コンポーネント：
作用機序：
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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多発性骨髄腫。
⁇ илати ⁇ 。® (ボルテゾミブ)は、多発性骨髄腫の患者の治療に適応されます。.
マントル細胞リンパ腫。
⁇ илати ⁇ は、マントル細胞リンパ腫患者の治療に適応されます。.
重要な投薬ガイドライン。
⁇ илати ⁇ は、静脈内または皮下使用のみです。. ⁇ илати ⁇ は他のルートで投与すべきではありません。.
投与経路ごとに再構成濃度が異なるため、投与量を計算するときは注意が必要です。.
⁇ илати ⁇ の推奨開始用量は1.3 mg / mです。2 ⁇ илати ⁇ は、1 mg / mLの濃度で静脈内投与するか、2.5 mg / mLの濃度で皮下投与することができます。.
⁇ илати ⁇ リトリートは、以前に ⁇ илати ⁇ による治療に反応し、以前の ⁇ илати ⁇ 治療を完了してから少なくとも6か月後に再発した多発性骨髄腫の患者に対して検討できます。. 治療は最後の耐量で開始することができます。.
静脈内投与する場合、 ⁇ илати ⁇ は3〜5秒のボーラス静脈内注射として投与されます。.
以前に未処理多発性骨髄腫の投与量。
表1に示すように、 ⁇ илати ⁇ は、経口メルファランおよび経口プレドニゾンと組み合わせて、9週間の治療サイクルで投与されます。. サイクル1〜4では、 ⁇ илати ⁇ が週2回投与されます(1、4、8、11、22、25、29、32日目)。. サイクル5〜9では、 ⁇ илати ⁇ は週に1回(1、8、22、29日目)投与されます。. ⁇ илати ⁇ の連続投与の間に少なくとも72時間が経過するはずです。.
表1:以前に未治療であった多発性骨髄腫の患者の投与計画。
| 週に2回 ⁇ илати ⁇ (サイクル1〜4)。 | ||||||||||||
| 週。 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| ⁇ илати ⁇ 。 (1.3 mg / m。2) | 1日目。 | - | - | 4日目。 | 8日目。 | 11日目。 | 休息期間。 | 22日目。 | 25日目。 | 29日目。 | 32日目。 | 休息期間。 |
| メルファラン(9 mg / m。2)プレドニゾン(60 mg / m。2) | 1日目。 | 2日目。 | 3日目。 | 4日目。 | - | - | 休息期間。 | - | - | - | - | 休息期間。 |
| 週に一度 ⁇ илати ⁇ (Melphalanと組み合わせて使用 した場合、サイクル5〜9。 プレドニゾン)。 | ||||||||||||
| 週。 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| ⁇ илати ⁇ (1.3 mg / m。2) | 1日目。 | - | - | 8日目。 | 休息期間。 | 22日目。 | 29日目。 | 休息期間。 | ||||
| メルファラン(9 mg / m。2)プレドニゾン(60 mg / m。2) | 1日目。 | 2日目。 | 3日目。 | 4日目。 | - | - | 休息期間。 | - | - | - | - | 休息期間。 |
メルファランとプレドニゾンとの併用で投与された場合の ⁇ илати ⁇ の用量変更ガイドライン。
メルファランとプレドニゾンを組み合わせた ⁇ илати ⁇ による治療サイクルを開始する前:
- 血小板数は少なくとも70 x 10でなければなりません。9/ Lおよび絶対好中球数(ANC)は少なくとも1.0 x 10でなければなりません。9/L
- 非血液毒性はグレード1またはベースラインに解決されているはずです。
表2:組み合わせサイクル中の用量変更 ⁇ илати ⁇ 、メルファランおよびプレドニゾン療法の毒性用量変更または遅延。
| 毒性。 | 用量の変更または遅延。 |
| サイクル中の血液毒性:。 グレード4の好中球減少症または血小板減少症が長期化した場合、または出血を伴う血小板減少症が前のサイクルで観察された場合。 | 次のサイクルでメルファラン用量を25%削減することを検討してください。 |
| 血小板数が30 x 10を超えない場合。9/ LまたはANCが0.75 x 10以下である。9/ L ⁇ илати ⁇ 投与日(1日目以外)。 | ⁇ илати ⁇ 用量を差し控えます。 |
| 毒性により、連続サイクルで数回の ⁇ илати ⁇ 用量が差し控えられた場合。 | ⁇ илати ⁇ 用量を1用量レベル減らします(1.3 mg / mから)。2 1 mg / mまで。2、または1 mg / mから。2 0.7 mg / mまで。2) |
| グレード3以上の非血液毒性。 | 症状の毒性がグレード1のオルベースラインに回復するまで、 ⁇ илати ⁇ 療法を差し控えます。. 次に、 ⁇ илати ⁇ を1回の用量レベル削減で再開できます(1.3 mg / mから)。2 1 mg / mまで。2、または1 mg / mから。2 に。 0.7 mg / m。2)。. ⁇ илати ⁇ 関連の神経障害性 ⁇ 痛および/または末 ⁇ 神経障害については、表5に概説されているように ⁇ илати ⁇ を保持または変更してください。. |
メルファランとプレドニゾンに関する情報については、製造元の処方情報を参照してください。.
末 ⁇ 神経障害の用量変更ガイドラインが提供されています。.
以前に未処理のマントル細胞リンパ腫の投与量。
⁇ илати ⁇ (1.3 mg / m。2)は、表3に示すように、6週間の3週間の治療サイクルで、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、経口プレドニゾン(VcR-CAP)と組み合わせて静脈内投与されます。. ⁇ илати ⁇ が最初に投与され、次にリツキシマブが投与されます。. ⁇ илати ⁇ は、2週間(1、4、8、11日目)週2回投与され、その後12〜21日目に10日間の休息期間が続きます。. サイクル6で最初に文書化された応答を持つ患者の場合、2つの追加のVcR-CAPサイクルが推奨されます。. ⁇ илати ⁇ の連続投与の間に少なくとも72時間が経過するはずです。.
表3:以前に未治療のマントル細胞リンパ腫の患者の投与計画。
| 週に2回 ⁇ илати ⁇ (6つの3週間サイクル)。a | ||||||||
| 週。 | 1 | 2 | 3 | |||||
| ⁇ илати ⁇ 。 (1.3 mg / m。2) | 1日目。 | - | - | 4日目。 | - | 8日目。 | 11日目。 | 休息期間。 |
| リツキシマブ(375 mg / m。2) シクロホスファミド(750 mg / m。2) ドキソルビシン(50 mg / m。2) | 1日目。 | - | - | - | - | 休息期間。 | ||
| プレドニゾン(100 mg / m。2) | 1日目。 | 2日目。 | 3日目。 | 4日目。 | 5日目。 | - | - | 休息期間。 |
| a サイクル6で応答が最初に見られた場合、投与はさらに2サイクル(合計8サイクル)継続する可能性があります。. | ||||||||
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾンと組み合わせて投与した場合の ⁇ илати ⁇ の用量変更ガイドライン。
各サイクルの最初の日の前(サイクル1以外):。
- 血小板数は少なくとも100 x 10でなければなりません。9/ Lおよび絶対好中球数(ANC)は、少なくとも1.5 x 10でなければなりません。9/L
- ヘモグロビンは少なくとも8 g / dL(少なくとも4.96 mmol / L)でなければなりません。
- 非血液毒性はグレード1またはベースラインに回復しているはずです。
神経障害を除く、グレード3の血液学的または非血液学的毒性の発症時に ⁇ илати ⁇ 治療を中断します。. 線量調整については、以下の表4を参照してください。.
