A-Dex

A-Dex é indicada para a:

- Tratamento do cancro da mama avançado com receptor hormonal em mulheres-menopáusicas.

- Tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo com receptor hormonal em mulheres-menopáusicas.

- Tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo com receptor hormonal em mulheres-menopáusicas que recebem 2 a 3 anos de tamoxifeno adjuvante.

Posologia

A dose recomendada de a-Dex para adultos, incluindo ido, é de um comprimido de 1 mg uma vez por dia.

Para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo precoce com receptor hormonal positivo, a duração recomendada do tratamento endócrino adjuvante é de 5 anos.

Populações especiais

População pediátrica

A-Dex não é recomendada em críticas e adolescentes devida a dados insuficientes de segurança e eficácia.

Compromisso Renal

Não se recomenda qualquer alteração da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Em dias com comprometimento renal grave, a administração de a-Dex deve ser eficaz com precaução.

Hepatica

Não se recomenda alteração da dose em doentes com doença hepática ligeira. Recomendação-se precaução em doentes com compromisso hepático moderado a grave.

Modo de administração

O a-Dex deve ser tomado por via oral.

A-Dex está contra-indicada em:

- Graças ou lactantes.

-

Geral

O a-Dex não deve ser utilizado em mulheres pré-menopáusicas. A menopausa deve ser definida bioquímicamente (hormona luteinizante [LH], hormona folículo estimulante [FSH] e/ou níveis de estradiol) em qualquer doente com dúvidas sobre o estado da menopausa. Não existem dados que suportem a utilização de a-Dex com análogos da IHRH.

A co-administração de tamoxifeno ou de terapêuticas conto estrogénios com a-Dex deve ser evitada, uma vez que pode diminuir a sua acção farmacêutica.

Efeito na densidade mineral óssea

Como o a-Dex diminui os níveis de estrogénio circulante, pode causar uma redução da densidade mineral óssea, com um possível aumento do risco de fractura.

As mulheres com osteoporose ou em risco de osteoporose devem ser formalizadas a sua densidade mineral óssea no início do tratamento e, posteriormente, a interpostos regulamentos. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser alterados de forma adequada e cuidadosamente monitorizados. A utilização de tratamentos específicos, por exemplo bifosfonatos, pode impedir a continuação da perda mineral óssea causada pelo um-Dex em mulheres pós-menopáusicas e pode ser considerada.

Hepatica

O a-Dex não foi investigado em doenças com cancro da mama com comprometimento hepático moderado ou grave. A exposição ao anastrozol pode ser aumentada em indivíduos com compromisso hepático

Compromisso Renal

O a-Dex não foi investigado em doenças com cancro da mama com compromisso grave renal.)

População pediátrica

A-Dex não é recomendada em críticas e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo de doentes.

O a-Dex não deve ser utilizado em rapazes com efeito em hormona do crescimento para além do tratamento com hormona do crescimento. No sistema clínico principal, a eficácia não foi demonstrada e a segurança não foi estabelecida. Uma vez que o anastrozol reduz os níveis de estradiol, o A-Dex não deve ser utilizado em Raparigas com deficiência em hormona fazer crescimento, para além do tratamento com hormona fazer crescimento. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes.

Hipersensibilidade à lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

A tabela que se segue apresenta reacções adversas dos sistemas clínicos, estudos pós-comercialização ou notificações actuais. A menos que especificado, como categorias de frequência foram calculadas a partir do número de expectativas # adversos notificados num grande estudo de fase III realizado em 9.366 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama operável tratadas com adjuvante durante cinco anos (estudo Um-Dex, Tamoxifeno, isoladamente ou em combinação [ATAC]).

As reacções adversas listadas abaixo são classificadas de acordo com a frequência e classes de Sistemas de órgãos (SOC). Frequência de escrúpulos são definidos de acordo com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, <1 / 1. 000), e muito raro (<1 / 10.000). Como reacções adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias, afrontamentos, náuseas, erupção cutânea, artralgia, rigidez articular, artrite e astenia.

Quadro 1 Reacções adversas por classes de Sistemas de órgãos e frequência

*Foram notificados contactos da língua do túnel cárpico em dentes a receber tratamento com a-Dex em ensalos clínicos em maior número do que os que recebem tratamento com tamoxifeno. No entanto, a maioria destes contactos assumem em doentes com factores de risco identificáveis para o desenvolvimento da condição.

