Sonias HD

ソニアスHDは、すでにチアゾリジンジオンとスルホニル尿素で治療されている、またはチアゾリジンジオン単独またはスルホニル尿素単独では不十分な血糖コントロールを有する2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されています。.

使用の重要な制限。

ピオグリタゾンは、内因性インスリンの存在下でのみ抗高血糖効果を発揮します。. ソニアスHDは、1型糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。これらの設定では効果がないためです。.

肝疾患のある患者には注意してください。.

すべての患者への推奨事項。

ソニアスHDは、最初のメインミールで1日1回服用する必要があります。.

Sonias HDタブレットは、30 mgのピオグリタゾンと2 mgのグリメピリド、または30 mgのピオグリタゾンと4 mgのグリメピリドタブレットとして入手できます。. ピオグリタゾンとグリメピリドを含む併用錠剤による治療が適切であると考えられる場合、推奨される開始用量は次のとおりです。

• 30 mg / 2 mgまたは30 mg / 4 mgを1日1回、必要に応じて、治療反応と忍容性の妥当性を評価した後、徐々に滴定します。
• グリメピリド単剤療法の管理が不十分な患者の場合:30 mg / 2 mgまたは30 mg / 4 mgを1日1回、必要に応じて、治療反応と忍容性の妥当性を評価した後、徐々に滴定します。
• ピオグリタゾン単剤療法の管理が不十分な患者の場合:治療反応と忍容性の妥当性を評価した後、必要に応じて、30 mg / 2 mgを1日1回、徐々に滴定します。
• 別の錠剤としてピオグリタゾンとグリメピリドの併用療法から変化している患者の場合:ソニアスHDは、すでに服用されているピオグリタゾンとグリメピリドの用量に可能な限り近い用量で服用する必要があります。
• 現在、異なるスルホニル尿素単剤療法を受けている患者、またはピオグリタゾンと異なるスルホニル尿素の併用療法からの切り替え(例:.、グリブリド、グリピジド、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド):30 mg / 2 mgを1日1回、治療反応の妥当性を評価した後に調整。. 薬物効果が重複する可能性があるため、低血糖を1〜2週間観察します。.
• 収縮機能障害のある患者の場合、承認された最低用量のSonias HDは、15 mgから30 mgのピオグリタゾンへの滴定が安全に許容された後にのみ処方されるべきです。.

ソニアスHDの開始後または用量の増加後、低血糖症、体重増加、浮腫、うっ血性心不全の兆候や症状などの体液貯留に関連する副作用について患者を注意深く監視します。.

ソニアスHDを開始する前に、肝臓検査(アラニン血清とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン)を取得する必要があります。 Sonias HDによる治療中の肝臓検査の定期的なモニタリングは、肝疾患のない患者には推奨されません。. Sonias HDの開始前に肝臓検査異常がある患者、またはSonias HDの服用中に異常な肝臓検査を受けていることが判明した患者は、警告と注意事項に記載されているように管理する必要があります。.

インスリン分 ⁇ 器またはインスリンとの併用。

低血糖が患者で同時投与されたSonias HDとインスリン分 ⁇ 器で発生した場合、インスリン分 ⁇ 器の用量を減らす必要があります。.

ソニアスHDとインスリンを併用した患者で低血糖症が発生した場合、インスリンの用量を10%から25%減らす必要があります。. インスリン投与量のさらなる調整は、血糖反応に基づいて個別化されるべきです。.

強力なCYP2C8阻害剤との併用。

強力なCYP2C8阻害剤であるピオグリタゾンとゲムフィブロジルの同時投与により、ピオグリタゾンへの曝露が約3倍に増加します。. したがって、ゲムフィブロジルまたは他の強力なCYP2C8阻害剤と組み合わせて使用 すると、ピオグリタゾンの最大推奨用量は1日15 mgになります。. ゲムフィブロジルまたは他のCYP2C8阻害剤を併用する必要がある場合、Sonias HDのピオグリタゾンの最小用量が15 mgを超えるため、患者はSonias HDの個々のコンポーネントに切り替える必要があります。 薬物相互作用。 と。 臨床薬理学。].

コールセベラムとの併用。

コレセベラムをグリメピリドと同時投与すると、最大血漿濃度とグリメピリドへの総曝露量が減少します。. したがって、Sonias HDは、コールセベラムの少なくとも4時間前に投与する必要があります。 薬物相互作用。 と。 臨床薬理学。].

• 確立されたNYHAクラスIIIまたはIV心不全の患者の開始。.
• ピオグリタゾン、グリメピリド、またはSonias HDの他の成分に対する過敏症が知られている患者に使用します。
• スルホンアミド誘導体に対するアレルギー反応の既知の歴史を持つ患者での使用。.

グリメピリドによる報告された過敏反応には、そう ⁇ の有無にかかわらず皮膚の発疹や、より深刻な反応(例:.、アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、呼吸困難)。

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

うっ血性心不全。

ピオグリタゾン。

他のチアゾリジンジオネスと同様に、ピオグリタゾンは、単独または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用 すると、用量に関連した体液貯留を引き起こす可能性があり、Sonias HDをインスリンと組み合わせて使用 する場合に最も一般的です。. 体液貯留はうっ血性心不全を引き起こすか、悪化させる可能性があります。. うっ血性心不全の兆候と症状がないか患者を観察する必要があります。. うっ血性心不全が発生した場合は、現在のケアの基準に従って管理する必要があり、Sonias HDの中止または減量を検討する必要があります。.

