コンポーネント：
治療オプション：
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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同じ成分を持つトップ20の薬：
ゾレップは、すでにチアゾリジンジオンとスルホニル尿素で治療されている、またはチアゾリジンジオン単独またはスルホニル尿素単独では不十分な血糖コントロールを持っている2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されています。.
使用の重要な制限。
ピオグリタゾンは、内因性インスリンの存在下でのみ抗高血糖効果を発揮します。. ゾレップは、1型糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。これらの設定では効果がないためです。.
肝疾患のある患者には注意してください。.
すべての患者への推奨事項。
ゾレップは、最初のメインミールで1日1回服用する必要があります。.
Zorepタブレットは、30 mgのピオグリタゾンと2 mgのグリメピリド、または30 mgのピオグリタゾンと4 mgのグリメピリドタブレットとして入手できます。. ピオグリタゾンとグリメピリドを含む併用錠剤による治療が適切であると考えられる場合、推奨される開始用量は次のとおりです。
- 30 mg / 2 mgまたは30 mg / 4 mgを1日1回、必要に応じて、治療反応と忍容性の妥当性を評価した後、徐々に滴定します。
- グリメピリド単剤療法の管理が不十分な患者の場合:30 mg / 2 mgまたは30 mg / 4 mgを1日1回、必要に応じて、治療反応と忍容性の妥当性を評価した後、徐々に滴定します。
- ピオグリタゾン単剤療法の管理が不十分な患者の場合:治療反応と忍容性の妥当性を評価した後、必要に応じて、30 mg / 2 mgを1日1回、徐々に滴定します。
- 別の錠剤としてピオグリタゾンとグリメピリドの併用療法から変化している患者の場合:ゾレップは、すでに服用されているピオグリタゾンとグリメピリドの用量に可能な限り近い用量で服用する必要があります。
- 現在、異なるスルホニル尿素単剤療法を受けている患者、またはピオグリタゾンと異なるスルホニル尿素の併用療法からの切り替え(例:.、グリブリド、グリピジド、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド):30 mg / 2 mgを1日1回、治療反応の妥当性を評価した後に調整。. 薬物効果が重複する可能性があるため、低血糖を1〜2週間観察します。.
- 収縮機能障害のある患者の場合、15 mgから30 mgのピオグリタゾンへの滴定が安全に許容された後にのみ、承認済みの最低用量のゾレプを処方する必要があります。.
ゾレップの開始後または用量の増加後、低血糖症、体重増加、浮腫、うっ血性心不全の兆候や症状などの体液貯留に関連する副作用について患者を注意深く監視します。.
Zorepを開始する前に、肝臓検査(アラニン血清とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン)を取得する必要があります。. ゾレプによる治療中の肝臓検査の定期的なモニタリングは、肝疾患のない患者には推奨されません。. ゾレップの開始前に肝検査異常がある患者、またはゾレップの服用中に異常な肝検査を受けていることが判明した患者は、警告と注意事項に記載されているように管理する必要があります。.
インスリン分 ⁇ 器またはインスリンとの併用。
ゾレプとインスリン分 ⁇ 器を併用した患者で低血糖症が発生した場合、インスリン分 ⁇ 器の用量を減らす必要があります。.
ゾレプとインスリンを併用した患者で低血糖症が発生した場合、インスリンの用量を10%から25%減らす必要があります。. インスリン投与量のさらなる調整は、血糖反応に基づいて個別化されるべきです。.
強力なCYP2C8阻害剤との併用。
ピオグリタゾンと強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルの同時投与により、ピオグリタゾンへの曝露が約3倍に増加します。. したがって、ゲムフィブロジルまたは他の強力なCYP2C8阻害剤と組み合わせて使用 すると、ピオグリタゾンの最大推奨用量は1日15 mgになります。. ゲムフィブロジルまたは他のCYP2C8阻害剤を同時投与する必要がある場合、ゾレプ中のピオグリタゾンの最小用量が15 mgを超えるため、患者はゾレプの個々の成分に切り替える必要があります。 薬物相互作用。 と。 臨床薬理学。].
コールセベラムとの併用。
コレセベラムをグリメピリドと同時投与すると、最大血漿濃度とグリメピリドへの総曝露量が減少します。. したがって、ゾレプはコールセベラムの少なくとも4時間前に投与する必要があります。 薬物相互作用。 と。 臨床薬理学。].
- 確立されたNYHAクラスIIIまたはIV心不全の患者の開始。.
- ピオグリタゾン、グリメピリド、またはゾレプの他の成分に対する過敏症が知られている患者に使用します。.
- スルホンアミド誘導体に対するアレルギー反応の既知の歴史を持つ患者での使用。.
グリメピリドによる報告された過敏反応には、そう ⁇ の有無にかかわらず皮膚の発疹や、より深刻な反応(例:.、アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、呼吸困難)。
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
うっ血性心不全。
ピオグリタゾン。
他のチアゾリジンジオネスと同様に、ピオグリタゾンは、単独または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用 すると、用量に関連した体液貯留を引き起こす可能性があり、ゾレップをインスリンと組み合わせて使用 する場合に最も一般的です。. 体液貯留はうっ血性心不全を引き起こすか、悪化させる可能性があります。. うっ血性心不全の兆候と症状がないか患者を観察する必要があります。. うっ血性心不全が発生した場合は、現在のケアの基準に従って管理する必要があり、ゾレプの中止または減量を検討する必要があります。.
低血糖。
グリメピリド。
ゾレプの成分であるグリメピリドを含むすべてのスルホニル尿素は、重度の低血糖を引き起こす可能性があります。. 低血糖症の結果として、患者の集中力と反応能力が損なわれる可能性があります。. これらの障害は、他の機械の運転や操作など、これらの能力が特に重要な状況でリスクをもたらす可能性があります。. 重度の低血糖は、無意識またはけいれんを引き起こし、一時的または永続的な脳機能障害または死亡を引き起こす可能性があります。.
患者は低血糖を認識して管理するように教育されなければなりません。. 低血糖の素因がある可能性のある患者でゾレップの投与を開始および増加する場合は注意してください(例:.、高齢者、腎障害のある患者、他の抗糖尿病薬の患者)。. 衰弱または栄養失調の患者、および副腎、下垂体、または肝機能障害のある患者は、特にグルコース低下薬の血糖降下作用を受けやすい。. 低血糖症は、カロリー摂取量が不足している場合、激しいまたは長時間の運動後、またはアルコールが摂取された場合にも発生する可能性が高くなります。.
低血糖の早期警告症状は、自律神経障害の患者、高齢者、およびベータアドレナリン遮断薬やその他の交感神経薬を服用している患者では、異なるか、それほど顕著ではありません。. これらの状況は、患者が低血糖に気づく前に、重度の低血糖症を引き起こす可能性があります。.
過敏反応。
グリメピリド。
アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群などの深刻な反応を含む、ゾレプの成分であるグリメピリドで治療された患者における過敏反応の市販後報告があります。. 過敏反応が疑われる場合は、直ちにゾレプを中止し、反応の他の潜在的な原因を評価し、糖尿病の代替治療を開始します。.
スルホニル尿素による心血管死亡率のリスク増加の可能性。
グリメピリド。
経口血糖降下薬の投与は、食事療法のみまたは食事療法とインスリンによる治療と比較して、心血管死亡率の増加と関連していると報告されています。. この警告は、インスリン非依存性患者の血管合併症の予防または遅延におけるグルコース低下薬の有効性を評価するために設計された長期前向き臨床試験である大学グループ糖尿病プログラム(UGDP)が実施した研究に基づいています糖尿病。. この研究には、4つの治療グループの1つにランダムに割り当てられた823人の患者が参加しました。.
UGDPは、食事と固定用量のトルブタミド(1日あたり1.5グラム)で5〜8年間治療された患者の心血管死亡率は、食事のみで治療された患者の約2.5倍であったと報告しました。. 総死亡率の大幅な増加は観察されませんでしたが、トルブタミドの使用は心血管死亡率の増加に基づいて中止され、それにより研究が全体的な死亡率の増加を示す機会が制限されました。. これらの結果の解釈に関する論争にもかかわらず、UGDP研究の結果は、この警告の適切な基礎を提供します。. 患者は、グリメピリド錠の潜在的なリスクと利点、および代替治療方法について知らされるべきです。.
スルホニル尿素クラスの薬物は1つだけですが。 (トルブタミド。) この研究に含まれていました。, 安全の観点から、この警告はこのクラスの他の経口血糖降下薬にも適用される可能性があると考えるのは賢明です。, 作用機序と化学構造におけるそれらの密接な類似性を考慮して。.
