curto prazo, controlado por placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos que estiveram no grupo placebo no estudo de curto prazo foram reatribuídos aleatoriamente para o tratamento com sildenafil; indivíduos com peso <¤ 20 kg entraram nos grupos de doses médias ou altas (1: 1), enquanto indivíduos com peso> 20 kg entraram nos grupos de doses baixa, média ou alta (1: 1: 1). Do total de 229 indivíduos que receberam sildenafil, houve 55, 74 e 100 indivíduos nos grupos de doses baixa, média e alta, respectivamente. Nos estudos de curto e longo prazo, a duração geral do tratamento desde o início do duplo-cego para indivíduos variou de 3 a 3129 dias. Pelo grupo de tratamento com sildenafil, a duração média do tratamento com sildenafil foi de 1696 dias (excluindo os 5 indivíduos que receberam placebo em duplo-cego e não foram tratados no estudo de extensão a longo prazo).

As estimativas de sobrevida de Kaplan-Meier em 3 anos em pacientes> 20 kg em peso no início do estudo foram de 94%, 93% e 85% no mínimo, grupos de doses médias e altas, respectivamente; para pacientes <¤ 20 kg de peso no início do estudo, as estimativas de sobrevida foram de 94% e 93% para indivíduos nos grupos de doses médias e altas, respectivamente.

Durante a condução do estudo, houve um total de 42 mortes relatadas, seja em tratamento ou relatadas como parte do acompanhamento da sobrevivência. 37 mortes ocorreram antes de uma decisão tomada pelo Comitê de Monitoramento de Dados de reduzir os indivíduos a uma dose mais baixa, com base em um desequilíbrio de mortalidade observado com o aumento das doses de sildenafil. Entre essas 37 mortes, o número (%) de mortes foi de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) e 22/100 (22%) nos grupos de doses baixas, médias e altas de sildenafil, respectivamente. Mais 5 mortes foram relatadas posteriormente. As causas das mortes foram relacionadas ao HAP. Doses mais altas do que as recomendadas não devem ser usadas em pacientes pediátricos com HAP

VO de pico₂ foi avaliado 1 ano após o início do estudo controlado por placebo. Desses indivíduos tratados com sildenafil, capazes de realizar o CPET 59/114 indivíduos (52%) não demonstraram deterioração no Peak VO₂ desde o início do sildenafil. Da mesma forma, 191 dos 229 indivíduos (83%) que receberam sildenafil mantiveram ou melhoraram sua Classe Funcional da OMS na avaliação de 1 ano.

Grupo farmacoterapêutico: Urológicos; Drogas usadas na disfunção erétil. Código ATC: G04B E03.

Mecanismo de ação

O sildenafil é uma terapia oral para disfunção erétil. No cenário natural, ou seja,. com estimulação sexual, restaura a função erétil prejudicada, aumentando o fluxo sanguíneo para o pênis.

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico (NO) no corpo cavernoso durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta em níveis aumentados de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), produzindo relaxamento muscular suave no corpo cavernoso e permitindo a entrada de sangue.

O sildenafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase específica de cGMP tipo 5 (PDE5) no corpo cavernoso, onde o PDE5 é responsável pela degradação do cGMP. O sildenafil possui um local de ação periférico nas ereções. O sildenafil não tem efeito relaxante direto no corpo humano isolado cavernoso, mas aumenta potentemente o efeito relaxante do NO nesse tecido. Quando a via NO / cGMP é ativada, como ocorre com a estimulação sexual, a inibição da PDE5 pelo sildenafil resulta em níveis aumentados de corpo cavernoso de cGMP. Portanto, é necessária estimulação sexual para que o sildenafil produza os efeitos farmacológicos benéficos pretendidos.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é seletivo para o PDE5, que está envolvido no processo de ereção. Seu efeito é mais potente no PDE5 do que em outras fosfodiesteras conhecidas. Há uma seletividade de 10 vezes sobre o PDE6, que está envolvida na via de fototransdução na retina. Nas doses máximas recomendadas, há uma seletividade de 80 vezes sobre o PDE1 e mais de 700 vezes sobre o PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil possui uma seletividade superior a 4.000 vezes para o PDE5 em relação ao PDE3, a isoforma de fosfodiesterase específica do cAMP envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Eficácia e segurança clínicas

Dois estudos clínicos foram projetados especificamente para avaliar a janela de tempo após a administração, durante a qual o sildenafil poderia produzir uma ereção em resposta à estimulação sexual. Em um estudo de pletismografia peniana (RigiScan) de pacientes em jejum, o tempo médio de início para aqueles que obtiveram ereções de 60% de rigidez (suficiente para relações sexuais) foi de 25 minutos (variação de 12 a 37 minutos) no sildenafil. Em um estudo separado do RigiScan, o sildenafil ainda era capaz de produzir uma ereção em resposta à estimulação sexual 4-5 horas após a dose.