表4:組み合わせサイクル ⁇ илати ⁇ 、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン療法中の4、8、および11日目の用量変更。
| 毒性。 | 用量の変更または遅延。 |
| 血液毒性。 | |
| 患者がANCが0.75×10以上になるまで、最大2週間 ⁇ илати ⁇ 療法を差し控えます。9/ Lおよび25×10以上の血小板数。9/ L .
|
| グレード3以上の非血液毒性。 | 毒性の症状がグレード2以上に解消するまで、 ⁇ илати ⁇ 療法を差し控えます。. 次に、 ⁇ илати ⁇ を1回の用量レベル削減で再開できます(1.3 mg / mから)。2 1 mg / mまで。2、または1 mg / mから。2 0.7 mg / mまで。2). ⁇ илати ⁇ 関連の神経障害性 ⁇ 痛および/または末 ⁇ 神経障害については、表5に概説されているように ⁇ илати ⁇ を保持または変更してください。. |
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンに関する情報については、製造元の処方情報を参照してください。.
再発性多発性骨髄腫および再発マントル細胞リンパ腫の投与量と投与量の変更。
⁇ илати ⁇ (1.3 mg / m。2/用量)は、2週間(1、4、8、11日目)、その後10日間の休息期間(12〜21日目)、週2回投与されます。. 8サイクルを超える延長治療の場合、 ⁇ илати ⁇ は標準スケジュールで投与するか、再発した多発性骨髄腫の場合は、週1回、4週間(1、8、15、22日目)のメンテナンススケジュールで投与し、その後13日間休息期間(23〜35日目)。. ⁇ илати ⁇ の連続投与の間に少なくとも72時間が経過するはずです。.
以前に ⁇ илати ⁇ による治療に(単独または組み合わせて)反応し、以前の ⁇ илати ⁇ 療法から少なくとも6か月後に再発した多発性骨髄腫の患者は、最後の耐量で ⁇ илати ⁇ から開始できます。. 後退した患者は、3週間ごとに最大8サイクル、週2回(1、4、8、11日目) ⁇ илати ⁇ を投与されます。. ⁇ илати ⁇ の連続投与の間に少なくとも72時間が経過するはずです。. ⁇ илати ⁇ は、単剤として、またはデキサメタゾンと組み合わせて投与できます。.
⁇ илати ⁇ 療法は、以下で説明するように、神経障害を除くグレード3の非血液学的またはグレード4の血液毒性の発症時に差し控えるべきです。. 毒性の症状が解消すると、 ⁇ илати ⁇ 療法が25%減量(1.3 mg / m。2/用量を1 mg / mに減らしました。2/用量; 1 mg / m。2/用量は0.7 mg / mに減少しました。2/用量)。.
末 ⁇ 神経障害の用量変更ガイドラインについては、セクション2.7を参照してください。.
末 ⁇ 神経障害の用量変更。
⁇ илати ⁇ を皮下から開始することは、末 ⁇ 神経障害の既存またはリスクが高い患者に対して検討することができます。. 既存の重度の神経障害のある患者は、慎重なリスク便益評価の後にのみ、 ⁇ илати ⁇ で治療する必要があります。.
⁇ илати ⁇ 療法中に新しいまたは悪化する末 ⁇ 神経障害を経験している患者は、用量の減少および/またはより少ない用量強度のスケジュールを必要とするかもしれません。.
⁇ илати ⁇ 関連の神経障害性 ⁇ 痛および/または末 ⁇ 神経障害を経験した患者の用量またはスケジュール変更ガイドラインについては、表5を参照してください。.
表5: ⁇ илати ⁇ 関連の神経障害性 ⁇ 痛および/または末 ⁇ 感覚または運動神経障害の推奨用量変更。
| 末 ⁇ 神経障害の兆候と症状の重症度*。 | 用量とレジメンの変更。 |
| グレード1(無症候性;深部 ⁇ 反射または感覚異常の喪失)、痛みや喪失機能なし。 | アクションはありません。 |
| グレード1の痛みまたはグレード2(中程度の症状;日常生活(ADL)の道具的活動の制限**)。 | ⁇ илати ⁇ を1 mg / mに減らします。2 |
| グレード2の痛みまたはグレード3(重度の症状;セルフケアADLの制限***)。 | 毒性が解消するまで ⁇ илати ⁇ 療法を差し控えます。. 毒性が解決した場合、0.7 mg / mの ⁇ илати ⁇ の誘導用量で再開します。2 週に1回。. |
| グレード4(生命を脅かす結果;緊急の介入が示される)。 | ⁇ илати ⁇ を中止します。 |
| * NCI Common Terminology Criteria CTCAE v4.0に基づく等級付け。 **インストゥルメンタルADL:食事の準備、食料品や衣服の買い物、電話の使用、お金の管理などを指します。 ***セルフケアADL:入浴、着替え、脱衣、自己給餌、トイレの使用、薬の服用、寝たきりではありません。 |
肝障害のある患者の投与量。
軽度の肝機能障害のある患者は、開始用量の調整を必要とせず、推奨される ⁇ илати ⁇ 用量に従って治療する必要があります。. 中等度または重度の肝機能障害のある患者は、0.7 mg / mの減量用量で ⁇ илати ⁇ から開始する必要があります。2 最初のサイクル中の注射ごと、およびその後の用量 ⁇ 増1.0 mg / m。2 または0.5 mg / mへのさらなる線量減少。2 患者の耐性に基づいて検討することができます(表6を参照)。.
表6:肝障害のある患者における ⁇ илати ⁇ の推奨開始用量変更。
| ビリルビンレベル。 | SGOT(AST)レベル。 | 開始用量の変更。 | |
| 穏やか。 | 1.0 x ULN以下。 | ULN以上。 | 無し。 |
| 1.0 x −1.5 x ULN以上。 | どれか。 | 無し。 | |
| 適度。 | 1.5 x −3 x ULN以上。 | どれか。 | ⁇ илати ⁇ を0.7 mg / mに減らします。2 最初のサイクルで。. 1.0 mg / mへの用量 ⁇ 増を検討してください。2 または0.5 mg / mへのさらなる線量減少。2 患者の忍容性に基づく後続のサイクルで。. |
| 深刻。 | 3 x ULN以上。 | どれか。 | |
| 略語:SGOT =血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ;。 AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ; ULN =正常範囲の上限。. |
管理の注意。
1つのバイアル(3.5 mg)に含まれる薬物の量は、必要な通常の用量を超える場合があります。. 過剰摂取を防ぐために、用量の計算には注意が必要です。.
