コンポーネント：
治療オプション：
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：14.03.2022
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-ホルモン受容体陽性の侵襲性早期乳がんによる閉経後の女性のアジュバント治療。.
-5年間以前に標準的なアジュバントタモキシフェン療法を受けた閉経後の女性におけるホルモン依存性侵襲性乳がんの拡張アジュバント治療。.
-ホルモン依存性進行乳がんの閉経後の女性の第一選択治療。.
-再発または疾患の進行後の進行性乳がん。以前に抗エストロゲンで治療された、自然または人工的に誘発された閉経後の内分 ⁇ 状態の女性。.
-ホルモン受容体陽性の閉経後の女性の新アジュバント治療、化学療法が適切ではなく、即時の手術が示されていないHER-2陰性乳がん。.
有効性は、ホルモン受容体陰性乳がんの患者では実証されていません。.
-ホルモン受容体陽性の侵襲性早期乳がんによる閉経後の女性のアジュバント治療。.
-5年間以前に標準的なアジュバントタモキシフェン療法を受けた閉経後の女性におけるホルモン依存性侵襲性乳がんの拡張アジュバント治療。.
-ホルモンによる閉経後の女性の第一選択治療。-依存性進行乳がん。.
-再発または疾患の進行後の進行性乳がん。以前に抗エストロゲンで治療された、自然または人工的に誘発された閉経後の内分 ⁇ 状態の女性。.
-ホルモン受容体陽性の閉経後の女性の新アジュバント治療、化学療法が適切ではなく、即時の手術が示されていないHER-2陰性乳がん。.
有効性は、ホルモン受容体陰性乳がんの患者では実証されていません。.
ポソロジー。
成人および高齢患者。
LetroHEXALの推奨用量は1日1回2.5 mgです。. 高齢患者の線量調整は必要ありません。.
進行性または転移性乳がんの患者では、LetroHEXALによる治療は腫瘍の進行が明らかになるまで継続する必要があります。.
アジュバントおよび拡張アジュバント設定では、LetroHEXALによる治療は5年間、または腫瘍再発が発生するまでのいずれか早い方の期間継続する必要があります。.
アジュバント設定では、順次治療スケジュール(LetroHEXAL 2年後、タモキシフェン3年)も検討できます。.
ネオアジュバント環境では、最適な腫瘍減少を確立するために、LetroHEXALによる治療を4〜8か月間継続できます。. 応答が適切でない場合は、LetroHEXALによる治療を中止し、手術をスケジュールするか、さらに治療オプションを患者と話し合う必要があります。.
小児集団。
LetroHEXALは、子供や青年での使用は推奨されません。. 17歳までの子供および青年におけるLetroHEXALの安全性と有効性は確立されていません。. 限られたデータが利用可能であり、ポソロジーに関する推奨を行うことはできません。.
腎障害。
クレアチニンクリアランスが10 ml / minを超える腎不全の患者には、LetroHEXALの用量調整は必要ありません。. クレアチニンクリアランスが10 ml / min未満の腎不全の場合、データが不十分です。.
肝障害。
LetroHEXALの用量調整は、軽度から中等度の肝不全(Child-Pugh AまたはB)の患者には必要ありません。. 重度の肝機能障害のある患者のデータが不十分です。. 重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者は、綿密な監督が必要です。.
投与方法。
LetroHEXALは経口摂取する必要があり、食事の有無にかかわらず服用できます。.
患者が覚えたらすぐに服用し忘れた。. ただし、次の投与時間がほぼある場合(2時間または3時間以内)、忘れた投与はスキップし、患者は通常の投与スケジュールに戻る必要があります。. 1日量が2.5 mgの推奨用量を超えると、全身曝露の過比例が観察されたため、用量を2倍にしないでください。.
ポソロジー。
成人および高齢患者。
LetroHEXALの推奨用量は1日1回2.5 mgです。. 高齢患者の線量調整は必要ありません。.
進行性または転移性乳がんの患者では、LetroHEXALによる治療は腫瘍の進行が明らかになるまで継続する必要があります。.
アジュバントおよび拡張アジュバント設定では、LetroHEXALによる治療は5年間、または腫瘍再発が発生するまでのいずれか早い方の期間継続する必要があります。.
アジュバント設定では、順次治療スケジュール(レトロゾール2年後、タモキシフェン3年)も検討できます。.
ネオアジュバント環境では、最適な腫瘍減少を確立するために、LetroHEXALによる治療を4〜8か月間継続できます。. 応答が適切でない場合は、LetroHEXALによる治療を中止し、手術をスケジュールするか、さらに治療オプションを患者と話し合う必要があります。.
小児集団。
LetroHEXALは、子供や青年での使用は推奨されません。. 17歳までの子供および青年におけるLetroHEXALの安全性と有効性は確立されていません。. 限られたデータが利用可能であり、ポソロジーに関する推奨を行うことはできません。.
腎障害。
クレアチニンクリアランスが10 ml / minを超える腎不全の患者には、LetroHEXALの用量調整は必要ありません。. クレアチニンクリアランスが10 ml / min未満の腎不全の場合、データが不十分です。.
肝障害。
LetroHEXALの用量調整は、軽度から中等度の肝不全(Child-Pugh AまたはB)の患者には必要ありません。. 重度の肝機能障害のある患者のデータが不十分です。. 重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者は、綿密な監督が必要です。.
投与方法。
LetroHEXALは経口摂取する必要があり、食事の有無にかかわらず服用できます。.
患者が覚えたらすぐに服用し忘れた。. ただし、次の投与時間がほぼある場合(2時間または3時間以内)、忘れた投与はスキップし、患者は通常の投与スケジュールに戻る必要があります。. 1日量が2.5 mgの推奨用量を超えると、全身曝露の過比例が観察されたため、用量を2倍にしないでください。.
-閉経前の内分 ⁇ 状態。
-妊娠。
-母乳育児。
-。
-閉経前の内分 ⁇ 状態。
-妊娠。
-母乳育児。
更年期障害の状態。
閉経期の状態が不明確な患者では、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、エストラジオールレベルを測定してから、LetroHEXALによる治療を開始してください。閉経後の内分 ⁇ 状態の女性だけがLetroHEXALを受けるべきです。
腎障害。
LetroHEXALは、クレアチニンクリアランスが10 ml / min未満の十分な数の患者では調査されていません。. そのような患者への潜在的なリスク/利益は、LetroHEXALの投与前に慎重に検討する必要があります。
肝障害。
重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者では、全身曝露と終末半減期は健康なボランティアと比較して約2倍になりました。. したがって、そのような患者は綿密な監督下に置かれるべきです。.
骨の影響。
LetroHEXALは強力なエストロゲン低下剤です。. 骨粗しょう症および/または骨折の病歴を持つ女性。, または骨粗しょう症のリスクが高い人。, アジュバントおよび延長アジュバント治療の開始前に骨ミネラル密度を正式に評価し、LetroHEXALによる治療中および治療後に監視する必要があります。骨粗しょう症の治療または予防は、必要に応じて開始し、注意深く監視する必要があります。. アジュバント設定では、患者の安全性プロファイルに応じて、順次治療スケジュール(LetroHEXAL 2年後、タモキシフェン3年)も検討できます。.
