コンポーネント:
作用機序:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:27.03.2022
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Амилан-ФС
ボルテゾミブ
静脈内投与のための溶液の調製のための凍結乾燥物
多発性骨髄腫
Амилан-ФС® (ボルテゾミブ)は、多発性骨髄腫の患者の治療に適応される。
マントル細胞リンパ腫
Γ-γは外套細胞リンパ腫の患者の処置のために示されます。
重要な投薬ガイドライン
Γ-γは静脈内または皮下使用のみのためのものです。 Γ-γは他の経路によって投与されるべきではありません。
各投与経路は異なる再構成された濃度を有するので、投与される量を計算する際には注意が必要である。
Γ-Γの推奨開始用量は1.3mg/Mである2. Γ-γは、1mg/mlの濃度で静脈内に、または2.5mg/mlの濃度で皮下に投与することができる。
Амилан-ФС retreatmentを検討することができる患者多発性骨髄腫た対処理Амилан-ФСい再発することの少なくとも6ヶ月間の終了後、事前のАмилан-ФСます。 治療は、最後の許容用量で開始することができる。
静脈内投与される場合、Γ-Γは3-5秒のボーラス静脈内注射として投与される。
以前に未処理の多発性骨髄腫における投与量
Γ-γは、経口メルファランおよび経口プレドニゾンと組み合わせて、6週間の治療サイクルにわたって表1に示すように投与される。 サイクル1-4では、Γ-Γは週二回投与される(日1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 および32)。 サイクル5-9において、Γ-Γは週に一度投与される(1、8、22および29日目)。 少なくとも72時間はΓ-Γの連続した線量の間に経過するべきです。
表1:未治療の多発性骨髄腫患者のための投薬レジメン
二回毎週Амилан-Фс(サイクル1-4) | ||||||||||||
週 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
Амилан-ФС (1.3mg/m2) | 1日目 | - | - | 4日目 | 8日目 | 11日目 | 休息期間 | 22日目 | 25日目 | 29日目 | 32日目 | 休息期間 |
メルファラン(9mg/m2)プレドニョン(60mg/m2) | 1日目 | 2日目 | 3日目 | 4日目 | - | - | 休息期間 | - | - | - | - | 休息期間 |
一度毎週Амилан-фс(メルファランを使って使用されたとき周期5-9 プレドニゾン) | ||||||||||||
週 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
Амилан-фс(1.3mg/m2) | 1日目 | - | - | 8日目 | 休息期間 | 22日目 | 29日目 | 休息期間 | ||||
メルファラン(9mg/m2)プレドニョン(60mg/m2) | 1日目 | 2日目 | 3日目 | 4日目 | - | - | 休息期間 | - | - | - | - | 休息期間 |
メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせて投与した場合のΓ-Γの用量修正ガイドライン
メルファランおよびプレドニゾンを伴うΓ-Γによる治療の任意のサイクルを開始する前に:
- 血小板数は少なくとも70×10でなければならない9/Lおよび対対好中心数(ANC)は少なくとも1.0×10でなければならない9/リットル
- 非血液学的毒性は、グレード1またはベースラインに解決すべきである
表2:Γ-Γ、メルファランおよびプレドニゾン療法の組み合わせのサイクル中の用量変更毒性用量変更または遅延
毒性 | 線量の修正か遅れ |
サイクル中の血液学的毒性: 長期にわたるグレード4のneut球減少症または血小板減少症、または出血を伴う血小板減少症が前のサイクルで観察される場合 | 次のサイクルでメルファラン用量を25%削減することを検討してください |
血小板数が30×10を超えていない場合9/LまたはANCは0.75x10以上ではありません9/リットルオン ◎-◎投与日(1日目以外)) | Γ-Γ用量を保留する |
連続した周期の複数のΓ-Γの線量が毒性が源泉徴収された原因なら | Γ-使用量1使用量レベル減らす(1.3mg/mから2 1mg/mに2、または1mg/mから2 0.7mg/mに2) |
グレード3以上の非血液学的毒性 | 毒性のSymptomsofが等級1のorbaselineに解決するまでγ-Γ療法を差し控えて下さい。 その後、Γ-Γは、一つの用量レベルの減少(1.3mg/mから)で硬化することができる2 1mg/mに2、または1mg/mから2 へ 0.7mg/m2). Γ-Γ関連神経障害性PAIN痛および/または末梢神経障害については、表5に概説されているようにγ-γを保持または修正する。 |
メルファランおよびプレドニゾンに関する情報については、製造元の処方情報を参照してください。
末梢神経障害のための用量変更ガイドラインが提供される。
以前に未処理のマントル細胞リンパ腫における投与量
Амилан-фс(1.3mg/M2)は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよび経口プレドニゾン(VcR-CAP)と組み合わせて、表3に示すように3週間の治療サイクルにわたって静脈内投与される。 Γ-γを最初に投与し、続いてリツキシマブを投与する。 Γ-γは二週間(1日、4日、8日、および11日)のために週二回投与され、その後10日間の休息期間が12-21日に続く。 サイクル6で最初に文書化された応答を有する患者には、二つの追加のVcR-CAPサイクルが推奨される。 少なくとも72時間はΓ-Γの連続した線量の間に経過するべきです。
表3:未治療のマントル細胞リンパ腫患者の投薬レジメン
週二回Амилан-Фс(六つの3週間サイクル)a | ||||||||
週 | 1 | 2 | 3 | |||||
Амилан-ФС (1.3mg/m2) | 1日目 | - | - | 4日目 | - | 8日目 | 11日目 | 休息期間 |
リヨキシマブ(375mg/m2) シクロゴスファミド(750mg/m2) ドキゾルビシン(50mg/m2) | 1日目 | - | - | - | - | 休息期間 | ||
プレドニョン(100mg/m2) | 1日目 | 2日目 | 3日目 | 4日目 | 5日目 | - | - | 休息期間 |
a 投薬は2つのより多くの周期のために(合計8つの周期のために)応答が周期6で最初に見られれば続くかもしれません。 |
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾンと組み合わせて与えられた場合のΓ-Γの用量修正ガイドライン
各サイクルの最初の日より前(サイクル1を除く):
- 血小板数は少なくとも100×10でなければならない9/Lおよび対対好中心数(ANC)は少なくとも1.5×10でなければならない9/リットル
- ホモグロビンは少なくとも8g/dL(少なくとも4.96mmol/L)であるゆきです)
- 非血液毒性はグレード1またはベースラインに回復すべきであった
神経障害を除く任意のグレード3血液学的毒性または非血液学的毒性の発症時にΓ-Γ治療を中断する。 被ばく線量の調整、表4参照。
表4:Γ-Γ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン療法の併用サイクル中の4日目、8日目、および11日目の用量変更
毒性 | 線量の修正か遅れ |
血液毒性 | |
| 被験者が癌を0.75×10以上にするまで、癌-癌法を最大2期間延長する9/Lおよび25×10以上の小板数9/L.