低血糖。

グリメピリド。

ソニアスHDの成分であるグリメピリドを含むすべてのスルホニル尿素は、重度の低血糖を引き起こす可能性があります。. 低血糖症の結果として、患者の集中力と反応能力が損なわれる可能性があります。. これらの障害は、他の機械の運転や操作など、これらの能力が特に重要な状況でリスクをもたらす可能性があります。. 重度の低血糖は、無意識またはけいれんを引き起こし、一時的または永続的な脳機能障害または死亡を引き起こす可能性があります。.

患者は低血糖を認識して管理するように教育されなければなりません。. 低血糖の素因がある可能性のある患者でSonias HDの投与を開始および増加する場合は注意してください(例:.、高齢者、腎障害のある患者、他の抗糖尿病薬の患者)。. 衰弱または栄養失調の患者、および副腎、下垂体、または肝機能障害のある患者は、特にグルコース低下薬の血糖降下作用を受けやすい。. 低血糖症は、カロリー摂取量が不足している場合、激しいまたは長時間の運動後、またはアルコールが摂取された場合にも発生する可能性が高くなります。.

低血糖の早期警告症状は、自律神経障害の患者、高齢者、およびベータアドレナリン遮断薬やその他の交感神経薬を服用している患者では、異なるか、それほど顕著ではありません。. これらの状況は、患者が低血糖に気づく前に、重度の低血糖症を引き起こす可能性があります。.

過敏反応。

グリメピリド。

アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンスジョンソン症候群などの深刻な反応を含む、ソニアスHDの成分であるグリメピリドで治療された患者の過敏反応の市販後報告があります。. 過敏反応が疑われる場合は、すぐにSonias HDを中止し、反応の他の潜在的な原因を評価し、糖尿病の代替治療を開始します。.

スルホニル尿素による心血管死亡率のリスク増加の可能性。

グリメピリド。

経口血糖降下薬の投与は、食事療法のみまたは食事療法とインスリンによる治療と比較して、心血管死亡率の増加と関連していると報告されています。. この警告は、インスリン非依存性患者の血管合併症の予防または遅延におけるグルコース低下薬の有効性を評価するために設計された長期前向き臨床試験である大学グループ糖尿病プログラム(UGDP)が実施した研究に基づいています糖尿病。. この研究には、4つの治療グループの1つにランダムに割り当てられた823人の患者が参加しました。.

UGDPは、食事と固定用量のトルブタミド(1日あたり1.5グラム)で5〜8年間治療された患者の心血管死亡率は、食事のみで治療された患者の約2.5倍であったと報告しました。. 総死亡率の大幅な増加は観察されませんでしたが、トルブタミドの使用は心血管死亡率の増加に基づいて中止され、それにより研究が全体的な死亡率の増加を示す機会が制限されました。. これらの結果の解釈に関する論争にもかかわらず、UGDP研究の結果は、この警告の適切な基礎を提供します。. 患者は、グリメピリド錠の潜在的なリスクと利点、および代替治療方法について知らされるべきです。.

スルホニル尿素クラスの薬物は1つだけですが。 (トルブタミド。) この研究に含まれていました。, 安全の観点から、この警告はこのクラスの他の経口血糖降下薬にも適用される可能性があると考えるのは賢明です。, 作用機序と化学構造におけるそれらの密接な類似性を考慮して。.

肝効果。

ピオグリタゾン。

推定原因を確立するために必要な情報が不十分ですが、ピオグリタゾンを服用している患者では、致命的および非致命的な肝不全の市販後報告があります。. これまでのところ、ピオグリタゾン対照臨床試験データベースには、薬物誘発肝毒性の証拠はありません。.

2型糖尿病の患者は、脂肪肝疾患または一時的なうっ血性心不全の心臓病を患っている可能性があり、どちらも肝臓検査異常を引き起こす可能性があり、他の形態の肝疾患も有し、その多くは治療または管理できます。. したがって、Sonias HD療法を開始する前に、肝臓検査パネル(血清アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン)を入手して患者を評価することをお勧めします。. 異常な肝検査を受けた患者では、Sonias HDは注意して開始する必要があります。.

疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿や黄 ⁇ など、肝障害を示す可能性のある症状を報告する患者を対象に、肝臓検査を迅速に測定します。. この臨床状況において、患者が異常な肝検査(ALTが参照範囲の上限を3倍以上)していることが判明した場合は、Sonias HD治療を中断し、考えられる原因を特定するために調査を行う必要があります。. これらの患者では、肝検査異常について別の説明なしにSonias HDを再起動しないでください。.

血清ALTが参照範囲の3倍を超え、血清総ビリルビンが代替病因のない参照範囲の2倍を超える患者は、重度の薬物誘発性肝障害のリスクがあり、Sonias HDで再開しないでください。血清ALTの上昇が少ない患者の場合。 またはビリルビンおよび代替の考えられる原因。, Sonias HDによる治療は注意して使用できます。.

⁇ 腫瘍ピオグリタゾン。

腫瘍は、2年間の発がん性試験で雄ラットの ⁇ に観察された。. さらに、3年間のPROactive臨床試験中に、ピオグリタゾンに無作為化された2605人中14人(0.54%)とプラセボに無作為化された2633人中5人(0.19%)の患者が ⁇ 癌と診断されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ピオグリタゾンでは6例(0.23%)、プラセボでは2例(0.08%)でした。. 試験の完了後、患者の大規模なサブセットが最大10年間観察され、ピオグリタゾンへの追加の曝露はほとんどありませんでした。. PROactiveと観察の両方のフォローアップの13年間、 ⁇ 癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者間で差はありませんでした(HR = 1.00; [95%CI:0.59–1.72])。.