O sildenafil causa reduções leves e transitórias da pressão arterial que, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos. As reduções máximas médias na pressão arterial sistólica supina após 100 mg de dose oral de sildenafil foram de 8,4 mmHg. A alteração correspondente na pressão arterial diastólica supina foi de 5,5 mmHg. Essas reduções na pressão arterial são consistentes com os efeitos vasodilatadores do sildenafil, provavelmente devido ao aumento dos níveis de cGMP no músculo liso vascular. Doses orais únicas de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produziram efeitos clinicamente relevantes no ECG

Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença arterial coronariana grave (CAD) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária) as pressões sanguíneas sistólicas e diastólicas em repouso médias diminuíram 7% e 6%, respectivamente, em comparação com a linha de base. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O sildenafil não mostrou efeito no débito cardíaco e não prejudicou o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Um estudo de estresse por exercícios, duplo-cego e controlado por placebo, avaliou 144 pacientes com disfunção erétil e angina crônica estável que recebiam regularmente medicamentos anti-anginais (exceto nitratos). Os resultados não demonstraram diferenças clinicamente relevantes entre o sildenafil e o placebo a tempo de limitar a angina.

Diferenças leves e transitórias na discriminação de cores (azul / verde) foram detectadas em alguns indivíduos usando o teste de 100 matiz Farnsworth-Munsell 100 horas após uma dose de 100 mg, sem efeitos evidentes após 2 horas após a dose. O mecanismo postulado para essa mudança na discriminação de cores está relacionado à inibição do PDE6, que está envolvido na cascata de fototransdução da retina. O sildenafil não afeta a acuidade visual ou a sensibilidade ao contraste. Em um estudo de tamanho pequeno, controlado por placebo, de pacientes com degeneração macular relacionada à idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grade Amsler, discriminação de cores). semáforo simulado, perímetro de Humphrey e fotoestresse).

Não houve efeito na motilidade ou morfologia espermática após doses orais únicas de 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis.

Mais informações sobre ensaios clínicos

Em ensaios clínicos, o sildenafil foi administrado a mais de 8000 pacientes com idades entre 19 e 87 anos. Os seguintes grupos de pacientes foram representados: idosos (19,9%), pacientes com hipertensão (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), doença cardíaca isquêmica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesão medular (0,6%), depressão (5,2%), ressecção transuretral da próstata. Os seguintes grupos não foram bem representados ou excluídos dos ensaios clínicos: pacientes com cirurgia pélvica, pacientes pós-radioterapia, pacientes com insuficiência renal ou hepática grave e pacientes com certas condições cardiovasculares.

Em estudos de dose fixa, as proporções de pacientes que relataram que o tratamento melhorou suas ereções foram de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg) em comparação com 25% no placebo. Em ensaios clínicos controlados, a taxa de descontinuação devido ao sildenafil foi baixa e semelhante ao placebo.

Em todos os ensaios, a proporção de pacientes que relataram melhora no sildenafil foi a seguinte: disfunção erétil psicogênica (84%), disfunção erétil mista (77%), disfunção erétil orgânica (68%), idoso (67%), diabetes mellitus (59%), doença cardíaca isquêmica (69%), hipertensão (68%), TURP radical). A segurança e eficácia do sildenafil foram mantidas em estudos de longo prazo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com Bamirac em todos os subconjuntos da população pediátrica para o tratamento da disfunção erétil.

Absorção

O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas dentro de 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) da dose oral em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após a administração oral, três vezes ao dia, de sildenafil, AUC e C_máx aumento da proporção com a dose no intervalo de doses de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento proporcional à dose mais do que nos níveis plasmáticos de sildenafil. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, a biodisponibilidade oral do sildenafil após 80 mg três vezes ao dia foi em média 43% (IC 90%: 27% -60%) maior em comparação com as doses mais baixas.

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida com um atraso médio em T_máx de 60 minutos e uma redução média em C_máx de 29%, no entanto, a extensão da absorção não foi significativamente afetada (a AUC diminuiu 11%).

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário (Vss) para o sildenafil é de 105 l, indicando distribuição nos tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil no estado estacionário é de aproximadamente 113 ng / ml. O sildenafil e seu principal metabólito circulante de N-desmetil estão aproximadamente 96% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas é independente das concentrações totais de medicamentos.

Biotransformação

O sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssômicas hepáticas do CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito possui um perfil de seletividade da fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e a in vitro potência para PDE5 aproximadamente 50% da do medicamento original. O metabolito N-desmetil é metabolizado ainda mais, com uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações plasmáticas de metabolito N-desmetil são aproximadamente 72% das do sildenafil após 20 mg três vezes ao dia de administração (traduzindo para uma contribuição de 36% para os efeitos farmacológicos do sildenafil). O efeito subsequente na eficácia é desconhecido.

