コンポーネント:
治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:08.04.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
同じ治療法の上位20の薬:
ディビグリムP
グリメピリド、塩酸ピオグリタゾン
Dibiglim-Pは食事療法し、練習に付加物としてthiazolidinedioneおよびsulfonylureaと既に扱われるか、または単独でthiazolidinedioneまたは単独でsulfonylureaの不十分なglycemic制御があるタイプ2の糖尿病を持つ大人のglycemic制御を改善するために示されます。
使用の重要な制限
ピオグリタゾンは、内因性インスリンの存在下でのみその抗高血糖効果を発揮する。 これらの設定で有効ではないのでDibiglim-Pがタイプ1の糖尿病か糖尿病性のketoacidosisを扱うのに使用されるべきではないです。
肝疾患の患者には注意してください。
すべての患者のための推奨事項
Dibiglim-Pは、最初の主な食事と一緒に毎日一度服用する必要があります。
Dibiglim-Pのタブレットは30mgのpioglitazoneと2mgのglimepirideまたは30mgのpioglitazoneと4mgのglimepirideのタブレットとして利用できます。 ピオグリタゾンおよびグリメピリドを含む併用錠剤による治療が適切であると考えられる場合、推奨される開始用量は次のとおりである:
- 30mg/2mgまたは30mg/4mg一日一回、治療応答および忍容性の妥当性を評価した後、必要に応じて徐々に滴定,
- グリメピリド単独療法で不十分に制御された患者の場合:30mg/2mgまたは30mg/4mg毎日一度、治療応答および忍容性の妥当性を評価した後、必要に応,
- ピオグリタゾン単独療法で不十分に制御された患者の場合:30mg/2mg一日一回、治療応答および忍容性の妥当性を評価した後、必要に応じて徐々に滴定,
- ピオグリタゾンとグリメピリドを別々の錠剤として併用療法から変更している患者の場合:Dibiglim-Pは、すでに服用されているピオグリタゾンとグリメピリドの用量にできるだけ近い用量で服用する必要があります。,
- 現在、異なるスルホニル尿素単独療法またはピオグリタゾンと異なるスルホニル尿素(例えば、グリブリド、グリピジド、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド)の併用療法からの切り替えを受けている患者の場合:30mg/2mg一日一回、治療応答の妥当性を評価した後に調整される。 潜在的な重複の薬剤の効果による一から二週間の低血糖のために観察してください。
- 収縮期機能不全の患者の場合、最低承認用量のDibiglim-Pは、15mgから30mgのピオグリタゾンの滴定が安全に許容された後にのみ処方されるべきである。
Dibiglim-Pの開始の後でまたは線量の増加と、モニターの患者はhypoglycemiaのために注意深くおよび体重増加のような流動保持と、浮腫および鬱血性心不全の印および症状関連している不利な反作用。
肝臓検査(血清アラニンおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン)は、Dibiglim-Pを開始する前に得られるべきである。Dibiglim-Pによる治療中の肝臓検査の定期的なモニタリングは、肝疾患のない患者には推奨されない。 Dibiglim-Pの開始前に肝臓検査の異常があるか、またはDibiglim-Pを服用している間に異常な肝臓検査があることが判明した患者は、警告および予防措置の下で記
インスリン分泌促進剤またはインスリンとの併用
Dibiglim-Pとインスリン分泌促進剤を同時投与した患者に低血糖が起こる場合、インスリン分泌促進剤の用量を減らす必要があります。
Dibiglim-Pとインスリンを同時投与した患者に低血糖が起こる場合、インスリンの用量を10%から25%減少させるべきである。 インスリンの線量へのそれ以上の調節はglycemic応答に基づいて個別化されるべきです。
強力なCYP2C8阻害剤との併用
強力なCYP2C8阻害剤であるピオグリタゾンとゲムフィブロジルの同時投与は、ピオグリタゾンの曝露を約3倍に増加させる。 したがって、ピオグリタゾンの最大推奨用量は、ゲムフィブロジルまたは他の強力なCYP2C8阻害剤と組み合わせて使用する場合、毎日15mgである。 ゲムフィブロジルまたは他のCYP2C8阻害剤を同時投与する必要がある場合、Dibiglim-Pにおけるピオグリタゾンの最小用量が15mgを超えるため、患者はDibiglim-Pの個々の成分に切り替えるべきである。 薬物相互作用 そして 臨床薬理学].
コールズベルトとの併用
Colesevelamがglimepirideと同時投与されるとき、glimepirideへの最高血しょう集中そして総露出は減ります。 したがって、Dibiglim-Pは、colesevelamが見る前に少なくとも四時間投与する必要があります 薬物相互作用 そして 臨床薬理学].
- またはIV未全を有する患者における開会。
- ピオグリタゾン、グリメピリドまたはジビグリム-Pの他の成分に対する油の過剰を有する患者に使用する。
- スルホンアミド誘導体に対するアレルギー反応の既知の病歴を有する患者に使用する。
グリメピリドとの報告された過敏反応には、掻痒の有無にかかわらず皮膚発疹、ならびにより重篤な反応(例えば、アナフィラキシー、血管浮腫、スティーブンス-ジョンソン症候群、呼吸困難)が含まれる。)
警告
の一部として含まれている "注意事項" セクション
注意事項
うっ血性心不全
ピオグリタゾン
Pioglitazoneは、他のthiazolidinedionesのように、Dibiglim-Pがインシュリンを伴って使用されるとき単独でまたは他のantidiabetic薬物を伴って使用されたとき用量関連の流動保持を引き起こすこ 体液貯留は、うっ血性心不全につながるか、または悪化させる可能性がある。 患者は、うっ血性心不全の徴候および症状について観察されるべきである。 うっ血性心不全が発症した場合、それは現在のケア基準に従って管理されるべきであり、Dibiglim-Pの中止または用量の減少を考慮する必要があります。
低血糖
グリメピリド
Dibiglim-Pの成分であるglimepirideを含むすべてのスルホニル尿素は、重度の低血糖を引き起こす可能性があります。 患者の集中力および反応能力は、低血糖の結果として損なわれる可能性がある。 これらの障害は、他の機械の運転や操作など、これらの能力が特に重要な状況においてリスクをもたらす可能性があります。 重度の低血糖は、無意識または痙攣につながり、脳機能または死の一時的または永久的な障害をもたらす可能性があります。
患者は低血糖を認識し管理するために教育されなければならない。 低血糖の素因がある可能性のある患者(例えば、高齢者、腎障害患者、他の抗糖尿病薬の患者)において、Dibiglim-P用量を開始および増加させるときは注意してください。 衰弱または栄養不良の患者および副腎、下垂体、または肝臓の障害を有する患者は、特にグルコース低下薬の低血糖作用を受けやすい。 低血糖は、カロリー摂取量が不足している場合、重度または長期の運動後、またはアルコールが摂取された場合にも起こりやすい。
低血糖の早期警告症状は、自律神経障害患者、高齢者、およびβ-アドレナリン遮断薬または他のsympatholytic薬剤を服用している患者では異なるか、またはそれほど顕著ではないかもしれない。 これらの状況は、患者が低血糖を認識する前に重度の低血糖をもたらす可能性がある。
過敏症反応
グリメピリド
Dibiglim-Pの成分であるglimepirideで治療された患者には、アナフィラキシー、血管浮腫、Stevens-Johnson症候群などの重篤な反応を含む過敏反応が市販後に報告されています。 過敏反応が疑われる場合は、速やかにDibiglim-Pを中止し、反応の他の潜在的な原因を評価し、糖尿病の代替治療を実施する。
スルホニル尿素による心血管死亡リスクの潜在的な増加
グリメピリド
経口血糖降下薬の投与は、食事単独または食事プラスインスリンによる治療と比較して、心血管死亡率の増加と関連していることが報告されている。 この警告は、インスリン非依存性糖尿病患者の血管合併症の予防または遅延におけるグルコース低下薬の有効性を評価するために設計された長期の前向き臨床試験であるUniversity Group Diabetes Program(UGDP)によって実施された研究に基づいています。 この研究では、四つの治療群のいずれかに無作為に割り当てられた823人の患者が関与した。