|
グレード3以上の非血液学的毒性 | 毒性の徴候が等級2またはよりよく解決するまでΓ-Γ療法を差し控えて下さい。 その後、Γ-Γは、一つの用量レベルの減少(1.3mg/mから)で硬化することができる2 1mg/mに2、または1mg/mから2 0.7mg/mに2). Γ-Γ関連神経障害性PAIN痛および/または末梢神経障害については、表5に概説されているようにγ-γを保持または修正する。 |
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾンに関する情報については、製造業者の処方情報を参照してください。
再発性多発性骨髄腫および再発マントル細胞リンパ腫に対する投与量および用量の変更
Амилан-фс(1.3mg/M2/用量)は、2週間(1、4、8、および11日)のために週二回投与され、その後10日間の休息期間(12-21日)が続く。 8サイクル以上の延長治療のために、Γ-Γは、標準的なスケジュールで、または再発した多発性骨髄腫のために、4週間(1日、8日、15日、および22日)のために週に一度の維持スケジュールで投与することができ、続いて13日間の休息期間(23日から35日)が続く。 少なくとも72時間はΓ-Γの連続した線量の間に経過するべきです。
患者多発性骨髄腫の方法に従って対処理Амилан-ФС(単独又は組み合わせ)にて再発することの少なくとも6ヶ月後に前Амилан-ФС治療が開始Амилан-ФСの許容量。 後退した患者は週二回(日1、4、8、および11)8サイクルの最大のために三週間ごとにΓ-Γを投与されます。 少なくとも72時間はΓ-Γの連続した線量の間に経過するべきです。 Γ-γは、単剤として、またはデキサメタゾンと組み合わせて投与することができる。
Γ-γ療法は、以下で説明するように神経障害を除くグレード3非血液学的毒性またはグレード4血液学的毒性の発症時に源泉徴収されるべきである。 毒性の徴候が解決したら、Γ-Γ療法は25%の減らされた線量(1.3mg/m)で再初期化するかもしれません2/1mg/mに減らされる線量2/用量,1mg/m2/0.7mg/mに減らされる線量2/線量)。
被ばく線量の変更ガイドラインのための末梢神経障害の項を参照2.7.
末梢神経障害のための用量の変更
既存の患者または末梢神経障害のリスクが高い患者については、皮下にΓ-Γを開始することが考慮され得る。 既存の重度の神経障害を有する患者は、慎重なリスク便益評価後にのみΓ-Γで治療すべきである。
Γ-Γ療法中に新規または悪化する末梢神経障害を経験している患者は、用量の減少および/またはより少ない用量強度のスケジュールを必要とする可
Γ-Γ関連神経障害性PAIN痛および/または末梢神経障害を経験する患者の用量またはスケジュール変更ガイドラインについては、表5を参照してくださ
表5:Γ-Γ関連神経障害性PAIN痛および/または末梢性感覚障害または運動神経障害に対する推奨用量変更
末梢神経障害の徴候および症状の重症度* | 用量およびレジメンの変更 |
痛みや機能の喪失のないグレード1(無症候性、深部腱反射の喪失または感覚異常) | アクションなし |
痛みを伴うグレード1またはグレード2(中等度の症状、毎日の生活の器械活動を制限する(ADL)**) | Γ-Γを1mg/Mに減らす2 |
深みを深くグレード2またはグレード3(重度度の状況、セルフケアADLを制限する ***) | 毒性が解決するまでのΓ-Γ療法を差し控えて下さい。 毒性が解決するとき0.7Mg/MのΓ-Γのareduced線量と再開始して下さい2 週に一度。 |
グレード4(生命を脅かす結果、緊急介入が示された) | 中止Амилан-ФС |
*NCI及用途の基準CTCAE v4.0に基づくグレーディング **インストゥルメンタルADL:食事の準備、食料品や衣服の買い物、電話の使用、お金の管理などを指します, ***セルフケアADL:入浴、ドレッシング、脱衣、自己給餌、トイレの使用、薬の服用、寝たきりではないことを指します |
肝機能障害を有する患者における投与量
軽度の肝障害を有する患者は、開始用量調整を必要とせず、推奨用量Γ-Γごとに治療すべきである。 中等度または重度の肝障害を有する患者は、0.7mg/mの減量用量でΓ-Γに開始する必要があります2 最初のサイクル中の注射当たり、およびその後の用量の1.0mg/mへのエスカレーション2 または0.5mg/mへのそれ以上の線量の減少2 患者の耐容性に基づいて考慮することができる(表6参照)。
表6:肝機能障害を有する患者におけるΓ-Γに対する推奨開始用量修正
ビリルビンレベル | ストレート(AST)レベル | 開始用量の変更 | |
マイルド | 1.0×ULN以下 | ULNより | なし |
1.0x-1.5X ULNより多く | 任意の | なし | |
中モデレート | 1.5x-3X ULNより多く | 任意の | Γ-Γを0.7mg/Mに減らす2 最初のサイクルで。 1.0mg/mへの用量量のエスカレーションを見る2 または0.5mg/mへのそれ以上の量の減少2 患者の忍容性に基づくその後のサイクルで。 |
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Γ:sgot=γグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ, AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ULN=正常範囲の上限。 |
投与上の注意
一つのバイアル(3.5mg)に含まれる薬物量は、必要な通常の用量を超えることがあります。 過剰摂取を防ぐために用量を計算する際には注意が必要です。
皮下投与する場合、各注射の部位(大腿部または腹部)を回転させるべきである。 新しい注射は、古いサイトから少なくとも一インチを与えられるべきであり、サイトが柔らかい、傷ついた、紅斑性、または硬化している領域には決して
皮下にΓ-Γ投与後に局所注射部位反応が起こる場合、より少ない濃度のγ-γ溶液(1mg/MLの代わりに2.5mg/ML)を皮下に投与することができる。 あるいは、静脈内投与経路を考慮すべきである。
Γ-γは抗腫瘍性である。 適切な処理および処分のための手順を考慮する必要があります。
静脈内および皮下投与のための再構成/準備
適切な無菌技術が使用されるべきである。 0.9%塩化ナトリウムとだけ再構成して下さい。 再構成された生成物は、透明で無色の溶液でなければならない。
0.9%塩化ナトリウムの異なった容積が管理の異なったルートのためのプロダクトを再構成するのに使用されていま 皮下投与のためのボルテゾミブのrecons成濃度(2.5mg/mL)は、静脈内投与のためのボルテゾミブのrecons成濃度(1mg/mL)よりも大きい。 各投与経路は異なる再構成された濃度を有するので、投与される量を計算する際には注意が必要である.
ボルテゾミブの各3.5mgの単回使用バイアルについて、投与経路に基づいて0.9%塩化ナトリウムの以下の量で再構成する(表7):
表7:内部および下部のためのレコン成量および最適度
管理のルート | ボルテゴミブ(mg/バイアル) | 希釈剤(0.9) | 最新ボルテゴミブ濃度(mg/mL) |
静脈内 | 3.5ミリグラム | 3.5ミリグラム | 1mg/mL |
皮下 | 3.5ミリグラム | 1.4ミリリットル | 2.5mg/mL |
用量は、過剰投与を防ぐために個別化されなければならない。 患者の体表面積(BSA)を平方メートルで決定した後、次の式を使用して、再構成されたΓ-Γの総容積(mL)を計算します。:
- 内容[1mg/ml度]]]
Γ-γ用量(mg/M2)×作者BSA(m2) 1mgミリリットル | =ふたされるΓ-Γ体積(Ml) |
- [2.5mg/ml濃度]]
Γ-γ用量(mg/M2)×作者BSA(m2) 2.5mg mL | =ふたされるΓ-Γ体積(Ml) |
投与経路を示すステッカーは、各Γ-Γバイアルと共に提供される。 これらのステッカー配置されることを直接シリンジのАмилан-ФС回Амилан-ФСはを作成できるよう支援するアラートの実践者に、正しいルートの管理のためのАмилан-ФС.
