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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:03.04.2022
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セボフルランは、入院および外来手術のための成人および小児患者における全身麻酔の誘導および維持に適応されます。.
セボフルランは、全身麻酔の訓練を受けた者のみが投与する必要があります。. 特許気道のメンテナンス、人工換気、酸素濃縮、循環 ⁇ 生のための施設は、すぐに利用できる必要があります。. 麻酔のレベルは急速に変化する可能性があるため、予測可能な濃度のセボフルランを生成する気化器のみを使用する必要があります。.
麻酔中に気化器から送達されるセボフルランの濃度を知る必要があります。. これは、セボフルラン用に特別に調整された気化器を使用することで実現できます。. 全身麻酔の投与は、患者の反応に基づいて個別化する必要があります。.
乾燥COの交換。2 吸収剤。
臨床医がCOを疑うとき。2 吸収剤は乾燥している可能性があり、交換する必要があります。. セボフルランとCOで発生する発熱反応。2 COの場合、吸収剤が増加します。2 COを通過する長時間の乾燥ガス流の後など、吸収剤は乾燥します。2 吸収キャニスター(参照。 注意。).
麻酔前の薬。
特定の前投薬は示されていないか、セボフルランでは禁 ⁇ ではありません。. 処方するかどうか、および前投薬の選択に関する決定は、麻酔科医の裁量に任されています。.
誘導。
セボフルランは刺激のない臭気があり、呼吸過敏症を引き起こしません。小児科および成人のマスク誘導に適しています。.
メンテナンス。
麻酔の外科的レベルは、通常、亜酸化窒素の併用の有無にかかわらず、0.5〜3%のセボフルランの濃度で達成できます。. セボフルランは、あらゆるタイプの麻酔回路で投与できます。.
表9:年齢に応じた成人および小児患者のMAC値。
患者の年齢(年)。 | 酸素中のセボフルラン。 | 65%Nのセボフルラン2O / 35%O2 |
0-1ヶ月#。 | 3.30%。 | |
1-<6か月。 | 3.00%。 | |
6か月-<3年。 | 2.80%。 | 2.0%@。 |
3月12日。 | 2.50%。 | |
25 | 2.60%。 | 1.40%。 |
40 | 2.10%。 | 1.10%。 |
60 | 1.70%。 | 0.90%。 |
80 | 1.40%。 | 0.70%。 |
#新生児は満期妊娠年齢です。. 未熟児のMACは決定されていません。. @ 1-<3歳の小児患者では、60%のN2O / 40%のO2が使用されました。. |
セボフルランは悪性高体温を引き起こす可能性があります。. セボフルランまたは他のハロゲン化剤に対する感受性が知られている患者や、悪性高体温に対する感受性が既知または疑われる患者には使用しないでください。.
警告。
低流量での制御された臨床試験のデータは限られていますが。, 患者と動物の研究から得られた調査結果は、化合物Aが原因であると推定される腎障害の可能性があることを示唆しています。動物と人間の研究は、セボフルランが2 MAC時間を超えて投与され、2 L /未満の新鮮なガス流量で投与されたことを示しています。分が関連付けられる場合があります。 タンパク尿と糖尿。.
臨床的腎毒性の発生が予想される可能性のある化合物Aの曝露レベルは確立されていませんが、ヒトの化合物Aの曝露につながるすべての要因、特に曝露期間、新鮮なガスの流量、および濃度を考慮することは賢明ですセボフルラン。. セボフルラン麻酔中、臨床医は、インスパイアされた濃度と新鮮なガスの流量を調整して、化合物Aへの曝露を最小限に抑える必要があります。化合物Aへの曝露を最小限に抑えるには、セボフルランへの曝露が1〜<2 L / minの流量で2 MAC・時間を超えてはなりません。. 1 L / min未満の新鮮なガス流量は推奨されません。.
腎不全患者(クレアチニン> 1.5 mg / dL)へのセボフルランの投与における臨床経験は限られているため、これらの患者におけるその安全性は確立されていません。.