ピオグリタゾンに暴露された患者の ⁇ がんのリスクに関する所見は、観察研究によって異なります。ピオグリタゾンに関連する ⁇ がんのリスクが増加しない人もいれば、増加した人もいました。.

米国で実施された大規模な前向き10年間の観察コホート研究では、ピオグリタゾンに曝露したことがない患者と比較して、ピオグリタゾンに曝露した糖尿病患者の ⁇ がんのリスクに統計的に有意な増加は見られませんでした(HR = 1.06 [95%CI 0.89– 1.26])。.

イギリスのデータを用いて実施された遡及的コホート研究では、ピオグリタゾンへの暴露と ⁇ 癌との間に統計的に有意な関連が見つかりました(HR:1.63; [95%CI:1.22–2.19])。.

累積線量またはピオグリタゾンへの曝露の累積期間と ⁇ 癌との関連は、米国での10年間の観察研究を含む一部の研究では検出されませんでしたが、他の研究では検出されました。. これらおよび他の研究に固有の一貫性のない発見と制限は、観察データの決定的な解釈を排除します。.

ピオグリタゾンは、 ⁇ 腫瘍のリスクの増加と関連している可能性があります。. ピオグリタゾンが ⁇ 腫瘍の腫瘍促進因子であるかどうかを判断するにはデータが不十分です。.

したがって、Sonias HDは活発な ⁇ がんの患者には使用しないでください。 ⁇ がんの既往歴のある患者では、血糖コントロールの利点とSonias HDによるがん再発の未知のリスクを考慮する必要があります。.

浮腫。

ピオグリタゾン。

対照臨床試験では、ピオグリタゾンで治療された患者ではプラセボ治療を受けた患者よりも浮腫がより頻繁に報告され、用量に関連しています。. 市販後の経験では、新たな発症または悪化する浮腫の報告を受けています。.

Sonias HDは、浮腫の患者には注意して使用する必要があります。. ピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオネは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全を悪化または引き起こす可能性があるため、うっ血性心不全のリスクがある患者ではSonias HDを注意して使用する必要があります。. Sonias HDで治療された患者は、うっ血性心不全の兆候と症状がないか監視する必要があります。.

骨折。

ピオグリタゾン。

PROactive(Macrovascular EventsのPioglitazone臨床試験の前向き)では、2型糖尿病とマクロ血管疾患の病歴のある5238人の患者が無作為にピオグリタゾン(N = 2605)に割り付けられ、毎日最大45 mgの力滴定またはプラセボ(N = 2633 )標準的なケアに加えて。. 34.5か月の平均追跡調査中、女性の骨折の発生率は、ピオグリタゾンの5.1%(44/870)対プラセボの2.5%(23/905)でした。. この違いは、治療の最初の年の後に認められ、研究の過程で持続しました。. 女性患者で観察された骨折の大部分は、下肢と遠位上肢を含む非脊椎骨折でした。. 骨折の発生率の増加は、ピオグリタゾン(1.7%)とプラセボ(2.1%)で治療された男性では観察されませんでした。. 骨折のリスクは、Sonias HDで治療された患者、特に女性患者のケアで考慮されるべきであり、現在のケアの基準に従って骨の健康を評価および維持することに注意を払う必要があります。.

溶血性貧血。

グリメピリド。

スルホニル尿素は、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者に溶血性貧血を引き起こす可能性があります。. Sonias HDにはスルホニル尿素剤のクラスに属するグリメピリドが含まれているため、G6PD欠乏症の患者には注意して、非スルホニル尿素代替の使用を検討してください。. G6PD欠乏症を知らなかったグリメピリドを投与された患者における溶血性貧血の市販後報告もあります。.

黄斑浮腫。

ピオグリタゾン。

黄斑浮腫は、ピオグリタゾンまたは別のチアゾリジンジオンを服用していた糖尿病患者の市販後の経験で報告されています。. 一部の患者は視力障害または視力の低下を示しましたが、他の患者は定期的な眼科検査で診断されました。.

ほとんどの患者は、黄斑浮腫が診断されたときに末 ⁇ 性浮腫を持っていました。. 一部の患者は、チアゾリジンジオンの中止後に黄斑浮腫が改善しました。.

糖尿病患者は、現在の治療基準に従って眼科医による定期的な眼科検査を受ける必要があります。. 視覚症状を報告する糖尿病患者は、患者の基礎疾患やその他の身体的所見に関係なく、直ちに眼科医に紹介されるべきです。.

脳血管の結果。

Sonias HDによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床試験はありません。

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者表示(。患者情報。).

• Sonias HDは心不全の症状のある患者には推奨されないことを患者に通知します。.
• リスクがSonias HDを開始できないため、重度の心不全(NYHAクラスIIIまたはIV)の患者はSonias HDを開始できないことを患者に通知します。.
• 食事の指示に従い、血糖値とグリコシル化ヘモグロビンを定期的に検査するように患者に指示することが重要です。. 発熱、外傷、感染症、または手術などのストレスの期間中、薬の要件が変わる可能性があり、患者は直ちに医師の診察を受けるように促されるべきです。. 患者には、Sonias HDの潜在的なリスクと利点、および代替治療方法についても通知する必要があります。.
• ⁇ がんが原因である可能性があるため、治療中に発症または増加する、筋膜血尿または排尿困難などの他の症状の兆候を迅速に報告するよう患者に指示します。.
• ソニアスHD療法を開始する前に、低血糖のリスク、その症状と治療、およびその発症に先立つ状態を患者と責任ある家族に説明する必要があります。. Sonias HDと他の抗高血糖薬との併用療法も低血糖症を引き起こす可能性があります。.
• Sonias HDを使用しているときに、体重や浮腫が異常に急速に増加したり、息切れや心不全の他の症状が発生したりする患者は、直ちにこれらの症状を医師に報告する必要があります。.
• 原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、または暗い尿がある場合は、肝毒性が原因である可能性があるため、ソニアスHDの服用を直ちに中止し、直ちに医師の診察を受けてください。.
• 他のチアゾリジンジオネスと同様に、ピオグリタゾンによる治療は、排卵への影響のために閉経前の無排卵女性の一部に意図しない妊娠をもたらす可能性があることを女性患者に知らせます。.
• 患者は、最初のメインミールで1日1回、Sonias HDを1回投与するように指示され、投与量の変更は医師の指示がある場合にのみ行うように指示されます。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