非経口的な医薬品は管理前に粒子状物質および変色のために解決および容器が割り当てる時はいつでも視覚で点検されるべきです。 変色または粒子状物質が観察された場合、再構成された製品は使用しないでください。
安定性: Γ-Γの未開封のガラスびんはライトから保護される元のパッケージで貯えられたときパッケージで示される日付まで安定しています。
Γ-γには抗菌防腐剤は含まれていません。 再構成されたΓ-Γは、調製後8時間以内に投与する必要があります。 指示どおりに再構成すると、Γ-Γは25°c(77°f)で保存することができる。 再構成された物質は、投与前に元のバイアルおよび/またはシリンジに保存され得る。 プロダクトはシリンジで8時間まで貯えられるかもしれませんが再構成された材料のための総貯蔵時間は正常な屋内照明に露出されたとき8時間
Γ-γは、ボルテゾミブ、ホウ素、またはマンニトールに対する過敏症(局所反応を含まない)の患者には禁忌である。 反応にはアナフィラキシー反応が含まれる。
Γ-γは髄腔内投与には禁忌である。 Γ-Γの髄腔内投与で致命的なイベントが発生している。
警告
の一部として含まれている "注意事項" セクション
注意事項
末梢神経障害
Γ-γ治療は、主に感覚である末梢神経障害を引き起こすが、重度の感覚および運動末peripheral神経障害の症例が報告されている. 既存の症状(足または手のしびれ、痛みまたは灼熱感)および/または末梢神経障害の徴候を有する患者は、Γ-Γによる治療中に末梢神経障害(γグレード3を. 患者は非常に熱い感覚、hypoesthesia、感覚異常、不快、neuropathic苦痛または弱さのようなニューロパシーの徴候のために、監視されるべきです. フェーズ3再発多発性骨髄腫試験では、Γ-Γ皮下と静脈内を比較したグレードγ2末梢神経障害の発生率は、皮下では24%、静脈内では39%であった. グレード≥3末梢神経障害は、静脈内治療群の6%と比較して、皮下治療群の患者の15%で発生しました. 皮下にΓ-Γを開始することは、既存の患者または末梢神経障害のリスクが高い患者にとって考慮されるかもしれない
Γ-Γ療法の間に新しいか悪化の周辺ニューロパシーを経験している患者は線量の減少および/またはより少ない線量-強いスケジュールを要求するかも. Γ-Γ対デキサメタゾン相3再発多発性骨髄腫研究では、末梢神経障害の改善または解決は、用量調整または中断後のγグレード48患者の2%において報告. 末梢神経障害の改善または解決は、グレード3神経障害のために中止された患者の73%において報告されたか、または第3相多発性骨髄腫研究において第2. 末梢神経障害の長期的な結果は、マントル細胞リンパ腫では研究されていません
低血圧
低血圧(姿勢、起立性、および低血圧NOS)の発生率は8%であった。 これらの出来事は、治療を通して観察される。 失神の既往歴のある患者、低血圧に関連することが知られている投薬を受けている患者、および脱水状態の患者を治療する場合は注意が必要です。 起立性/姿勢性低血圧の管理には、降圧薬の調整、水分補給、およびミネラルコルチコイドおよび/またはsympathomimeticsの投与が含まれ得る。
心臓毒性
うっ血性心不全の急性発達または悪化および左心室駆出率の減少の新たな発症は、左室駆出率の減少の危険因子を有さない患者における報告を含. 危険因子を有する患者、または既存の心臓病は注意深く監視されるべきである. デキサメタゾン対Γ-Γの再発多発性骨髄腫研究では、任意の治療関連心疾患の発生率は、それぞれγ-γおよびデキサメタゾン群で8%および5%であった. 心不全(急性肺水腫、肺水腫、心不全、うっ血性心不全、心原性ショック)を示唆する有害反応の発生率は、Γ-Γ群の個々の反応ごとに≧1%であった. デキサメタゾン群では、心不全およびうっ血性心不全の発生率は≧1%であり、急性肺水腫、肺水腫、または心原性ショックの報告された反応はなかっ. 臨床研究におけるQT間隔延長の単離された症例があり、因果関係は確立されていない
肺毒性
急性呼吸窮迫症候群(ARDS),肺炎,間質性肺炎,肺浸潤などの原因不明の急性びまん性浸潤性肺疾患がΓ-Γを受けている患者で発生している。 これらのイベントのいくつかは致命的でした。
臨床試験では、最初の二つの患者は、高用量のシタラビン(2g/m)を与えられました2 再発した急性骨髄性白血病に対するダウノルビシンおよびΓ-Γによる連続注入により、治療の過程で早期にardsで死亡した。
左心不全または有意な肺疾患の非存在下でのΓ-Γ投与に関連する肺高血圧症の報告があった。
新しいまたは悪化する心肺症状が発生した場合は、迅速かつ包括的な診断評価が行われるまで、Γ-Γを中断することを検討してください。
後部可逆性脳症症候群(PRES)
後部可逆性脳症症候群(PRES、以前は可逆性後部白質脳症症候群(RPLS)と呼ばれている)は、Γ-Γを受けている患者に発生している。 PRESは、発作、高血圧、頭痛、嗜眠、混乱、失明、および他の視覚および神経学的障害を呈することができるまれで可逆的な神経学的障害である。 脳イメージング、好ましくはMRI(Magnetic Resonance Imaging)が、診断を確認するために使用される。 PRESを開発している患者では、Γ-Γを中止してください。 以前にPRESを経験している患者におけるΓ-Γ療法の再初期化の安全性は知られていない。
胃腸毒性
†-†治療は、吐き気、下痢、便秘、嘔吐を引き起こすことがあり、時には制吐薬および下痢止め薬の使用を必要とすることがあります。 イレウスが発生する可能性があります。 流体電解質替えて投与することを防止脱水. 重度の症状のためにΓ-Γを中断する。
血小板減少症/Neut球減少症
Γ-γは血小板減少症およびneut球減少症と関連しており、各サイクルの最後の用量に続いてナディアが発生し、通常は後続のサイクルの開始前に回復する周期的なパターンに従う。 血小板および好中球の循環パターンは減少し、回復は調査される処置の養生法の累積血小板減少症またはneut球減少症の証拠無しで多発性骨髄腫および外套細胞リンパ腫の調査で一貫している残ります。
Γ-Γの処置の間に完全な血のカウント(CBC)を頻繁に監視して下さい。 Γ-Γの各用量の前に血小板数を測定する。 血小板減少症のための用量/スケジュールを調整する。 Γ-Γと関連して血小板減少症の間に胃腸出血および脳内出血が起こっている。 公表されたガイドラインに従って、輸血および支持療法によるサポート。
Γ-Γ対デキサメタゾンの単剤再発多発性骨髄腫研究では、測定された平均血小板数天底はベースラインの約40%であった。 前処理血小板数に関連する血小板減少症の重症度を表8に示す。 出血の発生率(γグレード3)はΓ-Γ腕で2%であり、デキサメタゾン腕で<1%であった。
表8:Γ-Γ対デキサメタゾンの再発多発性骨髄腫研究における前処理血小板数に関連する血小板減少症の重症度
前処理血小板数* | 投稿者数(n=331)** | 小板数<10,000/lの数(%) | 小さい板数10,000-25,000/lの利用者の数(%) |
¥75,000/μl | 309 | 8 (3%) | 36 (12%) |
¥50,000/µL<75,000/µL | 14 | 2 (14%) | 11 (79%) |
≤10,000/µL<50,000/µL | 7 | 1 (14%) | 5 (71%) |
*研究適格性には50,000円/μlのベースライン血小板数が必要でした**1人の患者のベースラインでデータが欠落していました |
未治療のマントル細胞リンパ腫患者におけるΓ-Γとリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン(vcr-cap)との併用研究では、血小板減少症(γグレード4)の発生率は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(r-chop)腕の32%対1%であった表12に示すように。 出血イベント(γグレード3)の発生率は、VcRキャップアーム(3患者)で1%であり、R-CHOPアーム(1患者)で<1%であった。