セボフルランは、低流量で長い手順に使用すると、糖尿やタンパク尿と関連している可能性があります。. 腎機能に対する低流量セボフルランの安全性は、術前腎機能が正常な患者で評価されました。. ある研究では、セボフルラン(N = 98)を、1リットル/分以下の新鮮なガス流量で2時間以上投与されたアクティブコントロール(N = 90)と比較しました。. 研究ごとに定義された基準(Hou et al。.)セボフルラン群の1人の患者は、糖尿症とタンパク尿に加えて、クレアチニンの上昇を発症しました。. この患者は、800 mL /分以下の新鮮なガス流量でセボフルランを受けました。. これらと同じ基準を使用して、血清クレアチニンの治療緊急上昇を開発したアクティブコントロールグループの患者はいませんでした。.
セボフルランは、揮発性ハロゲン化麻酔薬に対する感受性が知られている患者のリスクを高める可能性があります。. COを含むKOH2 吸収剤はセボフルランでの使用は推奨されません。.
トルサードドポワント(例外的なケースでは致命的)に関連するQT延長の報告が受信されました。. 感受性の高い患者にセボフルランを投与する場合は注意が必要です(例:. 先天性QT長期症候群の患者、またはQT間隔を延長できる薬を服用している患者)。.
悪性高体温症。
感受性の高い個人では、セボフルランを含む強力な吸入麻酔薬が骨格筋の代謝 ⁇ 進状態を引き起こし、高い酸素要求量と悪性高体温症と呼ばれる臨床症候群を引き起こす可能性があります。. セボフルランは、特定の遺伝性リアノジン受容体変異を有する者など、遺伝的に感受性の高い個人に悪性高体温を誘発する可能性があります。. 臨床症候群は高炭酸症によって示され、筋肉の硬直、頻脈、頻呼吸、チアノーゼ、不整脈、および/または不安定な血圧が含まれる場合があります。. これらの非特異的な兆候のいくつかは、光麻酔、急性低酸素症、高炭酸症、および血液量減少症の間にも現れることがあります。.
臨床試験では、悪性高体温症の1例が報告されました。. さらに、悪性高体温症の市販後報告があります。. これらのケースのいくつかは致命的です。.
悪性高体温の治療には、トリガー剤の中止が含まれます(例:.、セボフルラン)、静脈内ダントロレンナトリウムの投与(患者管理に関する追加情報のための静脈内ダントロレンナトリウムの処方情報を参照してください)、および支持療法の適用。. サポート療法には、体温を回復するための取り組み、指示された呼吸および循環サポート、および電解質-酸-塩基異常の管理が含まれる場合があります。. 腎不全は後で発生する可能性があり、可能であれば尿の流れを監視して維持する必要があります。.
周術期高カリウム血症。
吸入麻酔薬の使用は、血清カリウムレベルのまれな増加と関連しており、術後の小児患者に心不整脈と死に至りました。. 潜在性および明白な神経筋疾患、特にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者は、最も脆弱であるように見えます。. サクシニルコリンの併用は、これらの症例のすべてではありませんが、ほとんどに関連しています。. これらの患者はまた、血清クレアチンのキナーゼレベルの有意な上昇を経験し、場合によっては、ミオグロビン尿症と一致する尿の変化を経験しました。. 悪性高体温症との症状の類似性にもかかわらず、これらの患者のいずれも、筋肉の硬直または高代謝状態の兆候または症状を示しませんでした。. 高カリウム血症と耐性不整脈を治療するための早期かつ積極的な介入が推奨されます。潜在的な神経筋疾患のその後の評価と同様に。.
注意。
麻酔の維持中、セボフルランの濃度を上げると、用量依存的な血圧の低下が生じます。. セボフルランは血液に不溶性であるため、これらの血行力学的変化は、他の揮発性麻酔薬よりも急速に発生する可能性があります。. 血圧または呼吸抑制の過度の低下は、麻酔の深さに関連している可能性があり、セボフルランの刺激された濃度を低下させることによって修正できます。.
発作のまれなケースが、セボフルランの使用に関連して報告されています(参照)。 注意。 -。 小児用。 と。 逆の反応。).