肝効果。
ピオグリタゾン。
推定原因を確立するために必要な情報が不十分ですが、ピオグリタゾンを服用している患者では、致命的および非致命的な肝不全の市販後報告があります。. これまでのところ、ピオグリタゾン対照臨床試験データベースには、薬物誘発肝毒性の証拠はありません。.
2型糖尿病の患者は、脂肪肝疾患または一時的なうっ血性心不全の心臓病を患っている可能性があり、どちらも肝臓検査異常を引き起こす可能性があり、他の形態の肝疾患も有し、その多くは治療または管理できます。. したがって、ゾレプ療法を開始する前に、肝臓検査パネル(血清アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン)を入手して患者を評価することをお勧めします。. 異常な肝検査を受けた患者では、ゾレプは注意して開始する必要があります。.
疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿や黄 ⁇ など、肝障害を示す可能性のある症状を報告する患者を対象に、肝臓検査を迅速に測定します。. この臨床状況において、患者が異常な肝検査(ALTが参照範囲の上限を3倍以上)していることが判明した場合は、ゾレップ治療を中断し、考えられる原因を特定するために調査を行う必要があります。. Zorepは、肝臓検査の異常について別の説明なしに、これらの患者で再開すべきではありません。.
血清ALTが参照範囲の3倍を超え、血清総ビリルビンが参照範囲の2倍を超える代替病因のない患者は、重度の薬物誘発性肝障害のリスクがあり、ゾレプで再開すべきではありません。. 血清ALTまたはビリルビンの上昇が少なく、考えられる原因が代替の患者の場合、ゾレップによる治療は注意して使用できます。.
⁇ 腫瘍ピオグリタゾン。
腫瘍は、2年間の発がん性試験で雄ラットの ⁇ に観察された。. さらに、3年間のPROactive臨床試験中に、ピオグリタゾンに無作為化された2605人中14人(0.54%)とプラセボに無作為化された2633人中5人(0.19%)の患者が ⁇ 癌と診断されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ピオグリタゾンでは6例(0.23%)、プラセボでは2例(0.08%)でした。. 試験の完了後、患者の大規模なサブセットが最大10年間観察され、ピオグリタゾンへの追加の曝露はほとんどありませんでした。. PROactiveと観察の両方のフォローアップの13年間、 ⁇ 癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者間で差はありませんでした(HR = 1.00; [95%CI:0.59–1.72])。.
ピオグリタゾンに暴露された患者の ⁇ がんのリスクに関する所見は、観察研究によって異なります。ピオグリタゾンに関連する ⁇ がんのリスクが増加しない人もいれば、増加した人もいました。.
米国で実施された大規模な前向き10年間の観察コホート研究では、ピオグリタゾンに曝露したことがない患者と比較して、ピオグリタゾンに曝露した糖尿病患者の ⁇ がんのリスクに統計的に有意な増加は見られませんでした(HR = 1.06 [95%CI 0.89– 1.26])。.
イギリスのデータを用いて実施された遡及的コホート研究では、ピオグリタゾンへの暴露と ⁇ 癌との間に統計的に有意な関連が見つかりました(HR:1.63; [95%CI:1.22–2.19])。.
累積線量またはピオグリタゾンへの曝露の累積期間と ⁇ 癌との関連は、米国での10年間の観察研究を含む一部の研究では検出されませんでしたが、他の研究では検出されました。. これらおよび他の研究に固有の一貫性のない発見と制限は、観察データの決定的な解釈を排除します。.
ピオグリタゾンは、 ⁇ 腫瘍のリスクの増加と関連している可能性があります。. ピオグリタゾンが ⁇ 腫瘍の腫瘍促進因子であるかどうかを判断するにはデータが不十分です。.
したがって、Zorepは活発な ⁇ 癌の患者には使用しないでください。 ⁇ 癌の既往歴のある患者では、血糖コントロールの利点とZorepによる癌再発の未知のリスクを考慮する必要があります。.
浮腫。
ピオグリタゾン。
対照臨床試験では、ピオグリタゾンで治療された患者ではプラセボ治療を受けた患者よりも浮腫がより頻繁に報告され、用量に関連しています。. 市販後の経験では、新たな発症または悪化する浮腫の報告を受けています。.
ゾレップは浮腫の患者には注意して使用する必要があります。. ピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオネは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全を悪化または引き起こす可能性があるため、うっ血性心不全のリスクがある患者ではZorepを注意して使用する必要があります。. ゾレプで治療された患者は、うっ血性心不全の兆候と症状がないか監視する必要があります。.
骨折。
ピオグリタゾン。
PROactive(Macrovascular EventsのPioglitazone臨床試験の前向き)では、2型糖尿病とマクロ血管疾患の病歴のある5238人の患者が無作為にピオグリタゾン(N = 2605)に割り付けられ、毎日最大45 mgの力滴定またはプラセボ(N = 2633 )標準的なケアに加えて。. 34.5か月の平均追跡調査中、女性の骨折の発生率は、ピオグリタゾンの5.1%(44/870)対プラセボの2.5%(23/905)でした。. この違いは、治療の最初の年の後に認められ、研究の過程で持続しました。. 女性患者で観察された骨折の大部分は、下肢と遠位上肢を含む非脊椎骨折でした。. 骨折の発生率の増加は、ピオグリタゾン(1.7%)とプラセボ(2.1%)で治療された男性では観察されませんでした。. 骨折のリスクは、ゾレプで治療された患者、特に女性患者のケアで考慮されるべきであり、現在のケアの基準に従って骨の健康を評価および維持することに注意が払われるべきです。.
溶血性貧血。
グリメピリド。
スルホニル尿素は、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者に溶血性貧血を引き起こす可能性があります。. ゾレプにはスルホニル尿素剤のクラスに属するグリメピリドが含まれているため、G6PD欠乏症の患者には注意して、非スルホニル尿素代替の使用を検討してください。. G6PD欠乏症を知らなかったグリメピリドを投与された患者における溶血性貧血の市販後報告もあります。.
黄斑浮腫。
ピオグリタゾン。
黄斑浮腫は、ピオグリタゾンまたは別のチアゾリジンジオンを服用していた糖尿病患者の市販後の経験で報告されています。. 一部の患者は視力障害または視力の低下を示しましたが、他の患者は定期的な眼科検査で診断されました。.
ほとんどの患者は、黄斑浮腫が診断されたときに末 ⁇ 性浮腫を持っていました。. 一部の患者は、チアゾリジンジオンの中止後に黄斑浮腫が改善しました。.
糖尿病患者は、現在の治療基準に従って眼科医による定期的な眼科検査を受ける必要があります。. 視覚症状を報告する糖尿病患者は、患者の基礎疾患やその他の身体的所見に関係なく、直ちに眼科医に紹介されるべきです。.
脳血管の結果。
ゾレップによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床試験はありません。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者表示(。患者情報。).
- ゾレップは心不全の症状のある患者には推奨されないことを患者に通知します。.
- 重度の心不全(NYHAクラスIIIまたはIV)の患者は、リスクがそのような患者の利益を超えるため、ゾレップを開始できないことを患者に通知します。.
- 食事の指示に従い、血糖値とグリコシル化ヘモグロビンを定期的に検査するように患者に指示することが重要です。. 発熱、外傷、感染症、または手術などのストレスの期間中、薬の要件が変わる可能性があり、患者は直ちに医師の診察を受けるように促されるべきです。. 患者には、ゾレプの潜在的なリスクと利点、および代替治療方法についても通知する必要があります。.
- ⁇ がんが原因である可能性があるため、治療中に発症または増加する、筋膜血尿または排尿困難などの他の症状の兆候を迅速に報告するよう患者に指示します。.
- ゾレプ療法を開始する前に、低血糖のリスク、その症状と治療、およびその発症にかかりやすい状態を患者と責任ある家族に説明する必要があります。. ゾレップと他の抗高血糖薬との併用療法も低血糖症を引き起こす可能性があります。.
- ゾレップにいる間、体重や浮腫が異常に急速に増加したり、息切れや心不全の他の症状を発症した患者は、直ちにこれらの症状を医師に報告する必要があります。.
- 原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、または暗い尿がある場合は、肝毒性が原因である可能性があるため、ゾレプの服用を直ちに中止し、直ちに医師の診察を受けてください。.
- 他のチアゾリジンジオネスと同様に、ピオグリタゾンによる治療は、排卵への影響のために閉経前の無排卵女性の一部に意図しない妊娠をもたらす可能性があることを女性患者に知らせます。.
- 患者は、最初のメインミールで1日1回ゾレプを1回投与するように指示され、投与量の変更は医師の指示がある場合にのみ行うように指示されます。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
ゾレップを用いた動物実験は行われていません。. 以下のデータは、ピオグリタゾンまたはグリメピリドを個別に使用した研究の結果に基づいています。.
