Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark

トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークは高血圧の治療に使用されます。.

この固定併用薬は、高血圧の初期治療には適応されません(投与量と投与を参照)。.

トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークを使用する際。, アンジオテンシン変換酵素阻害剤という事実を考慮する必要があります。, カプトプリル。, 無 ⁇ 粒球症を引き起こしています。, 特に腎障害またはコラーゲン血管疾患の患者。, そして、その利用可能なデータは、トランドラプリルが同様のリスクを持っていないことを示すには不十分です。 (見る。 警告。 -好中球減少症/無 ⁇ 粒球症。).

The recommended usual dosage range of trandolapril for hypertension is 1 to 4 mg per day administered in a single dose or two divided doses. The recommended usual dosage range of Isoptin-SR for hypertension is 120 to 480 mg per day administered in a single dose or two divided doses.

The hazards (see WARNINGS) of trandolapril are generally independent of dose; those of verapamil are a mixture of dose-dependent phenomena (primarily dizziness, AV block, constipation) and dose-independent phenomena, the former much more common than the latter. Therapy with any combination of trandolapril and verapamil will thus be associated with both sets of dose-independent hazards. The dose-dependent side effects of verapamil have not been shown to be decreased by the addition of trandolapril nor vice versa.

Rarely, the dose-independent hazards of trandolapril are serious. To minimize dose-independent hazards, it is usually appropriate to begin therapy with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark only after a patient has either (a) failed to achieve the desired antihypertensive effect with one or the other monotherapy at its respective maximally recommended dose and shortest dosing interval, or (b) the dose of one or the other monotherapy cannot be increased further because of dose-limiting side effects.

Clinical trials with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark have explored only once-a-day doses. The antihypertensive effect and or adverse effects of adding 4 mg of trandolapril once-a-day to a dose of 240 mg Isoptin-SR administered twice-a-day has not been studied, nor have the effects of adding as little of 180 mg Isoptin-SR to 2 mg trandolapril administered twice-a-day been evaluated. Over the dose range of Isoptin-SR 120 to 240 mg once-a-day and trandolapril 0.5 to 8 mg once-a-day, the effects of the combination increase with increasing doses of either component.

Replacement Therapy

For convenience, patients receiving trandolapril (up to 8 mg) and verapamil (up to 240 mg) in separate tablets, administered once-a-day, may instead wish to receive tablets of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark containing the same component doses.

Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark should be administered with food.

トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークは、ACE阻害剤またはベラパミルに過敏症の患者には禁 ⁇ です。.

ベラパミル成分のため、Trandolaprilと塩酸ベラパミルGlenmarkは以下では禁 ⁇ です。

1. 重度の左心室機能障害(参照。 警告。).
2. 低血圧(収縮期圧力が90 mmHg未満)または心原性ショック。.
3. 病気洞症候群(機能している人工心室ペースメーカーの患者を除く)。.
4. 2次または3度のAVブロック(人工心室ペースメーカーが機能している患者を除く)。.
5. 心房粗動または心房細動および付属バイパス管(例:. Wolff- Parkinson-White、Lown-Ganong-Levine syndromes)(参照。 警告。).

トランドラプリル成分のため、トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤による以前の治療に関連した血管性浮腫の病歴がある患者には禁 ⁇ です。.

糖尿病患者では、アリスキレンをTrandolaprilおよびVerapamil Hydrochloride Glenmarkと同時投与しないでください(参照)。 薬物相互作用。).

トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークは、ネプリリシン阻害剤(例:.、サキュビトリル)。. ネプリリシン阻害剤であるサクビトリル/バルサルタンとの間で切り替えてから36時間以内に、トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークを投与しないでください(参照。 警告。).

警告。

心不全。

ベラパミル成分。

ベラパミルは負の好中球効果を持ち、ほとんどの患者では、心室パフォーマンスの正味の障害なしに、そのアフターロード減少(全身血管抵抗の低下)特性によって補償されます。. 4,954人の患者の臨床経験では、87人(1.8%)がうっ血性心不全または肺水腫を発症しました。. 重度の左心室機能障害(例:.、排出率が30%未満、肺ウェッジ圧力が20 mmHgを超える、または心不全の重度の症状)、およびベータアドレナリン作動性ブロッカーを受けている場合は、心室機能障害の患者(参照)。 薬物相互作用。)。. より穏やかな心室機能障害のある患者は、可能であれば、ベラパミル治療の前に最適な用量のジギタリスおよび/または利尿薬で制御する必要があります(以下のジゴキシンとの相互作用に注意してください:注意)。.

トランドラプリルコンポーネント。

ACE阻害剤としてのランドラプリルは、うっ血性心不全の患者に過度の低血圧を引き起こす可能性があります(参照)。 警告。 -低血圧。).

低血圧。

ベラパミル成分。

時折、ベラパミルの薬理作用により、血圧が正常レベルを下回り、めまいや症候性低血圧を引き起こす可能性があります。.

トランドラプリルコンポーネント。

トランドラプリルは症候性低血圧を引き起こす可能性があります。. 他のACE阻害剤と同様に、トランドラプリルは、合併症のない高血圧患者の症候性低血圧に関連することはほとんどありません。. 症候性低血圧は、利尿薬、食事制限塩、透析、下 ⁇ 、または ⁇ 吐による長期治療の結果として塩分または体積が枯渇した患者で最も発生する可能性があります。. 容量および/または塩分の枯渇は、トランドラプリルによる治療を開始する前に修正する必要があります(参照)。 注意。 と。 薬物相互作用。 と。 逆の反応。).