UGDPは、患者が食事に加えてトルブタミド(1)の固定用量で5-8年間治療したことを報告しました.一日あたり5グラム)は、心臓血管の死亡率の割合を約2持っていました.食事だけで治療した患者の5倍. 総死亡率の有意な増加は観察されなかったが、心血管死亡率の増加に基づいてトルブタミドの使用が中止されたため、研究が全死亡率の増加を示. これらの結果の解釈に関する論争にもかかわらず、UGDP研究の調査結果は、この警告の適切な根拠を提供します. 患者はglimepirideのタブレットと療法の代わりとなるモードの潜在的な危険そして利点について知らされるべきです
本研究にはスルホニル尿素クラス(トルブタミド)の一つの薬剤のみが含まれていたが、安全性の観点から、この警告は、作用様式および化学構造における近い類似性を考慮して、このクラスの他の経口血糖降下薬にも適用される可能性があることを考慮することが賢明である。
肝臓の効果
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンを服用している患者における致命的および非致命的な肝不全の市販後の報告があったが、この報告には考えられる原因を確立するために必要な情報が不十分である。 ピオグリタゾン対照臨床試験データベースには、これまでに薬物誘発性肝毒性の証拠はなかった。
タイプ2の糖尿病の患者はレバーテスト異常を引き起こすかもしれないまた多数が扱われるか、または管理することができる肝臓病の他の形態を有するかもしれないエピソード的うっ血性心不全の脂肪肝疾患か心臓病を有するかもしれません。 したがって、Dibiglim-P療法を開始する前に、肝検査パネル(血清アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン)を入手し、患者を評価することが推奨される。 異常な肝臓検査を有する患者では、Dibiglim-Pは慎重に開始されるべきである。
疲労、食欲不振、右上腹部不快感、暗い尿または黄疸を含む肝障害を示す可能性のある症状を報告する患者において、肝検査を速やかに測定する。 この臨床的な文脈では、患者が異常な肝臓検査(基準範囲の上限の3倍以上のALT)を有することが判明した場合、Dibiglim-P治療を中断し、考えられる原因を確 Dibiglim-Pはレバーテスト異常のための別の説明なしでこれらの患者で再始動されるべきではないです。
血清ALTまたはビリルビンの上昇が低く、代替原因が考えられる患者については、Dibiglim-Pによる治療は注意して使用することができます。
膀胱腫瘍ピオグリタゾン
雄ラットのぼうこうに腫ようが認められた。. また、三年間の積極的な臨床試験の間に、14の患者のうち2605(0.54%)ピオグリタゾンにランダム化され、5のうち2633(0.19%)偽薬にランダム化された膀胱癌と診断されました. 膀胱がんの診断時に研究薬物への曝露が一年未満であった患者を除外した後、6人(0)があった.23%)ピオグリタゾンと二つの症例(0.08%)プラセボの症例. 試験の完了後、患者の大きいサブセットはピオグリタゾンへの少し付加的な露出の10年までの間、観察されました. 積極的および観察フォローアップの両方の13年間の間に、膀胱癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者の間で異ならなかった(HR=1.00,[95%CI:0.59–1.72])
ピオグリタゾンに曝露された患者における膀胱癌のリスクに関する所見は観察研究によって異なるが、ピオグリタゾンに関連する膀胱癌のリスクの増加は見つからなかったものもあるが、他のものもある。
米国で実施された大規模な前向き10年間の観察コホート研究では、ピオグリタゾンに曝露されたことのない糖尿病患者において、ピオグリタゾンに曝されたことのない糖尿病患者に比べて、膀胱がんのリスクに統計的に有意な増加は認められなかった(HR=1.06[95%CI0.89-1.26])。
英国のデータを用いて行われたレトロスペクティブコホート研究では、ピオグリタゾンへの曝露と膀胱癌との間に統計的に有意な関連が認められた(HR:1.63、[95%CI:1.22–2.19])。
ピオグリタゾンと膀胱がんへの累積線量または累積暴露期間との関連は、米国での10年間の観察研究を含むいくつかの研究では検出されなかったが、他の研究では検出されなかった。 これらおよび他の研究に内在する矛盾した知見および限界は、観測データの決定的な解釈を妨げる。
ピオグリタゾンは、膀胱腫瘍のリスクの増加と関連している可能性があります。 ピオグリタゾンが膀胱腫瘍の腫瘍プロモーターであるかどうかを判断するには不十分なデータがあります。
その結果、Dibiglim-Pは活動性bladder bladder癌の患者で使用されるべきではなく、Dibiglim-Pの癌の再発のための未知の危険対glycemic制御の利点は膀胱癌の前の歴史の患者で
浮腫
ピオグリタゾン
対照臨床試験では、浮腫はプラセボ治療患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより頻繁に報告され、用量関連である。 市販後の経験では、新しい発症または悪化する浮腫の報告が受けられている。
Dibiglim-Pは、浮腫を有する患者には注意して使用すべきである。 ピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオンは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全を悪化させたり引き起こしたりする可能性があるため、うっ血性心不全のリスクがある患者にはDibiglim-Pを注意深く使用する必要がある。 Dibiglim-Pで治療された患者は、うっ血性心不全の徴候および症状について監視されるべきである。
骨折
ピオグリタゾン
プロアクティブ(大血管イベントにおける前向きピオグリタゾン臨床試験)では、5238型糖尿病および大血管疾患の病歴を有する患者をピオグリタゾン(N=2605)、毎日45mgまでの力滴定またはプラセボ(N=2633)にランダム化した。. の平均フォローアップ中に34.5月、女性における骨折の発生率は5であった.ピオグリタゾンの1%(44/870)対2.偽薬のための5%(23/905). この違いは、治療の最初の年の後に認められ、研究の過程で持続した. 女性患者で観察された骨折の大部分は、下肢および遠位上肢を含む非椎骨骨折であった. 骨折の発生率の増加は、ピオグリタゾン(1)で治療された男性で観察されませんでした.7%)対プラセボ(2.1%). 骨折のリスクは、Dibiglim-Pで治療された患者、特に女性患者のケアにおいて考慮されるべきであり、現在のケア基準に従って骨の健康を評価し維持するこ
溶血性貧血
グリメピリド
スルホニル尿素は、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者に溶血性貧血を引き起こす可能性があります。 Dibiglim-Pにはスルホニル尿素剤のクラスに属するグリメピリドが含まれているため、G6PD欠乏症の患者には注意し、非スルホニル尿素代替物の使用を またg6pdの不足を知られていなかったglimepirideを受け取っている患者の溶血性貧血の市販後のレポートがあります。
黄斑浮腫
ピオグリタゾン
黄斑浮腫は、ピオグリタゾンまたは他のチアゾリジンジオンを服用していた糖尿病患者における市販後の経験で報告されている。 一部の患者は視力障害または視力低下を呈したが,他の患者は日常的な眼科検査で診断された。
黄斑浮腫と診断された時点で,ほとんどの患者は末梢浮腫を有していた。 一部の患者は、チアゾリジンジオンの中止後に黄斑浮腫の改善を有していた。
糖尿病を持つ患者は心配の現在の標準に従って眼科医によって規則的な目の検査があるべきです。 視覚徴候を報告する糖尿病を持つ患者は患者の根本的な薬物か他の物理的な調査結果にもかかわらず眼科医にすみやかに、参照されるべきです。
マクロバスケットボール
Dibiglim-Pによる大血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床研究はなかった。
患者カウンセリング情報
FDA承認の患者ラベルを参照してください (患者情報).