ピオグリタゾン。
2年間の発がん性試験が、63 mg / kgまでの経口投与量で雄と雌のラットを用いて実施されました(mg / mに基づく45 mgの最大推奨ヒト経口投与量の約14倍)。2)。. 薬物誘発腫瘍は、雄ラットの ⁇ を除いて、どの臓器でも観察されなかった。. 良性および/または悪性の移行細胞腫瘍が4 mg / kg /日以上の雄ラットで観察された(mg / mに基づく最大推奨ヒト経口投与量とほぼ等しい)。2)。. その後の刺激と過形成を伴う尿計算は、雄ラットで観察された ⁇ 腫瘍のメカニズムとして仮定されました。. 微積分形成を減らすために食事の酸性化を利用した雄ラットを用いた2年間の機械的研究は、2009年に完了しました。. 食事の酸性化は減少しましたが、 ⁇ の過形成変化を廃止しませんでした。. 微積分が存在すると、ピオグリタゾンに対する過形成反応が悪化しましたが、過形成変化の主な原因は考慮されていませんでした。.
オスのラットにおける ⁇ 所見のヒトとの関連性は除外できない。.
2年間の発がん性試験も、100 mg / kg /日までの経口投与で雄および雌マウスで実施されました(mg / mに基づく最大推奨ヒト経口投与量の約11倍)。2)。. 薬物誘発腫瘍はどの臓器でも観察されなかった。.
塩酸ピオグリタゾンは、Ames細菌アッセイ、哺乳動物細胞前方遺伝子変異アッセイ(CHO / HPRTおよびAS52 / XPRT)を含む一連の遺伝毒性学研究で変異原性がありませんでした。 in vitro。 CHL細胞を使用した細胞遺伝学アッセイ、予定外のDNA合成アッセイ、および in vivo。 小核アッセイ。.
交配および妊娠の前および全体を通して、毎日40 mg / kgまでの塩酸ピオグリタゾンの経口投与で、雄および雌ラットで生殖能力への悪影響は観察されませんでした(mg / mに基づく最大推奨ヒト経口投与量の約9倍)。2).
グリメピリド。
30か月間の完全飼料(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の約340倍)で最大5000 ppm(ppm)の用量でのラットの研究では、発がんの証拠は見られませんでした。. マウスでは、グリメピリドを24か月間投与すると、用量に関連した良性の ⁇ 腺腫形成が増加し、慢性 ⁇ 刺激の結果であると考えられていました。. 完全な飼料で320 ppm、または46-54 mg / kg体重/日の用量で、マウスの腺腫形成は観察されませんでした。. これは、表面積に基づいて、1日1回8 mgの最大ヒト推奨用量の約35倍です。.
グリメピリドは、一連の変異原性がありませんでした。 in vitro。 と。 in vivo。 変異原性試験(エイムス試験、体細胞変異、染色体異常、予定外のDNA合成およびマウス小核試験)。.
2500 mg / kg体重(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の> 1,700倍)まで暴露された動物の雄マウス生殖能力に対するグリメピリドの影響はありませんでした。. グリメピリドは、4000 mg / kg体重(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の約4,000倍)まで投与された雄および雌ラットの生殖能力に影響を与えませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
妊娠中の女性におけるゾレプまたはピオグリタゾンの限られたデータは、主要な先天性欠損症または流産の薬物関連リスクを決定するには十分ではありません。. 妊娠中にグリメピリドを使用した場合、胎児および新生児の副作用と薬物中止に関連する臨床上の考慮事項があります。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります。.
体表面積に基づいて、45 mgの臨床用量のそれぞれ5倍および35倍までの曝露で、器官形成中に妊娠中のラットおよびウサギにピオグリタゾンを投与した場合、有害な発達への影響は観察されませんでした。. 器官形成中の妊娠中のラットとウサギへのグリメピリドの投与は、体表面積に基づいて、それぞれ50(ラット)と0.1倍(ウサギ)の用量で胎児死亡率を高め、それぞれ8 mgの臨床用量でした。.
主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは、HbA1c> 7の妊娠前糖尿病の女性では6〜10%であり、HbA1c> 10の女性では20〜25%と高いと報告されています。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母体および/または胚/胎児のリスク。
妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、出産および出産の合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、まだ出産、および巨視関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
胎児/新生児の副作用。
妊娠中にスルホニル尿素で治療される妊娠糖尿病の女性の新生児は、新生児集中治療室への入院のリスクが高くなる可能性があり、呼吸困難、低血糖、出産傷害を発症し、妊娠年齢では大きくなる可能性があります。. 4〜10日間続く重度の低血糖が、出産時にスルホニル尿素を投与された母親から生まれた新生児で報告されており、半減期が長い薬剤の使用が報告されています。. 低血糖症と呼吸困難症の症状がないか新生児を観察し、それに応じて管理します。.
妊娠中および産後の用量調整。
出産時にスルホニル尿素を投与された母親から生まれた新生児の重度の低血糖が長引いたという報告があるため、ゾレップは出産予定日の少なくとも2週間前に中止する必要があります。.
データ。
動物データ。
ピオグリタゾンとグリメピリド。
ゾレプの複合製品を使用して動物生殖研究を実施しなかった。. 以下のデータは、ゾレプの個々のコンポーネントを使用して行われた研究に基づいています。.
ピオグリタゾン。
器官形成中に妊娠中のラットに投与されたピオグリタゾンは、20 mg / kg(45 mg臨床用量の約5倍)の用量で有害な発達への影響を引き起こしませんでしたが、分 ⁇ を遅らせ、40および80 mg / kgで胚胎児の生存率を低下させました。体表面積による45 mg臨床用量の9倍以上。. 器官形成中にピオグリタゾンを投与された妊娠中のウサギでは、80 mg / kg(45 mg臨床用量の約35倍)で有害な発生影響は観察されませんでしたが、160 mg / kgで胚胎児の生存率が低下し、45 mg臨床用量の約69倍になりました、体表面積別。. 妊娠後期および授乳中に妊娠中のラットがピオグリタゾンを受けた場合、体重の減少に起因する出生後の発達の遅延は、体表面積ごとに、母体用量10 mg / kg以上または45 mg臨床用量の2倍以上で子孫に発生しました。.
グリメピリド。
胎児死亡は、体表面積に基づいて、臓器形成期にグリメピリドを投与されたラットおよびウサギで、50倍(ラット)および0.1倍(ウサギ)の8 mg臨床用量で発生しました。. この胎児毒性は、母体低血糖を誘発する用量でのみ観察され、グリメピリドの薬理学的(低血糖)作用に直接関連していると考えられており、他のスルホニル尿素と同様に認められています。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のピオグリタゾンまたはグリメピリドの存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. ピオグリタゾンとグリメピリドはラットミルクに含まれています。ただし、授乳生理学の種固有の違いにより、動物のデータは母乳中の薬物レベルを確実に予測できない場合があります。.
母乳育児の発達的および健康上の利点は、ゾレップに対する母親の臨床的必要性、およびゾレップまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の乳児に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.
データ。
ラットでの出生前および出生後の研究中に、グリメピリドは授乳中の乳 ⁇ および授乳中のラットの子の血清に存在しました。. 授乳中に高レベルのグリメピリドにさらされた子孫は、出生後の期間に骨格異常(上腕骨の短縮、肥厚、曲げ)を発症しました。.
生殖能力の女性と男性。
他のチアゾリジンジオンと同様に、ピオグリタゾンによる治療は一部の無排卵女性に排卵をもたらす可能性があるため、閉経前の女性との意図しない妊娠の可能性について話し合います。.
小児用。
小児患者におけるゾレプの安全性と有効性は確立されていません。.
ゾレップは、体液貯留とうっ血性心不全、骨折、 ⁇ 腫瘍など、成人で観察された悪影響に基づいて小児患者に使用することは推奨されません。.
グリメピリド。
グリメピリドの薬物動態、有効性、安全性は、以下のように2型糖尿病の小児患者で評価されています。. グリメピリドは、体重と低血糖への悪影響のため、小児患者には推奨されません。.
グリメピリドの1 mg単回投与の薬物動態は、10歳から17歳までの2型糖尿病(男性= 7、女性= 23)の30人の患者で評価されました。. 平均(±SD)AUC(0-last)(339±203 ng•hr / mL)、Cmax(102±48 ng / mL)およびt。1/2。 グリメピリドの(3.1±1.7時間)は、成人の履歴データ(AUC(0-last)315±96 ng•hr / mL、Cmax 103±34 ng / mLおよびt。1/2。 5.3±4.1時間)。.