全身麻酔からの回復は、患者が麻酔後ケアユニットから退院する前に注意深く評価する必要があります。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がんに関する研究は、セボフルランまたは化合物Aのいずれについても行われていません。エイムス試験、マウス小核試験、マウスリンパ腫変異原性アッセイ、ヒトリンパ球培養アッセイ、哺乳動物細胞形質転換アッセイでは、セボフルランの変異原性効果は認められませんでした。 32P DNA付加アッセイ、および染色体異常は培養哺乳動物細胞で誘発されなかった。.
同様に、Amesテスト、チャイニーズハムスター染色体異常アッセイ、およびin vivoマウス小核アッセイでは、化合物Aの変異原性効果は認められませんでした。. しかしながら、陽性反応はヒトリンパ球染色体異常アッセイで観察された。. これらの反応は高濃度でのみ見られ、代謝活性化がない場合(ヒトS-9)。.
妊娠カテゴリーB
生殖研究は、COなしで1 MAC(最小肺胞濃度)までの用量でラットとウサギで行われました。2 吸収性があり、0.3 MACのセボフルランによる受胎能障害または胎児への危害の証拠は明らかにされていません。これは、最高の非毒性用量です。. 強いアルカリの存在下での動物におけるセボフルランの発生および生殖毒性試験(すなわち、.、セボフルランの分解および化合物A)の生産は行われていません。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 動物生殖研究は必ずしも人間の反応を予測するとは限らないため、セボフルランは妊娠中に明確に必要な場合にのみ使用する必要があります。.
労働と配達。
セボフルランは、29人の女性の選択的帝王切開の一般的な麻酔の一部として使用されています。. 母や新生児に有害な影響はありませんでした(参照。 薬力学。 -。 臨床試験。)。. 労働と出産におけるセボフルランの安全性は実証されていません。.
授乳中の母親。
牛乳中のセボフルランの濃度は、麻酔後24時間でおそらく臨床的に重要ではありません。. 急速な洗い流しのため、牛乳中のセボフルラン濃度は、他の多くの揮発性麻酔薬で見られる濃度を下回ると予測されています。.
老人用。
MACは年齢の増加とともに減少します。. 80歳でMACを達成するためのセボフルランの平均濃度は、20歳で必要な濃度の約50%です。.
小児用。
セボフルランによる全身麻酔の誘導と維持は、1〜18歳の小児患者を対象とした対照臨床試験で確立されています(参照)。 薬力学。 -。 臨床試験。 と。 逆の反応。)。. セボフルランは刺激のない臭気があり、小児患者のマスク誘導に適しています。.
全身麻酔の維持に必要なセボフルランの濃度は年齢に依存します。. 亜酸化窒素と組み合わせて使用 する場合、小児患者ではMACに相当する量のセボフルランを減らす必要があります。. 未熟児のMACは決定されていません(参照。 薬物相互作用。 と。 投与量と投与。 1歳以上の小児患者での推奨)。.
セボフルランの使用は発作と関連しています(参照)。 注意。 と。 逆の反応。)。. これらの大部分は、生後2か月から始まる子供と若い成人で発生しており、そのほとんどに素因となる危険因子はありませんでした。. 発作のリスクがある可能性のある患者にセボフルランを使用する場合、臨床判断を行う必要があります。.
有害事象は、米国、カナダ、およびヨーロッパで実施された対照臨床試験に由来します。. 参照薬は、成人のイソフルラン、エンフルラン、プロポフォール、小児患者のハロタンでした。. 研究は、さまざまな前投薬、他の麻酔薬、およびさまざまな長さの外科的処置を使用して行われました。. 報告されたほとんどの有害事象は軽度で一過性であり、外科的処置、患者の特徴(疾患を含む)および/または投与された薬物を反映している可能性があります。.
臨床試験に登録された5182人の患者のうち、2906人がセボフルランに曝露されました。これには、成人118人とマスク導入を受けた小児患者507人が含まれます。. 各患者は、有害事象の種類ごとに1回カウントされました。. 臨床試験で患者で報告され、セボフルランに関連している可能性がある、またはおそらく関連していると考えられる有害事象は、以下のリストで頻度が低下する順に、各身体系内に示されています。. 悪性高体温症の1例が事前登録臨床試験で報告されました。.