Eliminação

A depuração total do sildenafil no corpo é de 41 l / h, com uma meia-vida resultante da fase terminal de 3-5 h. Após administração oral ou intravenosa, o sildenafil é excretado como metabolitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e, em menor grau, na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Idoso

Voluntários idosos saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e no metabólito ativo de N-desmetil em comparação com as observadas em voluntários mais jovens saudáveis (18 a 45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática livre de sildenafil foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência renal

Em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 ml / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após receber uma dose oral única de 50 mg. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos médios na AUC e C_máx de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários com idade igual sem insuficiência renal. Além disso, o metabolito N-desmetil AUC e C_máx os valores aumentaram significativamente em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave em comparação com indivíduos com função renal normal.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (classes A e B de Child-Pugh), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos na AUC (85%) e C_máx (47%) em comparação com voluntários com idade igual ou superior sem compromisso hepático. Além disso, o metabolito N-desmetil AUC e C_máx os valores foram significativamente aumentados em 154% e 87%, respectivamente em indivíduos cirróticos em comparação com indivíduos com função hepática normal. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com função hepática gravemente comprometida não foi estudada.

Farmacocinética da população

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado estacionário foram 20-50% maiores no intervalo de doses investigadas de 20-80 mg três vezes ao dia em comparação com voluntários saudáveis. Houve uma duplicação do C_min comparado a voluntários saudáveis. Ambos os achados sugerem uma depuração mais baixa e / ou uma maior biodisponibilidade oral do sildenafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação com voluntários saudáveis.

População pediátrica

A partir da análise do perfil farmacocinético do sildenafil em pacientes envolvidos nos ensaios clínicos pediátricos, o peso corporal mostrou-se um bom preditor da exposição a medicamentos em crianças. Estima-se que os valores de meia-vida da concentração plasmática de sildenafil variam de 4,2 a 4,4 horas para uma faixa de 10 a 70 kg de peso corporal e não mostraram diferenças que parecessem clinicamente relevantes. C_máx após uma dose única de 20 mg de sildenafil administrada, a OP foi estimada em 49, 104 e 165 ng / ml para 70, 20 e 10 kg de pacientes, respectivamente. C_máx após uma dose única de 10 mg de sildenafil administrada, a OP foi estimada em 24, 53 e 85 ng / ml para 70, 20 e 10 kg de pacientes, respectivamente. T_máx foi estimado em aproximadamente 1 hora e era quase independente do peso corporal.

Absorção

O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas dentro de 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) da dose oral em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após administração oral de sildenafil AUC e C_máx aumento da proporção com a dose no intervalo de doses recomendado (25-100 mg).

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida com um atraso médio em t_máx de 60 minutos e uma redução média em C_máx de 29%.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário (V_d) para o sildenafil é de 105 l, indicando distribuição nos tecidos. Após uma dose oral única de 100 mg, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil é de aproximadamente 440 ng / mL (CV 40%). Como o sildenafil (e seu principal metabólito circulante de N-desmetil) está 96% ligado às proteínas plasmáticas, isso resulta na concentração plasmática livre máxima média para o sildenafil de 18 ng / mL (38 nM). A ligação às proteínas é independente das concentrações totais de medicamentos.

Em voluntários saudáveis que receberam sildenafil (dose única de 100 mg), menos de 0,0002% (média de 188 ng) da dose administrada estava presente em ejaculação 90 minutos após a administração.

Biotransformação

O sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssômicas hepáticas do CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito possui um perfil de seletividade da fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e a in vitro potência para PDE5 aproximadamente 50% da do medicamento original. As concentrações plasmáticas deste metabolito são aproximadamente 40% daquelas observadas para o sildenafil. O metabolito N-desmetil é metabolizado ainda mais, com uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação

A depuração total do sildenafil no corpo é de 41 L / h, com uma meia-vida terminal resultante de 3-5 h. Após administração oral ou intravenosa, o sildenafil é excretado como metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e, em menor grau, na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Idoso

Voluntários idosos saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e no metabólito ativo de N-desmetil em comparação com as observadas em voluntários mais jovens saudáveis (18 a 45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática livre de sildenafil foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência renal

Em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após receber uma dose oral única de 50 mg. A AUC e C. médias_máx do metabolito N-desmetil aumentou até 126% e até 73%, respectivamente, em comparação com voluntários com correspondência de idade sem insuficiência renal. No entanto, devido à alta variabilidade entre sujeitos, essas diferenças não foram estatisticamente significativas. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos médios na AUC e C_máx de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários com idade sem insuficiência renal. Além disso, o metabolito N-desmetil AUC e C_máx os valores foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Child-Pugh A e B), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos na AUC (84%) e C_máx (47%) em comparação com voluntários com idade igual ou superior. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com função hepática gravemente comprometida não foi estudada.