小児患者におけるグリメピリドの安全性と有効性は、2型糖尿病の272人の患者(8〜17歳)をグリメピリド(n = 135)またはメトホルミン(n = 137)に無作為化した単一盲検24週間試験で評価されました。. 治療歴のない患者(無作為化前に少なくとも2週間食事と運動のみで治療された患者)と以前に治療された患者(以前に治療された、または現在少なくとも3か月間他の経口抗糖尿病薬で治療された患者)の両方が参加する資格がありました。. 研究開始時に経口抗糖尿病薬を投与されていた患者は、ウォッシュアウト期間なしで無作為化する前にこれらの薬を中止しました。. グリメピリドは1 mgで開始されました。, そして、2まで滴定しました。, 4または8 mg。 (最終投与量4 mgの平均。) 第12週まで。, セルフモニタリングの空腹時血糖値<126 mg / dLをターゲットにしています。メトホルミンは1日2回500 mgで開始され、12週目に1日2回1000 mgまで滴定されました。 (最終投与量1365 mg。).
24週間後、グリメピリドとメトホルミンの間のHbA1cの全体的な平均治療差は0.2%で、メトホルミンを支持しました(95%信頼区間-0.3%〜+ 0.6%)。.
これらの結果に基づいて、試験は、メトホルミンと比較してグリメピリドでHbA1cの同様の減少を示すというその主要な目的を満たしていませんでした。.
グリメピリドで治療された小児患者の副作用のプロファイルは、成人で観察されたものと同様でした。.
グリメピリドで治療された小児患者の4%とメトホルミンで治療された小児患者の1%で、血糖値が36 mg / dL未満で記録された血糖イベントが観察されました。. 各治療グループの1人の患者が重度の低血糖エピソードを経験しました(重症度は、観察された兆候と症状に基づいて調査員によって決定されました)。.
老人用。
低血糖のリスクを最小限に抑えるには、ゾレプの初期投与量、投与量の増加、維持投与量を控えめにする必要があります。. ゾレプ療法の開始とその後の用量調整の間、老人患者は低血糖症について注意深く観察されるべきです。.
ピオグリタゾン。
16〜26週間の二重盲検プラセボ対照単剤療法試験でピオグリタゾンで治療された合計92人の患者(15.2%)は65歳以上で、2人の患者(0.3%)は75歳以上でした。. スルホニル尿素試験への2つのプールされた16〜24週間のアドオンでは、ピオグリタゾンで治療された201人の患者(18.7%)が65歳以上、19人(1.8%)が75歳以上でした。. メトホルミン試験への2つのプールされた16〜24週間のアドオンでは、ピオグリタゾンで治療された155人の患者(15.5%)が65歳以上、19人(1.9%)が75歳以上でした。. インスリン試験への2つのプールされた16〜24週間のアドオンでは、ピオグリタゾンで治療された272人の患者(25.4%)が65歳以上、22人(2.1%)が75歳以上でした。. PROactiveでは、ピオグリタゾンで治療された1068人の患者(41.0%)が65歳以上、42人(1.6%)が75歳以上でした。.
ピオグリタゾンを用いた薬物動態研究では、高齢者と若年患者の間の薬物動態パラメーターに有意差は観察されませんでした。.
臨床経験では、高齢者(65歳以上)と若い患者の間の有効性と安全性の違いは確認されていませんが、これらの結論は、75歳以上の患者のサンプルサイズが小さいことで制限されています。.
グリメピリド。
グリメピリドの臨床試験では、3491人の患者のうち1053人(30%)が65歳以上でした。. これらの患者と若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでしたが、一部の高齢者のより高い感度を除外することはできません。.
2型糖尿病≤65歳(n = 49)の患者と65歳(n = 42)を超える患者の間でグリメピリドの薬物動態に有意差はありませんでした。.
グリメピリドは腎臓から実質的に排 ⁇ されます。. 高齢患者は腎機能障害を起こす可能性が高くなります。. さらに、低血糖は高齢者では認識が難しい場合があります。. ゾレップを開始し、この患者集団でゾレプの用量を増やすときは注意してください。.
腎障害。
低血糖のリスクを最小限に抑えるには、ゾレプの初期投与量、投与量の増加、維持投与量を控えめにする必要があります。. ゾレプ療法の開始とその後の用量調整の間、これらの患者は低血糖症について注意深く観察されるべきです。.
2型糖尿病と腎障害のある16人の患者を対象に、3か月間毎日1 mg〜8 mgの範囲の用量を使用して、複数回投与の滴定研究が行われました。. ベースラインクレアチニンクリアランスは10〜60 mL / minの範囲でした。. グリメピリドの薬物動態は複数回投与の滴定研究で評価され、結果は単回投与試験に登録された患者で観察された結果と一致していた。. どちらの研究でも、腎機能が損なわれたときにグリメピリドの相対総クリアランスが増加しました。. どちらの研究も、腎障害のある患者では2つの主要な代謝産物の排除が減少することを示した。.
以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。
- うっ血性心不全。
- 低血糖。
- 浮腫。
- 骨折。
- 溶血性貧血。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
プラセボとスルホニル尿素およびピオグリタゾンの間の制御された16週間の臨床試験で患者の少なくとも5%で報告された有害事象。 (15 mgと30 mgを合わせたもの。) プラススルホニル尿素治療群は上気道感染症でした。 (15.5%と16.6%。) 偶発的な怪我。 (8.6%と3.5%。) 浮腫/末 ⁇ 浮腫の組み合わせ。 (2.1%と7.2%。) それぞれ。.
ピオグリタゾン30 mgとスルホニル尿素およびピオグリタゾン45 mgとスルホニル尿素を比較した24週間の研究からの任意の併用治療グループの患者の少なくとも5%で報告された有害事象の発生率とタイプを表1に示します。; 2つの治療グループ間の研究の中止をもたらす有害事象の発生率は6%と9.7%でした。, それぞれ。.
表1。. 24週間の研究中に、任意の治療グループの患者の5%以上で発生した有害事象。
| 有害事象。 | ピオグリタゾン30 mg。 +スルホニル尿素。 N = 351。 n(%)。 | ピオグリタゾン45 mg。 +スルホニル尿素。 N = 351。 n(%)。 |
| 低血糖。 | 47(13.4)。 | 55(15.7)。 |
| 上部呼吸管感染症。 | 43(12.3)。 | 52(14.8)。 |
| 体重が増加しました。 | 32(9.1)。 | 47(13.4)。 |
| 浮腫下肢。 | 20(5.7)。 | 43(12.3)。 |
| 頭痛。 | 25(7.1)。 | 14(4.0)。 |
| 尿路感染症。 | 20(5.7)。 | 24(6.8)。 |
| 下 ⁇ 。 | 21(6.0)。 | 15(4.3)。 |
| 吐き気。 | 18(5.1)。 | 14(4.0)。 |
| 四肢の痛み。 | 19(5.4)。 | 14(4.0)。 |
米国の二重盲検研究では、ピオグリタゾンとスルホニル尿素で治療された患者の2%以下で貧血が報告されました。.
ピオグリタゾン。
2型糖尿病の8500人以上の患者が、無作為化二重盲検対照臨床試験でピオグリタゾンで治療されました。これには、PROactive臨床試験で2型糖尿病とピオグリタゾンで治療された大血管疾患の患者2605人が含まれます。. これらの試験では、6000人以上の患者が6か月以上ピオグリタゾンで治療され、4500人以上の患者が1年以上ピオグリタゾンで治療され、3000人以上の患者が少なくとも2年間ピオグリタゾンで治療されています。.
6つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照単剤療法と16〜24週間の追加併用療法試験では、有害事象による離脱の発生率は、ピオグリタゾンで治療された患者では4.5%、コンパレーターで治療された患者では5.8%でした。患者。. 離脱につながる最も一般的な有害事象は不十分な血糖コントロールに関連していましたが、これらの事象の発生率はプラセボ(3.0%)よりもピオグリタゾンでは低かった(1.5%)。.
PROactive試験では、有害事象による離脱の発生率は、ピオグリタゾンで治療された患者では9.0%、プラセボで治療された患者では7.7%でした。. うっ血性心不全は、ピオグリタゾンで治療された患者の1.3%とプラセボで治療された患者の0.6%で離脱につながる最も一般的な深刻な有害事象でした。.
一般的な有害事象:16〜26週間の単剤療法試験。
ピオグリタゾンの3つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照単剤療法試験で報告された一般的な有害事象の発生率とタイプの概要を表2に示します。. 報告されている用語は、5%を超える発生率で発生した用語を表しており、プラセボを投与された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的です。. これらの有害事象はいずれもピオグリタゾンの投与量に関連していませんでした。.