その他の警告。
LetroHEXALとタモキシフェン、他の抗エストロゲンまたはエストロゲン含有療法の併用投与は、これらの物質がLetroHEXALの薬理作用を低下させる可能性があるため、避ける必要があります。
錠剤には乳糖が含まれているため、LetroHEXALは、ガラクトース不耐症、重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には推奨されません。.
更年期障害の状態。
閉経期の状態が不明確な患者では、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、エストラジオールレベルを測定してから、LetroHEXALによる治療を開始してください。閉経後の内分 ⁇ 状態の女性だけがLetroHEXALを受けるべきです。
腎障害。
LetroHEXALは、クレアチニンクリアランスが10 ml / min未満の十分な数の患者では調査されていません。. そのような患者への潜在的なリスク/利益は、LetroHEXALの投与前に慎重に検討する必要があります。
肝障害。
重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者では、全身曝露と終末半減期は健康なボランティアと比較して約2倍になりました。. したがって、そのような患者は綿密な監督下に置かれるべきです。.
骨の影響。
LetroHEXALは強力なエストロゲン低下剤です。. 骨粗しょう症および/または骨折の病歴がある女性、または骨粗しょう症のリスクが高い女性は、アジュバントおよび拡張アジュバント治療の開始前に骨ミネラル密度を正式に評価し、レトロゾールによる治療中および治療後に監視する必要があります。. 骨粗しょう症の治療または予防は、必要に応じて開始し、注意深く監視する必要があります。. アジュバント設定では、患者の安全性プロファイルに応じて、連続した治療スケジュール(レトロゾール2年後、タモキシフェン3年)も検討できます。.
その他の警告。
LetroHEXALとタモキシフェン、他の抗エストロゲンまたはエストロゲン含有療法の併用投与は、これらの物質がレトロゾールの薬理作用を低下させる可能性があるため、避ける必要があります。.
錠剤には乳糖が含まれているため、LetroHEXALは、ガラクトース不耐症、重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には推奨されません。.
LetroHEXALは、機械を運転して使用する能力に小さな影響を与えます。. LetroHEXALの使用により疲労とめまいが観察され、傾眠がまれに報告されているため、運転中または機械の使用中は注意が必要です。.
安全プロファイルの概要。
LetroHEXALの副作用の頻度は、主に臨床試験から収集されたデータに基づいています。.
転移性設定でLetroHEXALで治療された患者の最大約3分の1、アジュバント設定および拡張アジュバント設定で患者の約80%が副作用を経験しました。. 副作用の大部分は治療の最初の数週間の間に発生しました。.
臨床試験で最も頻繁に報告された副作用は、ほてり、高コレステロール血症、関節痛、疲労、発汗の増加、吐き気でした。.
LetroHEXALで発生する可能性のある重要な追加の副作用は次のとおりです。骨粗しょう症や骨折などの骨格イベントや心血管イベント(脳血管イベントや血栓塞栓イベントを含む)。. これらの副作用の頻度カテゴリーを表1に示します。.
副作用の表のリスト。
LetroHEXALの副作用の頻度は、主に臨床試験から収集されたデータに基づいています。.
表1にリストされている以下の薬物副作用は、臨床試験およびLetroHEXALでの市販後の経験から報告されています。
表1。
副作用は、次の規則を使用して、最も頻繁に最初に頻度の見出しの下にランク付けされます:非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100から<1/10)、非一般的(> 1 / 1,000から< 1/100)、まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000)、非常に既知.
| 感染症と寄生虫症。 | |
| 珍しい:。 | 尿路感染症。 |
| 新生物、良性、悪性、および詳細不明( ⁇ 胞およびポリープを含む)。 | |
| 珍しい:。 | 腫瘍の痛み。1 |
| 血液とリンパ系障害。 | |
| 珍しい:。 | ロイコペニア。 |
| 免疫系障害。 | |
| 知られていない:。 | アナフィラキシー反応。 |
| 代謝と栄養障害。 | |
| 非常に一般的:。 | 高コレステロール血症。 |
| 共通:。 | 拒食症、食欲の増加。 |
| 精神障害。 | |
| 共通:。 | うつ病。 |
| 珍しい:。 | 不安(緊張を含む)、過敏症。 |
| 神経系障害。 | |
| 共通:。 | 頭痛、めまい。 |
| 珍しい:。 | 傾眠、不眠症、記憶障害、感覚異常(感覚異常、知覚鈍麻を含む)、味覚障害、脳血管障害、手根管症候群。 |
| 眼疾患。 | |
| 珍しい。 | 白内障、目の刺激、かすみ目。 |
| 心臓障害。 | |
| 共通:。 | 動 ⁇ 。1 |
| 珍しい:。 | 頻脈、虚血性心イベント(新しいまたは悪化する狭心症、手術を必要とする狭心症、心筋 ⁇ 塞および心筋虚血を含む)。 |
| 血管障害。 | |
| 非常に一般的:。 | ほてり。 |
| 共通:。 | 高血圧。 |
| 珍しい:。 | 血栓性静脈炎(表在性および深部静脈血栓性静脈炎を含む)。 |
| まれ:。 | 肺塞栓症、動脈血栓症、脳血管 ⁇ 塞。 |
| 呼吸器、胸部および縦隔障害。 | |
| 珍しい:。 | 呼吸困難、咳。 |
| 胃腸障害。 | |
| 共通:。 | 吐き気、消化不良。1、便秘、腹痛、下 ⁇ 、 ⁇ 吐。 |
| 珍しい:。 | 口渇、口内炎。1 |
| 肝胆道系障害。 | |
| 珍しい:。 | 肝酵素の増加、高ビリルビン血症、黄 ⁇ 。 |
| 知られていない:。 | 肝炎。 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | |
| 非常に一般的:。 | 発汗の増加。 |
| 共通:。 | 脱毛症、発疹(紅斑、黄斑丘疹、乾 ⁇ 、水 ⁇ 性発疹を含む)、乾燥肌。 |
| 珍しい:。 | ⁇ 、じんま疹。 |
| 知られていない:。 | 血管浮腫、中毒性表皮壊死症、多形紅斑。 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | |
| 非常に一般的:。 | 関節痛。 |
| 共通:。 | 筋肉痛、骨の痛み。1、骨粗しょう症、骨折、関節炎。 |
| 知られていない。 | 指をトリガーします。 |
| 腎および尿路障害。 | |
| 珍しい:。 | 尿頻度の増加。 |
| 生殖器系と乳房障害。 | |
| 共通:。 | ⁇ 出血。 |
| 珍しい:。 | ⁇ 分 ⁇ 物、 ⁇ 乾燥、乳房の痛み。 |
| 一般的な障害と投与部位の状態。 | |
| 非常に一般的:。 | 疲労(無力症、 ⁇ 怠感を含む)。 |
| 共通:。 | 末 ⁇ 浮腫、胸痛。 |
| 珍しい:。 | 一般的な浮腫、粘膜乾燥、喉の渇き、発熱。 |
| 調査。 | |
| 共通:。 | 体重増加。 |
| 珍しい:。 | 減量。 |
1 転移性環境でのみ報告された副作用。
一部の副作用は、アジュバント治療の設定で特に異なる頻度で報告されています。. 次の表は、LetroHEXALとタモキシフェン単剤療法、およびLetroHEXAL-タモキシフェン ⁇ 次治療療法の有意差に関する情報を示しています。
表2アジュバントLetroHEXAL単剤療法とタモキシフェン単剤療法-有意差のある有害事象。
| LetroHEXAL、発生率。 | タモキシフェン、発生率。 | |||
| N = 2448。 | N = 2447。 | |||
| 治療中。 (中央値5y)。 | 無作為化後のいつでも。 (中央値8y)。 | トリートメント中。 (中央値5y)。 | 無作為化後の任意の時間(中央値8y)。 | |
| 骨骨折。 | 10.2%。 | 14.7%。 | 7.2%。 | 11.4%。 |
| 骨粗しょう症。 | 5.1%。 | 5.1%。 | 2.7%。 | 2.7%。 |
| 血栓塞栓性イベント。 | 2.1%。 | 3.2%。 | 3.6%。 | 4.6%。 |
| 心筋 ⁇ 塞。 | 1.0%。 | 1.7%。 | 0.5%。 | 1.1%。 |
| 子宮内膜過形成/子宮内膜がん。 | 0.2%。 | 0.4%。 | 2.3%。 | 2.9%。 |
| 注:「治療中」には、最後の投与から30日が含まれます。. †⁇ Anytimeâ€には、研究治療の完了または中止後のフォローアップ期間が含まれます。. 違いは、リスク比と95%の信頼区間に基づいていました。. | ||||
表3 ⁇ 次治療とLetroHEXAL単剤療法-有意差のある有害事象。
| LetroHEXAL単剤療法。 | LetroHEXAL->タモキシフェン。 | Tamoxifen-> LetroHEXAL。 | |
| N = 1535。 | N = 1527。 | N = 1541。 | |
| 5あなたがた。 | 2歳-> 3歳。 | 2歳-> 3歳。 | |
| 骨骨折。 | 10.0%。 % | 7.7%*。 | 9.7%。 |
| 子宮内膜増殖性疾患。 | 0.7%。 | 3.4%**。 | 1.7%**。 |
| 高コレステロール血症。 | 52.5%。 | 44.2%*。 | 40.8%*。 |
| ほてり。 | 37.6%。 | 41.7%**。 | 43.9%**。 |
| ⁇ 出血。 | 6.3%。 | 9.6%**。 | 12.7%**。 |
| * LetroHEXAL単剤療法よりも大幅に少ない。 ** LetroHEXAL単剤療法よりもかなり多くなります。 注:報告期間は、治療中または治療中止から30日以内です。 | |||
選択した副作用の説明。
心臓の副作用。
アジュバント設定では、表2に示されているデータに加えて、LetroHEXALとタモキシフェンについてそれぞれ次の有害事象が報告されました(治療期間の中央値60か月+ 30日):手術が必要な狭心症(1.0%vs. 1.0%);心不全(1.1%vs. 0.6%);高血圧(5.6%vs. 5.7%);脳血管障害/一過性虚血発作(2.1%vs. 1.9%)。.
LetroHEXAL(治療期間の中央値5年)およびプラセボ(治療期間の中央値3年)の拡張アジュバント設定では、それぞれ:手術を必要とする狭心症(0.8%vs. 0.6%);新しいまたは悪化する狭心症(1.4%vs. 1.0%);心筋 ⁇ 塞(1.0%vs. 0.7%);血栓塞栓性イベント*(0.9%vs. 0.3%);脳卒中/一過性虚血発作*(1.5%vs. 0.8%)が報告されました。.
*とマークされたイベントは、2つの治療群で統計的に有意に異なっていました。.
骨格副作用。
アジュバント設定の骨格安全性データについては、表2を参照してください。.
拡張されたアジュバント設定では、LetroHEXALで治療された患者の方が、プラセボ群の患者(それぞれ5.8%と6.4%)よりも骨折または骨粗しょう症(骨折、10.4%と骨粗しょう症、12.2%)を経験しました。. 治療期間の中央値は、LetroHEXALで5年でしたが、プラセボでは3年でした。.
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキームを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard。
安全プロファイルの概要。
LetroHEXALの副作用の頻度は、主に臨床試験から収集されたデータに基づいています。.
転移性設定でLetroHEXALで治療された患者の最大約3分の1、アジュバント設定および拡張アジュバント設定で患者の約80%が副作用を経験しました。. 副作用の大部分は治療の最初の数週間の間に発生しました。.
臨床試験で最も頻繁に報告された副作用は、ほてり、高コレステロール血症、関節痛、疲労、発汗の増加、吐き気でした。.
LetroHEXALで発生する可能性のある重要な追加の副作用は次のとおりです。骨粗しょう症や骨折などの骨格イベントや心血管イベント(脳血管イベントや血栓塞栓イベントを含む)。. これらの副作用の頻度カテゴリーを表1に示します。.
副作用の表のリスト。
LetroHEXALの副作用の頻度は、主に臨床試験から収集されたデータに基づいています。.
表1にリストされている以下の薬物副作用は、臨床試験およびLetroHEXALでの市販後の経験から報告されています。
表1。
副作用は、次の規則を使用して、最も頻繁に最初に頻度の見出しの下にランク付けされます。一般的(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1,000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000);非常にまれ(<1).