- Dibiglim-Pが心不全の徴候の患者のために推薦されないこと患者に知らせて下さい。
- 重度の心不全(NYHAクラスIIIまたはIV)の患者は、リスクがそのような患者の利益を上回るため、Dibiglim-Pを開始できないことを患者に知らせる。
- 食事指示を遵守し、血糖値とグリコシル化ヘモグロビンを定期的に検査するように患者に指示することが重要です。 熱、外傷、伝染、または外科のような圧力の期間の間に、薬物の条件は変わるかもしれ、患者は医師の忠告をすみやかに追求するために思い出されるべき患者はまたDibiglim-Pの潜在的な危険そして利点および療法の代わりとなるモードの知らされるべきです。
- これらが膀胱癌が原因であるかもしれないと同時に処置の間に開発するか、または増加する肉眼的な血尿または排尿困難または尿の緊急のような
- Dibiglim-P療法の開始前に、低血糖のリスク、その症状および治療、およびその発症の素因となる状態を患者および責任ある家族に説明する必要があります。 Dibiglim-Pと他の抗高血糖薬との併用療法も低血糖を引き起こす可能性があります。
- 体重または浮腫の異常に急速な増加を経験するか、またはDibiglim-P上で息切れまたは心不全の他の症状を発症する患者は、直ちにこれらの症状を医師に
- これらの徴候がhepatotoxicityが原因であるかもしれないので説明できない悪心、嘔吐、腹部の苦痛、疲労、無食欲症、または暗い尿があったらすみやかにDibiglim-Pを取ることを止め、直ちに医師の忠告を追求するように患者に言って下さい。
- 他のthiazolidinedionesのようなpioglitazoneとの処置が、排卵に対する効果によるpremenopausal anovulatory女性の意図しない妊娠で起因するかもしれないこと女性の患者に知らせて下さい。
- 患者は最初の主要な食事とDibiglim-Pの単一の線量を毎日一度取るように言われ、投薬のどの変更でも彼らの医者によって指示されたらだけなされるべきであるように指示されるべきです。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
以下のデータは、ピオグリタゾンまたはグリメピリドを用いて個別に行われた研究における知見に基づいている。
ピオグリタゾン
63mg/kg(mg/mに基づいて約14倍の最大推奨ヒト経口用量45mg)までの経口用量で雄および雌ラットを用いて発癌性試験を行った。2). 雄ラットのぼうこう以外の臓器には薬物誘発腫ようは認められなかった。 良性および/または悪性移行細胞新生物は、4mg/kg/日以上の雄ラットで観察された(mg/mに基づく最大推奨ヒト経口用量にほぼ等しい2). 雄ラットで観察されたぼうこう腫ようの機序として,その後の刺激および過形成を伴う尿路結石が仮定された。 結石の形成を減少させるために食餌性酸性化を利用した雄ラットにおける二年間の機械学的研究は2009年に完了した。 食餌性酸性化は減少したが,ぼうこうの過形成変化を廃止しなかった。 結石の存在はピオグリタゾンに対する過形成反応を悪化させたが,過形成変化の主な原因とは考えられなかった。
雄ラットにおけるぼうこう所見のヒトとの関連性は除外できない。
また、男性および女性のマウスにおいて、100mg/kg/日までの経口投与量(mg/mに基づく最大推奨ヒト経口投与量の約11倍)で発がん性試験を行った。2). いずれの臓器にも薬物誘発腫ようは認められなかった。
Pioglitazoneの塩酸塩は遺伝の毒物学の調査の電池でmutagenic、エイムズの細菌の試金を含んで、哺乳類の細胞の前方遺伝子の突然変異の試金(CHO/HPRTおよびAS52/XPRT)、 インビトロ CHL細胞を用いた細胞遺伝学アッセイ、予定外のDNA合成アッセイ、および in vivo 小核アッセイ。
雄および雌ラットでは、交配および妊娠前および妊娠中に毎日40mg/kgの塩酸ピオグリタゾンまでの経口用量で生殖能力に対する悪影響は観察されなかった(mg/mに基づく最大推奨ヒト経口用量のおよそ九倍)。2).
グリメピリド
完全飼料中の最大5000部(ppm)(表面積に基づいて最大推奨ヒト用量の約340倍)のラットを30ヶ月間にわたって研究すると、発癌の証拠は示されなかった。 マウスでは、24ヶ月間のグリメピリドの投与は、用量関連であり、慢性pancreatic刺激の結果であると考えられていた良性pancreatic腺腫形成の増加をもたらした。 マウスにおける腺腫の形成は、完全飼料中の320ppm、または46−54mg/kg体重/日の用量で観察されなかった。 これは表面積に基づいて毎日一度35mgの最高の人間によって推薦される線量かける約8です。
Glimepirideは電池で非変異原性でした インビトロ そして in vivo 変異原性研究(エイムズ試験、体細胞突然変異、染色体異常、予定外のDNA合成およびマウス小核試験)。
最大2500mg/kg体重(表面積に基づく最大推奨ヒト用量の1,700倍)に曝された動物における雄マウスの繁殖力に対するグリメピリドの効果はなかった。 グリメピリドは、4000mg/kg体重(表面積に基づいて最大推奨ヒト用量の約4,000倍)まで投与された雄および雌ラットの繁殖力に影響を及ぼさなかった。
特定の集団での使用
妊娠
リスクの概要
妊娠中の女性におけるDibiglim-Pまたはpioglitazoneの限られたデータは、主要な先天性欠損症または流産の薬物関連リスクを決定するのに十分ではありません。 妊娠中にグリメピリドを使用する場合、胎児および新生児の有害反応および薬物中止に関連する臨床的考察がある。 妊娠の不完全に制御された糖尿病と関連付けられる母および胎児へ危険があります。
ピオグリタゾンを妊娠ラットおよびウサギに投与した場合、体表面積に基づいて、それぞれ5倍および35倍の45mgの臨床用量までの曝露で器官形成中に投与した場合、有害な発達効果は観察されなかった。 器官形成中の妊娠ラットおよびウサギへのグリメピリドの投与は、母体低血糖を誘発し、また、体表面積に基づいて、それぞれ50(ラット)および0.1倍(ウサギ)の8mgの臨床用量で胎児死亡率を増加させた。
主要な先天性欠損症の推定背景リスクは、妊娠前糖尿病の女性で6-10%であり、HbA1c>7を有する女性では20-25%と高いことが報告されているHbA1c>10。 示された集団の流産の推定背景リスクは不明である。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症および流産の推定背景リスクは、それぞれ2-4%および15-20%である。
臨床上の考慮事項
疾患関連の母体および/または胚/胎児のリスク
妊娠の不完全に管理された糖尿病は糖尿病性のketoacidosis、前子癇、自発の中絶、早産、まだ生れおよび配達合併症のための母性的な危険を高めます。 不十分に制御された糖尿病は、主要な先天性欠損症、静産、および肉体症関連の罹患率の胎児リスクを増加させる。
胎児/新生児の不利な反作用
妊娠中にスルホニル尿素で治療されている妊娠糖尿病の女性の新生児は、新生児集中治療室入院のリスクが高く、呼吸困難、低血糖、出生傷害を発症し、妊娠期間に大きくなる可能性がある。 4-10日を持続させる延長された厳しいhypoglycemiaは配達の時にsulfonylureaを受け取っている母に生まれた新生児で報告され、延長された半減期のエージェントの使用 低血糖症および呼吸困難の症状について新生児を観察し、それに応じて管理する。
妊娠および産後の期間の間の線量の調節
配達時にスルホニル尿素を受けている母親から生まれた新生児における長期の重度の低血糖の報告のために、Dibiglim-Pは、予想される配達前に少なくとも二週間中止されるべきである。
データ
動物データ
ピオグリタゾンおよびグリメピリド
以下のデータは、Dibiglim-Pの個々の成分を用いて行われた研究に基づいている。
ピオグリタゾン