血小板輸血は、VcR-CAP腕の患者の23%およびRCHOP腕の患者の3%に与えられた。
Neut球減少症(γグレード4)の発生率はVcRキャップ腕で70%であり、R-CHOP腕で52%であった。 熱性好中球減少症(γグレード4)の発生率はVcRキャップ腕で5%であり、R-CHOP腕で6%であった。 骨髄性成長因子のサポートは、VcR-CAP腕で78%、RCHOP腕で61%の割合で提供された。
腫瘍溶解症候群
Γ-Γ療法により腫よう溶解症候群が報告されている。 腫瘍溶解症候群のリスクのある患者は、治療前に高い腫瘍負担を有する患者である。 患者を密接に監視し、適切な予防措置を講じる。
肝毒性
急性肝不全の症例は、複数の併用薬物を投与されている患者および重篤な基礎疾患を有する患者において報告されている。 その他の報告された肝反応には、肝炎、肝酵素の増加、および高ビリルビン血症が含まれる。 可逆性を評価するためにΓ-Γ療法を中断する。 これらの患者には限られた再チャレンジ情報があります。
胚-胎児毒性
動物における作用機序および所見に基づいて、Γ-Γは妊婦に投与されたときに胎児の害を引き起こす可能性がある。 器官形成中にウサギに投与されるボルテゾミブは、約0.5mg/mの臨床用量の1.3倍の用量で投与される2 体表面積に基づいて移植後の損失と生きた胎児の数の減少を引き起こした。
生殖潜在性の女性はΓ-Γと扱われている間妊娠することを避けるべきです。 生殖潜在性の女性そして男性にΓ-Γの処置の間にそして処置の後の2か月の間避妊を使用しなければならないこと助言して下さい。 妊娠中にΓ-Γが使用された場合、または患者がγ-γ治療中に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的なリスクを知らされるべきである。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
発癌性の調査はボルテゾミブと行なわれませんでした。
ボルテゾミブは、クラストジェニック活性(構造染色体異常)を示した。 in vitro チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた染色体異常測定。 ボルテゾミブはでテストされたとき遺伝毒性ではなかったです in vitro 変異原性アッセイ(エイムズテスト)および インビボ マウスにおける小核アッセイ。
ボルテゾミブによる不妊治療の研究は行われなかったが、生殖組織の評価は一般的な毒性試験で行われている。 6ヶ月のラット毒性試験では、卵巣における変性効果は、0.3mg/m以上の用量で観察された2 (推奨臨床用量の四分の一)、および精巣の変性変化は1.2mg/mで起こった2.
特定の集団での使用
妊娠
リスクの概要
その作用機序および動物における所見に基づいて、Γ-Γは妊婦に投与されたときに胎児の害を引き起こす可能性がある。 妊娠中の女性におけるΓ-Γの使用に関する研究は、薬物関連のリスクを知らせるためにありません。 ボルテゾミブは、臨床用量よりも低い用量でウサギにおける胚-胎児致死を引き起こした。 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクをアドバイスする。
妊娠中の有害な転帰は、母親の健康または薬物の使用に関係なく起こる。 示された人口のための主要な生まれつきの欠陥そして流産の推定背景の危険は未知です。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損および流産の推定背景リスクは、それぞれ2-4%および15-20%である。
データ
動物データ
ボルテゾミブは、試験された最高用量(0.075mg/kg、0.5mg/m)でラットおよびウサギにおける非臨床発達毒性試験において催奇形性ではなかった2 ラットおよび0.05mg/kgでは、0.6mg/m2 ウサギで)臓器形成の間に投与された場合。 これらの投与量は、臨床用量の約0.5倍の1.3mg/mである2 体表面積に基づく。
ボルテゾミブは、臨床用量(約0.5mg/mの臨床用量の1.3倍)よりも低い用量でウサギにおける胚-胎児致死を引き起こした。2 体表面積に基づく)。 0.05mg/kg(0.6mg/m)の用量で器官形成中にボルテゾミブを与えられた妊娠中のウサギ2)重要な移植後の損失を経験し、生きた胎児の数を減少させた。 これらの同腹からの生きた胎児はまた、胎児体重の有意な減少を示した。
授乳期
リスクの概要
ヒト乳中のボルテゾミブまたはその代謝産物の存在、授乳infant児に対する薬物の影響、または乳生産に対する薬物の影響に関するデータはない。 多くの薬剤が人間のミルクで排泄され、Γ-Γからの母乳で育てられた幼児の深刻な不利な反作用のための潜在性が未知であるので、γ-γとの処置の間におよび処置の後の2か月の母乳で育てないように看護の女性に助言して下さい。
生殖能力のある女性および男性
その作用機序および動物における所見に基づいて、Γ-Γは妊婦に投与されたときに胎児の害を引き起こす可能性がある。
妊娠検査
Γ-Γの処置を始める前に生殖潜在性の女性の妊娠の状態を確認して下さい。
避妊
生殖能力のある患者に、Γ-Γによる治療中および治療後少なくとも2ヶ月間有効な避妊を使用するよう助言する。
不妊
動物における作用機序および所見に基づいて、Γ-Γは男性または女性の繁殖力に影響を及ぼす可能性がある。
小児用
再発したpre-b急性リンパ芽球性白血病(all)を有する小児患者におけるΓ-Γの有効性は確立されていない。
集中的な再導入化学療法と組み合わせてΓ-Γの活性と安全性は、リンパ系悪性腫瘍(pre-b細胞all77%、T細胞all16%、および7%t細胞リンパ芽球性リンパ腫(ll))を有する小児および若年成人患者において評価された、シングルアーム多施設非無作為化協同グループ試験における最初の診断から36ヶ月以内に再発したすべての人. 効果的な再導入多剤化学療法レジメンは、3ブロックで投与されました. ブロック1にはビンクリスチン、プレドニゾン、ドキソルビシンおよびペガスパルガーゼが含まれ、ブロック2にはシクロホスファミド、エトポシドおよびメトトレキサートが含まれ、ブロック3には高用量のシトシンアラビノシドおよびアスパラギナーゼが含まれる。. Γ-γは1の用量で投与された.3mg/m2 ブロック1、4、8、および11日目のブロック1および1、4、および8日目のブロック2のボーラス静脈内注射として。 ALLまたはLLを有する140人の患者が登録され、安全性が評価された。 中央値年齢は10歳(1歳から26歳の範囲)であり、57%が男性、70%が白人、14%が黒人、4%がアジア人、2%がアメリカインディアン/アラスカ先住民、1%が太平洋諸島人であった。
活性は、事前に指定されたサブセットで評価された最初の60評価可能な患者は、プレBすべて≥21年との研究に登録し、診断から<36ヶ月再発しました。 36日目の完全寛解(CR)率は、Γ-Γなしで同一のバックボーン療法を受けていた患者の歴史的なコントロールセットのそれと比較した。 Γ-Γの添加がCR速度に影響を及ぼすという証拠はなかった。
化学療法バックボーンレジメンにΓ-Γを添加した場合、バックボーンレジメンをγ-γなしで投与した歴史的対照群と比較して、新たな安全上の懸念は認められなかった。
小児患者におけるボルテゾミブのBSA正規化クリアランスは成人において観察されたものと同様であった。
高齢者の使用
再発した多発性骨髄腫研究に登録された669人の患者のうち、245人(37%)は65歳以上であり、Γ-Γ腕では125人(38%)、デキサメタゾン腕では120人(36%)であった。 進行までの中央値および患者≥65の応答期間の中央値は、デキサメタゾンと比較してΓ-Γに長かった[5.5moversus4.3mo、および8.0mo対4.9mo、それぞれ]。 Γ-Γ腕では、40%(N=46)の評価可能な患者の65歳以上は、デキサメタゾン腕で18%(N=21)に対する応答(cr pr)を経験した。 グレード3および4イベントの発生率は、それぞれ64%、78%および75%Γ-Γ患者≥50、51-64および≥65歳であった。