皮下投与する場合は、各注射部位(大 ⁇ または腹部)を回転させる必要があります。. 新しい注射は、古いサイトから少なくとも1インチ与えられるべきであり、サイトが柔らかく、傷ついており、紅斑性であるか、または硬結している場所には決して与えないでください。.
皮下投与後に局所注射部位の反応が生じた場合、濃縮度の低い ⁇ илати ⁇ 溶液(2.5 mg / mLではなく1 mg / mL)を皮下投与することができます。. あるいは、静脈内投与経路を検討する必要があります。.
⁇ илати ⁇ は抗腫瘍剤です。. 適切な取り扱いと廃棄の手順を検討する必要があります。.
静脈内および皮下投与の再構成/準備。
適切な無菌技術を使用する必要があります。. 0.9%塩化ナトリウムでのみ再構成します。. 再構成された製品は、無色透明の溶液でなければなりません。.
0.9%塩化ナトリウムの異なる容量を使用して、さまざまな投与経路の製品を再構成します。. 皮下投与用のボルテゾミブの再構成濃度(2.5 mg / mL)は、静脈内投与用のボルテゾミブの再構成濃度(1 mg / mL)よりも大きい。. 投与経路ごとに再構成濃度が異なるため、投与量を計算するときは注意が必要です。.
投与経路に基づいて、次の容量0.9%の塩化ナトリウムでボルテゾミブの3.5 mg使い捨てバイアルごとに再構成します(表7)。
表7:静脈内および皮下投与の再構成量と最終濃度。
| 投与経路。 | ボルテゾミブ(mg /バイアル)。 | 希釈剤(0.9%塩化ナトリウム)。 | ボルテゾミブ最終濃度(mg / mL)。 |
| 静脈内。 | 3.5 mg。 | 3.5 mg。 | 1 mg / mL。 |
| 皮下。 | 3.5 mg。 | 1.4 mL。 | 2.5 mg / mL。 |
過剰摂取を防ぐために、用量を個別化する必要があります。. 平方メートルで患者の体表面積(BSA)を決定した後、次の式を使用して、投与する再構成 ⁇ илати ⁇ の総体積(mL)を計算します。
- 静脈内投与[1 mg / mL濃度]。
| ⁇ илати ⁇ 用量(mg / m。2)x患者BSA(m。2) 1 mg mL。 | =投与する総 ⁇ илати ⁇ 量(mL)。 |
- 皮下投与[2.5 mg / mL濃度]。
| ⁇ илати ⁇ 用量(mg / m。2)x患者BSA(m。2) 2.5 mg mL。 | =投与する総 ⁇ илати ⁇ 量(mL)。 |
投与経路を示すステッカーには、各 ⁇ илати ⁇ バイアルが付属しています。. これらのステッカーは、 ⁇ илати ⁇ の正しい投与経路について開業医に警告できるように準備したら、 ⁇ илати ⁇ のシリンジに直接配置する必要があります。.
非経口医薬品は、溶液と容器が許す場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 変色や粒子状物質が観察された場合、再構成した製品は使用しないでください。.
安定:。 ⁇ илати ⁇ の未開封のバイアルは、光から保護された元のパッケージに保管された場合、パッケージに示されている日付まで安定しています。.
⁇ илати ⁇ には抗菌防腐剤は含まれていません。. 再構成された ⁇ илати ⁇ は、準備後8時間以内に投与する必要があります。. 指示どおりに再構成した場合、 ⁇ илати ⁇ は25°C(77°F)で保管できます。. 再構成した材料は、投与前に元のバイアルおよび/またはシリンジに保管することができます。. 製品はシリンジに最大8時間保管できます。ただし、再構成された材料の総保管時間は、通常の屋内照明にさらされた場合、8時間を超えてはなりません。.
⁇ илати ⁇ は、ボルテゾミブ、ホウ素、またはマンニトールに対する過敏症(局所反応を含まない)の患者には禁 ⁇ です。. 反応にはアナフィラキシー反応が含まれています。.
⁇ илати ⁇ は髄腔内投与には禁 ⁇ です。. 致命的なイベントは、 ⁇ илати ⁇ の髄腔内投与で発生しました。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
末 ⁇ 神経障害。
⁇ илати ⁇ 治療は、主に感覚である末 ⁇ 神経障害を引き起こします。ただし、重度の感覚および運動末 ⁇ 神経障害の症例が報告されています。. 既存の症状(しびれ、痛み、足や手の ⁇ 熱感)や末 ⁇ 神経障害の兆候がある患者は、 ⁇ илати ⁇ による治療中に末 ⁇ 神経障害(グレード3以上を含む)の悪化を経験する可能性があります。. 患者は、 ⁇ 熱感、知覚過敏、知覚低下、感覚異常、不快感、神経障害性 ⁇ 痛または脱力感などの神経障害の症状がないか監視する必要があります。. フェーズ3で、 ⁇ илати ⁇ 皮下と静脈内を比較した再発多発性骨髄腫試験では、グレード≥2末 ⁇ 神経障害の発生率は、皮下では24%、静脈内では39%でした。. グレード≥3の末 ⁇ 神経障害は、静脈内治療グループの15%と比較して、皮下治療グループの患者の6%で発生しました。. ⁇ илати ⁇ を皮下から開始することは、末 ⁇ 神経障害の既存またはリスクが高い患者に対して検討することができます。.
⁇ илати ⁇ 療法中に新しいまたは悪化する末 ⁇ 神経障害を経験している患者は、用量の減少および/またはより少ない用量強度のスケジュールを必要とするかもしれません。. ⁇ илати ⁇ 対デキサメタゾン第3相再発多発性骨髄腫の研究では、末 ⁇ 神経障害の改善または解決が、用量調整または中断後のグレード2末 ⁇ 神経障害以上の患者の48%で報告されました。. 末 ⁇ 神経障害の改善または解決は、第2相多発性骨髄腫の研究で第2グレードの神経障害のために中止した患者、または第3グレードの末 ⁇ 神経障害以上の患者の73%で報告されました。. 末 ⁇ 神経障害の長期的な結果は、マントル細胞リンパ腫では研究されていません。.
低血圧。
低血圧(姿勢、起立、低血圧NOS)の発生率は8%でした。. これらのイベントは治療全体を通して観察されます。. 失神歴のある患者、低血圧に関連することが知られている薬を服用している患者、および脱水症状のある患者を治療する場合は注意が必要です。. 起立性/姿勢性低血圧の管理には、降圧薬の調整、水分補給、およびミネラルコルチコイドおよび/または交感神経刺激薬の投与が含まれる場合があります。.