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico, toxicidade para a reprodução e desenvolvimento.

Em filhotes de ratos tratados pré e pós-natal com 60 mg / kg de sildenafil, um tamanho reduzido de ninhada, um peso menor do filhote no dia 1 e uma sobrevida reduzida de 4 dias foram observados em exposições que eram aproximadamente cinquenta vezes a exposição humana esperada a 20 mg três vezes ao dia. Foram observados efeitos em estudos não clínicos em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição máxima humana, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Não houve reações adversas, com possível relevância para o uso clínico, observadas em animais em níveis de exposição clinicamente relevantes que também não foram observados em estudos clínicos.

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

Não aplicável.

Não aplicável.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Recomenda-se que um farmacêutico constitua suspensão oral de Bamirac antes de ser dispensado ao paciente.

Instruções de reconstituição

Nota: Um volume total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose a tomar, deve ser utilizado para reconstituir o conteúdo do frasco

1. Toque no frasco para liberar o pó.

2). Retire a tampa.

3). Meça 30 ml de água enchendo o copo medidor (incluído na caixa) até a linha marcada e despeje a água no frasco. Usando o copo, meça mais 30 ml de água e adicione-o ao frasco (figura 1).

4). Substitua a tampa e agite vigorosamente o frasco por um período mínimo de 30 segundos (figura 2).

5). Retire a tampa.

6. Usando o copo, meça mais 30 ml de água e adicione-o ao frasco. Você deve sempre adicionar um total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose que estiver tomando (figura 3).

7). Substitua a tampa e agite vigorosamente o frasco por um período mínimo de 30 segundos (figura 4).

8). Retire a tampa.

9. Pressione o adaptador do frasco no gargalo do frasco (como mostra a figura 5 abaixo). O adaptador é fornecido para que você possa encher a seringa de dosagem oral com remédios do frasco. Substitua a tampa do frasco.

10). Quando constituído, o pó fornece uma suspensão oral com sabor de uva branca. Escreva a data de vencimento da suspensão oral constituída no rótulo do frasco (a data de vencimento da suspensão oral constituída é de 30 dias a partir da data da constituição). Qualquer suspensão oral não utilizada deve ser descartada ou devolvida ao seu farmacêutico após esta data.

Instruções de uso

1. Agite vigorosamente o frasco fechado de suspensão oral constituída por um período mínimo de 10 segundos antes de usar. Remova a tampa (figura 6).

2). Enquanto o frasco estiver na vertical, em uma superfície plana, insira a ponta da seringa para dosagem oral no adaptador (figura 7).

3). Vire o frasco de cabeça para baixo enquanto segura a seringa de dosagem oral no lugar. Puxe lentamente o êmbolo da seringa de dosagem oral para a marca de graduação que marca a dose para você (retirar 1 ml fornece uma dose de 10 mg, retirar 2 ml fornece uma dose de 20 mg). Para medir a dose com precisão, a borda superior do êmbolo deve ser alinhada com a marca graduada apropriada na seringa de dosagem oral (figura 8).

4). Se bolhas grandes puderem ser vistas, empurre lentamente o êmbolo de volta para a seringa. Isso forçará o medicamento a voltar para a garrafa. Repita a etapa 3 novamente.

5). Vire o frasco de volta na vertical com a seringa de dosagem oral ainda no lugar. Retire a seringa de dosagem oral do frasco.

6. Coloque a ponta da seringa para dosagem oral na boca. Aponte a ponta da seringa para dosagem oral para o interior da bochecha. Empurre lentamente o êmbolo da seringa de dosagem oral. Não esguiche o medicamento rapidamente. Se o medicamento for administrado a uma criança, verifique se ela está sentada ou mantida em pé antes de dar o medicamento (figura 9).

7). Substitua a tampa do frasco, deixando o adaptador do frasco no lugar. Lave a seringa de dosagem oral conforme as instruções abaixo.

Limpeza e armazenamento da seringa :

1. A seringa deve ser lavada após cada dose. Puxe o êmbolo para fora da seringa e lave as duas partes em água.

2). Seque as duas partes. Empurre o êmbolo de volta para a seringa. Mantenha-o em um local limpo e seguro com o medicamento.

Uma vez reconstituída, a suspensão oral só deve ser administrada utilizando a seringa de dosagem oral fornecida com cada embalagem. Consulte o folheto do paciente para obter instruções mais detalhadas de uso.

Não há requisitos especiais.