| 感染症と寄生虫症。 | |
| 珍しい:。 | 尿路感染症。 |
| 良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む)。 | |
| 珍しい:。 | 腫瘍の痛み。1 |
| 血液およびリンパ系障害。 | |
| 珍しい:。 | ロイコペニア。 |
| 免疫系障害。 | |
| 知られていない:。 | アナフィラキシー反応。 |
| 代謝と栄養障害。 | |
| 非常に一般的:。 | 高コレステロール血症。 |
| 共通:。 | 食欲の低下、食欲の増加。 |
| 精神障害。 | |
| 共通:。 | うつ病。 |
| 珍しい:。 | 不安(緊張を含む)、過敏症。 |
| 神経系障害。 | |
| 共通:。 | 頭痛、めまい。 |
| 珍しい:。 | 傾眠、不眠症、記憶障害、感覚異常(感覚異常、知覚鈍麻を含む)、味覚異常、脳血管障害、手根管症候群。 |
| 眼疾患。 | |
| 珍しい。 | 白内障、目の刺激、かすみ目。 |
| 心臓障害。 | |
| 共通:。 | 動 ⁇ 。1 |
| 珍しい:。 | 頻脈、虚血性心イベント(新しいまたは悪化する狭心症、手術を必要とする狭心症、心筋 ⁇ 塞および心筋虚血を含む)。 |
| 血管障害。 | |
| 非常に一般的:。 | ほてり。 |
| 共通:。 | 高血圧。 |
| 珍しい:。 | 血栓性静脈炎(表在性および深部静脈血栓性静脈炎を含む)。 |
| まれ:。 | 肺塞栓症、動脈血栓症、脳 ⁇ 塞。 |
| 呼吸器、胸部および縦隔障害。 | |
| 珍しい:。 | 呼吸困難、咳。 |
| 胃腸障害。 | |
| 共通:。 | 吐き気、消化不良。1、便秘、腹痛、下 ⁇ 、 ⁇ 吐。 |
| 珍しい:。 | 口渇、口内炎。1 |
| 肝胆道系障害。 | |
| 珍しい:。 | 肝酵素の増加、高ビリルビン血症、黄 ⁇ 。 |
| 知られていない:。 | 肝炎。 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | |
| 非常に一般的:。 | 多汗症。 |
| 共通:。 | 脱毛症、発疹(紅斑、黄斑丘疹、乾 ⁇ 、水 ⁇ 性発疹を含む)、乾燥肌。 |
| 珍しい:。 | ⁇ 、じんま疹。 |
| 知られていない:。 | 血管浮腫、中毒性表皮壊死症、多形紅斑。 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | |
| 非常に一般的:。 | 関節痛。 |
| 共通:。 | 筋肉痛、骨の痛み。1、骨粗しょう症、骨折、関節炎。 |
| 知られていない:。 | 指をトリガーします。 |
| 腎および尿路障害。 | |
| 珍しい:。 | ポラキウリア。 |
| 生殖器系と乳房障害。 | |
| 共通:。 | ⁇ 出血。 |
| 珍しい:。 | ⁇ 分 ⁇ 物、外陰 ⁇ 乾燥、乳房の痛み。 |
| 一般的な障害と投与部位の状態。 | |
| 非常に一般的:。 | 疲労(無力症、 ⁇ 怠感を含む)。 |
| 共通:。 | 末 ⁇ 浮腫、胸痛。 |
| 珍しい:。 | 一般的な浮腫、粘膜乾燥、喉の渇き、発熱。 |
| 調査。 | |
| 共通:。 | 体重が増加した。 |
| 珍しい:。 | 体重が減少した。 |
1 転移性環境でのみ報告された副作用。
一部の副作用は、アジュバント治療の設定で特に異なる頻度で報告されています。. 次の表は、LetroHEXALとタモキシフェン単剤療法、およびLetroHEXAL-タモキシフェン ⁇ 次治療療法の有意差に関する情報を示しています。
表2アジュバントLetroHEXAL単剤療法とタモキシフェン単剤療法-有意差のある有害事象。
| LetroHEXAL、発生率。 | タモキシフェン、発生率。 | |||
| N = 2448。 | N = 2447。 | |||
| 治療中(中央値5y)。 | 無作為化後の任意の時間(中央値8y)。 | 治療中(中央値5y)。 | 無作為化後の任意の時間(中央値8y)。 | |
| 骨骨折。 | 10.2%。 | 14.7%。 | 7.2%。 | 11.4%。 |
| 骨粗しょう症。 | 5.1%。 | 5.1%。 | 2.7%。 | 2.7%。 |
| 血栓塞栓性イベント。 | 2.1%。 | 3.2%。 | 3.6%。 | 4.6%。 |
| 心筋 ⁇ 塞。 | 1.0%。 | 1.7%。 | 0.5%。 | 1.1%。 |
| 子宮内膜過形成/子宮内膜がん。 | 0.2%。 | 0.4%。 | 2.3%。 | 2.9%。 |
| 注:「治療中」には、最後の投与から30日が含まれます。. †⁇ Anytimeâ€には、研究治療の完了または中止後のフォローアップ期間が含まれます。. 違いは、リスク比と95%の信頼区間に基づいていました。. | ||||
表3 ⁇ 次治療とLetroHEXAL単剤療法-有意差のある有害事象。
| LetroHEXAL単剤療法。 | LetroHEXAL->タモキシフェン。 | Tamoxifen-> LetroHEXAL。 | |
|
| N = 1535。 | N = 1527。 | N = 1541。 |
|
| 5年。 | 2歳-> 3歳。 | 2歳-> 3歳。 |
| 骨骨折。 | 10.0%。 | 7.7%*。 | 9.7%。 |
| 子宮内膜増殖性疾患。 | 0.7%。 | 3.4%**。 | 1.7%**。 |
| 高コレステロール血症。 | 52.5%。 | 44.2%*。 | 40.8%*。 |
| ほてり。 | 37.6%。 | 41.7%**。 | 43.9%**。 |
| ⁇ 出血。 | 6.3%。 | 9.6%**。 | 12.7%**。 |
| * LetroHEXAL単剤療法よりも大幅に少ない。 ** LetroHEXAL単剤療法よりもかなり多くなります。 注:報告期間は、治療中または治療中止から30日以内です。 | |||
選択した副作用の説明。
心臓の副作用。
アジュバント設定では、表2に示されているデータに加えて、LetroHEXALとタモキシフェンについてそれぞれ次の有害事象が報告されました(治療期間の中央値60か月+ 30日):手術が必要な狭心症(1.0%vs. 1.0%);心不全(1.1%vs. 0.6%);高血圧(5.6%vs. 5.7%);脳血管障害/一過性虚血発作(2.1%vs. 1.9%)。.
LetroHEXAL(治療期間の中央値5年)およびプラセボ(治療期間の中央値3年)の拡張アジュバント設定では、それぞれ:手術を必要とする狭心症(0.8%vs. 0.6%);新しいまたは悪化する狭心症(1.4%vs. 1.0%);心筋 ⁇ 塞(1.0%vs. 0.7%);血栓塞栓性イベント*(0.9%vs. 0.3%);脳卒中/一過性虚血発作*(1.5%vs. 0.8%)が報告されました。.
*とマークされたイベントは、2つの治療群で統計的に有意に異なっていました。.
骨格副作用。
アジュバント設定の骨格安全性データについては、表2を参照してください。.
拡張されたアジュバント設定では、LetroHEXALで治療された患者の方が、プラセボ群の患者(それぞれ5.8%と6.4%)よりも骨折または骨粗しょう症(骨折、10.4%と骨粗しょう症、12.2%)を経験しました。. 治療期間の中央値は、LetroHEXALで5年でしたが、プラセボでは3年でした。.
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するか、Google PlayまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索するよう求められます。.
LetroHEXALによる過剰摂取の孤立した症例が報告されています。.
過剰摂取に対する特定の治療法は知られていない。治療は対症療法と支持療法であるべきです。.