安全性または有効性の全体的な違いは、患者の間で観察されませんでした≥65歳とΓ-Γを受けている若い患者、しかし、いくつかの高齢者のより大き
腎機能障害のある患者さん
Γ-Γの薬物動態は、腎障害の程度によって影響されない。 したがって、Γ-Γの投与調整は、腎不全患者には必要ではない。 透析はΓ-Γ濃度を低下させる可能性があるため、透析手順の後にΓ-Γを投与する必要があります。
肝機能障害のある患者さん
ボルテゾミブの暴露は、中等度(ビリルビン≧1.5–3x ULN)および重度(ビリルビン>3X ULN)肝障害を有する患者で増加する。 これらの患者では開始用量を減らすべきである。
糖尿病の患者さん
臨床試験中に、経口血糖降下薬を受けている糖尿病患者において、低血糖および高血糖が報告された。 Γ-Γ治療を受けている経口抗糖尿病薬の患者は、血糖値の綿密なモニタリングと抗糖尿病薬の用量の調整が必要な場合があります。
以下の有害反応は、ラベリングの他のセクションでも議論されています:
- 末梢神経障害
- 低血圧
- 心臓毒性
- 肺毒性
- 後部可愛性女(pres)
- 胃腸毒性
- 小小板板減/neut neut減減減減減減減減減
- 腫瘍溶解症候群
- 肝毒性
臨床試験の安全経験
臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、臨床実practiceで観察される速度を反映しない可能性がある。
未治療の多発性骨髄腫患者における臨床試験の概要
表9は、Γ-Γ(1.3Mg/M)を受けた未治療の多発性骨髄腫患者340人からの安全性データを示しています2)メルファラン(9mg/m)と組み合わせて静脈内投与2)およびプレドニゾン(60mg/m2)前向きランダム化研究において。
メルファラン/プレドニゾンと組み合わせたΓ-Γの安全性プロファイルは,γ-γおよびメルファラン/プレドニゾンの既知の安全性プロファイルと一致した。
表9:最も一般的に報告されている有害反応(Γ-Γ、メルファランおよびプレドニゾン腕における≧10%)、以前に未処理の多発性骨髄腫研究におけるグレード3および≧4強度
Γ-γ、メルファランおよびプレドニゾン (n=340) | メルファランとプレドニゾン (n=337) | |||||
システム臓器クラス | 合計 | 等々、n (%) | 合計 | 等々、n (%) | ||
好ましい用語 | n (%) | 3 | ≥ 4 | n (%) | 3 | ≥ 4 |
血液およびリンパ系疾患 | ||||||
血小板減少症 | 164 (48) | 60 (18) | 57 (17) | 140 (42) | 48 (14) | 39 (12) |
Neut球減少症 | 160 (47) | 101 (30) | 33 (10) | 143 (42) | 77 (23) | 42 (12) |
貧血 | 108 (32) | 64 (19) | 8 (2) | 93 (28) | 53 (16) | 11 (3) |
リンパ球減少症 | 78 (23) | 46 (14) | 17 (5) | 51 (15) | 26 (8) | 7 (2) |
胃腸障害 | ||||||
吐き気 | 134 (39) | 10 (3) | 0 | 70 (21) | 1 (< 1) | 0 |
下痢 | 119 (35) | 19 (6) | 2 (1) | 20 (6) | 1 (< 1) | 0 |
嘔吐 | 87 (26) | 13 (4) | 0 | 41 (12) | 2 (1) | 0 |
便秘 | 77 (23) | 2 (1) | 0 | 14 (4) | 0 | 0 |
腹痛上 | 34 (10) | 1 (< 1) | 0 | 20 (6) | 0 | 0 |
神経系障害 | ||||||
末梢神経障害a | 156 (46) | 42 (12) | 2 (1) | 4 (1) | 0 | 0 |
神経痛 | 117 (34) | 27 (8) | 2 (1) | 1 (< 1) | 0 | 0 |
感覚異常 | 42 (12) | 6 (2) | 0 | 4 (1) | 0 | 0 |
一般疾患および投与サイト 条件 | ||||||
疲労 | 85 (25) | 19 (6) | 2 (1) | 48 (14) | 4 (1) | 0 |
無力症 | 54 (16) | 18 (5) | 0 | 23 (7) | 3 (1) | 0 |
発熱 | 53 (16) | 4 (1) | 0 | 19 (6) | 1 (< 1) | 1 (< 1) |
感染症と感染 | ||||||
帯状疱疹 | 39 (11) | 11 (3) | 0 | 9 (3) | 4 (1) | 0 |
代謝および栄養障害 | ||||||
拒食症 | 64 (19) | 6 (2) | 0 | 19 (6) | 0 | 0 |
皮膚および皮下組織の障害 | ||||||
発疹 | 38 (11) | 2 (1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
精神疾患 | ||||||
不眠症 | 35 (10) | 1 (< 1) | 0 | 21 (6) | 0 | 0 |
a 高レベルの用末peripheralænecを表します |
デキサメタゾンに対するΓ-Γの再発性多発性骨髄腫ランダム化研究
以下および表10に記載されている安全性データは、再発性多発性骨髄腫患者の研究におけるΓ-Γ(N=331)またはデキサメタゾン(n=332)のいずれかへの曝露を反映 Γ-γは1.3mg/mの用量で静脈内投与された2 2週間のうち3週間(21日間のサイクル)のために週二回). 21日間のサイクルの後、患者は毎週のスケジュールで35日間のサイクルの治療を続けました. 治療期間は最大11サイクル(9ヶ月)で、中央値は6サイクル(4ヶ月)であった.1ヶ月). 試験に含めるためには、患者は測定可能な疾患および1-3の前療法を有していなければならない. エントリーの上限年齢の制限はありませんでした. クレアチニンの整理は20のmL/minおよび1高いビリルビンのレベル低くであることができます.ノーマルの上限の5倍. 有害反応の全体的な頻度は、男性および女性、および65歳未満および65歳未満の患者で同様であった. ほとんどの患者は白人でした
331人のΓ-Γ治療患者のうち、最も一般的に報告されている(>20%)有害反応は、悪心(52%)、下痢(52%)、疲労(39%)、末梢神経障害(35%)、血小板減少症(33%)、便秘(30%)、嘔吐(29%)、食欲不振(21%)で%). 最も一般的に報告された(>20%)デキサメタゾン群の332人の患者の間で報告された有害反応は疲労であった(25%). Γ-Γ治療群の患者の8%がグレード4の有害反応を経験し、最も一般的な反応は血小板減少症(4%)およびneut球減少症(2)であった%). デキサメタゾン治療患者の9%がグレード4の有害反応を経験した. すべての個々のデキサメタゾン関連の等級4の不利な反作用は1よりより少しでした%
デキサメタゾンに対するΓ-Γの再発性多発性骨髄腫研究における治療中止につながる重篤な副作用および副作用
重大な有害反応は、死をもたらす、生命を脅かす、入院を必要とする、または現在の入院を延長する、重大な障害をもたらす、または重要な医療事象であ. Γ-Γの処置の腕からの80(24%)患者の合計は83(25%)dexamethasone扱われた患者がように調査の間に深刻な不利な反作用を、経験しました. Γ-Γ治療群における最も一般的に報告された重篤な有害反応は、下痢(3%)、脱水、帯状疱疹、発熱、吐き気、嘔吐、呼吸困難、および血小板減少症(各2%)であった). デキサメタゾン治療群では、最も一般的に報告された重篤な副作用は、肺炎(4%)、高血糖(3%)、発熱、および精神病性障害(2%それぞれ)であった)