対照研究では、トランドラプリルとベラパミルHCl ERの任意の組み合わせを受けている患者の0.6%で低血圧が観察されました。

うっ血性心不全が付随する患者では、腎不全の有無にかかわらず、ACE阻害剤療法は過剰な低血圧を引き起こす可能性があり、これは乏尿またはアゾチ血症に関連している可能性があり、まれに急性腎不全および死亡を伴う可能性があります(参照)。 投与量と投与。).

症候性低血圧が発生した場合、患者は仰 ⁇ 位に置かれるべきであり、必要に応じて、通常の生理食塩水を静脈内投与することができます。. 一過性の降圧反応は、それ以上の投与に対する禁 ⁇ ではありません。ただし、ベラパミルHCl ERおよび/またはトランドラプリルの低用量または併用利尿療法の削減を検討する必要があります。.

肝酵素の上昇/肝不全。

ベラパミル成分。

アルカリホスファターゼとビリルビンの併用上昇の有無にかかわらず、トランスアミナーゼの上昇が報告されています。. このような上昇は一時的なものであり、継続的なベラパミル治療に直面しても消えることがあります。. ベラパミルに関連する肝細胞損傷のいくつかのケースは、再チャレンジによって証明されています。これらの半分は、SGOT、SGPT、およびアルカリホスファターゼの上昇に加えて、臨床症状( ⁇ 怠感、発熱、および/または右上腹部の痛み)がありました。.

トランドラプリルコンポーネント。

ACE阻害剤が胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 症候群、劇症肝壊死、および死亡に関連することはめったにありません。. この症候群のメカニズムは理解されていません。. 黄 ⁇ を発症するACE阻害剤を投与されている患者は、ACE阻害剤を中止し、適切な医学的フォローアップを受ける必要があります。.

肝異常は、トランドラプリル/ベラパミル用量のいくつかの組み合わせのいずれかを服用している患者の3.2%で認められました。. したがって、トランドラプリルと塩酸ベラパミルのグレンマークを服用している患者の肝機能を定期的に監視することは賢明です。.

アクセサリーバイパストラクト(ウルフパーキンソンホワイトまたはローンガノンレバイン症候群)。

ベラパミル成分。

発作および/または慢性心房細動または心房粗動と共存する付属AV経路を持つ一部の患者は、AVノードをバイパスする付属経路全体で前 ⁇ 配伝導を増加させ、静脈内ベラパミル(またはジギタリス)。. 経口ベラパミルでこれが発生するリスクは確立されていませんが、経口ベラパミルを投与されているそのような患者はリスクにさらされている可能性があり、これらの患者での使用は禁 ⁇ です(参照)。 禁 ⁇ 。).

治療は通常DCカーディオバージョンです。. 経口ベラパミルの後、心肺 ⁇ 造が安全かつ効果的に使用されています。.

房室ブロック。

ベラパミル成分。

AV伝導とSAノードに対するベラパミルの効果は、無症候性の第1度AVブロックと一過性の徐脈につながり、結節性脱出リズムを伴うこともあります。. PR間隔の延長は、特に治療の初期滴定段階で、ベラパミルの血漿中濃度と相関しています。. ただし、より高い程度のAVブロックはまれにしか観察されませんでした(0.8%)。. 1度目ブロックまたは2度目または3度目AVブロックへの進行性発達をマークするには、投与量を減らすか、まれに、ベラパミルHClの中止と臨床状況に応じた適切な治療法をかける必要があります。.

肥大性心筋症(IHSS)の患者。

ベラパミル成分。

720 mg /日までの用量でベラパミルによる治療を受けた肥大型心筋症(そのほとんどはプロプラノロールに難治性または不耐性)の120人の患者では、さまざまな深刻な悪影響が見られました。. 3人の患者が肺水腫で亡くなりました。全員が重度の左心室流出障害と左心室機能障害の過去の病歴を持っていました。. 他の8人の患者は肺水腫および/または重度の低血圧を持っていました。これらの患者のほとんどには、異常に高い(20 mmHgを超える)毛細血管くさびの圧力と顕著な左心室流出障害が存在していました。. 副鼻腔徐脈は患者の11%で発生し、2度のAVブロックは4%、副鼻腔の逮捕は2%で発生しました。. この患者グループは、死亡率が高い深刻な疾患を抱えていたことを認識しておく必要があります。. ほとんどの副作用は減量によく反応し、ベラパミルを中止する必要はほとんどありませんでした。.

アナフィラキシーおよびおそらく関連する反応。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤が内因性ブラジキニンを含むエイコサノイドとポリペプチドの代謝に影響を与えるためと考えられ、トランドラプリルを含むACE阻害剤を投与されている患者はさまざまな副作用を受ける可能性があり、その一部は深刻です。.