LetroHEXALによる過剰摂取の孤立した症例が報告されています。.
過剰摂取に対する特定の治療法は知られていない。治療は対症療法と支持療法であるべきです。.
薬物療法グループ:内分 ⁇ 療法。. ホルモン ⁇ 抗薬および関連薬:アロマターゼ阻害剤、ATCコード:L02BG04。.
薬力学的効果。
エストロゲン媒介の成長刺激の排除は、腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存し、内分 ⁇ 療法が使用される場合の腫瘍反応の前提条件です。. 閉経後の女性では、エストロゲンは主にアロマターゼ酵素の作用に由来し、アドレナールアンドロゲン(主にアンドロステンジオンとテストステロン)をオエストロンとエストラジオールに変換します。. したがって、末 ⁇ 組織および癌組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素を特異的に阻害することによって達成できます。.
LetroHEXALは非ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。. アロマターゼチトクロームP450のヘムに競合的に結合することにより、アロマターゼ酵素を阻害し、存在するすべての組織でエストロゲン生合成を減少させます。.
閉経後の健康な女性では、0.1 mg、0.5 mg、2.5 mgの単回投与で、LetroHEXALは血清エストロンとエストラジオールをそれぞれベースラインから75%〜78%、78%抑制します。. 最大抑制は48〜78時間で達成されます。.
進行性乳がんの閉経後の患者では、0.1 mg〜5 mgの日用量が、治療されたすべての患者のベースラインから、エストラジオール、エストローネ、および硫酸エストローネの血漿濃度を75〜95%抑制しました。. 0.5 mg以上の用量では、エストロンと硫酸エストロンの多くの値がアッセイでの検出限界を下回り、これらの用量でより高いエストロゲン抑制が達成されていることを示しています。. エストロゲン抑制は、これらすべての患者の治療を通じて維持されました。.
LetroHEXALは、アロマターゼ活性の阻害に非常に特異的です。. 副腎ステロイド産生障害は観察されていません。. LetroHEXAL 0.1 mg〜5 mgの1日量で治療された閉経後の患者のコルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、およびACTHの血漿濃度、または血漿レニン活性に臨床的に関連する変化は見られませんでした。. 6および12週間の治療後に0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mgおよび5 mgの1日量で行われたACTH刺激試験は、アルドステロンまたはコルチゾールの産生の減衰を示さなかった。. したがって、グルココルチコイドとミネラロコルチコイドの補給は必要ありません。.
アンドロゲンの血漿中濃度に変化は認められなかった。 (アンドロステンジオンとテストステロン。) 0.1 mg後の健康な閉経後の女性の間で。, 0.5 mg。, 2.5 mgのLetroHEXALの単回投与または0.1 mg〜5 mgの1日量で治療された閉経後の患者のアンドロステンジオンの血漿濃度。, エストロゲン生合成の封鎖がアンドロゲン前駆体の蓄積につながらないことを示しています。. LHおよびFSHの血漿レベルは、患者のLetroHEXALの影響を受けず、TSH、T4、およびT3取り込みテストで評価された甲状腺機能も影響を受けません。.
アジュバント治療。
BIG 1-98の研究。
BIG 1-98は多施設二重盲検試験で、ホルモン受容体陽性の早期乳がんの閉経後の女性8,000人以上が次の治療のいずれかに無作為化されました。
A. 5年間のタモキシフェン。 B. LetroHEXAL 5年間。 C.タモキシフェン2年間、LetroHEXAL 3年間。 D. LetroHEXALを2年間、タモキシフェンを3年間。.
主要評価項目は無病生存(DFS)でした。二次有効性評価項目は、遠隔転移(TDM)、遠方の無病生存(DDFS)、全生存(OS)、全身無病生存(SDFS)、侵襲性逆側乳がん、および乳がん再発までの時間でした。.
有効性は、追跡期間の中央値が26か月と60か月になると発生します。
表4のデータは、プライマリコア分析の結果を反映しています。 (PCA。) 単剤療法の武器からのデータに基づいています。 (AおよびB) 2つのスイッチングアームから。 (CおよびD) 24か月の中央治療期間と26か月の中央追跡期間、32か月の中央治療期間と60か月の中央追跡期間。.
5年間のDFS率は、LetroHEXALで84%、タモキシフェンで81.4%でした。.
表4一次コア分析:無病および全生存期間、追跡期間の中央値26か月、追跡期間の中央値60か月(ITT母集団)。
| プライマリコア分析。 | ||||||
| 追跡期間の中央値26か月。 | 追跡期間の中央値60か月。 | |||||
|
| LetroHEXAL。 N = 4003。 | タモキシフェン。 N = 4007。 | HR1 (95%CI)。 P | LetroHEXAL。 N = 4003。 | タモキシフェン。 N = 4007。 | HR1 (95%CI)。 P |
| 無病生存(一次)-イベント(プロトコル定義。2) | 351。 | 428。 | 0.81。 (0.70,0.93)。 0.003。 | 585。 | 664。 | 0.86。 (0.77,0.96)。 0.008。 |
| 全生存(二次)。 | 166。 | 192。 | 0.86。 | 330。 | 374。 | 0.87。 |
| 死者数。 | (0.70,1.06)。 | (0.75,1.01)。 | ||||
HR =ハザード比; CI =信頼区間。
1 ランダム化オプションと化学療法の使用によって層別化されたログランクテスト(はい/いいえ)。
2 DFSイベント:局所再発、遠隔転移、侵襲性側副乳がん、2番目(非乳房)原発性悪性腫瘍、事前のがんイベントのない原因による死亡。.
追跡期間の中央値96か月の結果(単剤療法の腕のみ)。
タモキシフェン単剤療法と比較したLetroHEXAL単剤療法の有効性の長期更新(アジュバント治療の中央期間:5年)を表5に示します。.
表5単剤療法の武器分析:96か月の中央値追跡調査(ITT人口)での無病および全生存。
| LetroHEXAL。 N = 2463。 | タモキシフェン。 N = 2459。 | ハザード比。1 (95%CI)。 | P 値。 | |
| 無病生存イベント(プライマリー。)2 | 626。 | 698。 | 0.87(0.78、0.97)。 | 0.01。 |
| 遠い転移までの時間(二次)。 | 301。 | 342。 | 0.86(0.74、1.01)。 | 0.06。 |
| 全生存(二次)-死亡。 | 393。 | 436。 | 0.89(0.77、1.02)。 | 0.08。 |
| DFSの検閲分析。3 | 626。 | 649。 | 0.83(0.74、0.92)。 | |
| OSの検閲分析。3 | 393。 | 419。 | 0.81(0.70、0.93)。 |
1 ランダム化オプションと化学療法の使用によって層別化されたログランクテスト(はい/いいえ)。
2 DFSイベント:局所再発、遠隔転移、侵襲性側副乳がん、2番目(非乳房)原発性悪性腫瘍、事前のがんイベントのない原因による死亡。.
3 LetroHEXALに選択的に切り替えた日に検閲されたタモキシフェンアームの観察。
順次処理分析(STA)。
順次処理分析(STA)は、BIG 1-98の2番目の主要な問題、つまりタモキシフェンとLetroHEXALのシーケンスが単剤療法よりも優れているかどうかに対処します。. 単剤療法に関して、スイッチによるDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表6)。.