器官形成中に妊娠ラットに投与されたピオグリタゾンは、20mg/kg(-5倍の45mgの臨床用量)の用量で有害な発達効果を引き起こさなかったが、40および80mg/kg、または≥9倍の45mgの臨床用量で分娩遅延および胚胎生存率の低下を引き起こさなかった。. 器官形成中にピオグリタゾンを投与した妊娠ウサギでは、80mg/kg(-35-45mg臨床用量)で有害な発達効果は観察されなかったが、160mg/kg、または-69-45mg臨床用量. 妊娠中のラットは、妊娠後期および授乳中にピオグリタゾンを受けたとき,出生後の発達を遅らせました,体重の減少に起因する10mg/kg以上または≥2回45mgの臨床用量の母体用量で子孫に発生しました,体表面積によって
グリメピリド
胎児死亡は、体表面積に基づいて、50回(ラット)および0.1回(ウサギ)の8mgの臨床用量で器官形成期間中にグリメピリドを投与したラットおよびウサギ 母体低血糖を誘発する用量でのみ観察されるこの胎児毒性は、グリメピリドの薬理学的作用(低血糖作用)に直接関係すると考えられ、他のスルホニル尿素と同様に注目されている。
授乳
リスクの概要
人間のミルクのpioglitazoneまたはglimepirideの存在、母乳で育てられた幼児に対する効果、または牛乳生産に対する効果に関する情報がありません。 ピオグリタゾンおよびグリメピリドはラット乳中に存在するが、授乳生理学における種特異的差異のために、動物データはヒト乳中の薬物レベルを確実に予測することはできない。
母乳で育てることの発達および医療補助はDibiglim-Pのための母の臨床必theおよびDibiglim-Pまたは根本的な母性的な条件からの母乳で育てられた幼児に対する潜在的な悪影響と共に考慮されるべきです。
データ
ラットにおける出生前および出生後の研究中に,グリメピリドは授乳中および授乳中のラット子犬の血清中に存在した。 授乳中に高レベルのグリメピリドに曝された子孫は、出生後の期間に骨格異常(上腕骨の短縮、肥厚および曲げ)を発症した。
生殖能力のある女性および男性
Pioglitazoneとの療法としてpremenopausal女性との意図しない妊娠のための潜在性を、他のthiazolidinedionesのような何人かのanovulatory女性の排卵で、起因するかもしれません論議して下さい。
小児用
小児患者におけるDibiglim-Pの安全性および有効性は確立されていない。
Dibiglim-Pは、体液貯留およびうっ血性心不全、骨折および膀胱腫瘍を含む成人に観察される悪影響に基づいて、小児患者における使用には推奨されない。
グリメピリド
グリメピリドの薬物動態、有効性および安全性は、以下に記載されるように
以下の重篤な有害反応については、標識の他の場所で議論されています:
- うっ血性心不全
- 低血糖
- 浮腫
- 骨折
- 溶血性貧血
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。
プラセボとスルホニル尿素とピオグリタゾン(15mgと30mgを組み合わせた)とスルホニル尿素の治療群との対照臨床試験の患者の少なくとも5%で報告された有害事象は、それぞれ上気道感染(15.5%と16.6%)、偶発的な傷害(8.6%と3.5%)、および浮腫/末梢浮腫の合併(2.1%と7.2%)であった。
いずれかの併用治療群の患者の少なくとも5%において報告された有害事象の発生率およびタイプは、24週間の研究からピオグリタゾン30mgプラススルホニル尿素およびピオグリタゾン45mgプラススルホニル尿素を比較した表1に示されており、両治療群間の研究中止に至る有害事象の割合はそれぞれ6%および9.7%であった。
表1. いずれかの治療群の患者の5%以上で24週間の研究中に発生した有害事象
有害事象 | ピオグリタン30mg スルホニル尿素 N=351 n (%) | ピオグリタワン45mg スルホニル尿素 N=351 n (%) |
低血糖 | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
上気道感染症 | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
重量が増加しました | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
浮腫下肢 | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
頭痛 | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
尿路感染症 | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
下痢 | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
吐き気 | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
手足の痛み | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
米国の二重盲検試験では、ピオグリタゾンとスルホニル尿素で治療された患者の≥2%で貧血が報告された。
ピオグリタゾン
8500人以上の2型糖尿病患者が、無作為化、二重盲検、対照臨床試験においてピオグリタゾンで治療されており、2605人の2型糖尿病患者および積極的な臨床試験においてピオグリタゾンで治療された大血管疾患を含む。 これらの試験では、6000人以上の患者が半年以上、4500人以上の患者が一年以上、3000人以上の患者が少なくとも二年間、ピオグリタゾンで治療されています。
プールされた16-26週のプラセボ対照単独療法および16-24週のアドオン併用療法の試験では、有害事象による離脱の発生率は、ピオグリタゾンで治療された患者では4.5%、コンパレータ治療された患者では5.8%であった。 離脱につながる最も一般的な有害事象は、不十分な血糖コントロールに関連していたが、これらの事象の発生率はプラセボよりもピオグリタゾンの方が低かった(1.5%)(3.0%)。
プロアクティブ試験では、有害事象による離脱の発生率は、ピオグリタゾンで治療された患者で9.0%、プラセボ治療された患者で7.7%であった。 うっ血性心不全は、ピオグリタゾンで治療された患者の1.3%およびプラセボで治療された患者の0.6%において離脱をもたらす最も一般的な重篤な有害事象であった。
一般的な有害事象:16週から26週の単独療法の試験
ピオグリタゾンのプールされた16-26週のプラセボ対照単独療法試験で報告された一般的な有害事象の発生率およびタイプの概要を表2に示す。 報告されている用語は、プラセボを受けた患者よりもピオグリタゾンで治療された患者において、5%以上の発生率で発生した用語を表している。 これらの有害事象のいずれもピオグリタゾン用量と関連していなかった。
表2. ピオグリタゾン単剤療法の16週から26週のプラセボ対照臨床試験:プラセボ治療患者よりもピオグリタゾン治療患者の発生率>5%で報告され、より
患者の% | ||
プラセボ N=259 | ピオグリタゾン N=606 | |
上気道感染症 | 8.5 | 13.2 |
頭痛 | 6.9 | 9.1 |
副鼻腔炎 | 4.6 | 6.3 |
筋肉痛 | 2.7 | 5.4 |
咽頭炎 | 0.8 | 5.1 |
プロアクティブ試験で報告された一般的な有害事象の全体的な発生率およびタイプの概要を表3に示します。 報告されている用語は、プラセボを受けた患者よりもピオグリタゾンで治療された患者において、5%以上の発生率で発生した用語を表している。
表3. プロアクティブ試験:ピオグリタゾンで治療された患者の5%以上で報告された有害事象の発生率およびタイプおよびより一般的にはプラセボより
患者の% | ||
プラセボ N=2633 | ピオグリタゾン N=2605 | |
低血糖 | 18.8 | 27.3 |
頭痛 | 15.3 | 26.7 |
心不全 | 6.1 | 8.1 |
四肢の痛み | 5.7 | 6.4 |
背中の痛み | 5.1 | 5.5 |
胸の痛み | 5.0 | 5.1 |
患者のフォローアップの平均期間は34.5ヶ月であった。 |
うっ血性心不全
うっ血性心不全に関連する有害事象の発生率の概要を表4に、16-24週のスルホニル尿素への追加試験、16-24週のインスリンへの追加試験、および16-24週のメトホルミンへの追加試験について示します。 イベントのどれも致命的ではなかった。