Sonias HDを使用した動物実験は行われていません。以下のデータは、ピオグリタゾンまたはグリメピリドを個別に使用した研究の結果に基づいています。.

ピオグリタゾン。

2年間の発がん性試験が、63 mg / kgまでの経口投与量で雄と雌のラットを用いて実施されました(mg / mに基づく45 mgの最大推奨ヒト経口投与量の約14倍)。²)。. 薬物誘発腫瘍は、雄ラットの ⁇ を除いて、どの臓器でも観察されなかった。. 良性および/または悪性の移行細胞腫瘍が4 mg / kg /日以上の雄ラットで観察された(mg / mに基づく最大推奨ヒト経口投与量とほぼ等しい)。²)。. その後の刺激と過形成を伴う尿計算は、雄ラットで観察された ⁇ 腫瘍のメカニズムとして仮定されました。. 微積分形成を減らすために食事の酸性化を利用した雄ラットを用いた2年間の機械的研究は、2009年に完了しました。. 食事の酸性化は減少しましたが、 ⁇ の過形成変化を廃止しませんでした。. 微積分が存在すると、ピオグリタゾンに対する過形成反応が悪化しましたが、過形成変化の主な原因は考慮されていませんでした。.

オスのラットにおける ⁇ 所見のヒトとの関連性は除外できない。.

2年間の発がん性試験も、100 mg / kg /日までの経口投与で雄および雌マウスで実施されました(mg / mに基づく最大推奨ヒト経口投与量の約11倍)。²)。. 薬物誘発腫瘍はどの臓器でも観察されなかった。.

塩酸ピオグリタゾンは、Ames細菌アッセイ、哺乳動物細胞前方遺伝子変異アッセイ(CHO / HPRTおよびAS52 / XPRT)を含む一連の遺伝毒性学研究で変異原性がありませんでした。 in vitro。 CHL細胞を使用した細胞遺伝学アッセイ、予定外のDNA合成アッセイ、および in vivo。 小核アッセイ。.

交配および妊娠の前および全体を通して、毎日40 mg / kgまでの塩酸ピオグリタゾンの経口投与で、雄および雌ラットで生殖能力への悪影響は観察されませんでした(mg / mに基づく最大推奨ヒト経口投与量の約9倍)。²).

グリメピリド。

30か月間の完全飼料(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の約340倍)で最大5000 ppm(ppm)の用量でのラットの研究では、発がんの証拠は見られませんでした。. マウスでは、グリメピリドを24か月間投与すると、用量に関連した良性の ⁇ 腺腫形成が増加し、慢性 ⁇ 刺激の結果であると考えられていました。. 完全な飼料で320 ppm、または46-54 mg / kg体重/日の用量で、マウスの腺腫形成は観察されませんでした。. これは、表面積に基づいて、1日1回8 mgの最大ヒト推奨用量の約35倍です。.

グリメピリドは、一連の変異原性がありませんでした。 in vitro。 と。 in vivo。 変異原性試験(エイムス試験、体細胞変異、染色体異常、予定外のDNA合成およびマウス小核試験)。.

2500 mg / kg体重(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の> 1,700倍)まで暴露された動物の雄マウス生殖能力に対するグリメピリドの影響はありませんでした。. グリメピリドは、4000 mg / kg体重(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の約4,000倍)まで投与された雄および雌ラットの生殖能力に影響を与えませんでした。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

妊娠中の女性におけるSonias HDまたはピオグリタゾンとの限られたデータは、主要な先天性欠損症または流産の薬物関連リスクを決定するには十分ではありません。. 妊娠中にグリメピリドを使用した場合、胎児および新生児の副作用と薬物中止に関連する臨床上の考慮事項があります。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります。.

体表面積に基づいて、45 mgの臨床用量のそれぞれ5倍および35倍までの曝露で、器官形成中に妊娠中のラットおよびウサギにピオグリタゾンを投与した場合、有害な発達への影響は観察されませんでした。. 器官形成中の妊娠中のラットとウサギへのグリメピリドの投与は、体表面積に基づいて、それぞれ50(ラット)と0.1倍(ウサギ)の用量で胎児死亡率を高め、それぞれ8 mgの臨床用量でした。.

主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは、HbA1c> 7の妊娠前糖尿病の女性では6〜10%であり、HbA1c> 10の女性では20〜25%と高いと報告されています。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.

臨床的考察。

疾患に関連する母体および/または胚/胎児のリスク。

妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、出産および出産の合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、まだ出産、および巨視関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.

胎児/新生児の副作用。

妊娠中にスルホニル尿素で治療される妊娠糖尿病の女性の新生児は、新生児集中治療室への入院のリスクが高くなる可能性があり、呼吸困難、低血糖、出産傷害を発症し、妊娠年齢では大きくなる可能性があります。. 4〜10日間続く重度の低血糖が、出産時にスルホニル尿素を投与された母親から生まれた新生児で報告されており、半減期が長い薬剤の使用が報告されています。. 低血糖症と呼吸困難症の症状がないか新生児を観察し、それに応じて管理します。.