表6 LetroHEXALを初期内分 ⁇ 剤として使用した無病生存の順次治療分析(STAスイッチ母集団)。
| N | イベントの数。1 | ハザード比。2 | (97.5%信頼区間)。 | コックスモデル。 P-値。 | |
| [LetroHEXALâ ⁇ ’]タモキシフェン。 | 1460。 | 254。 | 1.03。 | (0.84、1.26)。 | 0.72。 |
| LetroHEXAL。 | 1464。 | 249。 |
|
|
|
1 2年を超えて切り替え/ 2年を超えて、2番目の非乳房一次悪性腫瘍を含むプロトコルの定義。
2 化学療法の使用によって調整されます。
ランダム化ペアワイズ比較からのSTAのいずれにおいても、DFS、OS、SDFS、またはDDFSに大きな違いはありませんでした(表7)。.
表7順次治療無病生存(ITT STA-R集団)の無作為化(STA-R)による分析。
| LetroHEXALâ ⁇ ’Tamoxifen。 | LetroHEXAL。 | |
| 患者数。 DFSイベント(プロトコル定義)ハザード比の患者の数。1 (99%CI)。 | 1540。 330。 | 1546。 319。 |
| 1.04(0.85、1.27)。 | ||
| LetroHEXALâ ⁇ ’Tamoxifen。 | タモキシフェン。2 | |
| 患者数。 DFSイベント(プロトコル定義)ハザード比の患者の数。1 (99%CI)。 | 1540。 330。 | 1548。 353。 |
| 0.92(0.75、1.12)。 | ||
| 1 化学療法の使用によって調整されます(はい/いいえ)。 2 2005年にタモキシフェン群が盲検化されなかった後、624人(40%)の患者がLetroHEXALに選択的に交差しました。 | ||
D2407試験。
研究D2407は、骨ミネラル密度(BMD)と血清脂質プロファイルに対するLetroHEXALとタモキシフェンによるアジュバント治療の効果を比較するために設計された、非盲検無作為化多施設承認後安全性研究です。. 合計262人の患者に5年間LetroHEXALまたは2年間タモキシフェンが割り当てられ、その後3年間LetroHEXALが割り当てられました。.
24か月時点で、主要エンドポイントに統計的に有意な差がありました。腰椎BMD(L2-L4)は、タモキシフェンの中央値0.3%の増加と比較して、LetroHEXALの中央値減少4.1%を示しました。.
ベースラインで正常なBMDの患者は2年間の治療中に骨粗しょう症になりませんでした。ベースラインで骨減少症の患者(Tスコア-1.9)は、治療期間中に骨粗しょう症を発症しました(中央レビューによる評価)。.
⁇ 関節全BMDの結果は腰椎の結果と同様でしたが、それほど顕著ではありませんでした。.
骨折率の治療の間に有意差はありませんでした-LetroHEXAL群で15%、タモキシフェン群で17%。.
タモキシフェン群の総コレステロール値の中央値は、ベースラインと比較して6か月後に16%減少し、この減少は、その後の訪問で最大24か月間維持されました。. LetroHEXAL群では、総コレステロール値は時間とともに比較的安定しており、各時点でタモキシフェンを支持する統計的に有意な差がありました。.
拡張アジュバント治療(MA-17)。
多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験(MA-17)では、タモキシフェン(4.5〜6年)によるアジュバント治療を完了した受容体陽性または未知の一次乳がんの閉経後女性5,100人以上が無作為に割り付けられましたLetroHEXALまたはプラセボを5年間。.
主要評価項目は無病生存であり、無作為化と、局所領域の再発、遠隔転移、または側方乳がんの最も早い発生との間の間隔として定義されました。.
約28か月の中央値追跡調査(少なくとも38か月間追跡される患者の25%)で最初に計画された中間分析は、LetroHEXALがプラセボと比較して乳がん再発のリスクを42%大幅に削減したことを示しました(HR 0.58 ; 95%CI 0.45、0.76;。 P= 0.00003)。. LetroHEXALを支持する利点は、節の状態に関係なく観察されました。. 全生存に有意差はありませんでした:(LetroHEXAL 51死亡、プラセボ62、HR 0.82、95%CI 0.56、1.19)。.
その結果、最初の中間分析の後、研究は盲検化されずにオープンラベル方式で継続され、プラセボ群の患者は最大5年間LetroHEXALに切り替えることができました。. 適格な患者の60%以上(盲検時に疾患のない)がLetroHEXALへの切り替えを選択しました。最終的な分析には、タモキシフェンアジュバント療法の完了後、中央値31か月(範囲12〜106か月)でプラセボからLetroHEXALに切り替えた1,551人の女性が含まれていました。. 切り替え後のLetroHEXALの期間の中央値は40か月でした。.
追跡期間の中央値62か月で行われた最終分析では、LetroHEXALによる乳がん再発のリスクの大幅な減少が確認されました。
表8無病および全生存(ITT人口の変更)。
| 追跡期間の中央値28か月。1 | 追跡期間の中央値62か月。 | |||||
| LetroHEXAL。 N = 2582。 | プラセボ。 N = 2586。 | HR (95%CI)。2 P 値。 | LetroHEXAL。 N = 2582。 | プラセボ。 N = 2586。 | HR (95%CI)。2 P 値。 | |
| 無病生存。3 | ||||||
| イベント。 | 92(3.6%)。 | 155(6.0%)。 | 0.58。 (0.45、0.76)。 0.00003。 | 209。 (8.1%)。 | 286。 (11.1%)。 | 0.75。 (0.63、0.89)。 |
| 4年間のDFSレート。 | 94.4%。 | 89.8%。 |
| 94.4%。 | 91.4%。 |
|
| 無病生存。3、あらゆる原因による死亡を含む。 | ||||||
| イベント。 | 122(4.7%)。 | 193(7.5%)。 | 0.62。 (0.49、0.78)。 | 344。 (13.3%)。 | 402。 (15.5%)。 | 0.89。 (0.77、1.03)。 |
| 5年間のDFSレート。 | 90.5%。 | 80.8%。 |
| 88.8%。 | 86.7%。 | |
| 遠い転移。 | ||||||
| イベント。 | 57(2.2%)。 | 93(3.6%)。 | 0.61。 (0.44、0.84)。 | 142。 (5.5%)。 | 169。 (6.5%)。 | 0.88。 (0.70、1.10)。 |
| 全生存。 | ||||||
| 死。 | 51(2.0%)。 | 62(2.4%)。 | 0.82。 (0.56、1.19)。 | 236。 (9.1%)。 | 232(9.0%)。 | 1.13。 (0.95、1.36)。 |
| 死。4 | -- | -- | -- | 236。5 (9.1%)。 | 170。6 (6.6%)。 | 0.78。 (0.64、0.96)。 |
HR =ハザード比; CI =信頼区間。
1。. 2003年に研究が盲検化されなかったとき、無作為化プラセボ群の1551人の患者(切り替えに適格な患者の60%、つまり. 無病者)は、無作為化後31か月の中央値でLetroHEXALに切り替えました。. ここで紹介する分析は、選択的クロスオーバーを無視しています。.