合計145人の患者、84人(25%)の331人のΓ-Γ治療群および61人(18%)のデキサメタゾン治療群の332人の患者を含む副作用のために治療を中止した。 331人のΓ-Γ治療患者の中で、最も一般的に報告されている副作用は、末梢神経障害(8%)であった。 デキサメタゾン群の332人の患者の中で、治療中止につながる最も一般的に報告された有害反応は、精神病性障害および高血糖(各2%)であった。
この再発した多発性骨髄腫の研究では、心原性ショック、呼吸不全、うっ血性心不全および心停止のそれぞれ1例がΓ-Γ関連であると考えられていた。 デキサメタゾン関連の死亡と考えられていた:敗血症の2例、細菌性髄膜炎の1例、および自宅での突然死の1例。
Γ-Γ対デキサメタゾンの再発した多発性骨髄腫の調査の最も一般に報告された不利な反作用
再発した多発性骨髄腫研究からの最も一般的な有害反応を表10に示す。 Γ-Γ腕における発生率≥10%のすべての有害反応が含まれる。
表10:最も一般的に報告されている有害反応(Γ-Γ腕で≧10%)、Γ-Γ対デキサメタゾンの再発多発性骨髄腫研究におけるグレード3および4強度(N=663)
Амилан-ФС N=331 | デキサメタゾン N=332 | |||||
好ましい用語 | すべて | グレード3 | グレード4 | すべて | グレード3 | グレード4 |
副作用 | 324 (98) | 193 (58) | 28 (8) | 297 (89) | 110 (33) | 29 (9) |
吐き気 | 172 (52) | 8 (2) | 0 | 31 (9) | 0 | 0 |
下痢止め | 171 (52) | 22 (7) | 0 | 36 (11) | 2 (< 1) | 0 |
疲労 | 130 (39) | 15 (5) | 0 | 82 (25) | 8 (2) | 0 |
末梢神経障害a | 115 (35) | 23 (7) | 2 (< 1) | 14 (4) | 0 | 1 (< 1) |
血小板減少症 | 109 (33) | 80 (24) | 12 (4) | 11 (3) | 5 (2) | 1 (< 1) |
便秘 | 99 (30) | 6 (2) | 0 | 27 (8) | 1 (< 1) | 0 |
嘔吐のないもの | 96 (29) | 8 (2) | 0 | 10 (3) | 1 (< 1) | 0 |
拒食症 | 68 (21) | 8 (2) | 0 | 8 (2) | 1 (< 1) | 0 |
発熱 | 66 (20) | 2 (< 1) | 0 | 21 (6) | 3 (< 1) | 1 (< 1) |
感覚異常 | 64 (19) | 5 (2) | 0 | 24 (7) | 0 | 0 |
シュノス | 63 (19) | 20 (6) | 1 (< 1) | 21 (6) | 8 (2) | 0 |
シュノス | 62 (19) | 3 (< 1) | 0 | 23 (7) | 1 (< 1) | 0 |
Neut球減少症 | 58 (18) | 37 (11) | 8 (2) | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 0 |
ラッシュノーズ | 43 (13) | 3 (< 1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
削減ノス | 36 (11) | 0 | 0 | 12 (4) | 0 | 0 |
├呼吸ノス | 35 (11) | 11 (3) | 1 (< 1) | 37 (11) | 7 (2) | 1 (< 1) |
シュノス | 35 (11) | 5 (2) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
弱さ | 34 (10) | 10 (3) | 0 | 28 (8) | 8 (2) | 0 |
a 高レベルの用末peripheralænecを表します |
再発性多発性骨髄腫におけるフェーズ2オープンラベル拡張研究からの安全経験
第2相拡張試験では、63人の患者の新しい累積または新しい長期毒性は、長期のΓ-Γ治療で観察されなかった。 これらの患者は、前回のγ-Γ試験におけるΓ-Γの時間を含めて、合計5.3-23ヶ月間治療された。
再発した多発性骨髄腫におけるΓ-Γ皮下対静脈内のフェーズ3オープンラベル研究からの安全経験
皮下投与されたΓ-Γの安全性および有効性は、第3相試験において1.3mg/mの推奨用量で評価された2. これは、再発した多発性骨髄腫を有する222人の患者におけるΓ-Γ皮下対静脈内の無作為化された比較研究であった。 以下および表11に記載されている安全性データは、皮下のΓ-Γ(N=147)または静脈内のγ-γ(n=74)のいずれかへの曝露を反映している。
表11:最も一般的に報告されている有害反応(≧10%)、グレード3および≧4の強度を有する多発性骨髄腫研究(N=221)のΓ-Γ皮下対静脈内
皮下 (N=147) | 静脈内 (N=74) | |||||
システム臓器クラス | 合計 | 等々、n (%) | 合計 | 等々、n (%) | ||
好ましい用語 | n (%) | 3 | ≥ 4 | n (%) | 3 | ≥ 4 |
血液およびリンパ系疾患 | ||||||
貧血 | 28 (19) | 8 (5) | 0 | 17 (23) | 3 (4) | 0 |
白血球減少症 | 26 (18) | 8 (5) | 0 | 15 (20) | 4 (5) | 1 (1) |
Neut球減少症 | 34 (23) | 15 (10) | 4 (3) | 20 (27) | 10 (14) | 3 (4) |
血小板減少症 | 44 (30) | 7 (5) | 5 (3) | 25 (34) | 7 (9) | 5 (7) |
胃腸障害 | ||||||
下痢 | 28 (19) | 1 (1) | 0 | 21 (28) | 3 (4) | 0 |
吐き気 | 24 (16) | 0 | 0 | 10 (14) | 0 | 0 |
嘔吐 | 13 (9) | 3 (2) | 0 | 8 (11) | 0 | 0 |
一般疾患および投与サイト 条件 | ||||||
無力症 | 10 (7) | 1 (1) | 0 | 12 (16) | 4 (5) | 0 |
疲労 | 11 (7) | 3 (2) | 0 | 11 (15) | 3 (4) | 0 | 発熱 | 18 (12) | 0 | 0 | 6 (8) | 0 | 0 |
神経系障害 | ||||||
神経痛 | 34 (23) | 5 (3) | 0 | 17 (23) | 7 (9) | 0 |
末梢神経障害a | 55 (37) | 8 (5) | 1 (1) | 37 (50) | 10 (14) | 1 (1) |
注:安全集団:subcutaneous処置のグループの147人の患者および調査の薬物の少なくとも線量を受け取った静脈内の処置のグループの74人の患者1 a 高レベルの用末peripheralænecを表します |
一般に、安全性データは皮下および静脈内治療群で同様であった。 違いは、いくつかのグレード≥3有害反応の速度で観察されました。 神経痛(3%皮下に対して9%静脈内)、末梢神経障害(6%皮下に対して15%静脈内)、neut球減少症(13%皮下に対して18%静脈内)、および血小板減少症(8%皮下に対して16%
皮下群の患者の6%、主に発赤において局所反応が報告された。 重度の反応、掻痒症の1例、発赤の1例として報告されたのはわずか2人(1%)の患者だけであった。 局所反応はある患者では注射濃度の低下およびある患者では薬物中止をもたらした。 局所反応は6日の中央値で解決した。