表4. 治療-う-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性-性)
スルホニル尿素に添加されたピオグリタゾンまたはプラセボで治療された患者 | |||||
患者数(%) | |||||
プラセボ対照試験 (16週間) | 非制御二重盲検試験 (24週間) | ||||
プラセボ スルホニル尿素 N=187 | ピオグリタゾン 15ミリグラム スルホニル尿素 N=184 | ピオグリタゾン 30ミリグラム スルホニル尿素 N=189 | ピオグリタゾン 30ミリグラム スルホニル尿素 N=351 | ピオグリタゾン 45ミリグラム スルホニル尿素 N=351 | |
少なくとも一つのうっ血性心不全イベント | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
入院中 | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
ピオグリタゾンまたはプラセボで治療された患者は、インスリンに添加される | |||||
患者数(%) | |||||
プラセボ対照試験 (16週間) | 非制御二重盲検試験 (24週間) | ||||
プラセボ インスリン N=187 | ピオグリタゾン 15ミリグラム インスリン N=191 | ピオグリタゾン 30ミリグラム インスリン N=188 | ピオグリタゾン 30ミリグラム インスリン N=345 | ピオグリタゾン 45ミリグラム インスリン N=345 | |
少なくとも一つのうっ血性心不全イベント | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
入院中 | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
ピオグリタゾンまたはプラセボで治療された患者は、メトホルミンに加えられた | |||||
患者数(%) | |||||
プラセボ対照試験 (16週間) | 非制御二重盲検試験 (24週間) | ||||
プラセボ メトホルミン N=160 | ピオグリタワン30mgメトホルミン N=168 | ピオグリタゾン 30ミリグラム メトホルミン N=411 | ピオグリタゾン 45ミリグラム メトホルミン N=416 | ||
少なくとも一つのうっ血性心不全イベント | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
入院中 | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
2型糖尿病およびNYHAクラスIIまたは早期クラスIIIうっ血性心不全の患者は、24週間の二重盲検治療を30mg-45mg(n=262)の毎日の用量でピオグリタゾンまたは10mg-15mg(n=256)の毎日の用量でグリブリドのいずれかで受けるためにランダム化された。 本研究で報告されたうっ血性心不全に関連する有害事象の発生率の要約を表5に示す。
表5. 治療-ピオグリタゾンまたはグリブリドで治療されたNYHAクラスIIまたはiiicongestive心不全の患者におけるうっ血性心不全(スイスフラン)の緊急有害事象
被験者の数(%) | ||
ピオグリタゾン N=262 | グリブリド N=256 | |
心臓血管の原因による死亡(裁定された) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
化するCHFのための一括購入(決定されました) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
CHFのための雪の日(決定されました) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
CHFのための雪の日(決定されました) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
中にCHFの旅行をしている! | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
プロアクティブ試験中に発生した入院につながるうっ血性心不全事象を表6にまとめた。
表6. ├プロアクティブトライアル(プロアクティブトライアル)のおすすめ人気サイト
患者数(%) | ||
プラセボ N=2633 | ピオグリタゾン N=2605 | |
少なくとも一つの入院イベント | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
入院した、非妊娠した | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
心血管の安全
プロアクティブ試験では、5238型糖尿病および大血管疾患の病歴を有する患者をピオグリタゾン(N=2605)、毎日45mgまでの力滴定またはプラセボ(N=2633)にランダム化した。 ほとんどすべての患者(95%)が心血管薬(β遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチン、およびフィブラート)を受けていた。 ベースラインでは、患者は62歳の平均年齢、9.5年の糖尿病の平均期間、および平均HbA1cの8.1%を有していた。 フォローアップの平均期間は34.5ヶ月であった。
この試験の主な目的は、大血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者における死亡率および大血管の罹患率に対するピオグリタゾンの効果を調. プライマリ有効変数は、すべての原因死亡率、サイレントMI、脳卒中、急性冠症候群、冠動脈バイパス移植または経皮的介入、足首の上の主要な脚の切断、およびバイパス手術または脚の血管再建を含む心臓介入を含む非致死的心筋梗塞(MI)を含む心血管複合エンドポイントにおける任意のイベントの最初の発生までの時間であった。. 全514件(19件).7%)ピオグリタゾンで治療された患者および572(21.7%)プラセボ治療患者は、一次複合エンドポイントから少なくとも一つのイベントを経験した(ハザード比0.90、95%信頼区間:0.80, 1.02,p=0.10)
ピオグリタゾンとプラセボの間には統計的に有意な差はなかったが,ピオグリタゾンによる死亡率または総大血管事象の増加はなかった。 プライマリ複合エンドポイントに寄与する最初の出現回数と個々のイベントの合計を表7に示します。
表7. 積極的数群の混合イベントの各コンポーネント内の心血管複合項目
心血管イベント | プラセボ N=2633 | ピオグリタゾン N=2605 | ||
最初のイベント n (%) | 総イベント数 n | 最初のイベント n (%) | 総イベント数 n | |
任意のイベント | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
全原因死亡率 | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
美(み)) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
ストローク | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
急性冠症候群 | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
インターベンション(cabg/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
主要な足の切断 | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
脚の血管再建 | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG=自動車バイパス移行、PCI=個人的購入 |
体重増加
用量関連の体重増加は、ピオグリタゾンを単独で、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用する場合に起こる。 体重増加のメカニズムは明白ではないが、おそらく流動保持および脂肪質の蓄積の組合せを含みます。