** Uma vez que uma vasculite cutânea e a púrpura de púrpura de henoch-SchÃ-nlein não foram observadas nenhuma ATAC, uma categoria de frequência destes expectativas # pode ser considerada "rara" (>0,01% e < 0,1%) com base sem a pior valor da estimativa pontual.

*** Foi notificada frequentemente hemorragia Vaginal, principalmente em doentes com cancro da mama avançado durante as primeiras semanas após a mudança da terapêutica hormonal existente para o tratamento com a-Dex. Se a hemorragia persistir, deve ser considerada uma avaliação adicional.

A tabela abaixo apresenta uma frequência de expectativas # adversos pré-especificados nenhum estudo ATAC após um seguimento mediano de 68 meses, empregatício da causalidade, notificados em doentes a receber terapêutica em ensaio e até 14 dias após a cessação da terapêutica em ensaio.

Quadro 2 estudo ATAC acontecimentos adversos pré-especificados

Foram observadas taxas de fracturas de 22 por 1.000 doentes-ano e 15 por 1. 000 doentes-ano para os grupos a-Dex e tamoxifeno, respeitosamente, após um seguimento médio de 68 meses. A taxa de fracturas observada para o a-Dex é semelhante à registada nas populações pós-menopáusicas com a mesma identidade. A incidência de osteoporose foi de 10, 5% em doentes tratados com a-Dex e de 7, 3% em doentes tratados com tamoxifeno.

Não foi determinado se as taxas de fractura e osteoporose observadas no ataque em causas em tratamento com a-Dex reflectem um efeito protector do tamoxifeno, um efeito específico do a-Dex, ou ambos.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeições de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação beneficio/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartões amarelos: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

A experiência clínica de sobredosagem acidental é limitada. Em estudos em animais, o anastrozol demonstrou baixa toxicidade aguda. Foram realizados ensaios clínicos com várias dosagens de um-Dex, até 60 mg numa dose única administrada a voluntários saudáveis fazer sexo masculino e até 10 mg por dia uma mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado

No tratamento de uma sobredosagem, deve considerar-se a possibilidade de terem sido tomados multiplos agentes. Podem ser induzidos vómitos se o doente estiver alerta. A diálise pode ser útil porque o a-Dex não se liga fortemente às proteinas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de apoio, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e a observação cuidada do doente.

Grupo farmacoterapêutico: inibidores enzimáticos, código ATC: L02B G03

Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos

O a-Dex é um inibidor potencial e altamente selectivo da aromatase não esteróide. Em mulheres pós-menopáusicas, o estradiol é produzido principalmente a partir da conversa de androstenediona em estrona através do complexo enzimático de aromatase nos tecidos periféricos. A estação é subsequentemente convertida em estradiol. A redução dos niveis de estradiol circulante demonstrou produzir um efeito benéfico em mulheres com cancro da mama. Em mulheres pós-menopáusicas, o a-Dex numa dose diária de 1 mg, produziu uma supressão de estradiol superior a 80%, utilizando um ensaio altamente sensível.

A-Dex não possui nenhuma substância ativa progestogênica, androgênica ou estrogênica.

As doses diárias de a-Dex até 10 mg não têm qualquer efeito sobre a secreção de cortisol ou aldosterona, medidas antes ou após testes de provocação da hormona adrenocorticotrófica (ACTH) padrão. Por conseguinte, não são necessários suplensos corticóides.

Eficácia clínica e segurança

Cancro da mama avançado

Terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado

Foram realizados dois estudos clínicos controlados, em dupla ocultação, de criação semelhante (estudo 1033IL/0030 e estudo 1033IL/0027) para avaliar a eficácia de fazer um-Dex em comparação com o tamoxifeno, como terapêutica de primeira linha para o cancro da mama localmente avançado uo metastático, com receptor hormonal positivo uo receptores hormonais desconhecido, em mulheres pós-menopáusicas. Um total de 1.021 doentes foram aleatorizados para receber 1 mg de a-Dex uma vez por dia ou 20 mg de tamoxifeno uma vez por dia. Os objectivos principais de ambos os sistemas procuram o tempo até ao progresso do tumor, a taxa de resposta objectiva e a segurança.