用量の減少は、皮下治療群の患者の31%における有害反応のために、静脈内治療された患者の43%と比較して起こった。 用量削減につながる最も一般的な副作用は、末梢感覚神経障害(皮下治療群で17%、静脈内治療群で31%)、神経痛(皮下治療群で11%、静脈内治療群で19%)であった。
再発性多発性骨髄腫における治療中止につながる重篤な有害反応および有害反応Γ-Γ皮下対静脈内の研究
重篤な有害反応の発生率は、皮下治療群(20%)および静脈内治療群(19%)で同様であった。 皮下治療群における最も一般的に報告された重篤な有害反応は、肺炎および発熱(各2%)であった。 静脈内治療群では、最も一般的に報告された重篤な副作用は、肺炎、下痢、および末梢感覚神経障害(それぞれ3%)であった。
皮下治療群では、27人の患者(18%)が静脈内治療群で17人の患者(23%)と比較して有害反応のために研究治療を中止した。 皮下治療を受けた147人の患者の中で、最も一般的に報告されている副作用は、末梢感覚神経障害(5%)および神経痛(5%)であった。 静脈内治療群の74人の患者のうち、治療中止につながる最も一般的に報告された有害反応は、末梢感覚神経障害(9%)および神経痛(9%)であった。
皮下治療群の患者(1%)と静脈内治療群の患者1(1%)は、治療中の有害反応のために死亡した。 皮下群では,死因は肺炎の一例と突然死の一例であった。 静脈内群では死因は冠動脈不全であった。
未治療のマントル細胞リンパ腫患者における臨床試験からの安全経験
表12は、Γ-Γ(1.3Mg/M)を受けた未治療のマントル細胞リンパ腫患者240人からの安全性データを示しています2)リツキシマブ(375mg/m)と組み合わせて静脈内投与2)、シクロホスファミド(750mg/m2)、ドキソルビシン(50mg/m2)、およびプレドニゾン(100mg/m2)(VcR-CAP)前向きランダム化研究で。
VcR-CAP腕の患者の31%およびコンパレータ(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン[R-CHOP])腕の患者の23%に対して感染が報告され、肺炎の主な好ましい用語(VcR-CAP8%対R-CHOP5%)を含む。
表12:最も一般的に報告されている有害反応(≥5%)グレード3および≥4強度の以前に未処理のマントル細胞リンパ腫研究
Vcrキャップ n=240 | R-チョップ n=242 | |||||
システム臓器クラス | すべて | 毒性 グレード3 | 毒性 グレード№4 | すべて | 毒性 グレード3 | 毒性 グレード№4 |
好ましい用語 | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) |
血液およびリンパ系疾患 | ||||||
Neut球減少症 | 209 (87) | 32 (13) | 168 (70) | 172 (71) | 31 (13) | 125 (52) |
白血球減少症 | 116 (48) | 34 (14) | 69 (29) | 87 (36) | 39 (16) | 27 (11) |
貧血 | 106 (44) | 27 (11) | 4 (2) | 71 (29) | 23 (10) | 4 (2) |
血小板減少症 | 172 (72) | 59 (25) | 76 (32) | 42 (17) | 9 (4) | 3 (1) |
熱性好中球減少症 | 41 (17) | 24 (10) | 12 (5) | 33 (14) | 17 (7) | 15 (6) |
リンパ球減少症 | 68 (28) | 25 (10) | 36 (15) | 28 (12) | 15 (6) | 2 (1) |
神経系障害 | ||||||
末梢神経障害a | 71 (30) | 17 (7) | 1 (< 1) | 65 (27) | 10 (4) | 0 |
知覚低下 | 14 (6) | 3 (1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
感覚異常 | 14 (6) | 2 (1) | 0 | 11 (5) | 0 | 0 |
神経痛 | 25 (10) | 9 (4) | 0 | 1 (< 1) | 0 | 0 |
一般疾患および投与サイト 条件 | ||||||
疲労 | 43 (18) | 11 (5) | 1 (< 1) | 38 (16) | 5 (2) | 0 |
発熱 | 48 (20) | 7 (3) | 0 | 23 (10) | 5 (2) | 0 | 無力症 | 29 (12) | 4 (2) | 1 (< 1) | 18 (7) | 1 (< 1) | 0 | 浮腫周辺 | 16 (7) | 1 (< 1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
胃腸障害 | ||||||
吐き気 | 54 (23) | 1 (< 1) | 0 | 28 (12) | 0 | 0 |
便秘 | 42 (18) | 1 (< 1) | 0 | 22 (9) | 2 (1) | 0 |
口内炎 | 20 (8) | 2 (1) | 0 | 19 (8) | 0 | 1 (< 1) |
下痢 | 59 (25) | 11 (5) | 0 | 11 (5) | 3 (1) | 1 (< 1) | 嘔吐 | 24 (10) | 1 (< 1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 | 腹部膨満感 | 13 (5) | 0 | 0 | 4 (2) | 0 | 0 |
感染症と感染 | ||||||
肺炎 | 20 (8) | 8 (3) | 5 (2) | 11 (5) | 5 (2) | 3 (1) |
皮膚および皮下組織 障害 | ||||||
円形脱毛症 | 31 (13) | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 33 (14) | 4 (2) | 0 |
代謝と栄養 障害 | ||||||
高血糖 | 10 (4) | 1 (< 1) | 0 | 17 (7) | 10 (4) | 0 |
食欲減退 | 36 (15) | 2 (1) | 0 | 15 (6) | 1 (< 1) | 0 |
血管障害 | ||||||
高血圧 | 15 (6) | 1 (< 1) | 0 | 3 (1) | 0 | 0 |
精神疾患 | ||||||
不眠症 | 16 (7) | 1 (< 1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 |
キー:R-CHOP=リヨキシマブ、シクロソスファミド、ドキゾルビシン、ビンクリスチン、プレドニョン, ビデオデッキ-キャップ=Γ-Γ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン。 a 高レベルの用末peripheralænecを表します |
帯状疱疹再活性化の発生率は、VcRキャップアームで4.6%、R-CHOPアームで0.8%であった。 抗ウイルス予防はプロトコル改正により義務付けられた。
グレード≥3出血イベントの発生率は、2アーム(VcRキャップアームの3人の患者とR-CHOPアームの1人の患者)の間で同様であった。 グレード≥3出血イベントのすべては、VcRキャップアームの後遺症なしで解決しました。
中止につながる有害反応は、VcR-CAP群の患者の8%およびR-CHOP群の患者の6%で起こった。 VcR-CAP群では、中止につながる最も一般的に報告された有害反応は、末梢感覚神経障害(1%、3患者)であった。 R-CHOP群における中止につながる最も一般的に報告された有害反応は、熱性好中球減少症(<1%、2患者)であった。
安全性の総合サマリー(再発性多発性骨髄腫および再発マントル細胞リンパ腫)