表2。. 3つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照臨床試験のピオグリタゾン単剤療法:発生率5%以上で報告された有害事象は、プラセボで治療された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的です。
| 患者の割合。 | ||
| プラセボ。 N = 259。 | ピオグリタゾン。 N = 606。 | |
| 上部呼吸管感染症。 | 8.5。 | 13.2。 |
| 頭痛。 | 6.9。 | 9.1。 |
| 副鼻腔炎。 | 4.6。 | 6.3。 |
| 筋肉痛。 | 2.7。 | 5.4。 |
| ⁇ 頭炎。 | 0.8。 | 5.1。 |
PROactive試験で報告された一般的な有害事象の全体的な発生率とタイプの概要を表3に示します。. 報告されている用語は、5%を超える発生率で発生した用語を表しており、プラセボを投与された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的です。.
表3。. PROactive Trial:ピオグリタゾンで治療された患者の5%以上で報告された有害事象の発生率と種類、およびプラセボよりも一般的。
| 患者の割合。 | ||
| プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | |
| 低血糖。 | 18.8。 | 27.3。 |
| 頭痛。 | 15.3。 | 26.7。 |
| 心不全。 | 6.1。 | 8.1。 |
| 極度の痛み。 | 5.7。 | 6.4。 |
| 背中の痛み。 | 5.1。 | 5.5。 |
| 胸の痛み。 | 5.0。 | 5.1。 |
| 患者のフォローアップの平均期間は34.5か月でした。. |
うっ血性心不全。
うっ血性心不全に関連する有害事象の発生率の概要は、スルホニル尿素試験への16〜24週間のアドオン、インスリン試験への16〜24週間のアドオン、およびメトホルミン試験への16〜24週間のアドオン。. 致命的な出来事はありませんでした。.
表4。. うっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害事象。
| ピオグリタゾンまたはプラセボで治療された患者はスルホニル尿素に追加されました。 | |||||
| 患者の数(%)。 | |||||
| プラセボ対照試験。 (16週間)。 | 非制御二重盲検試験。 (24週間)。 | ||||
| プラセボ。 +スルホニル尿素。 N = 187。 | ピオグリタゾン。 15 mg。 +スルホニル尿素。 N = 184。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 +スルホニル尿素。 N = 189。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 +スルホニル尿素。 N = 351。 | ピオグリタゾン。 45 mg。 +スルホニル尿素。 N = 351。 | |
| 少なくとも1つのうっ血性心不全イベント。 | 2(1.1%)。 | 0 | 0 | 1(0.3%)。 | 6(1.7%)。 |
| 入院。 | 2(1.1%)。 | 0 | 0 | 0 | 2(0.6%)。 |
| ピオグリタゾンまたはプラセボで治療された患者がインスリンに追加されました。 | |||||
| 患者の数(%)。 | |||||
| プラセボ対照試験。 (16週間)。 | 非制御二重盲検試験。 (24週間)。 | ||||
| プラセボ。 +インスリン。 N = 187。 | ピオグリタゾン。 15 mg。 +インスリン。 N = 191。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 +インスリン。 N = 188。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 +インスリン。 N = 345。 | ピオグリタゾン。 45 mg。 +インスリン。 N = 345。 | |
| 少なくとも1つのうっ血性心不全イベント。 | 0 | 2(1.0%)。 | 2(1.1%)。 | 3(0.9%)。 | 5(1.4%)。 |
| 入院。 | 0 | 2(1.0%)。 | 1(0.5%)。 | 1(0.3%)。 | 3(0.9%)。 |
| ピオグリタゾンまたはプラセボで治療された患者がメトホルミンに追加されました。 | |||||
| 患者の数(%)。 | |||||
| プラセボ対照試験。 (16週間)。 | 非制御二重盲検試験。 (24週間)。 | ||||
| プラセボ。 +メトホルミン。 N = 160。 | ピオグリタゾン30 mg +メトホルミン。 N = 168。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 +メトホルミン。 N = 411。 | ピオグリタゾン。 45 mg。 +メトホルミン。 N = 416。 | ||
| 少なくとも1つのうっ血性心不全イベント。 | 0 | 1(0.6%)。 | 0 | 1(0.2%)。 | |
| 入院。 | 0 | 1(0.6%)。 | 0 | 1(0.2%)。 | |
2型糖尿病とNYHAクラスIIまたは初期クラスIIIのうっ血性心不全の患者は無作為化され、30 mg〜45 mgの1日量でピオグリタゾンを用いて24週間の二重盲検治療を受けました。 (n = 262。) または10 mgから15 mgの毎日の用量でのグリブリド。 (n = 256。). この研究で報告されたうっ血性心不全に関連する有害事象の発生率の要約を表5に示します。.
表5。. NYHAクラスIIまたはIIICのうっ血性心不全の患者における、ピオグリタゾンまたはグリブリドで治療されたうっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害事象。
| 被験者の数(%)。 | ||
| ピオグリタゾン。 N = 262。 | グリブリド。 N = 256。 | |
| 心血管の原因による死亡(裁定)。 | 5(1.9%)。 | 6(2.3%)。 |
| CHFを悪化させるための一晩入院(裁定)。 | 26(9.9%)。 | 12(4.7%)。 |
| CHFの緊急治療室訪問(審査済み)。 | 4(1.5%)。 | 3(1.2%)。 |
| CHFの緊急治療室訪問(審査済み)。 | 4(1.5%)。 | 3(1.2%)。 |
| 研究中にCHFの進行を経験している患者。 | 35(13.4%)。 | 21(8.2%)。 |
PROactive試験中に発生した入院につながるうっ血性心不全イベントを表6にまとめます。.
表6。. PROactiveTrialでのうっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害事象。
| 患者の数(%)。 | ||
| プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | |
| 少なくとも1つの入院CHFイベント。 | 108(4.1%)。 | 149(5.7%)。 |
| ファタ。 | 22(0.8%)。 | 25(1%)。 |
| 入院、致命的ではない。 | 86(3.3%)。 | 124(4.7%)。 |
心血管の安全。
PROactive試験では、2型糖尿病とマクロ血管疾患の病歴のある5238人の患者が、標準治療に加えて、ピオグリタゾン(N = 2605)、1日あたり最大45 mgの力滴定、またはプラセボ(N = 2633)に無作為化されました。. ほとんどすべての患者(95%)は心血管薬(ベータ遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチン、および線維酸塩)を受けていました。. ベースライン時の患者の平均年齢は62歳、糖尿病の平均期間は9.5歳、平均HbA1cは8.1%でした。. フォローアップの平均期間は34.5か月でした。.
この試験の主な目的は、マクロ血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者の死亡率とマクロ血管 ⁇ 患率に対するピオグリタゾンの効果を調べることでした。. 主要な有効性変数は、全原因死亡率を含む心血管複合エンドポイントでのイベントの最初の発生までの時間でした。, 致命的でない心筋 ⁇ 塞。 (MI。) サイレントMIを含みます。, ストローク。, 急性冠症候群。, 冠動脈バイパス移植または経皮的介入を含む心臓介入。, 足首上の主要な脚の切断。, 脚の手術または血行再建をバイパスします。. ピオグリタゾンで治療された合計514人(19.7%)の患者と572人(21.7%)のプラセボ治療患者は、一次複合エンドポイントから少なくとも1つのイベントを経験しました(ハザード比0.90、95%信頼区間:0.80、1.02、p = 0.10)。.
この複合体内の最初のイベントの3年間の発生率について、ピオグリタゾンとプラセボの間に統計的に有意な差はありませんでしたが、死亡率やピオグリタゾンによる総マクロ血管イベントの増加はありませんでした。. 最初の発生数と主要な複合エンドポイントに寄与する個々のイベントの合計を表7に示します。.
表7。. PROactive:Cardiovascular Composite Endpoint内の各コンポーネントの最初と合計イベントの数。
| 心血管イベント。 | プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | ||
| 最初のイベント。 n(%)。 | 合計イベント。 n | 最初のイベント。 n(%)。 | 合計イベント。 n | |
| どんなイベントでも。 | 572(21.7)。 | 900。 | 514(19.7)。 | 803。 |
| 全原因死亡率。 | 122(4.6)。 | 186。 | 110(4.2)。 | 177。 |
| 非致命的な心筋 ⁇ 塞(MI)。 | 118(4.5)。 | 157。 | 105(4.0)。 | 131。 |
| ストローク。 | 96(3.6)。 | 119。 | 76(2.9)。 | 92 |
| 急性冠症候群。 | 63(2.4)。 | 78 | 42(1.6)。 | 65 |
| 心臓介入(CABG / PCI)。 | 101(3.8)。 | 240。 | 101(3.9)。 | 195。 |
| 主要な脚の切断。 | 15(0.6)。 | 28 | 9(0.3)。 | 28 |
| 脚の血行再建術。 | 57(2.2)。 | 92 | 71(2.7)。 | 115。 |
| CABG =冠動脈バイパス移植; PCI =経皮的介入。 |
ウェイトゲイン。
用量関連の体重増加は、ピオグリタゾンを単独で、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用 すると発生します。. 体重増加のメカニズムは不明ですが、おそらく体液貯留と脂肪蓄積の組み合わせが関係しています。.