心臓毒性。
うっ血性心不全の急性発症または悪化、および左心室駆出率の低下の新たな発症は、左心室駆出率の低下の危険因子がない患者の報告を含め、 ⁇ илати ⁇ 療法中に発生しました。. 心臓病のリスク要因または既存の心臓病のある患者は注意深く監視する必要があります。. ⁇ илати ⁇ 対デキサメタゾンの再発多発性骨髄腫研究では、治療関連の心疾患の発生率は、 ⁇ илати ⁇ 群とデキサメタゾン群でそれぞれ8%と5%でした。. 心不全を示唆する副作用(急性肺水腫、肺水腫、心不全、うっ血性心不全、心原性ショック)の発生率は、 ⁇ илати ⁇ グループの個々の反応で1%以下でした。. デキサメタゾン群では、心不全およびうっ血性心不全の発生率は1%以下でした。急性肺水腫、肺水腫、または心原性ショックの反応は報告されていません。. 臨床試験ではQT間隔延長の孤立した症例がありました。因果関係は確立されていません。.
肺毒性。
急性呼吸器苦痛症候群(ARDS)および肺炎、間質性肺炎、肺浸潤などの未知の病因の急性びまん性浸潤性肺疾患は、 ⁇ илати ⁇ を投与されている患者で発生しています。. これらのイベントのいくつかは致命的です。.
臨床試験では、最初の2人の患者に高用量のシタラビン(2g / m。2 1日あたり)再発した急性骨髄性白血病に対するダウノルビシンと ⁇ илати ⁇ による連続注入により、治療過程の早い段階でARDSで死亡しました。.
左心不全または重大な肺疾患がない場合の ⁇ илати ⁇ 投与に関連する肺高血圧症の報告があります。.
心肺症状が新たに悪化した場合は、迅速かつ包括的な診断評価が行われるまで ⁇ илати ⁇ を中断することを検討してください。.
後部可逆性脳症症候群(PRES)。
後部可逆性脳症症候群(PRES;以前は可逆性後部白質脳症症候群(RPLS)と呼ばれていました)は、 ⁇ илати ⁇ を投与されている患者で発生しました。. PRESは、発作、高血圧、頭痛、 ⁇ 眠、 ⁇ 乱、失明、その他の視覚的および神経学的障害を引き起こす可能性のあるまれな可逆的神経障害です。. 診断を確認するために、脳の画像処理、できればMRI(磁気共鳴画像)が使用されます。. PRESを発症している患者では、 ⁇ илати ⁇ を中止してください。. 以前にPRESを経験した患者で ⁇ илати ⁇ 療法を再開することの安全性は知られていない。.
消化器毒性。
⁇ илати ⁇ 治療は、吐き気、下 ⁇ 、便秘、 ⁇ 吐を引き起こす可能性があり、制吐薬や下 ⁇ 止め薬の使用が必要になることがあります。. イレウスが発生する可能性があります。. 脱水を防ぐために、流体と電解質の置換を投与する必要があります。. 重度の症状の場合は ⁇ илати ⁇ を中断します。.
血小板減少症/好中球減少症。
⁇ илати ⁇ は、各サイクルの最後の投与後に発生する最下点と、通常、その後のサイクルの開始前に回復する最周期パターンに従う血小板減少症と好中球減少症に関連しています。. 血小板および好中球の減少と回復の周期パターンは、多発性骨髄腫とマントル細胞リンパ腫の研究で一貫しており、研究された治療レジメンにおける累積血小板減少症または好中球減少症の証拠はありません。.
⁇ илати ⁇ による治療中に、完全な血球数(CBC)を頻繁に監視します。. ⁇ илати ⁇ の各投与前に血小板数を測定します。. 血小板減少症の用量/スケジュールを調整します。. 胃腸および脳内出血は、血小板減少症の間に ⁇ илати ⁇ に関連して発生しました。. 公開されたガイドラインに従って、輸血と支持療法によるサポート。.
⁇ илати ⁇ 対デキサメタゾンの単剤再発多発性骨髄腫研究では、測定された平均血小板数最下点はベースラインの約40%でした。. 治療前の血小板数に関連する血小板減少症の重症度を表8に示します。. 出血の発生率(≥Grade 3)は、 ⁇ илати ⁇ 群で2%、デキサメタゾン群で1%未満でした。.
表8: ⁇ илати ⁇ とデキサメタゾンの再発多発性骨髄腫研究における前処理血小板数に関連する血小板減少症の重症度。
| 前処理血小板数*。 | 患者数(N = 331)**。 | 血小板数が10,000 / ⁇ L未満の患者の数(%)。 | 血小板数が10,000〜25,000 /μLの患者の数(%)。 |
| ≥75,000 /μL。 | 309。 | 8(3%)。 | 36(12%)。 |
| ≥50,000 /μL<75,000 /μL。 | 14 | 2(14%)。 | 11(79%)。 |
| ≥10,000 /μL<50,000 /μL。 | 7 | 1(14%)。 | 5(71%)。 |
| *研究の適格性には、ベースライン血小板数50,000 /μLが必要でした** 1人の患者のベースラインでデータが欠落していました。 |
以前に未治療のマントル細胞リンパ腫患者におけるリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン(VcR-CAP)との併用研究では、血小板減少症(≥グレード4)の発生率は32%対リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンク. 出血事象の発生率(≥Grade 3)は、VcR-CAP群(3人の患者)で1%、R-CHOP群(1人の患者)で1%未満でした。.
血小板輸血は、VcR-CAP群の患者の23%、RCHOP群の患者の3%に投与されました。.
好中球減少症の発生率(≥グレード4)は、VcR-CAP群で70%、R-CHOP群で52%でした。. 熱性好中球減少症(≥グレード4)の発生率は、VcR-CAP群で5%、R-CHOP群で6%でした。. 骨髄増殖因子サポートは、VcR-CAPアームで78%、RCHOPアームで61%の割合で提供されました。.
腫瘍溶解症候群。
腫瘍溶解症候群は ⁇ илати ⁇ 療法で報告されています。. 腫瘍溶解症候群のリスクがある患者は、治療前に腫瘍の負担が高い患者です。. 患者を注意深く監視し、適切な予防策を講じます。.
肝毒性。
急性肝不全の症例は、複数の併用薬を投与され、深刻な基礎疾患のある患者で報告されています。. その他の報告された肝反応には、肝炎、肝酵素の増加、高ビリルビン血症などがあります。. 可逆性を評価するために ⁇ илати ⁇ 療法を中断します。. これらの患者の再チャレンジ情報は限られています。.
胚胎児毒性。
動物の作用機序と所見に基づいて、 ⁇ илати ⁇ は妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ボルテゾミブは、器官形成中に1.3 mg / mの臨床用量の約0.5倍の用量でウサギに投与されました。2 体表面積に基づいて、着床後の損失と生きている胎児の数の減少を引き起こしました。.
生殖能力の女性は、 ⁇ илати ⁇ で治療されている間、妊娠することを避けるべきです。. 生殖能力の女性と男性に、 ⁇ илати ⁇ による治療中および治療後2か月間避妊を行わなければならないことを勧めます。. ⁇ илати ⁇ が妊娠中に使用された場合、または患者が ⁇ илати ⁇ 治療中に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的なリスクについて知らされるべきです。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性試験はボルテゾミブを使用して行われていません。.