第2相および第3相試験からの安全性データ単一薬剤Γ-Γ1.3Mg/m2/2週間二回の用量は、以前に治療された多発性骨髄腫(N=1008)と以前に治療されたマントル細胞リンパ腫(N=155)を有する1163人の患者における10日間の休息期間 この分析には、再発した多発性骨髄腫におけるΓ-Γ皮下対静脈内の第3相オープンラベル研究からのデータは含まれていない。 統合研究では、Γ-Γの安全性プロファイルは、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の患者で類似していた。
統合分析では、最も一般的に報告された(>20%)有害反応は、悪心(49%)、下痢(46%)、疲労(41%)および衰弱(11%)、末梢神経障害(38%)、血小板減少症(32%)、嘔吐(28%)、便秘(25%)、発熱(21%)であった。 患者のイレブンパーセント(11%)は、少なくとも1エピソードのγグレード4毒性を経験し、最も一般的には血小板減少症(4%)およびneut球減少症(2%)を経験した。
静脈内投与Γ-Γの第2相再発多発性骨髄腫臨床試験では、局所皮膚刺激が患者の5%で報告されたが、γ-γの血管外漏出は組織損傷と関連していなかった。
重篤な副作用および治療中止につながる副作用は、安全性の統合された要約において
患者の合計26%は調査の間に深刻な不利な反作用を経験しました。 最も一般的に報告されている深刻なadver
Γ-Γ過量投与のための既知の特定の解毒剤はない。 人間では、徴候の低血圧(5.2)および血小板減少症(5.7)の激しい手始めと関連付けられた推薦された治療上の線量より二度の管理に続く致命的な転 過剰投与の場合、患者のバイタルサインを監視し、適切な支持的ケアを行うべきである。
サルおよびイヌにおける研究では、静脈内ボルテゾミブは、mg/mの推奨臨床用量の2倍の低用量であることが示された2 基礎は心拍数の増加、収縮性、低血圧および死亡の減少と関連していた。 イヌ研究では、用量で修正されたQT間隔のわずかな増加が観察され、その結果、死亡が生じた。 サルでは、3.0mg/mの用量2 そしてより大きい(およそ二度推薦された臨床線量)は1時間の後投与後に始まる低血圧で、薬剤投与後12から14時間の死への進行をもたらしました。
1mg/mの二度週間投与の後2 および1.3mg/m2 ボルテゾミブ用量(各用量レベルあたりn=12)、全血中の20Sプロテアソーム活性の最大阻害(ベースラインに対する)は、薬物投与後5分で観察された。 20sプロテアソーム活性の同等の最大阻害は、1と1.3mg/mの間で観察された2 線量。 最大阻害は70%から84%と73%から83%の1mg/mの範囲であった2 および1.3mg/m2 用量レジメン、それぞれ。
1mg/mの静脈内投与の後2 および1.3mg/m2 多発性骨髄腫患者24に対する用量(n=12、各用量レベルあたり)、最初の用量(1日目)後のボルテゾミブ(Cmax)の平均最大血漿濃度は、それぞれ57および112ng/mLで その後の用量では、毎週二回投与された場合、平均最大観測血漿濃度は67-106mg/mの1ng/mLの範囲であった2 用量および89-120ng/mLの1.3mg/m2 線量。 複数投与時のボルテゾミブの平均排除半減期は、40-193時間後の1mg/mの範囲であった2 用量および76-108時間後1.3mg/m2 線量。 平均の総ボディ整理は102および112のl/h1mg/mの線量のための最初の線量に続いてありました2 および1.3mg/m2 それぞれ、15-32l/hの範囲であり、1および1.3mg/mの用量については、その後の用量に従っていた。2、それぞれ。
1.3mg/mの静脈内の膠灰粘土かsubcutaneous注入の後2 多発性骨髄腫を有する患者への用量(静脈内ではn=14、皮下ではn=17)、繰り返し用量投与後の全全身曝露(AUClast)は、皮下および静脈内投与に対して同等であった。 皮下投与後のCmax(20.4ng/mL)は、静脈内(223ng/mL)よりも低かった。 AUClast幾何平均比は0.99であり、90%信頼区間は80.18%-122.80%であった。
配布
ボルテゾミブの平均分布体積は約498から1884L/mの範囲であった。2 1mg/mの単回または繰り返し投与後2 または1.3mg/m2 多発性骨髄腫の患者に。 これは、ボルテゾミブが末梢組織に広く分布することを示唆している。 ボルテゾミブのヒト血漿タンパク質への結合は、83%を100-1000ng/mLの濃度範囲にわたって平均した。
代謝
In vitro ヒト肝臓ミクロソームおよびヒトcDNA発現シトクロムP450アイソザイムを用いた研究は、ボルテゾミブが主に酸化的にシトクロムP450酵素3A4、2C19、および1A2を介して代謝されることを示している。 CYP2D6および2C9酵素によるボルテゾミブ代謝は軽微である。 主要な代謝経路は、2つの脱ボロン化代謝物を形成する脱ボロン化であり、その後いくつかの代謝産物にヒドロキシル化を受ける。 脱ボルテゾミブ代謝産物は26Sプロテアソーム阻害剤として不活性である。 投与後8分および10分での患者からのプールされた血漿データは、代謝産物の血漿レベルが親薬物と比較して低いことを示している。
排除
ボルテゾミブの排除経路は、ヒトにおいて特徴付けられていない。
年齢
サイクル1(1日目)の初回投与後のデータの分析39mg/mの静脈内投与量を受けていた多発性骨髄腫患者12および1.3mg/m2 用量正規化されたAUCおよびCmaxの両方が若年患者ではより少ない傾向があることを示した。 65歳未満(n=26)の患者は、平均用量正規化AUCおよびCmaxが65歳以上(n=13)よりも約25%低かった。
性別
平均用量正規化AUCおよびCmax値は、男性(n=22)および女性(n=17)サイクル1の最初の投与後の患者1および1.3mg/mの間で同等であった2 線量。
レース
ほとんどの患者が白人であったため、ボルテゾミブへの曝露に対する人種の影響は評価できなかった。
肝障害
ボルテゾミブの薬物動態に対する肝障害(肝障害の定義については表6を参照)の影響は、ボルテゾミブの用量で癌患者60において0.5から1.3mg/m2. 正常肝機能を有する患者と比較した場合、軽度の肝障害は用量正規化されたボルテゾミブAUCを変化させなかった。 しかしながら、用量正規化された平均AUC値は、中等度または重度の肝障害を有する患者で約60%増加した。 中等度または重度の肝障害を有する患者には、より低い開始用量が推奨され、それらの患者は注意深く監視されるべきである。
腎障害
薬物動態学的研究は、クレアチニンクリアランス値(CrCl)に従って以下のグループに分類された腎障害の様々な程度の患者において行われた:正常(CrCl≥60mL/分/1.732、N=12)、軽度(CrCl=40-59mL/分/1.73m2、N=10)、中Moderate(CrCl=20-39mL/min/1.73m2、N=9)、および重度(CrCl<20mL/min/1.73m2,N=3)。 透析後に投与された透析患者のグループもこの研究に含まれていた(N=8)。 患者は0.7-1.3mg/mの静脈内投与量を投与した2 毎週二回ボルテゾミブの。 ボルテゾミブ(用量正規化AUCおよびCmax)の曝露は、すべての群の間で同等であった。
小児科
見る 特定の集団での使用.
シトクロムP450
ボルテゾミブは、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムP450 1A2、2C9、2D6、および3A4の貧しい阻害剤であり、ICを有する50 >30μm(>11.5μg/mL)の価値。 ボルテゾミブは2C19活性(IC)を阻害する可能性がある。50 =18µM、6.9µg/mL)およびこの酵素の基質である薬剤への露出を高めて下さい。 ボルテゾミブは、初代培養ヒト肝細胞におけるシトクロムP450 3A4および1A2の活性を誘導しなかった。
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However, we will provide data for each active ingredient