表8および表9は、16-26週の無作為化二重盲検単独療法および16-24週の併用追加療法試験およびプロアクティブ試験におけるピオグリタゾンおよびプラセボによる体重の変化をまとめたものである。
表8. 無作為化された重量検査中のベースラインからの体重変化(kg)
コントロール群 (プラセボ) | ピオグリタゾン 15ミリグラム | ピオグリタゾン 30ミリグラム | ピオグリタゾン 45ミリグラム | ||
メディアン (25th/75th パーセンタイル) | メディアン (25th/75th パーセンタイル) | メディアン (25th/75th パーセンタイル) | メディアン (25th/75th パーセンタイル) | ||
単独療法(16から26週) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
併用療法 (16-24週) | スルホニル尿素 | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
メトホルミン | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
インスリン | 0.2 (-1.4/1.4) N=182 | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
表9. プロアクティブ試験における二重盲検治療期間中にプラセボで治療されたピオグリタゾンvspatientsで治療された患者の体重の中央値の変化
プラセボ | ピオグリタゾン | |
メディアン (25th/75th パーセンタイル) | メディアン (25th/75th パーセンタイル) | |
ベースラインから最新(kg)への変更) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | 3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
注:ピオグリタゾンおよびプラセボの両方の曝露中央値は2.7年であった |
浮腫
ピオグリタゾンを服用することによって誘発される浮腫は、ピオグリタゾンが中止されると可逆的である。 浮腫は、うっ血性心不全が共存していない限り、通常入院を必要としない。 ピオグリタゾンの臨床調査において生じる浮腫の有害事象の頻度およびタイプの要約を表10に示す。
表10. ピオグリタゾンで治療された患者における浮腫の有害事象
患者数(%) | |||||
プラセボ | ピオグリタゾン 15ミリグラム | ピオグリタゾン 30ミリグラム | ピオグリタゾン 45ミリグラム | ||
単独療法(16から26週) | 3 (1.2%) N=259 | 2 (2.5%) N=81 | 13 (4.7%) N=275 | 11 (6.5%) N=169 | |
併用療法 (16-24週) | スルホニル尿素 | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
メトホルミン | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
インスリン | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
注:末梢浮腫、全身浮腫、孔食浮腫および体液貯留の好ましい用語を組み合わせて、"浮腫"の集合的な用語を形成した。” |
表11. プロアクティブ試験における患者における浮腫の有害事象
患者数(%) | |
プラセボ N=2633 | ピオグリタゾン N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
注:末梢浮腫、全身浮腫、孔食浮腫および体液貯留の好ましい用語を組み合わせて、"浮腫"の集合的な用語を形成した。” |
肝臓の効果
これまでにピオグリタゾン制御臨床試験データベースにおけるピオグリタゾン誘発性肝毒性の証拠はなかった. メトホルミンとインスリン療法のアドオンとしてピオグリタゾンとグリブリドを比較する無作為化された二重盲検の3年間の試験は、血清ALT上昇の発生率を基準範囲の上限の三倍以上に評価するために特別に設計され、試験の最初の48週間ごとに12週間ごとに測定された。. 全3件中1051件(0件).3%)ピオグリタゾンで治療された患者および9/1046(0.9%)グリブリドで治療された患者は、基準範囲の上限の三倍以上のALT値を開発しました. これまでのピオグリタゾン対照臨床試験データベースにおけるピオグリタゾンで治療された患者のいずれも、血清ALTが基準範囲の上限の三倍以上、対応する総ビリルビンが基準範囲の上限の二倍以上、重度の薬物誘発性肝障害の可能性を予測する組み合わせを持っていなかった。
低血糖
ピオグリタゾン臨床試験では、研究者の臨床的判断に基づいて低血糖の有害事象が報告され、fingerstick glucose testingによる確認は必要ありませんでした。
16週間のadd-on to sulfonylurea試験では、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾンで3.7%、30mg、プラセボで0.5%であった。 16週間のadd-on to insulin試験では、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾンで7.9%、ピオグリタゾンで15mg、15.4%、ピオグリタゾンで30mg、およびプラセボで4.8%であった。
報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン45mgでピオグリタゾン30mgと比較して、24週追加スルホニル尿素試験(15.7%対13.4%)および24週追加インスリン試験(47.8%対43.5%)の両方で高かった。
これら四つの試験で三つの患者は、低血糖のために入院しました。 すべての患者は、インスリン試験にピオグリタゾン30mg(0.9%)を24週間のアドオンで受けていました。 追加の14人の患者は入院を必要としなかった厳しいhypoglycemiaを(患者の通常の活動のかなりの干渉を引き起こすと定義される)報告しました。 これらの患者は、スルホニル尿素と組み合わせてピオグリタゾン45mg(N=2)またはピオグリタゾン30mgまたは45mg(N=12)をインスリンと組み合わせて受け
膀胱腫瘍
雄ラットのぼうこうに腫ようが認められた。. 14人中、2605人の方が、"このレビューが参考になった"と投票しています。(0).54%)ピオグリタゾンにランダム化され、5のうち2633(0.19%)偽薬にランダム化された膀胱癌と診断されました. 膀胱がんの診断時に研究薬物への曝露が一年未満であった患者を除外した後、6人(0)があった.23%)ピオグリタゾンと二つの症例(0.08%)プラセボの症例. 試験の完了後、患者の大きいサブセットはピオグリタゾンへの少し付加的な露出の10年までの間、観察されました. 積極的および観察フォローアップの両方の13年間の間に、膀胱癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者の間で異ならなかった(HR=1.00,95%CI:0.59-1.72)
グリメピリド
低血糖以外のプラセボおよびグリメピリド単独療法による対照臨床試験で発生した有害事象には、頭痛(7.8%および8.2%)、偶発的な傷害(3.4%および5.8%)、インフルエンザ症候群(4.4%および5.4%)、悪心(3.4%および5.0%)およびめまい(2.4%および5.0%)がそれぞれ含まれる。
低血糖
14週間の期間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照単独療法の試験では、すでにスルホニル尿素療法を受けた患者は、3週間のウォッシュアウト期間を経. グリメピリド4mgまたは8mgに無作為化された患者は、許容されるように、1mgの初期用量からこれらの最終用量への強制滴定を受けた. 低血糖症の可能性のある全体的な発生率(研究者が低血糖に関連していると考えられる少なくとも一つの症状の存在によって定義され、同時グルコース測定は必要ではなかった)は、グリメピリドで4%、グリメピリドで17%、グリメピリドで4mg、グリメピリドで16%、グリメピリドで8mg、プラセボで0%であった。. これらのイベントはすべて自己治療されました