Para o primário pontos de extremidade, o Estudo 1033IL/0030 mostrou que Um-Dex tinha um estatisticamente significativa vantagem sobre tamoxifen de tempo para a progressão tumoral (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% de Intervalo de Confiança (CI) [1.11, de 1,82], o tempo médio para progressão 11.1 e de 5,6 meses para Dex e tamoxifeno, respectivamente, p=0,006)

Terapêutica de segunda linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado

O a-Dex foi estudado em dois ensaios clínicos controlados (estudo 0004 e estudo 0005) em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado com progressão da doença após a terapêutica com tamoxifeno para o cancro da mama em fase avançada uo precoce. Um total de 764 doentes foram aleatorizados para receber uma dose única diária de 1 mg ou 10 mg de a-Dex ou acetato de megestrol 40 mg quatro vezes ao dia. O tempo até à progressão e as taxas de resposta objectiva foram as principais variáveis de eficácia. A taxa de doença estável prolongada( mais de 24 semanas), a taxa de progresso e sobrevivência foram também cálculos. Em ambos os estudos não houve diferenças significativas entre os braços de tratamento relativamente a qualquer um dos parâmetros de eficácia

Tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo precoce em doentes com receptor hormonal positivo

Num grande estudo de fase III realizado em 9.366 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama operável tratadas durante 5 anos (ver abaixo), o a-Dex demonstrou ser estatisticamente superior ao tamoxifeno na sobrevivência livre de doença. Foi observada uma maior magnitude do benefício para a sobrevivência livre de dor a favor do a-Dex versus tamoxifeno para a população potencialmente definida como receptor hormonal positivo.

Quadro 3

uma violação da presente directiva inclui todos os eventos de recomendação e é definida como a primeira prática de recomendação local, novo cancro da mama contralateral, recomendação ou morte distante (por qualquer razão).

b sobrevivência livre de doença distante é definida como a primeira experiência de recomendação ou morte distante (por qualquer razão razão).

c o tempo até à recomendação é definido como a primeira experiência de recomendação local-regional, novo cancro da mama contralateral, recomendação distante ou morte devida a cancro da mama.

d o tempo até à recorrência distante é definido como a primeira experiência de recorrência ou morte distantes ao cancro da mama.

número e ( % ) de dentes que olham morrido.

A associação de a-Dex e tamoxifeno não demonstra quaisquer benefícios em termos de eficácia em comparação com o tamoxifeno em todos os doentes, bem como na população positiva hormonal para os receptores. Este braço de tratamento foi rompido do estudo.

Com um seguimento efectuado em média de 10 anos, a comparação a longo prazo dos efeitos do tratamento do a-Dex em relação ao tamoxifeno demonstra ser consistente com análises anteriores.

Tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo precoce em doentes com receptor hormonal positivo em tratamento com tamoxifeno adjuvante

Em um estudo de fase III (Austríaco de Mama e o Câncer Colorretal Grupo de Estudo [ABCSG] 8), realizado em 2,579 mulheres pós-menopausa com receptor de hormônio positivo precoce do cancro da mama que receberam uma cirurgia com ou sem radioterapia e sem quimioterapia (ver abaixo), a mudança para Um-Dex após 2 anos de tratamento adjuvante com tamoxifeno foi estatisticamente superior na sobrevivência livre de doença quando comparado ao restante fazer tamoxifeno, após um seguimento médio de 24 meses.

Quadro 4 ABCSG 8 objectivo final do ensaio e resumo dos resultados

Dois outros ensaios semelhantes (GABG / ARNO 95 e ITAÚ), num dos quais os doentes tinham sido submetidos a uma cirurgia e quimioterapia, bem como uma análise combinada fazer ABCSG 8 e do GABG/ARNO 95, apoiaram estes resultados.

O perfil de segurança de um-Dex nestes 3 estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primitivo com receptor hormonal positivo.