妊娠中および産後の用量調整。

出産時にスルホニル尿素を投与された母親から生まれた新生児の重度の低血糖が長引いたという報告があるため、Sonias HDは出産予定日の少なくとも2週間前に中止する必要があります。.

データ。

動物データ。

ピオグリタゾンとグリメピリド。

動物繁殖研究は、Sonias HDの組み合わせ製品では行われませんでした。次のデータは、Sonias HDの個々のコンポーネントを使用して実施された研究に基づいています。

ピオグリタゾン。

器官形成中に妊娠中のラットに投与されたピオグリタゾンは、20 mg / kg(45 mg臨床用量の約5倍)の用量で有害な発達への影響を引き起こしませんでしたが、分 ⁇ を遅らせ、40および80 mg / kgで胚胎児の生存率を低下させました。体表面積による45 mg臨床用量の9倍以上。. 器官形成中にピオグリタゾンを投与された妊娠中のウサギでは、80 mg / kg(45 mg臨床用量の約35倍)で有害な発生影響は観察されませんでしたが、160 mg / kgで胚胎児の生存率が低下し、45 mg臨床用量の約69倍になりました、体表面積別。. 妊娠後期および授乳中に妊娠中のラットがピオグリタゾンを受けた場合、体重の減少に起因する出生後の発達の遅延は、体表面積ごとに、母体用量10 mg / kg以上または45 mg臨床用量の2倍以上で子孫に発生しました。.

Glimepiride

Fetal deaths occurred in rats and rabbits administered glimepiride during the period of organogenesis at doses 50-times (rats) and 0.1-times (rabbits) the 8 mg clinical dose, based on body surface area. This fetotoxicity, observed only at doses inducing maternal hypoglycemia, is believed to be directly related to the pharmacologic (hypoglycemic) action of glimepiride and has been similarly noted with other sulfonylureas.

Lactation

Risk Summary

There is no information regarding the presence of pioglitazone or glimepiride in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Pioglitazone and glimepiride are present in rat milk; however, due to species-specific differences in lactation physiology, animal data may not reliably predict drug levels in human milk.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Sonias HD and any potential adverse effects on the breastfed infant from Sonias HD or from the underlying maternal condition.

Data

During pre-and postnatal studies in rats, glimepiride was present in lactational milk and in serum of nursing rat pups. Offspring exposed to high levels of glimepiride during lactation developed skeletal abnormalities (shortening, thickening and bending of the humerus) during the postnatal period.

Females And Males Of Reproductive Potential

Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with pioglitazone, like other thiazolidinediones, may result in ovulation in some anovulatory women.

Pediatric Use

Safety and effectiveness of Sonias HD in pediatric patients have not been established.

Sonias HD is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults, including fluid retention and congestive heart failure, fractures, and urinary bladder tumors.

Glimepiride

The pharmacokinetics, efficacy and safety of glimepiride have been evaluated in pediatric patients with type 2 diabetes as described below. Glimepiride is not recommended in pediatric patients because of its adverse effects on body weight and hypoglycemia.

The pharmacokinetics of a 1 mg single dose of glimepiride was evaluated in 30 patients with type 2 diabetes (male = 7; female = 23) between ages 10 and 17 years. The mean (±SD) AUC (0-last) (339±203 ng•hr/mL), Cmax (102±48 ng/mL) and t_1/2 (3.1±1.7 hours) for glimepiride were comparable to historical data from adults (AUC (0-last) 315±96 ng•hr/mL, Cmax 103±34 ng/mL and t_1/2 5.3±4.1 hours).

The safety and efficacy of glimepiride in pediatric patients was evaluated in a single-blind, 24week trial that randomized 272 patients (8 to 17 years of age) with type 2 diabetes to glimepiride (n=135) or metformin (n=137). Both treatment-naïve patients (those treated with only diet and exercise for at least two weeks prior to randomization) and previously treated patients (those previously treated or currently treated with other oral antidiabetic medications for at least three months) were eligible to participate. Patients who were receiving oral antidiabetic agents at the time of study entry discontinued these medications before randomization without a washout period. Glimepiride was initiated at 1 mg, and then titrated up to 2, 4 or 8 mg (mean last dose 4 mg) through Week 12, targeting a self monitored fasting fingerstick blood glucose <126 mg/dL. Metformin was initiated at 500 mg twice daily and titrated at Week 12 up to 1000 mg twice daily (mean last dose 1365 mg).

After 24 weeks, the overall mean treatment difference in HbA1c between glimepiride and metformin was 0.2%, favoring metformin (95% confidence interval -0.3% to +0.6%).

Based on these results, the trial did not meet its primary objective of showing a similar reduction in HbA1c with glimepiride compared to metformin.

The profile of adverse reactions in pediatric patients treated with glimepiride was similar to that observed in adults.

Hypoglycemic events documented by blood glucose values <36 mg/dL were observed in 4% of pediatric patients treated with glimepiride and in 1% of pediatric patients treated with metformin. One patient in each treatment group experienced a severe hypoglycemic episode (severity was determined by the investigator based on observed signs and symptoms).

Geriatric Use

To minimize the risk of hypoglycemia, the initial dosing, dose increments, and maintenance dosage of Sonias HD should be conservative. During initiation of Sonias HD therapy and any subsequent dose adjustments, geriatric patients should be observed carefully for hypoglycemia.