血管浮腫。

顔、四肢、唇、舌、声門、喉頭の血管浮腫は、トランドラプリルを含むACE阻害剤で治療された患者で報告されています。. 血管浮腫または顔面浮腫を示唆する症状は、トランドラプリル治療を受けた患者の0.13%で発生しました。. 4つのケースのうち2つは生命を脅かすもので、治療なしで、または薬物療法(コルチコステロイド)で解決されました。. 喉頭浮腫に関連する血管浮腫は致命的となる可能性があります。. 喉頭 ⁇ 筋または顔、舌または声門の血管性浮腫が発生した場合、Trandolaprilおよび塩酸ベラパミルグレンマークによる治療は直ちに中止し、患者は承認された医療に従って治療し、腫れがなくなるまで注意深く観察する必要があります。. 腫れが顔や唇に限定されている場合、その状態は通常治療なしで解消します。抗ヒスタミン薬は症状の緩和に役立つことがあります。.

気道閉塞を引き起こす可能性のある舌、声門、または喉頭の関与がある場合、皮下エピネフリン溶液1:1,000(0.3〜0.5 mL)を含むがこれらに限定されない緊急治療を迅速に投与する必要があります(注意および逆反応を参照) )。.

ACE阻害剤とmTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)阻害剤(例:.、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス)またはネプリリシン阻害剤(例:.、サクビトリル)は血管浮腫のリスクが高い可能性があります。.

減感中のアナフィラキシー様反応。

ACE阻害剤を投与されている間に膜 ⁇ 毒による減感治療を受けている2人の患者は、生命にかかわるアナフィラキシー様反応を持続しました。. 同じ患者では、ACE阻害剤が一時的に差し控えられたときにこれらの反応は発生しませんでしたが、ACE阻害剤が不注意に再投与されたときに再び現れました。.

メンブレン暴露中のアナフィラキシー様反応。

アナフィラキシー様反応は、高フラックス膜で透析され、ACE阻害剤と同時に治療された患者で報告されています。. アナフィラキシー様反応は、硫酸デキストラン吸収を伴う低密度リポタンパク質アフェレーシスを経験している患者でも報告されています。.

好中球減少症/無 ⁇ 粒球症。

トランドラプリルコンポーネント。

別のACE阻害剤であるカプトプリルは、合併症のない高血圧症の患者ではめったに無 ⁇ 粒球症と骨髄抑制を引き起こすことが示されていますが、腎障害のある患者では、特に全身性エリテマトーデスや強皮症などのコラーゲン血管疾患がある場合、より頻繁に発生します。. トランドラプリルまたはトランドラプリルと塩酸ベラパミルの臨床試験から得られたデータは、トランドラプリルが同様の速度で無 ⁇ 粒球症を引き起こさないことを示すには不十分です。. 他のACE阻害剤と同様に、コラーゲン血管疾患および/または腎疾患のある患者の白血球数の定期的なモニタリングを検討する必要があります。.

胎児毒性。

妊娠カテゴリーD

トランドラプリルコンポーネント。

妊娠の第2および第3学期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬物を使用すると、胎児の腎機能が低下し、胎児および新生児の ⁇ 患率と死亡率が増加します。. 結果として生じるオリゴヒドラムニオは、胎児の肺低形成および骨格変形と関連している可能性があります。. 新生児の潜在的な悪影響には、頭蓋骨低形成、無尿、低血圧、腎不全、および死亡が含まれます。. 妊娠が検出されたら、できるだけ早くTrandolaprilとVerapamil Hydrochloride Glenmarkを中止してください。. これらの有害な結果は通常、妊娠の第2および第3学期におけるこれらの薬物の使用に関連しています。. 妊娠初期に降圧薬を使用した後の胎児異常を調べるほとんどの疫学研究では、レニンジオテンシン系に影響を与える薬剤を他の降圧薬と区別していません。. 妊娠中の妊産婦高血圧の適切な管理は、母親と胎児の両方の結果を最適化するために重要です。.

特定の患者のレニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬物による治療に代わる適切な代替手段がないという異常なケースでは、胎児への潜在的なリスクを母親に知らせます。. 羊膜内環境を評価するために、連続超音波検査を実行します。. olighydramniosが観察された場合、母親の救命と見なされない限り、TrandolaprilとVerapamil Hydrochloride Glenmarkを中止してください。. 妊娠週に基づいて、胎児検査が適切な場合があります。. ただし、患者と医師は、胎児が不可逆的な損傷を負うまで、オリゴヒドラムニオが現れない可能性があることを認識しておく必要があります。. 歴史のある乳児を綿密に観察します。 子宮内。 低血圧、乏尿、高カリウム血症のためのトランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークへの曝露(参照。 注意。 -小児用。).

0.8 mg / kg /日の用量(9.4 mg / m。²ウサギの/日、1000 mg / kg /日(7000 mg / m。²/日)ラット、および25 mg / kg /日(295 mg / m。²/日)カニクイザルでは催奇形性の影響は生じませんでした。. これらの用量は、体重と体表面積に基づいて、それぞれ体重と体表面積に基づいて4 mgの最大予測ヒト用量をそれぞれ10倍と3倍(ウサギ)、1250と2564倍(ラット)、312と108倍(サル)で表します。 50 kgの女性。.

ウサギでは0.8 mg / kg /日、ラットでは100.0 mg / kg /日、カニクイザルでは25 mg / kg /日の用量で、ランドラプリル(それぞれ最大予測ヒト用量の10、1250、312倍) 50 kgの女性)は催奇形性の効果を生み出しませんでした。.