22週間の期間の無作為化された二重盲検のプラセボ対照単独療法の試験では、患者は毎日1mgのグリメピリドまたはプラセボの開始用量を受け グリメピリドの用量を90-150mg/dLの標的絶食血漿グルコースに滴定した。 グリメピリドの最終日用量は、1、2、3、4、6または8mgであった。 グリメピリド対プラセボに対する低血糖の可能性(14週間の試験について上記で定義されている)の全体的な発生率は19.7%対3.2%であった。 これらのイベントはすべて自己治療されました。
体重増加
Glimepirideは、すべてのsulfonylureasのように、体重増加を引き起こすことができます。
アレルギー反応
臨床試験では、アレルギー反応は、pruritus、紅斑、蕁麻疹およびmorbilliformまたはmaculopapular噴火のような、glimepiride扱われた患者の1%よりより少しに起こりました。 これらはglimepirideとの継続的だった処置にもかかわらず解決するかもし より深刻なアレルギー反応(例えば、呼吸困難、低血圧、ショック)の市販後の報告があります。
検査室テスト
血清アラニンアミノトランスフェラーゼ()
グリメピリドの11プールプラセボ対照試験では、グリメピリド治療患者の1.9%およびプラセボ治療患者の0.8%が、基準範囲の上限の二倍以上の血清ALT
実験室の異常
ピオグリタゾン
血液学的効果
ピオグリタゾ プラセボ対照単独療法試験では、ピオグリタゾンで治療された患者では平均ヘモグロビン値が2%から4%低下し、プラセボ治療患者では1%から1%のヘモグロビンの平均変化と比較した。 これらの変化は、主に治療の最初の4-12週間以内に発生し、その後比較的一定のままであった。 これらの変化は、ピオグリタゾン療法に関連する血漿量の増加に関連している可能性があり、臨床的に有意な血液学的効果と関連している可能性は
クレアチンホスホキナーゼ
ピオグリタゾン臨床試験における血清クレアチンホスホキナーゼ(CPK)のプロトコル指定された測定中に、CPKの単離された上昇は、基準範囲の上限の10倍.2%)ピオグリタゾンで治療された患者(2150-11400IU/Lの値)および比較対照治療を受けていない患者. これらの患者のうち六つは、ピオグリタゾンを受け続け、二人の患者は、投与の最後の日にCPK上昇を有することが認められ、一人の患者は、上昇のためにピオグリタゾンを中止した。. これらの上昇は、明らかな臨床的後遺症なしに解決されました. これらの出来事とピオグリタゾン療法との関係は不明である
マーケティング後の経験
次の不利な反作用はpioglitazoneおよびglimepirideの後承認の使用の間に識別されました。 これらの反応は、サイズが不確実な集団から自発的に報告されるため、一般的に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立すること
ピオグリタゾン
- 視力低下を伴う糖尿病性黄斑浮腫の新たな発症または悪化。
- 致命的および致命的でない肝不全。
うっ血性心不全の市販後報告は、以前に知られていた心臓病の有無にかかわらず、および付随するインスリン投与の有無にかかわらず、ピオグリタゾンで治療された患者において報告されている。
市販後の経験では、体重が異常に急速に増加し、臨床試験で一般的に観察される体重を超える増加が報告されています。 このような増加を経験する患者は、体液の蓄積および過剰な浮腫およびうっ血性心不全などの体積関連事象について評価されるべきである。
グリメピリド
- アナフィラキシー、血管浮腫、およびスティーブンス-ジョンソン症候群を含む重篤な過敏反応
- G6PD株の無にかかわらず、患者における溶融性菌
- 肝機能障害(例えば、胆汁うっ滞および黄疸を伴う)、ならびに肝不全に進行する可能性のある肝炎。
- ポルフィリン症のcutaneaの遅れ、光感受性の反作用およびアレルギーの血管炎
- 白血球減少症、無ran粒球症、再生
ピオグリタゾン
対照臨床試験中に、ピオグリタゾンによる過剰摂取の一つの症例が報告された。 男性患者は四日間一日あたり120mg、その後七日間一日あたり180mgを取りました。 患者はこの期間中に臨床症状を否定した。
過剰投与の場合、患者の臨床徴候および症状に応じて適切な支持療法を開始すべきである。
グリメピリド
グリメピリドの過剰投与は、他のスルホニル尿素と同様に、重度の低血糖を引き起こす可能性がある。 穏やかな低血糖のエピソードでさまざまな取り組みが認められ糖. 重度の低血糖反応は、直ちに治療を必要とする医療緊急事態を構成する。 昏睡、発作、または神経学的障害を伴う重度の低血糖は、グルカゴンまたは静脈内グルコースで治療することができる。 明らかな臨床的回復の後に低血糖が再発する可能性があるため、継続的な観察および追加の炭水化物の摂取が必要である可能性がある。
吸収およびバイオアベイラビリティ:
ディビグリムP
生物学的同等性の調査はDibiglim-P30mg/2mgおよび30mg/4mgのタブレットの単一の線量およびpioglitazone(30mg)およびglimepiride(2mgか4mg)の付随の管理健康な主題の絶食条
ピオグリタゾンおよびグリメピリドの両方の曲線下面積(AUC)および最大濃度(Cmax)に基づいて、Dibiglim-P30mg/2mgおよび30mg/4mgは、グリメピリドと同時に投与されたピオグリタゾン30mg(それぞれ2mgまたは4mg)と生物学的同等性であった。
食物の存在は、グリメピリドまたはピオグリタゾンのピーク血清濃度(Tmax)およびピオグリタゾンのCmaxまでの時間を有意に変化させなかった。 しかしながら、グリメピリドについては、ジビグリム-Pを食物と共に投与した場合、Cmaxの22%増加があった。
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンの一日一回の投与に続いて、ピオグリタゾンおよびその主要な活性代謝物であるM-III(ピオグリタゾンのケト誘導体)およびM-IV(ピオグリタゾンのヒドロキシル誘導体)の定常状態の血清濃度が七日以内に達成される。 定常状態では、M-IIIおよびM-IVは、ピオグリタゾンと同等またはそれ以上の血清濃度に達する。 定常状態では、健康なボランティアと2型糖尿病患者の両方で、ピオグリタゾンはピーク総ピオグリタゾン血清濃度(ピオグリタゾンと活性代謝物)の約30%から50%、総AUCの20%から25%を占めている。
ピオグリタゾンおよびM-IIIおよびM-IVのCmax、AUC、およびトラフ血清濃度(Cmin)は、一日あたり15mgおよび30mgの投与用量に比例して増加した。
ピオグリタゾンの経口投与後,ピオグリタゾンのTmaxは二時間以内であった。 食物はTmaxを三から四時間に遅らせるが、吸収の程度(AUC)を変化させない。
グリメピリド
健常者におけるグリメピリドの単回経口用量および2型糖尿病患者における複数の経口用量を用いた研究は、投与後二から三時間のピーク薬物濃度(Cmax)を示した。 グリメピリドを食事とともに投与した場合、平均CmaxおよびAUCはそれぞれ8%および9%減少した。
グリメピリドは、複数の投与に続いて血清中に蓄積しない。 グリメピリドの薬物動態は、健常者と2型糖尿病患者との間で異ならない。 経口投与後のグリメピリドのクリアランス(CL/F)は、1mgから8mgの用量範囲にわたって変化せず、線形薬物動態を示す。
健常者では、グリメピリド薬物動態パラメータのイントラおよび個人間の変動は、それぞれ15%-23%および24%-29%であった。
配布
ピオグリタゾン
単回投与後のピオグリタゾンの平均見かけの分布容積(Vd/F)は、体重の0.63±0.41(平均±SD)L/kgである。 ピオグリタゾンは、主に血清アルブミンに対して、ヒト血清中に広くタンパク質結合(>99%)されている。 Pioglitazoneはまた他の血清蛋白質に、より低い類縁と結合します。 M-IIIおよびM-IVはまた血清のアルブミンに広く(>98%)区切られます。