Pioglitazone

A total of 92 patients (15.2%) treated with pioglitazone in the three pooled 16-to 26-week double-blind, placebo-controlled, monotherapy trials were ≥65 years old and two patients (0.3%) were ≥75 years old. In the two pooled 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, 201 patients (18.7%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.8%) were ≥75 years old. In the two pooled 16-to 24-week add-on to metformin trials, 155 patients (15.5%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.9%) were ≥75 years old. In the two pooled 16to 24-week add-on to insulin trials, 272 patients (25.4%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 22 (2.1%) were ≥75 years old. In PROactive, 1068 patients (41.0%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 42 (1.6%) were ≥75 years old.

In pharmacokinetic studies with pioglitazone, no significant differences were observed in pharmacokinetic parameters between elderly and younger patients.

Although clinical experiences have not identified differences in effectiveness and safety between the elderly (≥65 years) and younger patients, these conclusions are limited by small sample sizes for patients ≥75 years old.

Glimepiride

In clinical trials of glimepiride, 1053 of 3491 patients (30%) were ≥65 years of age. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

There were no significant differences in glimepiride pharmacokinetics between patients with type 2 diabetes ≤65 years (n=49) and those >65 years (n=42).

Glimepiride is substantially excreted by the kidney. Elderly patients are more likely to have renal impairment. In addition, hypoglycemia may be difficult to recognize in the elderly. Use caution when initiating Sonias HD and increasing the dose of Sonias HD in this patient population.

Renal Impairment

To minimize the risk of hypoglycemia, the initial dosing, dose increments and maintenance dosage of Sonias HD should be conservative. During initiation of Sonias HD therapy and any subsequent dose adjustments, these patients should be observed carefully for hypoglycemia.

A multiple-dose titration study was conducted in 16 patients with type 2 diabetes and renal impairment using doses ranging from 1 mg to 8 mg daily for three months. Baseline creatinine clearance ranged from 10 to 60 mL/min. The pharmacokinetics of glimepiride were evaluated in the multiple-dose titration study and the results were consistent with those observed in patients enrolled in a single-dose study. In both studies, the relative total clearance of glimepiride increased when kidney function was impaired. Both studies also demonstrated that the elimination of the two major metabolites was reduced in patients with renal impairment.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Congestive Heart Failure
• Hypoglycemia
• Edema
• Fractures
• Hemolytic Anemia

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.

The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.

Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study

In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.

Pioglitazone

Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.

In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).

In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.

Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials

A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.

Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo

A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.

Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo

Congestive Heart Failure

A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.

Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.

Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide

Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.

Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial

Cardiovascular Safety

In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.

The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).

Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.

Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint

Weight Gain

Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.

Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.

Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials

Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial

Edema

Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.

Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone

Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial

Hepatic Effects

There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.

Hypoglycemia

In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.

In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.

The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).

Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).

Urinary Bladder Tumors

Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).

Glimepiride

Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.

Hypoglycemia

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.

Weight Gain

Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.

Allergic Reactions

In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).

Laboratory Tests

Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)

In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.

Laboratory Abnormalities

Pioglitazone

Hematologic Effects

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatine Phosphokinase

During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.

Postmarketing Experience

Pioglitazone

• New onset or worsening diabetic macular edema with decreased visual acuity.
• Fatal and nonfatal hepatic failure.

Postmarketing reports of congestive heart failure have been reported in patients treated with pioglitazone, both with and without previously known heart disease and both with and without concomitant insulin administration.

In postmarketing experience, there have been reports of unusually rapid increases in weight and increases in excess of that generally observed in clinical trials. Patients who experience such increases should be assessed for fluid accumulation and volume-related events such as excessive edema and congestive heart failure.

Glimepiride

• Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, and Stevens-Johnson Syndrome
• Hemolytic anemia in patients with and without G6PD deficiency
• Impairment of liver function (e.g. with cholestasis and jaundice), as well as hepatitis, which may progress to liver failure.
• Porphyria cutanea tarda, photosensitivity reactions and allergic vasculitis
• Leukopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and pancytopenia
• Thrombocytopenia (including severe cases with platelet count less than 10,000/mcL) and thrombocytopenic purpura
• Hepatic porphyria reactions and disulfiram-like reactions
• Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), most often in patients who are on other medications or who have medical conditions known to cause hyponatremia or increase release of antidiuretic hormone

ピオグリタゾン。

対照臨床試験中に、ピオグリタゾンの過剰摂取の1例が報告されました。. 男性患者は1日あたり120 mgを4日間服用し、その後1日あたり180 mgを7日間服用しました。. 患者はこの期間中、臨床症状を否定しました。.

過剰摂取の場合、患者の臨床症状および症状に応じて適切な支持療法を開始する必要があります。.

グリメピリド。

グリメピリドの過剰摂取は、他のスルホニル尿素と同様に、重度の低血糖を引き起こす可能性があります。. 低血糖の軽度のエピソードは、経口グルコースで治療できます。. 重度の低血糖反応は、即時の治療を必要とする医療緊急事態を構成します。. ⁇ 睡、発作、または神経障害を伴う重度の低血糖は、グルカゴンまたは静脈内グルコースで治療できます。. 明らかな臨床的回復後に低血糖が再発する可能性があるため、継続的な観察と追加の炭水化物摂取が必要になる場合があります。.

吸収とバイオアベイラビリティ:。

ソニアスHD。

生物学的同等性研究は、健康な被験者の空腹時条件下で、ソニアスHD 30 mg / 2 mgおよび30 mg / 4 mg錠剤の単回投与とピオグリタゾン(30 mg)およびグリメピリド(2 mgまたは4 mg)の併用投与後に実施されました。.

ピオグリタゾンとグリメピリドの両方の曲線下面積(AUC)と最大濃度(Cmax)に基づいて、Sonias HD 30 mg / 2 mgと30 mg / 4 mgは、グリメピリド(2 mgまたは4 mg)を併用して投与したピオグリタゾン30 mgと生物学的に同等でした。それぞれmg)。.