注意。

肝機能障害のある患者での使用。

トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークは、肝機能障害のある被験者では評価されていません。.

ベラパミル成分。

ベラパミルは肝臓で代謝が高いため、肝機能障害のある患者には慎重に投与する必要があります。. 重度の肝機能障害により、即時放出ベラパミルの消失半減期が約14〜16時間に延長されます。したがって、正常な肝機能を持つ患者に与えられる用量の約30%をこれらの患者に投与する必要があります。.

PR間隔の異常な延長または過度の薬理効果の他の兆候の注意深いモニタリング(参照。 過剰摂取。)実行する必要があります。.

トランドラプリルコンポーネント。

肝機能障害のある患者では、ランドラプリルとランドラプリラトの濃度が増加します。.

腎機能障害のある患者での使用。

トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークは、腎機能障害のある患者では評価されていません。.

ベラパミル成分。

投与されたベラパミルの約70%が尿中の代謝物として排 ⁇ されます。. ベラパミルは血液透析によって除去されません。. さらなるデータが利用可能になるまで、ベラパミルは腎機能障害のある患者に慎重に投与されるべきです。. これらの患者は、PR間隔の異常な延長または過剰摂取の他の兆候がないか注意深く監視する必要があります(参照)。 過剰摂取。).

トランドラプリルコンポーネント。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害した結果、感受性の高い個人では腎機能の変化が予想される可能性があります。. 腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に依存する可能性がある重度の心不全の患者では、トランドラプリルを含むACE阻害剤による治療は、乏尿および/または進行性アゾチ血症に関連し、まれに急性腎不全および/または死。.

一方的または二国間の腎動脈狭 ⁇ を伴う高血圧患者では、ACE阻害剤療法後の一部の患者で血中尿素窒素と血清クレアチニンの増加が観察されています。. これらの増加は、ほとんどの場合、ACE阻害剤および/または利尿療法の中止時に可逆的でした。. そのような患者では、治療の最初の数週間の間に腎機能を監視する必要があります。.

既存の腎血管疾患が明らかな高血圧患者の中には、特にACE阻害剤が利尿薬と同時に投与された場合、通常は軽度で一過性の血中尿素と血清クレアチニンの増加が見られました。. これは、既存の腎機能障害のある患者で発生する可能性が高くなります。. 利尿剤および/またはACE阻害剤の投与量の削減および/または中止が必要になる場合があります。.

高血圧患者の評価には、常に腎機能の評価を含める必要があります。 (参照。 投与量と投与。).

神経筋伝達が弱まっている(減少している)患者での使用。

ベラパミル成分。

ベラパミルはデュシェンヌの筋ジストロフィー患者の神経筋伝達を低下させ、ベラパミルは神経筋遮断薬ベクロニウムからの回復を延長すると報告されています。. 神経筋伝達が弱まっている患者に投与する場合は、ベラパミルの投与量を減らす必要があるかもしれません(参照)。 注意。 - 手術/麻酔。).

高カリウム血症とカリウム節約利尿薬。

トランドラプリルコンポーネント。

臨床試験では、高カリウム血症(血清カリウム> 6.00 mEq / L)が、トランドラプリルを投与された高血圧患者の約0.4%、およびベラパミルSRの用量と組み合わせて0.8%のトランドラプリル(0.5-8 mg)を投与された患者で発生しました(120-240 mg)。. ほとんどの場合、血清カリウム値の上昇は孤立した値であり、継続的な治療にもかかわらず解決しました。. 高カリウム血症のため、これらの患者はいずれも試験を中止しなかった。. 高カリウム血症の発症の危険因子には、腎不全、糖尿病、カリウム節約利尿薬、カリウムサプリメント、および/またはカリウム含有塩代替物の併用が含まれます。これらは、たとえあったとしても、トランドラプリルで慎重に使用する必要があります(参照。 注意。 と。 薬物相互作用。).

咳。

おそらく内因性ブラジキニンの分解の阻害が原因で、持続性の非生産的な咳がすべてのACE阻害剤で報告されており、治療の中止後に常に解消します。. 咳の鑑別診断では、ACE阻害剤誘発咳を考慮する必要があります。. トランドラプリルの対照試験では、トランドラプリル患者の2%、プラセボを投与された患者の0%に咳が出ました。. 用量との関係の証拠はありませんでした。.

手術/麻酔。

トランドラプリルコンポーネント。

大手術を受けている患者、または低血圧を引き起こす薬剤による麻酔中に、ランドラプリルは代償レニン放出に続発するアンジオテンシンII形成をブロックします。. 低血圧が発生し、このメカニズムが原因であると考えられる場合、それは体積膨張によって修正できます(参照)。 注意。 -神経筋伝達が弱まっている(減少している)患者での使用。).

イバブラジン。

ベラパミルを同時に使用すると、イバブラジンへの曝露が増加し、徐脈や伝導障害が悪化する可能性があります。. ベラパミルとイバブラジンの同時投与は避けてください。.