表8および9は、16〜26週間の無作為化二重盲検単剤療法および16〜24週間の併用追加療法試験とPROactive試験におけるピオグリタゾンとプラセボによる体重の変化をまとめたものです。.
表8。. 無作為化二重盲検臨床試験中のベースラインからの体重変化(kg)。
| コントロールグループ。 (プラセボ)。 | ピオグリタゾン。 15 mg。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 | ピオグリタゾン。 45 mg。 | ||
| 中央値。 (25。th/ 75。th パーセンタイル)。 | 中央値。 (25。th/ 75。th パーセンタイル)。 | 中央値。 (25。th/ 75。th パーセンタイル)。 | 中央値。 (25。th/ 75。th パーセンタイル)。 | ||
| 単剤療法(16〜26週間)。 | -1.4(-2.7 / 0.0)。 N = 256。 | 0.9(-0.5 / 3.4)。 N = 79。 | 1.0(-0.9 / 3.4)。 N = 188。 | 2.6(0.2 / 5.4)。 N = 79。 | |
| 併用療法。 (16〜24週間)。 | スルホニル尿素。 | -0.5(-1.8 / 0.7)。 N = 187。 | 2.0(0.2 / 3.2)。 N = 183。 | 3.1(1.1 / 5.4)。 N = 528。 | 4.1(1.8 / 7.3)。 N = 333。 |
| メトホルミン。 | -1.4(-3.2 / 0.3)。 N = 160。 | 該当なし。 | 0.9(-1.3 / 3.2)。 N = 567。 | 1.8(-0.9 / 5.0)。 N = 407。 | |
| インスリン。 | 0.2(-1.4 / 1.4)。 N = 182。 | 2.3(0.5 / 4.3)。 N = 190。 | 3.3(0.9 / 6.3)。 N = 522。 | 4.1(1.4 / 6.8)。 N = 338。 | |
表9。. PROactive Trialの二重盲検治療期間中にプラセボで治療された患者とピオグリタゾンで治療された患者の体重の変化の中央値。
| プラセボ。 | ピオグリタゾン。 | |
| 中央値。 (25。th/ 75。th パーセンタイル)。 | 中央値。 (25。th/ 75。th パーセンタイル)。 | |
| ベースラインから最終訪問への変更(kg)。 | -0.5(-3.3、2.0)。 N = 2581。 | +3.6(0.0、7.5)。 N = 2560。 |
| 注:ピオグリタゾンとプラセボの両方の曝露の中央値は2.7年でした。 |
浮腫。
ピオグリタゾンの服用から誘発された浮腫は、ピオグリタゾンが中止されると可逆的です。. うっ血性心不全が共存しない限り、浮腫は通常入院を必要としません。. ピオグリタゾンの臨床調査で発生する浮腫有害事象の頻度と種類の概要を表10に示します。.
表10。. ピオグリタゾンで治療された患者における浮腫の有害事象。
| 患者の数(%)。 | |||||
| プラセボ。 | ピオグリタゾン。 15 mg。 | ピオグリタゾン。 30 mg。 | ピオグリタゾン。 45 mg。 | ||
| 単剤療法(16〜26週間)。 | 3(1.2%)。 N = 259。 | 2(2.5%)。 N = 81。 | 13(4.7%)。 N = 275。 | 11(6.5%)。 N = 169。 | |
| 複合療法。 (16〜24週間)。 | スルホニル尿素。 | 4(2.1%)。 N = 187。 | 3(1.6%)。 N = 184。 | 61(11.3%)。 N = 540。 | 81(23.1%)。 N = 351。 |
| メトホルミン。 | 4(2.5%)。 N = 160。 | 該当なし。 | 34(5.9%)。 N = 579。 | 58(13.9%)。 N = 416。 | |
| インスリン。 | 13(7.0%)。 N = 187。 | 24(12.6%)。 N = 191。 | 109(20.5%)。 N = 533。 | 90(26.1%)。 N = 345。 | |
| 注:末 ⁇ 浮腫、全身性浮腫、点状浮腫、体液貯留の好ましい用語を組み合わせて、「浮腫」の総称を形成しました。.」。 | |||||
表11。. PROactiveトライアルでの患者における浮腫の有害事象。
| 患者の数(%)。 | |
| プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 |
| 419(15.9%)。 | 712(27.3%)。 |
| 注:末 ⁇ 浮腫、全身性浮腫、点状浮腫、体液貯留の好ましい用語を組み合わせて、「浮腫」の総称を形成しました。.」。 |
肝効果。
これまでのところ、ピオグリタゾン対照臨床試験データベースには、ピオグリタゾン誘発肝毒性の証拠はありません。. 1つはランダム化されました。, 二重盲検。, メトホルミンとインスリン療法のアドオンとしてピオグリタゾンとグリブリドを比較する3年間の試験は、血清ALT上昇の発生率を基準範囲の上限より3倍以上評価するように特別に設計されました。, 試験の最初の48週間は8週間ごとに測定され、その後は12週間ごとに測定されます。. ピオグリタゾンで治療された合計3/1051(0.3%)患者とグリブリドで治療された9/1046(0.9%)患者は、参照範囲の上限を3倍超えるALT値を開発しました。. これまでにピオグリタゾン対照臨床試験データベースでピオグリタゾンで治療された患者のいずれも、参照範囲の上限を3倍を超える血清ALTと、参照範囲の上限を2倍を超える対応する総ビリルビンを持っていませんでした。, 重度の薬物誘発性肝障害の可能性を予測する組み合わせ。.
低血糖。
ピオグリタゾンの臨床試験では、低血糖の有害事象が研究者の臨床判断に基づいて報告され、指刺しブドウ糖検査による確認は必要ありませんでした。.
スルホニル尿素試験への16週間のアドオンでは、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン30 mgで3.7%、プラセボで0.5%でした。. インスリン試験への16週間のアドオンでは、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン15 mgで7.9%、ピオグリタゾン30 mgで15.4%、プラセボで4.8%でした。.
報告された低血糖の発生率は、24週間のスルホニル尿素への追加試験(15.7%対13.4%)と24週間のインスリン追加試験(47.8)の両方で、ピオグリタゾン30 mgと比較してピオグリタゾン45 mgで高かった%対43.5%)。.
これら4つの試験の3人の患者は、低血糖のために入院しました。. 3人の患者全員が、24週間のインスリン試験への追加でピオグリタゾン30 mg(0.9%)を投与されていました。. さらに14人の患者が、入院を必要としない重度の低血糖(患者の通常の活動にかなりの干渉を引き起こすと定義されている)を報告しました。. これらの患者は、スルホニル尿素(N = 2)と組み合わせてピオグリタゾン45 mgまたはインスリンと組み合わせてピオグリタゾン30 mgまたは45 mgを投与されていました(N = 12)。.
⁇ 腫瘍。
腫瘍は、2年間の発がん性試験で雄ラットの ⁇ に観察された。. 3年間のPROactive臨床試験中に、ピオグリタゾンに無作為化された2605人中14人(0.54%)とプラセボに無作為化された2633人中5人(0.19%)の患者が ⁇ 癌と診断されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ピオグリタゾンでは6例(0.23%)、プラセボでは2例(0.08%)でした。. 試験の完了後、患者の大規模なサブセットが最大10年間観察され、ピオグリタゾンへの追加の曝露はほとんどありませんでした。. PROactiveと観察の両方のフォローアップの13年間、 ⁇ 癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者間で差はありませんでした(HR = 1.00; 95%CI:0.59-1.72)。.
グリメピリド。
低血糖以外のプラセボとグリメピリド単剤療法による対照臨床試験で発生した有害事象には、頭痛(7.8%と8.2%)、偶発的損傷(3.4%と5.8%)、インフルエンザ症候群(4.4%と5.4%)、吐き気が含まれます(それぞれ3.4%と5.0%)とめまい(2。.
低血糖。
14週間の無作為化二重盲検プラセボ対照単剤療法試験では、スルホニル尿素療法を既に受けている患者は3週間のウォッシュアウト期間を受け、グリメピリド1 mg、4 mg、8 mgまたはプラセボに無作為化されました。. グリメピリド4 mgまたは8 mgに無作為化された患者は、許容されるように、1 mgの初期用量からこれらの最終用量まで強制滴定を受けました。. 考えられる低血糖の全体的な発生率。 (治験責任医師が低血糖に関連している可能性があると考えていた少なくとも1つの症状の存在によって定義されます。; 同時グルコース測定は必要ありませんでした。) グリメピリド1 mgで4%でした。, グリメピリド4 mgの17%。, グリメピリド8 mgで16%、プラセボで0%。. これらのイベントはすべて自己処理されました。.