グリメピリド
健常者における静脈内(IV)投与後、Vd/Fは8.8l(113mL/kg)であり、全身クリアランス(CL)は47.8mL/分であった。 タンパク質結合は99.5%よりも大きかった。
メタボ
ピオグリタゾン
Pioglitazoneはヒドロキシル化によって広く新陳代謝し、酸化、代謝物質はまたglucuronideまたは硫酸塩の共役に部分的に変えます。 代謝産物M-IIIおよびM-IVは、ヒトにおける主要な循環活性代謝産物である。
インビトロ データは、複数のCYPアイソフォームがCYP2C8を含むピオグリタゾンの代謝に関与していることを示し、より少ない程度に、CYP3A4は、主に肝外CYP1A1を含む他のアイソフォームの様々なからの追加の貢献を示している。 In vivo 強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルと組み合わせたピオグリタゾンの研究は、ピオグリタゾンがCYP2C8基質であることを示した。 ピオグリタゾンで治療された患者で測定された尿中6μ-ヒドロキシコルチゾール/コルチゾール比は、ピオグリタゾンが強力なCYP3A4酵素誘導物質ではないことを示した。
グリメピリド
グリメピリドは、IVまたは経口投与後の酸化的生体変換によって完全に代謝される。 主要な代謝産物は、シクロヘキシルヒドロキシメチル誘導体(M1)およびカルボキシル誘導体(M2)である。 CYP2C9はM1へのグリメピリドの生体内変換に関与している。 M1は、一つまたはいくつかのサイトゾル酵素によってさらにM2に代謝される。 動物では、M1はglimepirideの病理学の活動の約三分の一を所有していますが、M1が人間の血ブドウ糖に対する臨床的に意味を持った効果で起因するかどう M2は非アクティブです。
排泄および排泄
ピオグリタゾン
経口投与の後で、pioglitazoneの線量のおよそ15%から30%は尿で回復します。 ピオグリタゾンの腎排除はごくわずかであり、薬物は主に代謝産物およびそれらの複合体として排泄される。 経口投与量のほとんどは、変わらずまたは代謝産物として胆汁中に排泄され、糞便中で排除されると推定される。
平均血清半減期(t)は、次のとおりです。1/2 ピオグリタゾンおよびその代謝産物(M-IIIおよびM-IV)の範囲は、それぞれ三から七時間および16から24時間である。 ピオグリタゾンは見かけのクリアランスCL/Fを有し、五から七L/hrであると計算される。
グリメピリド
とき 14C-グリメピリドは三つの健康な男性の被験者に経口的に与えられ、総放射能の約60%が七日で尿中に回収された. M1およびM2は尿で回復される放射能の80%から90%を占めました. 尿中のM1とM2の比率は、二つの被験者で約3:2、一つの被験者で4:1であった. 総放射能の約40%が糞便中に回収された. 糞便中に回収された放射能のM1およびM2は約70%を占めていた(M1とM2の比は1:3であった)。. 尿または糞便から親薬物は回収されなかった. 患者におけるIV投与後、グリメピリドまたはそのM1代謝産物の有意な胆汁排excretionは観察されなかった
腎障害
ピオグリタゾン
ピオグリタゾン、M-III、およびM-IVの血清除去半減期は、正常な腎機能を有する被験者と比較して、中等度の[クレアチニンクリアランス(CLcr)30-50mL/分]および重度の(CLcr<30mL/分)腎障害を有する患者において変化しないままである。 したがって、腎障害を有する患者における用量調整は必要とされない。
グリメピリド
単回投与では、オープンラベル試験グリメピリド3mgは、CLcrによって推定されるように、軽度、中等度および重度の腎障害を有する患者に投与された:グループIは、軽度腎障害を有する患者(CLcr>50mL/分)で構成され、グループIIは、中等度の腎障害を有する患者3人(CLcr=20-50mL/分)で構成され、グループIIIは、重度の腎障害を有する患者(CLcr<20mL/分)で構成された。 グリメピリド血清濃度は腎機能の低下とともに減少したが、グループIIIは2.3倍高い平均AUC M1と8.6倍高い平均AUC M2グループIの対応する平均Auc½ グリメピリドについては変化しなかったが、tは変化しなかった。½ M1およびM2の場合、腎機能が低下するにつれて増加した。 用量の割合としてM1プラスM2の平均尿中排excretionは、グループIの44.4%からグループIIの21.9%およびグループIIIの9.3%に減少した。
肝障害
ピオグリタゾン
健常対照と比較して、肝機能障害(Child-Turcotte-Pugh Grade B/C)を有する被験者は、ピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾン(ピオグリタゾン、M-III、およびM-IV)平均Cmaxにおいておよそ45%の減少を有するが、平均AUC値には変化はなかった。 したがって、肝機能障害を有する患者における用量調整は必要とされない。
ピオグリタゾンによる肝不全の市販後の報告があり、臨床試験では、一般的に血清ALT>2.5倍の基準範囲の上限を有する患者を除外している。
肝疾患の患者には注意してDibiglim-Pを使用してください。
グリメピリド
グリメピリドの薬物動態は肝障害を有する患者において十分に評価されていないため、グリメピリドの薬物動態に対する肝障害の影響があるかどうかは不明である。
老人患者
ピオグリタゾン
健康な高齢者では、ピオグリタゾンのCmaxは有意に異ならなかったが、AUC値は若い被験者で達成されたものよりも約21%高かった。 平均t½ ピオグリタゾンのうち、高齢の被験者(約10時間)でも、若い被験者(約七時間)と比較して延長された。 これらの変化は、臨床的に関連性があると考えられる大きさではなかった。
グリメピリド
2型糖尿病≥65年およびそれら>65年の患者におけるグリメピリド薬物動態の比較は、6mgの毎日の用量を使用して複数用量の研究で評価されました。 グリメピリドの薬物動態には両年齢群間で有意差はなかった。 高齢患者の定常状態での平均AUCは、若年患者のそれよりも約13%低く、高齢患者の平均体重調整クリアランスは、若年患者のそれよりも約11%高かった。
小児科の患者さん
小児患者ではDibiglim-Pの薬物動態学的研究は行われなかった。
ピオグリタゾン
小児患者におけるピオグリタゾンの安全性および有効性は確立されていない。 Dibiglim-Pは小児科の患者の使用のために推薦されません。
性別
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンの平均CmaxおよびAUC値は、男性と比較して女性で20%-60%増加した。 対照臨床試験では、ベースラインからのHbA1cの減少は、一般的に男性よりも女性の方が大きかった(HbA1cの平均平均差0.5%)。 Glycemic制御を達成するために各患者のために療法が個別化されるべきであるので線量の調節は単独で性に基づいて推薦されません。
グリメピリド
グリメピリドの薬物動態については,体重の違いを調整したところ,男性と女性の間に差はなかった。
エスニシティ
ピオグリタゾン
様々な民族グループ間の薬物動態データは利用できません。
グリメピリド
グリメピリドの薬物動態に対する人種の影響を評価するための研究は行われていないが、2型糖尿病患者におけるグリメピリドのプラセボ対照試験では、HbA1cの減少は白人(n=536)、黒人(n=63)、およびヒスパニック系(n=63)で同等であった。
肥満の患者
グリメピリドおよびその代謝産物の薬物動態は、正常体重を有するか、または病的に肥満であった28型糖尿病患者を含む単回投与試験で測定された2. 病的肥満患者におけるグリメピリドのTmax,CL/FおよびVd/Fは正常体重群と同様であったが,病的肥満患者は正常体重よりもCmaxおよびAUCが低かった。. 正常対におけるグリメピリドの平均Cmax、AUC0-24、AUC0-γ値. 病的に肥満の患者は547±218ng/mL対でした. 410±124ng/mL、3210±1030時間·ng/mL vs. 2820±1110時間*ng/mLおよび4000±1320時間*ng/mL対3280±1360時間*ng/mL、それぞれ