Densidade mineral óssea (DMO))

Nenhum estudo de fase III/IV (estudo fazer Anastrozol com o risedronato bifosfonato [SABRE]), 234 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama positivo para receptores hormonais, agendadas para tratamento com um-Dex 1 mg / dia, foram estratificadas para grupos de risco baixo, moderado e elevado, de acordo com o risco existente de fractura de fragilidade. O parâmetro primário de eficácia foi a análise da densidade da massa óssea da coluna lombar utilizando a análise de. Todos os doentes receberam tratamento com vitamina D e cálcio. Pacientes de baixo risco, o grupo recebeu Um-Dex sozinho (N=42), os moderados do grupo foram randomizados para Um-Dex mais risedronato 35 mg uma vez por semana (N=77) ou de Um-Dex mais placebo (N=77) e os do grupo de alto risco recebido Um-Dex mais risedronato 35 mg uma vez por semana (N=38). O objectivo primário foi a alteração, em relação aos valores basais, da densidade da massa óssea da comuna lombar aos 12 meses

Uma análise principal com uma duração de 12 meses demonstrou que os doentes já com um risco moderado a elevado de fractura de fragilidade não apresentaram qualquer diminuição na sua densidade da massa óssea (avaliada pela densidade mineral óssea da coluna lombar utilizando o scanner de DEXA) quando tratados com uma utilização de um-Dex 1 mg/dia em combinação com 35 mg de risedronato uma vez por semana. Especialmente, observou-se uma diminuição da DMO que não foi estatisticamente significativa no grupo de baixo risco tratado com a-Dex 1 mg/dia isolado. Estes resultados foram expressos na variável secundária de eficácia da alteração em relação aos valores basais da DMO total da anca aos 12 meses

Este estudo fornece provas de que o uso de bifosfonatos pode ser considerado sem tratamento de possível perda mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama em fase precoce, que deverão ser tratadas com um-Dex.

População pediátrica

O a-Dex não está indicado para utilização em críticas e adolescentes.).

A Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com um-Dex em um ou vários subconjuntos da população pediátrica em baixa estatura devido a uma deficiência em hormona fazer de crescimento (DGH), testotoxicose, ginecomastia e síndrome de McCune-Albright.

Baixa estatura devido a deficiência em hormona do crescimento

Um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico avaliou 52 rapazes pubertais (com idades compreendidas entre os 11 e os 16 anos) com DGH tratados durante 12 a 36 meses com um-Dex 1 mg/dia uo placebo em associação com hormona fazer crescimento. Apenas 14 índios em a-Dex completaram 36 meses.

Não foi observada diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo para os parâmetros relacionados com o crescimento da altura, altura, ficha de dados de segurança de altura previstas para adultos (pontuação fazer desvio padrão) e velocidade de altura prevista. Os dados finais sobre a altura não estavam disponíveis. Embora o número de crianças tratadas tenha sido demasiado limitado para tirar quaisquer conclusões fiáveis sobre a segurança, verificou-se um aumento da taxa de fracturas e uma tendência para uma redução da densidade mineral óssea não fazer um braço-Dex em comparação com o placebo.

Testotoxicose

Um estudo aberto, não comparativo, multicêntrico, avaliou 14 doentes fazer sexo masculino (com idades compreendidas entre os 2 e os 9 anos) com puberdade precoce familiar masculina limitada, também conhecida como testotoxicose, tratados com uma associação de um-Dex e bicalutamida. O objectivo primordial foi avaliar a eficácia e segurança deste regime de associação durante 12 meses. Treze dos 14 doentes incluidos completaram 12 meses de tratamento combinado (um dos doentes perdeu-se no seguimento). Não houve diferença significativa na taxa de crescimento após 12 meses de tratamento, em relação à taxa de crescimento durante os 6 meses anteriores à entrada sem estudo

Estudos com ginecomastia

O ensaio 0006 foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com 82 rapazes pubertais (com idades compreendidas entre os 11 e os 18 anos) com ginecomastia de duração superior a 12 meses, tratada com um-Dex 1 mg/dia uo placebo diariamente até 6 meses. Não se observa diferença significativa no número de dentes que têm uma redução de 50% ou mais no volume total da mama após 6 meses de tratamento entre o grupo tratado com a-Dex 1 mg e o grupo placebo.

O ensaio 0001 foi um estudo farmacocinético aberto de dose múltipla de a-Dex 1 mg/dia em 36 rapazes pubertais com ginecomastia de duração inferior a 12 meses. Os objectivos secundários foram avaliar a proporção de doentes com reduções do valor basal, volume calculado de ginecomastia de ambos os seios combinado de pelo menos 50% entre o dia 1 e após 6 meses de tratamento do estudo, e a tolerabilidade e segurança do doente. Uma diminuição de 50% ou mais do volume total de mama foi observada em 56% (20/36) dos meninos após 6 meses.