22週間の無作為化二重盲検プラセボ対照単剤療法試験では、患者は毎日1 mgのグリメピリドまたはプラセボのいずれかの開始用量を受けました。. グリメピリドの用量は、90-150 mg / dLの目標空腹時血漿グルコースに滴定されました。グリメピリドの最終1日量は1、2、3、4、6または8 mgでした。. グリメピリドとプラセボの低血糖(上記の14週間の試験で定義)の全体的な発生率は、19.7%でした。. 3.2%。. これらのイベントはすべて自己処理されました。.
ウェイトゲイン。
グリメピリドは、すべてのスルホニル尿素と同様に、体重増加を引き起こす可能性があります。.
アレルギー反応。
臨床試験では、 ⁇ 、紅斑、じんま疹、および ⁇ 状または黄斑丘疹などのアレルギー反応が、グリメピリド治療を受けた患者の1%未満で発生しました。. これらはグリメピリドによる継続的な治療にもかかわらず解決するかもしれません。. より深刻なアレルギー反応の市販後報告があります(例:.、呼吸困難、低血圧、ショック)。.
実験室試験。
高架血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)。
グリメピリドの11のプールされたプラセボ対照試験では、グリメピリド治療患者の1.9%とプラセボ治療患者の0.8%が、参照範囲の上限を2倍を超える血清ALTを発達させました。.
実験室の異常。
ピオグリタゾン。
血液学的影響。
ピオグリタゾンはヘモグロビンとヘマトクリットの減少を引き起こす可能性があります。. プラセボ対照単剤療法試験では、ピオグリタゾンで治療された患者の平均ヘモグロビン値は2%から4%減少しましたが、プラセボで治療された患者のヘモグロビンの平均変化は-1%から+ 1%でした。. これらの変化は主に治療の最初の4〜12週間以内に発生し、その後は比較的一定のままでした。. これらの変化は、ピオグリタゾン療法に関連する血漿量の増加に関連している可能性があり、臨床的に重要な血液学的影響と関連している可能性は低いです。.
クレアチンホスホキナーゼ。
ピオグリタゾン臨床試験における血清クレアチンスホホキナーゼ(CPK)のプロトコル指定測定中に、ピオグリタゾンで治療された9人の患者(0.2%)で、CPKの参照範囲の上限を10倍以上に分離した上昇が認められました(2150〜 11400 IU / L)およびコンパレーター治療を受けた患者なし。. これら9人の患者のうち6人はピオグリタゾンを受け続け、2人の患者は投与の最終日にCPKの上昇が見られ、1人の患者は上昇のためにピオグリタゾンを中止しました。. これらの上昇は、明らかな臨床後遺症なしに解決しました。. これらのイベントとピオグリタゾン療法の関係は不明です。.
市販後の経験。
以下の副作用は、ピオグリタゾンとグリメピリドの承認後の使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
ピオグリタゾン。
- 視力が低下した糖尿病性黄斑浮腫の新たな発症または悪化。.
- 致命的および非致命的な肝不全。.
うっ血性心不全の市販後報告は、以前に知られている心臓病の有無にかかわらず、インスリン投与の併用と併用なしの両方で、ピオグリタゾンで治療された患者で報告されています。.
市販後の経験では、異常に急速な体重の増加と、臨床試験で一般的に観察されるものを超える増加の報告があります。. このような増加を経験した患者は、体液の蓄積や、過度の浮腫やうっ血性心不全などのボリューム関連のイベントについて評価する必要があります。.
グリメピリド。
- アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群などの深刻な過敏反応。
- G6PD欠乏症の有無にかかわらず患者の溶血性貧血。
- 肝機能の障害(例:. 胆 ⁇ うっ滞と黄 ⁇ を伴う)、ならびに肝不全に進行する可能性のある肝炎。.
- ポルフィリン症、クタネアタルダ、光線過敏症反応、アレルギー性血管炎。
- 白血球減少症、無 ⁇ 粒球症、再生不良性貧血、汎血球減少症。
- 血小板減少症(血小板数が10,000 / mcL未満の重 ⁇ な症例を含む)および血小板減少性紫斑病。
- 肝ポルフィリン反応とジスルフィラム様反応。
- 低ナトリウム血症および不適切な抗利尿ホルモン分 ⁇ 症候群(SIADH)。ほとんどの場合、他の薬を服用している患者、または低ナトリウム血症を引き起こしたり、抗利尿ホルモンの放出を増加させたりすることが知られている病状がある患者に。
ピオグリタゾン。
対照臨床試験中に、ピオグリタゾンの過剰摂取の1例が報告されました。. 男性患者は1日あたり120 mgを4日間服用し、その後1日あたり180 mgを7日間服用しました。. 患者はこの期間中、臨床症状を否定しました。.
過剰摂取の場合、患者の臨床症状および症状に応じて適切な支持療法を開始する必要があります。.
グリメピリド。
グリメピリドの過剰摂取は、他のスルホニル尿素と同様に、重度の低血糖を引き起こす可能性があります。. 低血糖の軽度のエピソードは、経口グルコースで治療できます。. 重度の低血糖反応は、即時の治療を必要とする医療緊急事態を構成します。. ⁇ 睡、発作、または神経障害を伴う重度の低血糖は、グルカゴンまたは静脈内グルコースで治療できます。. 明らかな臨床的回復後に低血糖が再発する可能性があるため、継続的な観察と追加の炭水化物摂取が必要になる場合があります。.
吸収とバイオアベイラビリティ:。
ゾレップ。
生物学的同等性研究は、Zorep 30 mg / 2 mgおよび30 mg / 4 mg錠剤の単回投与と、健康な被験者の空腹時のピオグリタゾン(30 mg)とグリメピリド(2 mgまたは4 mg)の併用投与後に実施されました。.
ピオグリタゾンとグリメピリドの両方の曲線下面積(AUC)と最大濃度(Cmax)に基づいて、ゾレプ30 mg / 2 mgと30 mg / 4 mgは、グリメピリド(2 mgまたは4 mg)と同時に投与されたピオグリタゾン30 mgと生物学的に同等でした。それぞれ)。.
ゾレプの投与後、食品はグリメピリドまたはピオグリタゾンの全身曝露を変化させませんでした。. 食物の存在は、グリメピリドまたはピオグリタゾンのピーク血清濃度(Tmax)とピオグリタゾンのCmaxまでの時間を有意に変化させませんでした。. ただし、グリメピリドの場合、ゾレップを食物とともに投与した場合、Cmaxは22%増加しました。.
ピオグリタゾン。
ピオグリタゾンの1日1回投与後、ピオグリタゾンとその主要な活性代謝物であるM-III(ピオグリタゾンのケト誘導体)とM-IV(ピオグリタゾンのヒドロキシル誘導体)の両方の定常状態の血清濃度が7日以内に達成されます。. 定常状態では、M-IIIおよびM-IVはピオグリタゾンの血清濃度以上の血清濃度に達します。. 定常状態では、健康なボランティアと2型糖尿病患者の両方で、ピオグリタゾンはピークの総ピオグリタゾン血清濃度(ピオグリタゾンと活性代謝物)の約30%から50%、総AUCの20%から25%を占めます。
ピオグリタゾンとM-IIIおよびM-IVのCmax、AUC、およびトラフ血清濃度(Cmin)は、1日あたり15 mgおよび30 mgの投与量に比例して増加しました。.
ピオグリタゾンの経口投与後、ピオグリタゾンのTmaxは2時間以内でした。. 食品はTmaxを3〜4時間に遅らせますが、吸収の程度(AUC)は変わりません。.
グリメピリド。
健康な被験者にグリメピリドを単回経口投与し、2型糖尿病患者に複数回経口投与した研究では、投与後2〜3時間でピーク薬物濃度(Cmax)が示されました。. グリメピリドが食事とともに投与された場合、平均CmaxとAUCはそれぞれ8%と9%減少しました。.
グリメピリドは複数回投与しても血清中に蓄積しません。. グリメピリドの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病患者の間で違いはありません。. 経口投与後のグリメピリドのクリアランス(CL / F)は、1 mgから8 mgの用量範囲で変化せず、線形薬物動態を示します。.
健康な被験者では、グリメピリドの薬物動態パラメータの個人内および個人間の変動は、それぞれ15%〜23%および24%〜29%でした。.