導入期間中の有害事象(マスク導入による麻酔の開始から外科的切開まで)発生率> 1%。
成人患者(N = 118)。
心血管。
徐脈5%、低血圧4%、頻脈2%。
神経系。
⁇ 7%。
呼吸器系。
喉頭 ⁇ 8%、気道閉塞8%、呼吸5%、咳5%増加。
小児患者(N = 507)。
心血管。
頻脈6%、低血圧4%。
神経系。
⁇ 15%。
呼吸器系。
呼吸保持5%、咳増加5%、喉頭 ⁇ 3%、無呼吸2%。
消化器系。
⁇ 液分 ⁇ の増加2%。
メンテナンスおよび出現期間中の有害事象、発生率> 1%(N = 2906)。
体全体。
発熱1%、震え6%、低体温症1%、運動1%、頭痛1%。
心血管。
低血圧11%、高血圧2%、徐脈5%、頻脈2%。
神経系。
傾眠9%、興奮9%、めまい4%、 ⁇ 液分 ⁇ の増加4%。
消化器系。
吐き気25%、 ⁇ 吐18%。
呼吸器系。
咳は11%、呼吸は2%、喉頭けいれんは2%増加しました。
有害事象、臨床試験中のすべての患者(N = 2906)、すべての麻酔期間、発生率<1%(3人以上の患者で報告)。
体全体。
無力症、痛み。
心血管。
不整脈、心室性エクストラシストール、上室性エクストラシストール、完全AVブロック、大げさ、出血、反転T波、心房細動、心房性不整脈、2度AVブロック、失神、S-T抑制。
神経系。
泣き声、緊張感、混乱、緊張 ⁇ 進、口渇、不眠症。
呼吸器系。
⁇ の増加、無呼吸、低酸素症、 ⁇ 鳴、気管支 ⁇ 、過換気、 ⁇ 頭炎、しゃっくり、低換気、呼吸困難、 ⁇ 病。
代謝と栄養。
LDH、AST、ALT、BUN、アルカリホスファターゼ、クレアチニン、ビリルビン血症、グリコスリア、フッ素症、アルブミン尿症、低リン血症、アシドーシス、高血糖の増加。
貧血およびリンパ系。
白血球増加症、血小板減少症。
皮膚と特別な感覚。
腹膜症、そう ⁇ 、味覚倒 ⁇ 、発疹、結膜炎。
⁇ 尿生殖器。
排尿障害、尿異常、尿滞留、乏尿症を参照してください。 警告。 悪性高体温症に関する情報。.
市販後の有害事象。
Ultane Amerinet(セボフルランUSP)の承認後の使用中に、以下の有害事象が確認されました。. これらのレポートの自発的な性質のため、Ultane Amerinetとこれらのイベントとの実際の発生率と関係を確実に確立することはできません。.
CNS。
発作—市販後のレポートは、セボフルランの使用が発作に関連していることを示しています。. 症例の大部分は子供と若年成人であり、そのほとんどは発作の病歴がありませんでした。. いくつかのケースでは併用薬が報告されておらず、少なくとも1つのケースがEEGによって確認されました。多くの症例は自然発生的または治療後に解決した単一発作でしたが、複数の発作の症例も報告されています。. 発作は、セボフルラン誘導中または導入直後、出現中、および麻酔後1日までの術後回復中に発生しました。.
心臓。
心停止。
肝臓。
- 軽度、中等度、重度の術後肝機能障害または黄 ⁇ の有無にかかわらず肝炎の症例が報告されています。. 報告された肝炎の症例のいずれについても、組織学的証拠は提供されなかった。. これらのケースのほとんどでは、患者は基礎的な肝疾患を持っているか、肝機能障害を引き起こすことが知られている薬物による治療を受けていました。. 報告されたイベントのほとんどは一時的なものであり、自然に解決されました(参照)。 注意。)。.