Digitalis。

デジタル化された患者におけるベラパミルの臨床使用は、ジゴキシンの用量が適切に調整されている場合、その組み合わせは十分に許容されることが示されています。. 慢性ベラパミル治療は、治療の最初の週に血清ジゴキシンレベルを50〜75%増加させる可能性があり、これはジゴキシン毒性をもたらす可能性があります。. 肝硬変の患者では、ベラパミルがジゴキシン動態に及ぼす影響が拡大します。. ベラパミルは、ジギトキシンの全身クリアランスと腎外クリアランスをそれぞれ27%と29%削減する可能性があります。. ベラパミルを投与する場合は、ジゴキシンの維持量を減らし、過度または低デジタル化を避けるために患者を注意深く監視する必要があります。. 過剰デジタル化が疑われる場合は常に、ジゴキシンの1日量を減らすか、一時的に中止する必要があります。. トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマーク(塩酸トランドラプリル/ベラパミルER)を含むベラパミル含有レジームが中止された場合、デジタル化不足を避けるために患者を再評価する必要があります。. トランドラプリル(またはその代謝物)とジゴキシンの間で臨床的に有意な薬物動態学的相互作用は見つかりませんでした。.

リチウム。

ベラパミル成分。

リチウムの影響に対する感受性の増加(神経毒性)は、ベラパミルリチウム療法の併用中に、変化なしまたは血清リチウムレベルの増加のいずれかで報告されています。. リチウムとACE阻害剤の併用療法を受けている患者では、血清リチウムレベルの上昇とリチウム毒性の症状が報告されています。. トランドラプリルと塩酸ベラパミルグレンマークとリチウムは注意して同時投与する必要があり、血清リチウムレベルを頻繁に監視することをお勧めします。. 利尿薬も使用すると、リチウム毒性のリスクが高まることがあります。.

クラリスロマイシン。

低血圧、徐脈性不整脈、乳酸アシドーシスは、クラリスロマイシンが同時に投与されている患者で観察されています。.

エリスロマイシン。

低血圧、徐脈性不整脈、乳酸アシドーシスは、エリスロマイシンエチルコハク酸を併用している患者で観察されています。.

シメチジン。

シメチジンと慢性投与されたベラパミルの間の相互作用は研究されていません。. 健康なボランティアの急性研究では、クリアランスの変動する結果が得られています。ベラパミルのクリアランスは減少したか、変化しませんでした。. トランドラプリル(またはその代謝物)とシメチジンの間で臨床的に有意な薬物動態学的相互作用は見つかりませんでした。.

不整脈剤。

ベラパミル成分。

ジソピラミドリン酸。

ベラパミルとリン酸ジソピラミドの間の可能な相互作用に関するデータは利用できません。. したがって、ジソピラミドはベラパミル投与の48時間前または24時間以内に投与しないでください。.

フレカイニド。

健康なボランティアの研究は、フレカイニドとベラパミルの併用投与が心筋収縮、AV伝導、および再分極に相加的な影響を与える可能性があることを示しました。. フレカイニドとベラパミルとの併用療法は、相加的な負の異方性効果と房室伝導の延長をもたらす可能性があります。.

キニジン。

多栄養心筋症(IHSS)の少数の患者では、ベラパミルとキニジンの併用により有意な低血圧が生じました。. さらなるデータが得られるまで、肥大性心筋症の患者におけるベラパミルとキニジンの併用療法はおそらく避けられるべきです。.

The electrophysiological effects of quinidine and verapamil on AV conduction were studied in 8 patients. Verapamil significantly counteracted the effects of quinidine on AV conduction. There has been a report of increased quinidine levels during verapamil therapy.

Antihypertensive Agents

Concomitant use of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark with other antihypertensive agents including diuretics, vasodilators, beta-adrenergic blockers, and alpha-antagonists may result in additive hypotensive effects. There are reports that verapamil may result in higher concentrations of the alpha-agonists prazosin and terazosin.

Dual Blockade Of The Renin-Angiotensin System (RAS)

Trandolapril Component

Dual blockade of the RAS with angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, or aliskiren is associated with increased risks of hypotension, hyperkalemia, and changes in renal function (including acute renal failure) compared to monotherapy. Most patients receiving the combination of two RAS inhibitors do not obtain any additional benefit compared to monotherapy. In general, avoid combined use of RAS inhibitors. Closely monitor blood pressure, renal function and electrolytes in patients on Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark and other agents that affect the RAS.

Do not co-administer aliskiren with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark in patients with diabetes. Avoid use of aliskiren with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Beta Blockers

Verapamil Component

Concomitant therapy with beta-adrenergic blockers and verapamil may result in additive negative effects on heart rate, atrioventricular conduction, and/or cardiac contractility. Drug interaction studies have indicated that the maximum concentrations of metoprolol and propanolol are increased after the administration of verapamil. The use of verapamil in combination with a beta-adrenergic blocker should be used only with caution, and close monitoring.

Asymptomatic bradycardia (36 beats/min) with a wandering atrial pacemaker has been observed in a patient receiving concomitant timolol (a beta-adrenergic blocker) eyedrops and oral verapamil.

Concomitant Diuretic Therapy

Trandolapril Component

As with other ACE inhibitors, patients on diuretics, especially those on recently instituted diuretic therapy, may occasionally experience an excessive reduction of blood pressure afterinitiation of therapy with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark. The possibility of exacerbation of hypotensive effects with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark may be minimized by either discontinuing the diuretic or cautiously increasing salt intake prior to initiation of treatment with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark. If it is not possible to discontinue the diuretic, the starting dose of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark should be reduced (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and furosemide.