ソニアスHDの投与後、食品はグリメピリドまたはピオグリタゾンの全身曝露を変化させませんでした。食品の存在は、グリメピリドまたはピオグリタゾンのピーク血清濃度(Tmax)とピオグリタゾンのCmaxまでの時間を大幅に変更しませんでした。. ただし、グリメピリドの場合、Sonias HDを食物とともに投与すると、Cmaxが22%増加しました。.

ピオグリタゾン。

ピオグリタゾンの1日1回投与後、ピオグリタゾンとその主要な活性代謝物であるM-III(ピオグリタゾンのケト誘導体)とM-IV(ピオグリタゾンのヒドロキシル誘導体)の両方の定常状態の血清濃度が7日以内に達成されます。. 定常状態では、M-IIIおよびM-IVはピオグリタゾンの血清濃度以上の血清濃度に達します。. 定常状態では、健康なボランティアと2型糖尿病患者の両方で、ピオグリタゾンはピークの総ピオグリタゾン血清濃度(ピオグリタゾンと活性代謝物)の約30%から50%、総AUCの20%から25%を占めます。

ピオグリタゾンとM-IIIおよびM-IVのCmax、AUC、およびトラフ血清濃度(Cmin)は、1日あたり15 mgおよび30 mgの投与量に比例して増加しました。.

ピオグリタゾンの経口投与後、ピオグリタゾンのTmaxは2時間以内でした。. 食品はTmaxを3〜4時間に遅らせますが、吸収の程度(AUC)は変わりません。.

グリメピリド。

健康な被験者にグリメピリドを単回経口投与し、2型糖尿病患者に複数回経口投与した研究では、投与後2〜3時間でピーク薬物濃度(Cmax)が示されました。. グリメピリドが食事とともに投与された場合、平均CmaxとAUCはそれぞれ8%と9%減少しました。.

グリメピリドは複数回投与しても血清中に蓄積しません。. グリメピリドの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病患者の間で違いはありません。. 経口投与後のグリメピリドのクリアランス(CL / F)は、1 mgから8 mgの用量範囲で変化せず、線形薬物動態を示します。.

健康な被験者では、グリメピリドの薬物動態パラメータの個人内および個人間の変動は、それぞれ15%〜23%および24%〜29%でした。.

分布。

ピオグリタゾン。

単回投与後のピオグリタゾンの平均見かけの分布体積(Vd / F)は、0.63±0.41(平均±SD)L / kg体重です。. ピオグリタゾンは、主に血清アルブミンに、ヒト血清中のタンパク質結合が広範囲に(> 99%)されています。. ピオグリタゾンは他の血清タンパク質にも結合しますが、親和性は低くなります。. M-IIIおよびM-IVも血清アルブミンに広範囲に結合しています(> 98%)。.

グリメピリド。

健康な被験者に静脈内(IV)投与した後、Vd / Fは8.8 L(113 mL / kg)、全身クリアランス(CL)は47.8 mL / minでした。. タンパク質結合は99.5%を超えていました。.

代謝。

ピオグリタゾン。

ピオグリタゾンは、ヒドロキシル化と酸化によって広範囲に代謝されます。代謝物はまた、部分的にグルクロニドまたは硫酸塩抱合体に変換されます。. 代謝物M-IIIおよびM-IVは、ヒトの主要な循環活性代謝物です。.

In vitro。 データは、CYP2C8を含むピオグリタゾンの代謝に複数のCYPアイソフォームが関与しており、CYP3A4は、主に肝外CYP1A1を含む他のさまざまなアイソフォームから追加の寄与があることを示しています。. 生体内で。 強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルと組み合わせたピオグリタゾンの研究では、ピオグリタゾンがCYP2C8基質であることが示されました。. ピオグリタゾンで治療された患者で測定された尿中6β-ヒドロキシコルチゾール/コルチゾール比は、ピオグリタゾンが強力なCYP3A4酵素誘導剤ではないことを示しました。.

グリメピリド。

グリメピリドは、IVまたは経口投与後の酸化的生体内変化によって完全に代謝されます。. 主要な代謝産物は、シクロヘキシルヒドロキシメチル誘導体(M1)とカルボキシル誘導体(M2)です。. CYP2C9は、グリメピリドのM1への生体内変化に関与しています。. M1はさらに1つまたは複数の細胞質酵素によってM2に代謝されます。. 動物では、M1はグリメピリドの薬理活性の約3分の1を持っていますが、M1がヒトの血糖値に臨床的に意味のある影響を与えるかどうかは不明です。. M2は非アクティブです。.

排 ⁇ と排 ⁇ 。

ピオグリタゾン。

経口投与後、ピオグリタゾン投与量の約15%から30%が尿中に回収されます。. ピオグリタゾンの腎排 ⁇ は無視でき、薬物は主に代謝物とその抱合体として排 ⁇ されます。. 経口投与量のほとんどは、変化しないか代謝物として胆 ⁇ に排 ⁇ され、 ⁇ 便から排出されると推定されます。.

平均血清半減期(t。_1/2。)ピオグリタゾンとその代謝産物(M-IIIおよびM-IV)の範囲は、それぞれ3〜7時間および16〜24時間です。. ピオグリタゾンには、5〜7 L / hrと計算された見かけのクリアランスCL / Fがあります。.