ボルテゾミブは、染色体異常誘発活性(構造染色体異常)を示しました。 in vitro。 チャイニーズハムスター卵巣細胞を使用した染色体異常アッセイ。. ボルテゾミブは、でテストされたとき、遺伝毒性がなかった。 in vitro。 変異原性アッセイ(エイムス試験)および。 in vivo。 マウスの小核アッセイ。.
ボルテゾミブによる生殖能力の研究は行われなかったが、生殖組織の評価は一般的な毒性試験で行われた。. 6か月のラット毒性試験では、0.3 mg / m以上の用量で卵巣の変性効果が観察されました。2 (推奨される臨床用量の4分の1)、および精巣の変性変化は1.2 mg / mで発生しました。2.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
その作用機序と動物での発見に基づいて、 ⁇ илати ⁇ は妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 薬物関連のリスクを知らせるために妊婦に ⁇ илати ⁇ を使用した研究はありません。. ボルテゾミブは、臨床用量よりも低い用量でウサギに胚胎児致死を引き起こしました。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。.
妊娠中の有害な結果は、母親の健康や薬物の使用に関係なく発生します。. 示された母集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
データ。
動物データ。
ボルテゾミブは、試験された最高用量(0.075 mg / kg; 0.5 mg / m)でのラットおよびウサギの非臨床発生毒性試験で催奇形性を示さなかった。2 ラットおよび0.05 mg / kg; 0.6 mg / m。2 ウサギ)器官形成中に投与された場合。. これらの投与量は、臨床投与量1.3 mg / mの約0.5倍です。2 体表面積に基づく。.
ボルテゾミブは、臨床用量よりも低い用量(臨床用量1.3 mg / mの約0.5倍)でウサギに胚胎児致死を引き起こしました。2 体表面積に基づく)。. 0.05 mg / kg(0.6 mg / m)の用量で器官形成中にボルテゾミブを投与された妊娠中のウサギ。2)着床後の大幅な損失と生きた胎児の数の減少を経験しました。. これらの同腹児からの生きた胎児も、胎児の体重が大幅に減少しました。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のボルテゾミブまたはその代謝産物の存在、母乳で育てられた乳児に対する薬物の影響、または乳生産に対する薬物の影響に関するデータはありません。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、 ⁇ илати ⁇ からの母乳育児中の乳児における深刻な副作用の可能性は不明であるため、 ⁇ илати ⁇ による治療中および治療後2か月間、授乳しないように授乳中の女性にアドバイスしてください。.
生殖能力の女性と男性。
その作用機序と動物での発見に基づいて、 ⁇ илати ⁇ は妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。.
妊娠検査。
⁇ илати ⁇ 治療を開始する前に、生殖能力のある女性の妊娠状況を確認します。.
避妊。
生殖能力の患者に、 ⁇ илати ⁇ による治療中および治療後少なくとも2か月間、効果的な避妊を使用するようにアドバイスします。.
不妊。
動物の作用機序と所見に基づいて、 ⁇ илати ⁇ は男性または女性の生殖能力に影響を与える可能性があります。.
小児用。
再発性B型急性リンパ芽球性白血病(ALL)の小児患者における ⁇ илати ⁇ の有効性は確立されていません。.
⁇ илати ⁇ の活性と安全性、および集中的な再導入化学療法との併用は、リンパ系悪性腫瘍の小児および若年成人患者で評価されました。 (B前細胞すべて77%。, T細胞ALLで16%。, 7%T細胞リンパ芽球性リンパ腫。 (LL。) 全員が単一群の多施設での最初の診断から36か月以内に再発しました。, 無作為化されていない協同組合グループ裁判。. 効果的な再導入多剤化学療法レジメンが3ブロックで投与されました。. ブロック1には、ビンクリスチン、プレドニゾン、ドキソルビシン、ペガスパルガーゼが含まれていました。ブロック2には、シクロホスファミド、エトポシド、メトトレキサートが含まれていました。ブロック3には、高用量のシトシンアラビノシドとアスパラギナーゼが含まれていました。. ⁇ илати ⁇ は1.3 mg / mの用量で投与されました。2 ブロック1の1、4、8、11日目とブロック2の1、4、8日目のボーラス静脈内注射として。. ALLまたはLLの患者が140人登録され、安全性が評価されました。. 年齢の中央値は10歳(範囲1〜26)、57%は男性、70%は白人、14%は黒人、4%はアジア人、2%はアメリカインディアン/アラスカ先住民、1%は太平洋諸島系でした。.
活動は、B ALL≤21年の研究に登録され、診断から36か月未満再発した、評価可能な最初の60人の患者の事前に指定されたサブセットで評価されました。. 36日目の完全な寛解(CR)率は、 ⁇ илати ⁇ なしで同一のバックボーン療法を受けた患者の歴史的対照セットのそれと比較されました。. ⁇ илати ⁇ の追加がCRレートに何らかの影響を与えたという証拠はありませんでした。.
⁇ илати ⁇ が化学療法バックボーンレジメンに追加されたとき、バックボーンレジメンが ⁇ илати ⁇ なしで与えられた歴史的な対照グループと比較して、新しい安全性の懸念は観察されませんでした。.
小児患者におけるボルテゾミブのBSA正規化クリアランスは、成人で観察されたものと同様でした。.
老人用。
再発性多発性骨髄腫の研究に登録した669人の患者のうち、245人(37%)が65歳以上でした。 ⁇ илати ⁇ 群で125人(38%)、デキサメタゾン群で120人(36%)です。. 進行までの時間の中央値と65歳以上の患者の応答期間の中央値は、デキサメタゾンと比較して ⁇ илати ⁇ の方が長かった[5.5 moversus 4.3 mo、および8.0 mo対4.9 mo]。. ⁇ илати ⁇ 群では、65歳以上の評価可能な患者の40%(n = 46)がデキサメタゾン群で18%(n = 21)に対して反応(CR + PR)を経験しました。. グレード3および4のイベントの発生率は、 ⁇ илати ⁇ 患者のそれぞれ64%、78%、75%で、50歳、51〜64歳、65歳以上でした。.
65歳以上の患者と ⁇ илати ⁇ を投与された若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。しかし、一部の高齢者のより高い感受性を除外することはできません。.
腎障害のある患者。
⁇ илати ⁇ の薬物動態は、腎障害の程度に影響されません。. したがって、腎不全の患者には ⁇ илати ⁇ の投与調整は必要ありません。. 透析は ⁇ илати ⁇ 濃度を低下させる可能性があるため、透析手順の後に ⁇ илати ⁇ を投与する必要があります。.
肝障害のある患者。
ボルテゾミブの曝露は、中等度(ビリルビン≥1.5 – 3x ULN)および重度(ビリルビン> 3 x ULN)の肝機能障害のある患者で増加します。. これらの患者では開始用量を減らす必要があります。.
糖尿病患者。
臨床試験中に、低血糖と高血糖が経口血糖降下薬を投与された糖尿病患者で報告されました。. ⁇ илати ⁇ 治療を受けている経口抗糖尿病薬の患者は、血糖値を綿密に監視し、抗糖尿病薬の用量を調整する必要がある場合があります。.