Agents Increasing Serum Potassium

Trandolapril Component

Trandolapril can attenuate potassium loss caused by thiazide diuretics and increase serum potassium when used alone. Use of potassium-sparing diuretics (spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes concomitantly with ACE inhibitors can increase the risk of hyperkalemia. If concomitant use of such agents is indicated, they should be used with caution and with appropriate monitoring of serum potassium (see PRECAUTIONS).

HMG-CoA Reductase Inhibitors (“Statins”)

Verapamil component

The use of HMG-CoA reductase inhibitors that are CYP3A4 substrates in combination with verapamil has been associated with reports of myopathy/rhabdomyolysis.

Co-administration of multiple doses of 10 mg of verapamil with 80 mg simvastatin resulted in exposure to simvastatin 2.5-fold that following simvastatin alone. Limit the dose of simvastatin in patients on verapamil to 10 mg daily. Limit the daily dose of lovastatin to 40 mg. Lower starting and maintenance doses of other CYP3A4 substrates (e.g., atorvastatin) may be required as verapamil may increase the plasma concentration of these drugs.

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Including Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors (COX-2 Inhibitors)

Trandolapril Component

In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or with compromised renal function, co-administration of NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, with ACE inhibitors, including trandolapril, may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure. These effects are usually reversible. Monitor renal function periodically in patients receiving trandolapril and NSAID therapy.

The antihypertensive effect of ACE inhibitors, including trandolapril may be attenuated by NSAIDs.

Neprilysin Inhibitor

Trandolapril Component

Patients taking concomitant neprilysin inhibitors (e.g., sacubitril) may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS).

Other (Verapamil Component)

Nitrates

Verapamil has been given concomitantly with short-and long-acting nitrates without any undesirable drug interactions. The pharmacologic profile of both drugs and the clinical experience suggest beneficial interactions.

Carbamazepine

Verapamil may increase carbamazepine concentrations during combined therapy. This may produce carbamazepine side effects such as diplopia, headache, ataxia, or dizziness.

Anti-Infective Agents

Therapy with rifampin may markedly reduce oral verapamil bioavailability. There have been reports that erythromycin and telithromycin may increase concentrations of verapamil.

Barbiturates

Phenobarbital therapy may increase verapamil clearance.

Immunosuppressive Agents

Verapamil therapy may increase serum levels of cyclosporin, sirolimus and tacrolimus.

Theophylline

Verapamil therapy may inhibit the clearance and increase the plasma levels of theophylline.

Tranquilizers/ Anti-Depressants

Due to metabolism via the CYP enzyme system, there have been reports that verapamil may increase the concentrations of buspirone, midazolam, almotriptan and imipramine.

Colchicine

Colchicine is a substrate for both CYP3A and the efflux transporter, P-gp. Verapamil is known to inhibit CYP3A and P-gp. When verapamil and colchicine are administered together, the potential inhibition of P-gp and/or CYP3A by verapamil may lead to increased exposure to colchicine (see PRECAUTIONS and DRUG INTERACTIONS).

Dabigatran

Verapamil, a P-gp inhibitor, increases exposure to dabigatran (a thrombin inhibitor) when administered concomitantly; however, no dose adjustment of dabigatran is required when administered with verapamil.

Other

Concentrations of verapamil may be increased by the concomitant administration of protease inhibitors such as ritonavir, and reduced by the concomitant administration of sulfinpyrazone, or St John’s Wort.

Concentrations of doxorubicin may be increased by the administration of verapamil.

There have been reports that verapamil may elevate the concentrations of the oral anti-diabetic glyburide.

Inhalation Anesthetics

Animal experiments have shown that inhalation anesthetics depress cardiovascular activity by decreasing the inward movement of calcium ions. When used concomitantly, inhalation anesthetics and calcium antagonists, such as verapamil, should be titrated carefully to avoid excessive cardiovascular depression.

Neuromuscular Blocking Agents

Clinical data and animal studies suggest that verapamil may potentiate the activity of neuromuscular blocking agents (curare-like and depolarizing). It may be necessary to decrease the dose of verapamil and/or the dose of the neuromuscular blocking agent when the drugs are used concomitantly.

Gold

Nitritoid reactions (symptoms include facial flushing, nausea, vomiting and hypotension) have been reported rarely in patients on therapy with injectable gold (sodium aurothiomalate) and concomitant ACE inhibitor therapy including Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark.

Other (Trandolapril Component)

No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and nifedipine.

The anticoagulant effect of warfarin was not significantly changed by trandolapril.

Mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) Inhibitors

Patients taking concomitant mTOR inhibitor (e.g., temsirolimus, sirolimus, everolimus) therapy may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS -Angioedema).

Anti-Diabetic Agents

The concomitant use of ACE inhibitors such as trandolapril with antidiabetic medications (insulin or oral hypoglycemic agents) may result in increased blood glucose lowering effects.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Verapamil Component

An 18-month toxicity study in rats, at a low multiple (6 fold) of the maximum recommended human dose, and not the maximum tolerated dose, did not suggest a tumorigenic potential. There was no evidence of a carcinogenic potential of verapamil administered in the diet of rats for two years at doses of 10, 35, and 120 mg/kg per day or approximately 1x, 3.5x, and 12x, respectively, the maximum recommended human daily dose (480 mg per day or 9.6 mg/kg/day).