- 肝壊死。
- 肝不全。
その他。
- 悪性高体温(参照。 禁 ⁇ 。 と。 警告。)
- 発疹、じんま疹、そう ⁇ 、気管支 ⁇ 、アナフィラキシーまたはアナフィラキシー様反応などのアレルギー反応(参照)。 禁 ⁇ 。)
- 特にセボフルランを含む吸入麻酔薬への長期の職業暴露に関連して、過敏症(接触性皮膚炎、発疹、呼吸困難、 ⁇ 鳴、胸部不快感、顔の腫れ、またはアナフィラキシー反応を含む)の報告が受けられました(参照)。 職業上の注意。).
実験室の調査結果。
- 他の麻酔薬の使用と同様に、グルコース、肝機能検査、白血球数の一時的な上昇が発生することがあります。.
過剰摂取の場合、または過剰摂取と思われる場合は、次のアクションを実行する必要があります。セボフルランの投与を中止し、特許の気道を維持し、酸素による補助または制御された換気を開始し、適切な心血管機能を維持します。.
取り込みと配布。
溶解度。
血液中のセボフルランの溶解度が低いため(血液/ガス分配係数@ 37°C = 0.63-0.69)、肺胞分圧が動脈と平衡状態になる前に、最小限の量のセボフルランを血液に溶解する必要があります。分圧。. したがって、誘導中の着想濃度(FI)に向けて、肺胞(潮 ⁇ )濃度(FA)が急速に増加することが急速です。.
麻酔の誘発。
7人の健康な男性ボランティアが70%N2O / 30%O2を30分間投与した後、1.0%のセボフルランと0.6%のイソフルランをさらに30分間投与した研究では、FA / FI比は、セボフルランの方がイソフルランよりも常に高かった。. 肺胞内の濃度が吸引された濃度の50%に達するまでの時間は、イソフルランでは4〜8分、セボフルランでは約1分でした。.
この研究のFA / FIデータは、別の研究の他のハロゲン化麻酔薬のFA / FIデータと比較されました。. すべてのデータがイソフルランに正規化されたとき、セボフルランの取り込みと分布は、イソフルランとハロタンよりも速く、デスフルランよりも遅いことが示されました。. 結果を図3に示します。.
麻酔からの回復。
セボフルランの溶解度が低いため、肺を介した迅速な排 ⁇ が容易になります。. 排 ⁇ 速度は、麻酔中止直前の最後の肺胞濃度(FaO)と比較して、麻酔終了後の肺胞(末端)濃度の変化率(FA)として定量化されます。. 上記の健康なボランティア研究では、セボフルランの排 ⁇ 率はデスフルランと比較して類似していたが、ハロタンまたはイソフルランのいずれかと比較して速かった。. これらの結果を図4に示します。.
図3:肺胞ガス中の麻酔薬の濃度と吸気ガスとの比率。
図4:麻酔終了後の肺胞ガス中の麻酔薬の濃度。
Yasuda N、Lockhart S、Eger EI IIなど:人間のセボフルランとイソフルランの速度論の比較。. Anesth Analg 72:316、1991。.
タンパク質結合。
血清および組織タンパク質からの薬物の置換に対するセボフルランの影響は調査されていません。. 他のフッ素化揮発性麻酔薬は、in vitroで血清および組織タンパク質から薬物を置換することが示されています。. これの臨床的意義は不明です。. 臨床試験では、セボフルランが、結合度が高く、分布量が少ない薬を服用している患者に投与された場合、有害な影響はありません(例:.、フェニトイン)。.
代謝。
セボフルランは、シトクロムP450 2E1によって代謝され、無機フッ化物とCOが放出されるヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)になります。2 形成されると、HFIPはグルクロン酸と急速に結合し、尿中代謝物として排除されます。. セボフルランの他の代謝経路は確認されていません。. 生体内代謝研究は、セボフルラン用量の約5%が代謝される可能性があることを示唆しています。.
チトクロームP450 2E1は、セボフルラン代謝で同定された主要なアイソフォームであり、これはイソニアジドとエタノールへの慢性暴露によって誘発される可能性があります。. これはイソフルランとエンフルランの代謝に似ており、さまざまなチトクロームP450アイソフォームを介して代謝されるメトキシフルランの代謝とは異なります。. セボフルランの代謝はバルビツール酸塩によって誘導できません。. 図5に示すように、無機フッ化物濃度はセボフルラン麻酔の終了後2時間以内にピークに達し、ほとんどの場合、麻酔後48時間以内にベースライン濃度に戻ります(67%)。. セボフルランの迅速かつ広範な肺排 ⁇ は、代謝に利用できる麻酔薬の量を最小限に抑えます。.