2。. 受容体状態、結節状態、および以前のアジュバント化学療法によって層別化。.
3。. 無病生存イベントのプロトコル定義:局所再発、遠隔転移または逆側乳がん。.
4。. 探索的分析、プラセボ群のスイッチ日(発生した場合)のフォローアップ時間の検閲。.
5。. 追跡期間の中央値62か月。.
6. 切り替えまでのフォローアップの中央値(発生した場合)37か月。
カルシウムとビタミンDの併用が投与されたMA-17骨サブスタディでは、プラセボと比較してLetroHEXALでベースラインと比較してBMDの大幅な減少が発生しました。. 唯一の統計的に有意な差は2年で発生し、 ⁇ 関節全BMDでした(LetroHEXAL中央値3.8%減少vsプラセボ中央値2.0%減少)。.
MA-17脂質サブスタディでは、総コレステロールまたは脂質画分において、LetroHEXALとプラセボの間に有意差はありませんでした。.
更新された生活の質のサブスタディでは、物理的コンポーネントの要約スコアまたは精神的コンポーネントの要約スコア、またはSF-36スケールのドメインスコアの治療間に有意差はありませんでした。. MENQOLスケールでは、LetroHEXAL群の女性の方がプラセボ群よりも有意に多く、エストロゲン欠乏に起因する症状(ほてりと ⁇ の乾燥)により、(一般に治療の最初の年に)最も悩まされました。. 両方の治療群のほとんどの患者を悩ませた症状は、筋肉の痛みであり、プラセボに有利な統計的に有意な差がありました。.
ネオアジュバント治療。
二重盲検試験(P024)は、閉経後の乳がん患者337人を対象に、LetroHEXAL 2.5 mgを4か月間またはタモキシフェンを4か月間ランダムに割り当てました。. ベースライン時に、すべての患者は腫瘍期T2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性であり、どの患者も乳房温存手術の資格がありませんでした。. 臨床評価に基づくと、LetroHEXAL群では55%の客観的反応がありましたが、タモキシフェン群では36%でした(。P<0.001)。. この発見は、超音波によって一貫して確認されました(LetroHEXAL 35%対タモキシフェン25%、 P= 0.04)およびマンモグラフィ(LetroHEXAL 34%対タモキシフェン16%、 P<0.001)。. LetroHEXALグループの患者の合計45%対タモキシフェングループの患者の35%(。P= 0.02)乳房温存療法を受けた)。. 4か月の術前治療期間中、LetroHEXALで治療された患者の12%とタモキシフェンで治療された患者の17%が臨床評価で疾患の進行を示しました。.
第一選択治療。
進行性乳がんの閉経後の女性の第一選択療法として、LetroHEXAL 2.5 mgとタモキシフェン20 mgを比較した1つの対照二重盲検試験が実施されました。. 907人の女性では、LetroHEXALは進行までの時間(主要評価項目)でタモキシフェンよりも優れており、全体的な客観的反応、治療失敗までの時間、および臨床的利益において優れていました。.
結果を表9にまとめます。
表9追跡期間の中央値32か月の結果。
| 可変。 | 統計。 | LetroHEXAL。 N = 453。 | タモキシフェン。 N = 454。 |
| 進行までの時間。 | 中央値。 (中央値で95%CI)。 | 9.4ヶ月。 (8.9、11.6か月)。 | 6.0ヶ月。 (5.4、6.3か月)。 |
| ハザード比(HR)。 (人事の95%CI)。 | 0.72。 (0.62、0.83)。 P<0.0001。 | ||
| 客観的奏効率(ORR)。 | CR + PR。 (レートの95%CI)。 | 145(32%)。 (28,36%)。 | 95(21%)。 (17,25%)。 |
| オッズ比。 (オッズ比の95%CI)。 | 1.78。 (1.32、2.40)。 P= 0.0002。 | ||
アジュバント抗エストロゲン療法が投与されたかどうかに関係なく、進行までの時間は大幅に長く、LetroHEXALの奏効率は大幅に高かった。. LetroHEXALでは、疾患の主要な部位に関係なく、進行までの時間が大幅に長くなりました。. 進行までの時間の中央値は、軟部組織疾患のみの患者ではLetroHEXALで12.1か月、タモキシフェンで6.4か月、内臓転移のある患者ではLetroHEXALで中央値8.3か月、タモキシフェンで4.6か月でした。.
研究デザインにより、患者は他の治療法への進行時にクロスオーバーするか、研究を中止することができました。. 患者の約50%が反対側の治療群に渡り、クロスオーバーは事実上36か月完了しました。. クロスオーバーまでの時間の中央値は17か月(LetroHEXALからtamoxifen)および13か月(tamoxifenからLetroHEXAL)でした。.
進行性乳がんの第一選択療法におけるLetroHEXAL治療は、タモキシフェンの30か月と比較して、全生存期間の中央値が34か月でした(ログランクテストP = 0.53、有意ではありません)。. LetroHEXALが全生存に有利でないことは、研究のクロスオーバー設計によって説明できます。.
セカンドライン治療。
以前に抗エストロゲンで治療された進行性乳がんの閉経後の女性で、2つのLetroHEXAL用量(0.5 mgおよび2.5 mg)を酢酸メゲストロールおよびアミノグルテチミドとそれぞれ比較する2つのよく管理された臨床試験が行われました。.
LetroHEXAL 2.5 mgと酢酸メゲストロール(。P= 0.07)。. 全体的な客観的腫瘍反応率(24%対16%)で、酢酸メゲストロールと比較してLetroHEXAL 2.5 mgを支持して統計的に有意な差が観察されました。 P= 0.04)、および治療失敗に間に合うように(。P= 0.04)。. 全生存率は2本の腕の間で有意差はありませんでした(。P= 0.2)。.
2番目の研究では、LetroHEXAL 2.5 mgとアミノグルテチミドの間で奏効率が有意差はありませんでした(。P= 0.06)。. LetroHEXAL 2.5 mgは、進行までの時間において、アミノグルテチミドよりも統計的に優れていました(。P= 0.008)、治療失敗までの時間(。P= 0.003)および全生存(。P= 0.002)。.
男性乳がん。
乳がんの男性におけるLetroHEXALの使用は研究されていません。.
薬物療法グループ:内分 ⁇ 療法。. ホルモン ⁇ 抗薬および関連薬:アロマターゼ阻害剤、ATCコード:L02BG04。.