Verapamil was not mutagenic in the Ames test in 5 test strains at 3 mg per plate, with or without metabolic activation.

Studies in female rats at daily dietary doses up to 5.5 times (55 mg/kg/day) the maximum recommended human dose did not show impaired fertility. Effects on male fertility have not been determined.

Trandolapril Component

Long-term studies were conducted with oral trandolapril administered by gavage to mice (78 weeks) and rats (104 and 106 weeks). No evidence of carcinogenic potential was seen in mice dosed up to 25 mg/kg/day (85 mg/m²/day) or rats dosed up to 8 mg/kg/day (60 mg/m²/day). These doses are 313 and 32 times (mice), and 100 and 23 times (rats) the maximum recommended human daily dose (MRHDD) of 4 mg based on body-weight and body-surfacearea, respectively assuming a 50 kg individual. The genotoxic potential of trandolapril was evaluated in the microbial mutagenicity (Ames) test, the point mutation and chromosome aberration assays in Chinese hamster V79 cells, and the micronucleus test in mice. There was no evidence of mutagenic or clastogenic potential in these in vitro and in vivo assays.

Reproduction studies in rats did not show any impairment of fertility at doses up to 100 mg/kg/day (710 mg/m²/day) of trandolapril, or 1250 and 260 times the MRHDD on the basis of body-weight and body-surface-area, respectively.

Pregnancy

Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Nursing Mothers

Verapamil is excreted in human milk. Radiolabeled trandolapril or its metabolites are secreted in rat milk. Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark should not be administered to nursing mothers.

Geriatric Use

In placebo-controlled studies, where 23% of patients recei

Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark has been evaluated in over 1,957 subjects and patients. Of these, 541 patients, including 23% elderly patients, participated in U.S. controlled clinical trials, and 251 were studied in foreign controlled clinical trials. In clinical trials with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark, no adverse experiences peculiar to this combination drug have been observed. Adverse experiences that have occurred have been limited to those that have been previously reported with verapamil or trandolapril. Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark has been evaluated for long-term safety in 272 patients treated for 1 year or more. Adverse experiences were usually mild and transient.

Discontinuation of therapy because of adverse events in U.S. placebo-controlled hypertension studies was required in 2.6% and 1.9% of patients treated with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark and placebo, respectively.

Adverse experiences occurring in 1% or more of the 541 patients in placebo-controlled hypertension trials who were treated with a range of trandolapril (0.5-8 mg) and verapamil (120240 mg) combinations are shown below.

ADVERSE EVENTS OCCURRING in ≥ 1% of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark PATIENTS IN U.S. PLACEBOCONTROLLED TRIALS

Other clinical adverse experiences possibly, probably, or definitely related to drug treatment occurring in 0.3% or more of patients treated with trandolapril/verapamil combinations with or without concomitant diuretic in controlled or uncontrolled trials (N = 990) and less frequent, clinically significant events (in italics) include the following:

Cardiovascular

Angina, AV block second degree, bundle branch block, edema, flushing, hypotension, myocardial infarction , palpitations, premature ventricular contractions, nonspecific ST-T changes, near syncope, tachycardia.

Central Nervous System

Drowsiness, hypesthesia, insomnia, loss of balance, paresthesia, vertigo.

Dermatologic

Pruritus, rash.

Emotional, Mental, Sexual States

Anxiety, impotence, abnormal mentation.

Eye, Ear, Nose, Throat

Epistaxis, tinnitus, upper respiratory tract infection, blurred vision.

Gastrointestinal

Diarrhea, dyspepsia, dry mouth, nausea.

General Body Function

Chest pain, malaise, weakness.

Genitourinary

Endometriosis, hematuria, nocturia, polyuria, proteinuria.

Hemopoietic

Decreased leukocytes, decreased neutrophils.

Musculoskeletal System

Arthralgias/myalgias, gout (increased uric acid).

Pulmonary

Dyspnea.

Angioedema

Angioedema has been reported in 3 (0.15%) patients receiving Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark in U.S. and foreign studies (N = 1,957). Angioedema associated with laryngeal edema may be fatal. If angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis, and/or larynx occurs, treatment with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark should be discontinued and appropriate therapy instituted immediately (see WARNINGS).

Hypotension

(See WARNINGS). In hypertensive patients, hypotension occurred in 0.6% and near syncope occurred in 0.1%. Hypotension or syncope was a cause for discontinuation of therapy in 0.4% of hypertensive patients.

Treatment Of Acute Cardiovascular Adverse Reactions

The frequency of cardiovascular adverse reactions which require therapy is rare, hence, experience with their treatment is limited. Whenever severe hypotension or complete AV block occur following oral administration of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark (verapamil component), the appropriate emergency measures should be applied immediately, e.g., intravenously administered isoproterenol HCl, levarterenol bitartrate, atropine (all in the usual doses), or calcium gluconate (10% solution). In patients with hypertrophic cardiomyopathy (IHSS), alpha-adrenergic agents (phenylephrine, metaraminol bitartrate or methoxamine) should be used to maintain blood pressure, and isoproterenol and levarterenol should be avoided. If further support is necessary, inotropic agents (dopamine or dobutamine) may be administered. Actual treatment and dosage should depend on the severity and the clinical situation and the judgment and experience of the treating physician.