グリメピリド。

いつ。 ¹⁴C-グリメピリドは3人の健康な男性被験者に経口投与され、総放射能の約60%が7日間で尿中に回収されました。. M1とM2は、尿中に回収された放射能の80%から90%を占めました。. 尿中のM1とM2の比率は、2人の被験者で約3:2、1人の被験者で4:1でした。. 全放射能の約40%が ⁇ 便から回収されました。. M1とM2は、 ⁇ 便で回収された放射能の約70%(M1からM2の比率は1:3)を占めました。. 親薬物は尿や ⁇ から回収されませんでした。. 患者にIV投与した後、グリメピリドまたはそのM1代謝産物の有意な胆 ⁇ 排 ⁇ は観察されなかった。.

腎障害。

ピオグリタゾン。

ピオグリタゾン、M-III、およびM-IVの血清排 ⁇ 半減期は、中等度[クレアチニンクリアランス(CLcr)30〜50 mL / min]および重度(CLcr <30 mL / min)の腎機能障害のある患者では変化しません。腎機能が正常な被験者と比較します。. したがって、腎障害のある患者では用量調整は必要ありません。.

グリメピリド。

単回投与で。, 非盲検試験グリメピリド3 mgを軽度の患者に投与した。, CLcrによって推定される中等度および重度の腎障害:グループIは、軽度の腎障害のある5人の患者で構成されていました。 (CLcr> 50 mL / min。) グループIIは、中等度の腎機能障害のある3人の患者で構成されていました。 (CLcr = 20〜50 mL / min。) グループIIIは、重度の腎機能障害のある7人の患者で構成されていました。 (CLcr <20 mL / min。). グリメピリド血清濃度は腎機能の低下とともに減少しましたが、グループIIIの平均AUCは、グループIの対応する平均AUCと比較して、M1の平均AUCが2.3倍、M2の平均AUCが8.6倍高かったです。_½ グリメピリドは変化しなかったが、t。_½ M1とM2は腎機能が低下するにつれて増加しました。. 用量の割合としてのM1とM2の平均尿中排 ⁇ 量は、グループIの44.4%からグループIIの21.9%、グループIIIの9.3%に減少しました。

肝障害。

ピオグリタゾン。

健康な対照と比較して、肝機能障害のある被験者(Child-Turcotte-Pugh Grade B / C)は、ピオグリタゾンが約45%減少し、総ピオグリタゾン(ピオグリタゾン、M-III、およびM-IV)はCmaxを意味しますが、平均AUC値。. したがって、肝障害のある患者の用量調整は必要ありません。.

ピオグリタゾンによる肝不全の市販後報告があり、臨床試験では一般に、血清ALTが参照範囲の上限2.5倍を超える患者を除外しています。.

肝疾患の患者には注意してSonias HDを使用してください。.

グリメピリド。

グリメピリドの薬物動態は肝障害のある患者では十分に評価されていないため、グリメピリドの薬物動態に肝障害の影響があるかどうかは不明です。.

老人患者。

ピオグリタゾン。

健康な高齢の被験者では、ピオグリタゾンのCmaxはそれほど大きな違いはありませんでしたが、AUC値は若い被験者で達成された値よりも約21%高くなりました。. 平均t。_½ ピオグリタゾンのうち、若い被験者(約7時間)と比較して、高齢者(約10時間)でも長引いていました。. これらの変化は、臨床的に関連があると考えられる大きさではありませんでした。.

グリメピリド。

2型糖尿病≤65歳と65歳以上の患者のグリメピリド薬物動態の比較は、1日6 mgの用量を使用した複数回投与試験で評価されました。. 2つの年齢層の間でグリメピリドの薬物動態に有意差はありませんでした。. 高齢患者の定常状態での平均AUCは、若い患者の平均AUCよりも約13%低くなりました。高齢患者の平均体重調整クリアランスは、若い患者の平均体重調整クリアランスよりも約11%高くなりました。.

小児患者。

小児患者では、Sonias HDの薬物動態研究は行われませんでした。.

ピオグリタゾン。

小児患者におけるピオグリタゾンの安全性と有効性は確立されていません。. Sonias HDは小児患者での使用は推奨されません。.

性別。

ピオグリタゾン。

ピオグリタゾンの平均CmaxおよびAUC値は、男性と比較して女性で20%から60%増加しました。. 対照臨床試験では、ベースラインからのHbA1cの減少は一般に男性よりも女性の方が大きかった(HbA1cの平均差0.5%)。. グリセミックコントロールを達成するには、患者ごとに治療を個別化する必要があるため、性別のみに基づいて用量調整を推奨しません。.

グリメピリド。

体重の違いを調整した場合、グリメピリドの薬物動態に男性と女性の間に違いはありませんでした。.

民族性。

ピオグリタゾン。

さまざまな民族グループの薬物動態データはありません。.

グリメピリド。

グリメピリドの薬物動態に対する人種の影響を評価するための研究は行われていませんが、2型糖尿病患者を対象としたグリメピリドのプラセボ対照試験では、HbA1cの減少は白人(n = 536)、黒人(n = 63)で同等でした。ヒスパニック(n = 63)。.

肥満患者。

グリメピリドとその代謝産物の薬物動態は、正常な体重または病的に肥満であった2型糖尿病の28人の患者を対象とした単回投与試験で測定されました。. 病的肥満患者のグリメピリドのTmax、CL / F、およびVd / Fは正常体重群のそれと同様でしたが、病的肥満は正常体重のものよりもCmaxおよびAUCが低かったです。. 通常のグリメピリドの平均Cmax、AUC0-24、AUC0-∞値と. 病的に肥満の患者は547±218 ng / mL対. 410±124 ng / mL、3210±1030時間・ng / mL対. 2820±1110時間・ng / mLおよび4000±1320時間・ng / mL対それぞれ3280±1360時間・ng / mL。.