The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling:
- Peripheral Neuropathy
- Hypotension
- Cardiac Toxicity
- Pulmonary Toxicity
- Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
- Gastrointestinal Toxicity
- Thrombocytopenia/Neutropenia
- Tumor Lysis Syndrome
- Hepatic Toxicity
Clinical Trials Safety Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.
Summary Of Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma
Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received Милатиб (1.3 mg/m2) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m2) and prednisone (60 mg/m2) in a prospective randomized study.
The safety profile of Милатиб in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both Милатиб and melphalan/prednisone.
Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the Милатиб, Melphalan and Prednisone arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study
| Милатиб, Melphalan and Prednisone (n=340) | Melphalan and Prednisone (n=337) | |||||
| System Organ Class | Total | Toxicity Grade, n (%) | Total | Toxicity Grade, n (%) | ||
| Preferred Term | n (%) | 3 | ≥ 4 | n (%) | 3 | ≥ 4 |
| Blood and lymphatic system disorders | ||||||
| Thrombocytopenia | 164 (48) | 60 (18) | 57 (17) | 140 (42) | 48 (14) | 39 (12) |
| Neutropenia | 160 (47) | 101 (30) | 33 (10) | 143 (42) | 77 (23) | 42 (12) |
| Anemia | 108 (32) | 64 (19) | 8 (2) | 93 (28) | 53 (16) | 11 (3) |
| Lymphopenia | 78 (23) | 46 (14) | 17 (5) | 51 (15) | 26 (8) | 7 (2) |
| Gastrointestinal disorders | ||||||
| Nausea | 134 (39) | 10 (3) | 0 | 70 (21) | 1 (< 1) | 0 |
| Diarrhea | 119 (35) | 19 (6) | 2 (1) | 20 (6) | 1 (< 1) | 0 |
| Vomiting | 87 (26) | 13 (4) | 0 | 41 (12) | 2 (1) | 0 |
| Constipation | 77 (23) | 2 (1) | 0 | 14 (4) | 0 | 0 |
| Abdominal Pain Upper | 34 (10) | 1 (< 1) | 0 | 20 (6) | 0 | 0 |
| Nervous system disorders | ||||||
| Peripheral Neuropathya | 156 (46) | 42 (12) | 2 (1) | 4 (1) | 0 | 0 |
| Neuralgia | 117 (34) | 27 (8) | 2 (1) | 1 (< 1) | 0 | 0 |
| Paresthesia | 42 (12) | 6 (2) | 0 | 4 (1) | 0 | 0 |
| General disorders and administration site conditions | ||||||
| Fatigue | 85 (25) | 19 (6) | 2 (1) | 48 (14) | 4 (1) | 0 |
| Asthenia | 54 (16) | 18 (5) | 0 | 23 (7) | 3 (1) | 0 |
| Pyrexia | 53 (16) | 4 (1) | 0 | 19 (6) | 1 (< 1) | 1 (< 1) |
| Infections and infestations | ||||||
| Herpes Zoster | 39 (11) | 11 (3) | 0 | 9 (3) | 4 (1) | 0 |
| Metabolism and nutrition disorders | ||||||
| Anorexia | 64 (19) | 6 (2) | 0 | 19 (6) | 0 | 0 |
| Skin and subcutaneous tissue disorders | ||||||
| Rash | 38 (11) | 2 (1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
| Psychiatric disorders | ||||||
| Insomnia | 35 (10) | 1 (< 1) | 0 | 21 (6) | 0 | 0 |
| a Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC | ||||||
Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study Of Милатиб Versus Dexamethasone
The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either Милатиб (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. Милатиб was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m2 twice weekly for 2 out of 3 weeks (21-day cycle). After eight 21-day cycles patients continued therapy for three 35-day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (9 months) with a median duration of 6 cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and 1 to 3 prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian.
Among the 331 Милатиб-treated patients, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (> 20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the Милатиб-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%.
Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Милатиб Versus Dexamethasone
Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the Милатиб treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the Милатиб treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each).
A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the Милатиб treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 Милатиб treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each).
Four deaths were considered to be Милатиб-related in this relapsed multiple myeloma study: 1 case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: 2 cases of sepsis, 1 case of bacterial meningitis, and 1 case of sudden death at home.
Most Commonly Reported Adverse Reactions In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Милатиб Versus Dexamethasone
The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10. All adverse reactions with incidence ≥ 10% in the Милатиб arm are included.
Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in Милатиб arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Милатиб versus Dexamethasone (N=663)
| Милатиб N=331 | Dexamethasone N=332 | |||||
| Preferred Term | All | Grade 3 | Grade 4 | All | Grade 3 | Grade 4 |
| Adverse Reactions | 324 (98) | 193 (58) | 28 (8) | 297 (89) | 110 (33) | 29 (9) |
| Nausea | 172 (52) | 8 (2) | 0 | 31 (9) | 0 | 0 |
| Diarrhea NOS | 171 (52) | 22 (7) | 0 | 36 (11) | 2 (< 1) | 0 |
| Fatigue | 130 (39) | 15 (5) | 0 | 82 (25) | 8 (2) | 0 |
| Peripheral neuropathiesa | 115 (35) | 23 (7) | 2 (< 1) | 14 (4) | 0 | 1 (< 1) |
| Thrombocytopenia | 109 (33) | 80 (24) | 12 (4) | 11 (3) | 5 (2) | 1 (< 1) |
| Constipation | 99 (30) | 6 (2) | 0 | 27 (8) | 1 (< 1) | 0 |
| Vomiting NOS | 96 (29) | 8 (2) | 0 | 10 (3) | 1 (< 1) | 0 |
| Anorexia | 68 (21) | 8 (2) | 0 | 8 (2) | 1 (< 1) | 0 |
| Pyrexia | 66 (20) | 2 (< 1) | 0 | 21 (6) | 3 (< 1) | 1 (< 1) |
| Paresthesia | 64 (19) | 5 (2) | 0 | 24 (7) | 0 | 0 |
| Anemia NOS | 63 (19) | 20 (6) | 1 (< 1) | 21 (6) | 8 (2) | 0 |
| Headache NOS | 62 (19) | 3 (< 1) | 0 | 23 (7) | 1 (< 1) | 0 |
| Neutropenia | 58 (18) | 37 (11) | 8 (2) | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 0 |
| Rash NOS | 43 (13) | 3 (< 1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
| Appetite decreased NOS | 36 (11) | 0 | 0 | 12 (4) | 0 | 0 |
| Dyspnea NOS | 35 (11) | 11 (3) | 1 (< 1) | 37 (11) | 7 (2) | 1 (< 1) |
| Abdominal pain NOS | 35 (11) | 5 (2) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
| Weakness | 34 (10) | 10 (3) | 0 | 28 (8) | 8 (2) | 0 |
| a Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC |
Safety Experience From The Phase 2 Open-Label Extension Study In Relapsed Multiple Myeloma
In the phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged Милатиб treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on Милатиб in the prior Милатиб study.
Safety Experience From The Phase 3 Open-Label Study Of Милатиб Subcutaneous Versus Intravenous In Relapsed Multiple Myeloma
The safety and efficacy of Милатиб administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m2. This was a randomized, comparative study of Милатиб subcutaneous versus intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either Милатиб subcutaneous (n=147) or Милатиб intravenous (n=74).
Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in theRelapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of Милатиб Subcutaneous versus Intravenous
| Subcutaneous (N=147) | Intravenous (N=74) | |||||
| System Organ Class | Total | Toxicity Grade, n (%) | Total | Toxicity Grade, n (%) | ||
| Preferred Term | n (%) | 3 | ≥ 4 | n (%) | 3 | ≥ 4 |
| Blood and lymphatic system disorders | ||||||
| Anemia | 28 (19) | 8 (5) | 0 | 17 (23) | 3 (4) | 0 |
| Leukopenia | 26 (18) | 8 (5) | 0 | 15 (20) | 4 (5) | 1 (1) |
| Neutropenia | 34 (23) | 15 (10) | 4 (3) | 20 (27) | 10 (14) | 3 (4) |
| Thrombocytopenia | 44 (30) | 7 (5) | 5 (3) | 25 (34) | 7 (9) | 5 (7) |
| Gastrointestinal disorders | ||||||
| Diarrhea | 28 (19) | 1 (1) | 0 | 21 (28) | 3 (4) | 0 |
| Nausea | 24 (16) | 0 | 0 | 10 (14) | 0 | 0 |
| Vomiting | 13 (9) | 3 (2) | 0 | 8 (11) | 0 | 0 |
| General disorders and administration site conditions | ||||||
| Asthenia | 10 (7) | 1 (1) | 0 | 12 (16) | 4 (5) | 0 |
| Fatigue | 11 (7) | 3 (2) | 0 | 11 (15) | 3 (4) | 0 |
| Pyrexia | 18 (12) | 0 | 0 | 6 (8) | 0 | 0 |
| Nervous system disorders | ||||||
| Neuralgia | 34 (23) | 5 (3) | 0 | 17 (23) | 7 (9) | 0 |
| Peripheral neuropathiesa | 55 (37) | 8 (5) | 1 (1) | 37 (50) | 10 (14) | 1 (1) |
| Note: Safety population: 147 patients in the subcutaneous treatment group and 74 patients in the intravenous treatment group who received at least 1 dose of study medication a Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC | ||||||
In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥ 3 adverse reactions. Differences of ≥ 5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous versus 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous versus 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous versus 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous versus 16% intravenous).
A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only 2 (1%) patients were reported as having severe reactions, 1 case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of 6 days.
Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group).
Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Милатиб Subcutaneous Versus Intravenous
The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each).
In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group. Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%).
Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and 1 (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency.
Safety Experience From The Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma
Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received Милатиб (1.3 mg/m2) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m2), cyclophosphamide (750 mg/m2), doxorubicin (50 mg/m2), and prednisone (100 mg/m2) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.
Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).
Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 5%) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study
n (%)
n (%)
| VcR-CAP n=240 | R-CHOP n=242 | |||||
| System Organ Class | All | Toxicity Grade 3 | Toxicity Grade ≥4 | All | Toxicity Grade 3 | Toxicity Grade ≥4 |
| Preferred Term | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) |
| Blood and lymphatic system disorders | ||||||
| Neutropenia | 209 (87) | 32 (13) | 168 (70) | 172 (71) | 31 (13) | 125 (52) |
| Leukopenia | 116 (48) | 34 (14) | 69 (29) | 87 (36) | 39 (16) | 27 (11) |
| Anemia | 106 (44) | 27 (11) | 4 (2) | 71 (29) | 23 (10) | 4 (2) |
| Thrombocytopenia | 172 (72) | 59 (25) | 76 (32) | 42 (17) | 9 (4) | 3 (1) |
| Febrile neutropenia | 41 (17) | 24 (10) | 12 (5) | 33 (14) | 17 (7) | 15 (6) |
| Lymphopenia | 68 (28) | 25 (10) | 36 (15) | 28 (12) | 15 (6) | 2 (1) |
| Nervous system disorders | ||||||
| Peripheral neuropathya | 71 (30) | 17 (7) | 1 (< 1) | 65 (27) | 10 (4) | 0 |
| Hypoesthesia | 14 (6) | 3 (1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
| Paresthesia | 14 (6) | 2 (1) | 0 | 11 (5) | 0 | 0 |
| Neuralgia | 25 (10) | 9 (4) | 0 | 1 (< 1) | 0 | 0 |
| General disorders and administration site conditions | ||||||
| Fatigue | 43 (18) | 11 (5) | 1 (< 1) | 38 (16) | 5 (2) | 0 |
| Pyrexia | 48 (20) | 7 (3) | 0 | 23 (10) | 5 (2) | 0 |
| Asthenia | 29 (12) | 4 (2) | 1 (< 1) | 18 (7) | 1 (< 1) | 0 |
| Edema peripheral | 16 (7) | 1 (< 1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
| Gastrointestinal disorders | ||||||
| Nausea | 54 (23) | 1 (< 1) | 0 | 28 (12) | 0 | 0 |
| Constipation | 42 (18) | 1 (< 1) | 0 | 22 (9) | 2 (1) | 0 |
| Stomatitis | 20 (8) | 2 (1) | 0 | 19 (8) | 0 | 1 (< 1) |
| Diarrhea | 59 (25) | 11 (5) | 0 | 11 (5) | 3 (1) | 1 (< 1) |
| Vomiting | 24 (10) | 1 (< 1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 |
| Abdominal distension | 13 (5) | 0 | 0 | 4 (2) | 0 | 0 |
| Infections and infestations | ||||||
| Pneumonia | 20 (8) | 8 (3) | 5 (2) | 11 (5) | 5 (2) | 3 (1) |
| Skin and subcutaneous tissue disorders | ||||||
| Alopecia | 31 (13) | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 33 (14) | 4 (2) | 0 |
| Metabolism and nutrition disorders | ||||||
| Hyperglycemia | 10 (4) | 1 (< 1) | 0 | 17 (7) | 10 (4) | 0 |
| Decreased appetite | 36 (15) | 2 (1) | 0 | 15 (6) | 1 (< 1) | 0 |
| Vascular disorders | ||||||
| Hypertension | 15 (6) | 1 (< 1) | 0 | 3 (1) | 0 | 0 |
| Psychiatric disorders | ||||||
| Insomnia | 16 (7) | 1 (< 1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 |
| Key: R-CHOP=rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone; VcR-CAP=Милатиб, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone. a Represents High Level Term Peripheral Neuropathies NEC | ||||||
The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment.
The incidences of Grade ≥ 3 bleeding events were similar between the 2 arms (3 patients in the VcR-CAP arm and 1 patient in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥ 3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm.
Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; 3 patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (< 1%; 2 patients).
Integrated Summary Of Safety (Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma)
Safety data from phase 2 and 3 studies of single agent Милатиб 1.3 mg/m2/dose twice weekly for 2 weeks followed by a 10-day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 Open-Label Study of Милатиб subcutaneous versus intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of Милатиб was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma.
In the integrated analysis, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥ Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%).
In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of Милатиб administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of Милатиб was not associated with tissue damage.
Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety
A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The most commonly reported serious adver
⁇ илати ⁇ 過剰摂取に対する既知の特定の解毒剤はありません。. ヒトでは、推奨される治療用量の2倍以上の投与後の致命的な結果が報告されており、これは症候性低血圧(5.2)と血小板減少症(5.7)の急性発症と関連していた。. 過剰摂取の場合、患者のバイタルサインを監視し、適切な支持療法を行う必要があります。.
サルとイヌでの研究は、ボルテゾミブの静脈内投与量がmg / mで推奨される臨床用量の2倍まで低いことを示しました。2 基礎は、心拍数の増加、収縮性、低血圧、および死亡の減少と関連していた。. 犬の研究では、修正されたQT間隔のわずかな増加が、死に至る用量で観察されました。. サルでは、3.0 mg / mの用量。2 およびそれ以上(推奨される臨床用量の約2倍)は、投与後1時間で低血圧が始まり、薬物投与後12〜14時間で死亡しました。.
1 mg / mの週2回の投与後。2 および1.3 mg / m。2 ボルテゾミブ用量(各用量レベルあたりn = 12)、全血中の20Sプロテアソーム活性(ベースラインに対する)の最大阻害は、薬物投与の5分後に観察されました。. 20Sプロテアソーム活性の比較可能な最大阻害が1〜1.3 mg / mの間で観察されました。2 用量。. 1 mg / mの最大阻害は70%から84%、73%から83%の範囲でした。2 および1.3 mg / m。2 それぞれの投与計画。.
1 mg / mの静脈内投与後。2 および1.3 mg / m。2 多発性骨髄腫の患者24人への投与量(n = 12、各投与量レベルあたり)、最初の投与(1日目)後のボルテゾミブの平均最大血漿濃度は、それぞれ57および112 ng / mLでした。. その後の用量では、週2回投与した場合、観察された平均最大血漿濃度は1 mg / mで67〜106 ng / mLの範囲でした。2 1.3 mg / mの用量と89〜120 ng / mL。2 線量。. 複数回投与時のボルテゾミブの平均消失半減期は、1 mg / m後40〜193時間の範囲でした。2 1.3mg / mの投与後76〜108時間。2 線量。. 1 mg / mの用量の最初の投与後の平均全身クリアランスは102および112 L / hでした。2 および1.3 mg / m。2、それぞれ、および1および1.3 mg / mの用量のその後の投与後の15〜32 L / hの範囲。2、それぞれ。.
静脈内ボーラスまたは1.3 mg / mの皮下注射後。2 多発性骨髄腫の患者への投与量(静脈内投与の場合はn = 14、皮下投与の場合はn = 17)、反復投与後の全身曝露の合計(AUClast)は、皮下および静脈内投与と同等でした。. 皮下投与後のCmax(20.4 ng / mL)は、静脈内(223 ng / mL)よりも低かった。. AUClastの幾何平均比率は0.99で、90%の信頼区間は80.18%-122.80%でした。.
分布。
ボルテゾミブの平均分布量は、約498〜1884 L / mの範囲でした。2 1 mg / mの単回投与または反復投与後。2 または1.3mg / m。2 多発性骨髄腫の患者に。. これは、ボルテゾミブが末 ⁇ 組織に広く分布していることを示唆しています。. ボルテゾミブのヒト血漿タンパク質への結合は、100〜1000 ng / mLの濃度範囲で平均83%でした。
代謝。
In vitro。 ヒト肝ミクロソームとヒトcDNA発現チトクロームP450アイソザイムを用いた研究では、ボルテゾミブは主にチトクロームP450酵素3A4、2C19、および1A2を介して酸化的に代謝されることが示されています。. CYP 2D6および2C9酵素によるボルテゾミブ代謝は軽微です。. 主要な代謝経路は、2つの脱ホウ素化代謝物を形成する脱ホウ素化であり、その後、いくつかの代謝物に対してヒドロキシル化を受けます。. 脱ホウ素化ボルテゾミブ代謝物は26Sプロテアソーム阻害剤として不活性です。. 投与後10分30分で8人の患者からのプールされた血漿データは、代謝産物の血漿レベルが親薬物と比較して低いことを示しています。.
除去。
ボルテゾミブの除去経路は、ヒトでは特徴付けられていません。.
年齢。
1 mg / mの静脈内投与を受けた39人の多発性骨髄腫患者におけるサイクル1の最初の投与後(1日目)のデータの分析。2および1.3 mg / m。2 若い患者では、用量正規化されたAUCとCmaxの両方が少なくなる傾向があることを示しました。. 65歳未満の患者(n = 26)は、65歳以上の患者(n = 13)よりも平均用量正規化AUCおよびCmaxが約25%低かった。.
性別。
平均用量正規化AUCおよびCmax値は、1および1.3 mg / mのサイクル1の最初の投与後の男性(n = 22)と女性(n = 17)の患者の間で同等でした。2 用量。.
レース。
ほとんどの患者は白人であったため、ボルテゾミブへの曝露に対する人種の影響は評価できませんでした。.
肝障害。
ボルテゾミブの薬物動態に対する肝障害の影響(肝障害の定義については表6を参照)は、0.5〜1.3 mg / mの範囲のボルテゾミブ用量で癌患者60人を対象に評価されました。2 正常な肝機能を持つ患者と比較すると、軽度の肝機能障害は、用量正規化されたボルテゾミブAUCを変更しませんでした。ただし、中等度または重度の肝機能障害のある患者では、用量正規化平均AUC値が約60%増加しました。. 中等度または重度の肝機能障害のある患者には、より低い開始用量が推奨され、それらの患者は注意深く監視する必要があります。.
腎障害。
薬物動態研究は、クレアチニンクリアランス値(CrCl)に従って次のグループに分類されたさまざまな程度の腎機能障害のある患者を対象に実施されました:正常(CrCl≥60 mL / min / 1.73 m。2、N = 12)、マイルド(CrCl = 40-59 mL / min / 1.73 m。2、N = 10)、中程度(CrCl = 20-39 mL / min / 1.73 m。2、N = 9)、および重度(CrCl <20 mL / min / 1.73 m。2、N = 3)。. 透析後に投与された透析患者のグループも研究に含まれました(N = 8)。. 患者は0.7〜1.3 mg / mの静脈内投与されました。2 週2回のボルテゾミブの。. ボルテゾミブ(用量正規化AUCおよびCmax)の曝露は、すべてのグループで同等でした。.
小児。
見る。 特定の集団で使用します。.
チトクロームP450。
ボルテゾミブは、ICを含むヒト肝ミクロソームチトクロームP450 1A2、2C9、2D6、および3A4の貧弱な阻害剤です。50 > 30μM(> 11.5μg/ mL)の値。. ボルテゾミブは2C19活性を阻害する可能性があります(IC。50 = 18μM、6.9μg/ mL)、この酵素の基質である薬物への曝露を増加させます。. ボルテゾミブは、一次培養ヒト肝細胞におけるチトクロームP450 3A4および1A2の活性を誘発しませんでした。.