図5:セボフルランおよびその他の揮発性麻酔薬の無機フッ化血清濃度。
いとこM.J.、Greenstein L.R.、Hitt B.A.、他:人間のエンフルランの代謝と腎への影響。. 麻酔学44:44; 1976 *およびSevo-93-044。+ .
凡例:プレアネスト。. =麻酔前。
除去。
セボフルラン投与量の最大3.5%が無機フッ化物として尿中に現れます。. フッ化物に関する研究では、フッ化物クリアランスの最大50%が非腎性であることを示しています(フッ化物が骨に吸収されることにより)。.
フッ化物イオンの薬物動態。
フッ化物イオン濃度は、麻酔の期間、投与されるセボフルランの濃度、および麻酔ガス混合物の組成に影響されます。. 麻酔が純粋にセボフルランで1〜6時間の範囲に維持された研究では。, フッ化物のピーク濃度は12μMから90μMの範囲でした。図6に示すように。, ピーク濃度は麻酔終了後2時間以内に発生し、25μM未満です。 (475 ng / mL。) 10時間後の人口の大多数。. 半減期は15〜23時間の範囲です。.
メトキシフルランの投与後、50μMを超える血清無機フッ化物濃度は、バソプレシン耐性、多尿、腎不全の発生と相関していたと報告されています。. セボフルランを用いた臨床試験では、フッ化物イオンレベルの上昇に関連する毒性の報告はありませんでした。.
図6:セボフルランの投与後のフッ化物イオン濃度(平均MAC = 1.27、平均持続時間= 2.06時間)平均フッ化物イオン濃度(n = 48)。
暴露を繰り返した後、特別な集団におけるフッ化物濃度。
フッ化物濃度は、通常の外科的および特別な患者集団におけるセボフルランへの単回、延長、および反復暴露後に測定され、薬物動態パラメーターが決定されました。.
健康な個人と比較して、フッ化物イオンの半減期は腎障害のある患者では延長されましたが、高齢者では延長されませんでした。. 肝障害のある8人の患者を対象とした研究では、半減期のわずかな延長が示唆されています。. 腎障害のある患者の平均半減期は、正常な健康な個人の平均約21時間(範囲10〜48時間)と比較して、平均約33時間(範囲21〜61時間)でした。. 高齢者(65歳以上)の平均半減期は約24時間(範囲18〜72時間)。. 肝障害のある個人の平均半減期は23時間(範囲16〜47時間)でした。. 特別な集団の個々の研究で決定された平均最大フッ化物値(Cmax)を以下に示します。.
表1:セボフルランの投与後の特別な集団におけるフッ化物イオン推定。
n | 年齢(年)。 | 期間(時間)。 | 用量(MAC•hr)。 | Cmax(μM)。 | |
小児患者。 | |||||
麻酔。 | |||||
セボフルラン-O。2 | 76 | 0-11。 | 0.8。 | 1.1。 | 12.6。 |
セボフルラン-O。2 | 40 | 1-11。 | 2.2。 | 3 | 16 |
セボフルラン/ N。2O | 25 | 5-13。 | 1.9。 | 2.4。 | 21.3。 |
セボフルラン/ N。2O | 42 | 0-18。 | 2.4。 | 2.2。 | 18.4。 |
セボフルラン/ N。2O | 40 | 1-11。 | 2 | 2.6。 | 15.5。 |
高齢者。 | 33 | 65-93。 | 2.6。 | 1.4。 | 25.6。 |
レナル。 | 21 | 29-83。 | 2.5。 | 1 | 26.1。 |
⁇ 吐。 | 8 | 42-79。 | 3.6。 | 2.2。 | 30.6。 |
OBESE。 | 35 | 24-73。 | 3 | 1.7。 | 38 |
n =研究された患者の数。. |