Estudo da síndrome de McCune-Albright

O ensaio 0046 foi um ensaio exploratório internacional, multicêntrico e aberto, de um-Dex em 28 de raparigas (dos 2 aos 10 anos de idade) com síndrome de McCune-Albright (MAS). O objectivo primordial foi avaliar a segurança e eficácia de a-Dex 1 mg/dia em dias com MAS. A eficácia do tratamento em estudo foi baseada na proporção de dentes que cumprem critérios definidos relacionados com hemorragia vaginal, idade óssea e velocidade de crescimento.

Não se observa Alteração estatisticamente significativa na frequência dos dias de hemorragia vaginal durante o tratamento. Não se verificam alterações clinicamente significativas no Estado Tanner, no volume ovárico médio ou no volume uterino médio. Não se observou uma alteração estatisticamente significativa na taxa de aumento da idade óssea durante o tratamento, comparativamente à taxa registada durante os valores basais. A taxa de crescimento (em cm/ano) foi significativamente reduzida (p<0, 05) desde o pré-tratamento até ao mês 0 até ao mês 12, e desde o pré-tratamento até ao segundo 6 meses (mês até 7 mês 12).

Absorcao

A absorvência do anastrozol é rápida e as realizações plasmáticas máximas normalmente duas horas após a administração (em jejum). Os alimentos diminuem significativamente a taxa, mas não a extensão da absorção. Não se espera que a pequena alteração na taxa de absorção resulte num efeito clínico significativo nas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio durante a administração de comprimidos a-Dex uma vez por dia. Aproximadamente 90 a 95% das concentrações plasmáticas de anastrozol no estado estacionário são obtidas 7 doses diárias e a acumulação é de 3 a 4 vezes. Não há evidência de tempo ou dependência da dose dos parâmetros farmacêuticos do anastrozol

A farmacocinética do anastrozol é independente da idade em mulheres pós-menopáusicas.

Distribuicao

O anastrozol liga-se apenas a 40% às proteínas plasmáticas.

Eliminacao

O anastrozol é eliminado regularmente com uma semi-vida de eliminação plástica de 40 a 50 horas. O anastrozol é extensamente metabolizado por mulheres pós-menopáusicas com menos de 10% da dose excretada na urina inalterada nas 72 horas seguintes à administração. O metabolismo do anastrozol ocorre por N-desalquilação, hidroxilação e glucuronidação. Os metabolitos são excretados principalmente através da urina. O triazol, o principal metabolito no plasma, não inibe a aromatase.

Compromisso Renal ou hepático

Uma depuração aparente (CL/F) fazer anastrozol, após administração oral, foi aproximadamente 30% mais baixa em voluntários com cirrose hepática estável do que nos controlos correspondentes (estudo 1033IL/0014). No entanto, como concentrações plasmáticas de anastrozol nos voluntários com cirrose hepática estavam dentro do intervalo de concentrações observadas em indivíduos normais noutros ensaios clínicos. Como concentrações plasmáticas de anastrozol observadas durante os ensaios de eficácia a longo prazo em doentes com compromisso hepático situaram-se dentro do intervalo das concentrações plasmáticas de anastrozol observadas em doentes sem compromisso hepático.

Uma depuração aparente (CL/F) fazer anastrozol, após administração oral, não foi alterada em voluntários com compromisso renal grave (TFG <30 ml/min) não há estudo 1033IL/0018, consistente com o facto de o anastrozol ser eliminado principalmente por metabolismo. Como concentrações plasmáticas de anastrozol observadas durante os ensaios de eficácia a longo prazo em doentes com compromisso renal situaram-se dentro do intervalo das concentrações plasmáticas de anastrozol observadas em doentes sem compromisso renal. Em dias com comprometimento renal grave, a administração de a-Dex deve ser eficaz com precaução.

População pediátrica

Nos rapazes com ginecomastia puberal (10-17 anos), o anastrozol foi rapidamente absorvido, foi amplamente distribuído e eliminado lentamente com uma semi-vida de aproximadamente 2 dias. A depuração do anastrozol foi mais baixa nas raparigas (3-10 anos) do que nos rapazes mais velhos e a exposição mais elevada. Anastrozole em meninas foi amplamente distribuído e potencialmente eliminado.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.