Other

Other adverse experiences (in addition to those in table and listed above) that have been reported with the individual components are listed below.

Verapamil Component

Cardiovascular

(See WARNINGS). CHF/pulmonary edema, AV block 3°, atrioventricular dissociation, claudication, purpura (vasculitis), syncope.

Digestive System

Gingival hyperplasia. Reversible, (upon discontinuation of verapamil) nonobstructive, paralytic ileus has been infrequently reported in association with the use of verapamil.

Hemic And Lymphatic

Ecchymosis or bruising.

Nervous System

Cerebrovascular accident, confusion, psychotic symptoms, shakiness, somnolence.

Skin

Exanthema, hair loss, hyperkeratosis, maculae, sweating, urticaria, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiform.

Urogenital

Gynecomastia, galactorrhea/hyperprolactinemia, increased urination, spotty menstruation.

Trandolapril Component

Emotional, Mental, Sexual States

Decreased libido.

Gastrointestinal

Pancreatitis.

Clinical Laboratory Test Findings

Hematology

(See WARNINGS). Low white blood cells, low neutrophils, low lymphocytes, low platelets.

Serum Electrolytes

Hyperkalemia (see PRECAUTIONS), hyponatremia.

Renal Function Tests

Increases in creatinine and blood urea nitrogen levels occurred in 1.1 percent and 0.3 percent, respectively, of patients receiving Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark with or without hydrochlorothiazide therapy. None of these increases required discontinuation of treatment. Increases in these laboratory values are more likely to occur in patients with renal insufficiency or those pretreated with a diuretic and, based on experience with other ACE inhibitors, would be expected to be especially likely in patients with renal artery stenosis (see PRECAUTIONS and WARNINGS).

Liver Function Tests

Elevations of liver enzymes (SGOT, SGPT, LDH, and alkaline phosphatase) and/or serum bilirubin occurred. Discontinuation for elevated liver enzymes occurred in 0.9 percent of patients (see WARNINGS).

Post Marketing Experience

There has been a single postmarketing report of paralysis (tetraparesis) associated with the combined use of verapamil and colchicine. This may have been caused by colchicine crossing the blood-brain barrier due to CYP3A4 and P-gp inhibition by verapamil. Combined use of verapamil and colchicine is not recommended (see PRECAUTIONS and DRUG INTERACTIONS).

No specific information is available on the treatment of overdosage with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark.

Verapamil Component

Overdose with verapamil may lead to pronounced hypotension, bradycardia, and conduction system abnormalities (e.g., junctional rhythm with AV dissociation and high degree AV block, including asystole). Other symptoms secondary to hypoperfusion (e.g., metabolic acidosis, hyperglycemia, hyperkalemia, renal dysfunction, and convulsions) may be evident.

Treat all verapamil overdoses as serious and maintain observation for at least 48 hours, preferably under continuous hospital care. Delayed pharmacodynamic consequences may occur with the sustained release formulation. Verapamil is known to decrease gastrointestinal transit time. In cases of overdose, tablets of ISOPTIN SR have occasionally been reported to form concretions within the stomach or intestines. These concretions have not been visible on plain radiographs of the abdomen, and no medical means of gastrointestinal emptying is of proven efficacy in removing them. Endoscopy might reasonably be considered in cases of overdose when symptoms are unusually prolonged. Verapamil cannot be removed by hemodialysis.

Treatment of overdosage should be supportive. Beta adrenergic stimulation or parenteral administration of calcium solutions may increase calcium ion flux across the slow channel, and have been used effectively in treatment of deliberate overdosage with verapamil. The following measures may be considered:

Bradycardia And Conduction System Abnormalities

Atropine, isoproterenol, and cardiac pacing.

Hypotension

Intravenous fluids, vasopressors (e.g., dopamine, dobutamine), calcium solutions (e.g., 10% calcium chloride solution).

Cardiac Failures

Inotropic agents (e.g., isoproterenol, dopamine, dobutamine), diuretics. Asystole should be handled by the usual measures including cardiopulmonary resuscitation.

Trandolapril Component

The oral LD₅₀ of trandolapril in mice was 4875 mg/kg in males and 3990 mg/kg in females. In rats, an oral dose of 5000 mg/kg caused low mortality (1 male out of 5; 0 females). In dogs, an oral dose of 1000 mg/kg did not cause mortality and abnormal clinical signs were not observed.

In humans, the most likely clinical manifestation would be symptoms attributable to severe hypotension. Laboratory determinations of serum levels of trandolapril and its metabolites are not widely available, and such determinations have, in any event, no established role in the management of trandolapril overdose. No data are available to suggest that physiological maneuvers (e.g., maneuvers to change pH of the urine) might accelerate elimination of trandolapril and its metabolites. It is not known if trandolapril or trandolaprilat can be usefully removed from the body by hemodialysis.

Angiotensin II could presumably serve as a specific antagonist antidote in the setting of trandolapril overdose, but angiotensin II is essentially unavailable outside of scattered research facilities. Because the hypotensive effect of trandolapril is achieved through vasodilation and effective hypovolemia, it is reasonable to treat trandolapril overdose by infusion of normal saline solution.