分布。
ピオグリタゾン。
単回投与後のピオグリタゾンの平均見かけの分布体積(Vd / F)は、0.63±0.41(平均±SD)L / kg体重です。. ピオグリタゾンは、主に血清アルブミンに、ヒト血清中のタンパク質結合が広範囲に(> 99%)されています。. ピオグリタゾンは他の血清タンパク質にも結合しますが、親和性は低くなります。. M-IIIおよびM-IVも血清アルブミンに広範囲に結合しています(> 98%)。.
グリメピリド。
健康な被験者に静脈内(IV)投与した後、Vd / Fは8.8 L(113 mL / kg)、全身クリアランス(CL)は47.8 mL / minでした。. タンパク質結合は99.5%を超えていました。.
代謝。
ピオグリタゾン。
ピオグリタゾンは、ヒドロキシル化と酸化によって広範囲に代謝されます。代謝物はまた、部分的にグルクロニドまたは硫酸塩抱合体に変換されます。. 代謝物M-IIIおよびM-IVは、ヒトの主要な循環活性代謝物です。.
In vitro。 データは、CYP2C8を含むピオグリタゾンの代謝に複数のCYPアイソフォームが関与しており、CYP3A4は、主に肝外CYP1A1を含む他のさまざまなアイソフォームから追加の寄与があることを示しています。. 生体内で。 強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルと組み合わせたピオグリタゾンの研究では、ピオグリタゾンがCYP2C8基質であることが示されました。. ピオグリタゾンで治療された患者で測定された尿中6β-ヒドロキシコルチゾール/コルチゾール比は、ピオグリタゾンが強力なCYP3A4酵素誘導剤ではないことを示しました。.
グリメピリド。
グリメピリドは、IVまたは経口投与後の酸化的生体内変化によって完全に代謝されます。. 主要な代謝産物は、シクロヘキシルヒドロキシメチル誘導体(M1)とカルボキシル誘導体(M2)です。. CYP2C9は、グリメピリドのM1への生体内変化に関与しています。. M1はさらに1つまたは複数の細胞質酵素によってM2に代謝されます。. 動物では、M1はグリメピリドの薬理活性の約3分の1を持っていますが、M1がヒトの血糖値に臨床的に意味のある影響を与えるかどうかは不明です。. M2は非アクティブです。.
排 ⁇ と排 ⁇ 。
ピオグリタゾン。
経口投与後、ピオグリタゾン投与量の約15%から30%が尿中に回収されます。. ピオグリタゾンの腎排 ⁇ は無視でき、薬物は主に代謝物とその抱合体として排 ⁇ されます。. 経口投与量のほとんどは、変化しないか代謝物として胆 ⁇ に排 ⁇ され、 ⁇ 便から排出されると推定されます。.
平均血清半減期(t。1/2。)ピオグリタゾンとその代謝産物(M-IIIおよびM-IV)の範囲は、それぞれ3〜7時間および16〜24時間です。. ピオグリタゾンには、5〜7 L / hrと計算された見かけのクリアランスCL / Fがあります。.
グリメピリド。
いつ。 14C-グリメピリドは3人の健康な男性被験者に経口投与され、総放射能の約60%が7日間で尿中に回収されました。. M1とM2は、尿中に回収された放射能の80%から90%を占めました。. 尿中のM1とM2の比率は、2人の被験者で約3:2、1人の被験者で4:1でした。. 全放射能の約40%が ⁇ 便から回収されました。. M1とM2は、 ⁇ 便で回収された放射能の約70%(M1からM2の比率は1:3)を占めました。. 親薬物は尿や ⁇ から回収されませんでした。. 患者にIV投与した後、グリメピリドまたはそのM1代謝産物の有意な胆 ⁇ 排 ⁇ は観察されなかった。.
腎障害。
ピオグリタゾン。
ピオグリタゾン、M-III、およびM-IVの血清排 ⁇ 半減期は、中等度[クレアチニンクリアランス(CLcr)30〜50 mL / min]および重度(CLcr <30 mL / min)の腎機能障害のある患者では変化しません。腎機能が正常な被験者と比較します。. したがって、腎障害のある患者では用量調整は必要ありません。.
グリメピリド。
単回投与で。, 非盲検試験グリメピリド3 mgを軽度の患者に投与した。, CLcrによって推定される中等度および重度の腎障害:グループIは、軽度の腎障害のある5人の患者で構成されていました。 (CLcr> 50 mL / min。) グループIIは、中等度の腎機能障害のある3人の患者で構成されていました。 (CLcr = 20〜50 mL / min。) グループIIIは、重度の腎機能障害のある7人の患者で構成されていました。 (CLcr <20 mL / min。). グリメピリド血清濃度は腎機能の低下とともに減少しましたが、グループIIIの平均AUCは、グループIの対応する平均AUCと比較して、M1の平均AUCが2.3倍、M2の平均AUCが8.6倍高かったです。½ グリメピリドは変化しなかったが、t。½ M1とM2は腎機能が低下するにつれて増加しました。. 用量の割合としてのM1とM2の平均尿中排 ⁇ は、グループIの44.4%からグループIIの21.9%、グループIIIの9.3%に減少しました。
肝障害。
ピオグリタゾン。
健康な対照と比較して、肝機能障害のある被験者(Child-Turcotte-Pugh Grade B / C)は、ピオグリタゾンが約45%減少し、総ピオグリタゾン(ピオグリタゾン、M-III、およびM-IV)はCmaxを意味しますが、平均AUC値。. したがって、肝障害のある患者の用量調整は必要ありません。.
ピオグリタゾンによる肝不全の市販後報告があり、臨床試験では一般に、血清ALTが参照範囲の上限2.5倍を超える患者を除外しています。.
肝疾患の患者にはZorepを注意して使用してください。.
グリメピリド。
グリメピリドの薬物動態は肝障害のある患者では十分に評価されていないため、グリメピリドの薬物動態に肝障害の影響があるかどうかは不明です。.
老人患者。
ピオグリタゾン。
健康な高齢の被験者では、ピオグリタゾンのCmaxはそれほど大きな違いはありませんでしたが、AUC値は若い被験者で達成された値よりも約21%高くなりました。. 平均t。½ ピオグリタゾンのうち、若い被験者(約7時間)と比較して、高齢者(約10時間)でも長引いていました。. これらの変化は、臨床的に関連があると考えられる大きさではありませんでした。.
グリメピリド。
2型糖尿病≤65歳と65歳以上の患者のグリメピリド薬物動態の比較は、1日6 mgの用量を使用した複数回投与試験で評価されました。. 2つの年齢層の間でグリメピリドの薬物動態に有意差はありませんでした。. 高齢患者の定常状態での平均AUCは、若い患者の平均AUCよりも約13%低くなりました。高齢患者の平均体重調整クリアランスは、若い患者の平均体重調整クリアランスよりも約11%高くなりました。.
小児患者。
小児患者ではゾレプの薬物動態研究は行われなかった。.
ピオグリタゾン。
小児患者におけるピオグリタゾンの安全性と有効性は確立されていません。. ゾレップは小児患者での使用は推奨されません。.
性別。
ピオグリタゾン。
ピオグリタゾンの平均CmaxおよびAUC値は、男性と比較して女性で20%から60%増加しました。. 対照臨床試験では、ベースラインからのHbA1cの減少は一般に男性よりも女性の方が大きかった(HbA1cの平均差0.5%)。. グリセミックコントロールを達成するには、患者ごとに治療を個別化する必要があるため、性別のみに基づいて用量調整を推奨しません。.
グリメピリド。
体重の違いを調整した場合、グリメピリドの薬物動態に男性と女性の間に違いはありませんでした。.
民族性。
ピオグリタゾン。
さまざまな民族グループの薬物動態データはありません。.
グリメピリド。
グリメピリドの薬物動態に対する人種の影響を評価するための研究は行われていませんが、2型糖尿病患者を対象としたグリメピリドのプラセボ対照試験では、HbA1cの減少は白人(n = 536)、黒人(n = 63)で同等でした。ヒスパニック(n = 63)。.
肥満患者。
グリメピリドとその代謝産物の薬物動態は、正常な体重または病的に肥満であった2型糖尿病の28人の患者を対象とした単回投与試験で測定されました。. 病的肥満患者のグリメピリドのTmax、CL / F、およびVd / Fは正常体重群のそれと同様でしたが、病的肥満は正常体重のものよりもCmaxおよびAUCが低かったです。. 通常のグリメピリドの平均Cmax、AUC0-24、AUC0-∞値と. 病的に肥満の患者は547±218 ng / mL対. 410±124 ng / mL、3210±1030時間・ng / mL対. 2820±1110時間・ng / mLおよび4000±1320時間・ng / mL対それぞれ3280±1360時間・ng / mL。.