薬力学的効果。
エストロゲン媒介の成長刺激の排除は、腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存し、内分 ⁇ 療法が使用される場合の腫瘍反応の前提条件です。. 閉経後の女性では、エストロゲンは主にアロマターゼ酵素の作用に由来し、アドレナールアンドロゲン(主にアンドロステンジオンとテストステロン)をオエストロンとエストラジオールに変換します。. したがって、末 ⁇ 組織および癌組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素を特異的に阻害することによって達成できます。.
レトロゾールは非ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。. アロマターゼチトクロームP450のヘムに競合的に結合することにより、アロマターゼ酵素を阻害し、存在するすべての組織でエストロゲン生合成を減少させます。.
閉経後の健康な女性では、0.1 mg、0.5 mg、2.5 mgのレトロゾールの単回投与により、血清エストロンとエストラジオールがそれぞれベースラインから75%、78%、78%抑制されます。. 最大抑制は48〜78時間で達成されます。.
進行性乳がんの閉経後の患者では、0.1 mg〜5 mgの日用量が、治療されたすべての患者のベースラインから、エストラジオール、エストローネ、および硫酸エストローネの血漿濃度を75〜95%抑制しました。. 0.5 mg以上の用量では、エストロンと硫酸エストロンの多くの値がアッセイでの検出限界を下回り、これらの用量でより高いエストロゲン抑制が達成されていることを示しています。. エストロゲン抑制は、これらすべての患者の治療を通じて維持されました。.
レトロゾールは、アロマターゼ活性の阻害に非常に特異的です。. 副腎ステロイド産生障害は観察されていません。. コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、およびACTHの血漿濃度、またはレトロゾール0.1〜5 mgの1日量で治療された閉経後の患者の血漿レニン活性に臨床的に関連する変化は見られませんでした。. 6および12週間の治療後に0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mg、および5 mgの1日量で行われたACTH刺激試験は、アルドステロンまたはコルチゾールの産生が弱まったことを示していませんでした。. したがって、グルココルチコイドとミネラロコルチコイドの補給は必要ありません。.
アンドロゲンの血漿中濃度に変化は認められなかった。 (アンドロステンジオンとテストステロン。) 0.1 mg後の健康な閉経後の女性の間で。, 0.5 mg。, 0.1 mg〜5 mgの1日量で治療された閉経後の患者の間のレトロゾールの2.5 mg単回投与またはアンドロステンジオンの血漿濃度。, エストロゲン生合成の封鎖がアンドロゲン前駆体の蓄積につながらないことを示しています。. LHおよびFSHの血漿レベルは、患者のレトロゾールの影響を受けず、TSH、T4、およびT3取り込みテストで評価された甲状腺機能も影響を受けません。.
アジュバント治療。
BIG 1-98の研究。
BIG 1-98はマルチセンターでした。, ホルモン受容体陽性の早期乳がんの閉経後の女性8,000人以上が次の治療のいずれかに無作為化された二重盲検研究:A.タモキシフェン5年間。; B. LetroHEXAL 5年間。; C.タモキシフェン2年間、LetroHEXAL 3年間。; D. LetroHEXALを2年間、続いてタモキシフェンを3年間。.
主要評価項目は無病生存(DFS)でした。二次有効性評価項目は、遠隔転移(TDM)、遠方の無病生存(DDFS)、全生存(OS)、全身無病生存(SDFS)、侵襲性逆側乳がん、および乳がん再発までの時間でした。.
有効性は、追跡期間の中央値が26か月と60か月になると発生します。
表4のデータは、プライマリコア分析の結果を反映しています。 (PCA。) 単剤療法の武器からのデータに基づいています。 (AおよびB) 2つのスイッチングアームから。 (CおよびD) 24か月の中央治療期間と26か月の中央追跡期間、32か月の中央治療期間と60か月の中央追跡期間。.
5年間のDFS率は、LetroHEXALで84%、タモキシフェンで81.4%でした。.
表4一次コア分析:無病および全生存期間、追跡期間の中央値26か月、追跡期間の中央値60か月(ITT母集団)。
|
| プライマリコア分析。 | |||||
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| 追跡期間の中央値26か月。 | 追跡期間の中央値60か月。 | ||||
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| LetroHEXAL。 N = 4003。 | タモキシフェン。 N = 4007。 | HR1 (95%CI)。 P | LetroHEXAL。 N = 4003。 | タモキシフェン。 N = 4007。 | HR1 (95%CI)。 P |
| 無病生存(一次)-イベント(プロトコル定義。2) | 351。 | 428。 | 0.81。 (0.70、0.93)。 0.003。 | 585。 | 664。 | 0.86。 (0.77、0.96)。 0.008。 |
| 全生存(二次)。 死者数。 | 166。 | 192。 | 0.86。 (0.70、1.06)。 | 330。 | 374。 | 0.87。 (0.75、1.01)。 |
| HR =ハザード比; CI =信頼区間。 1 ランダム化オプションと化学療法の使用によって層別化されたログランクテスト(はい/いいえ)。 2 DFSイベント:局所再発、遠隔転移、侵襲性側副乳がん、2番目(非乳房)原発性悪性腫瘍、事前のがんイベントのない原因による死亡。. | ||||||
追跡期間の中央値96か月の結果(単剤療法の腕のみ)。
タモキシフェン単剤療法と比較したLetroHEXAL単剤療法の有効性の長期更新(アジュバント治療の中央期間:5年)を表5に示します。.
表5単剤療法の武器分析:96か月の中央値追跡調査(ITT人口)での無病および全生存。
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| LetroHEXAL。 N = 2463。 | タモキシフェン。 N = 2459。 | ハザード比。1 (95%CI)。 | P 値。 |
| 無病生存イベント(プライマリ)2。 | 626。 | 698。 | 0.87(0.78、0.97)。 | 0.01。 |
| 遠い転移までの時間(二次)。 | 301。 | 342。 | 0.86(0.74、1.01)。 | 0.06。 |
| 全生存(二次)-死亡。 | 393。 | 436。 | 0.89(0.77、1.02)。 | 0.08。 |
| DFS3の検閲分析。 | 626。 | 649。 | 0.83(0.74、0.92)。 |
|
| OS3の検閲分析。 | 393。 | 419。 | 0.81(0.70、0.93)。 |
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| 1 ランダム化オプションと化学療法の使用によって層別化されたログランクテスト(はい/いいえ)。 2 DFSイベント:局所再発、遠隔転移、侵襲性側副乳がん、2番目(非乳房)原発性悪性腫瘍、事前のがんイベントのない原因による死亡。. 3 レトロゾールに選択的に切り替えた日に検閲されたタモキシフェン群の観察。 | ||||
順次処理分析(STA)。
順次処理分析(STA)は、BIG 1-98の2番目の主要な問題、つまりタモキシフェンとレトロゾールの配列決定が単剤療法よりも優れているかどうかに対処します。. 単剤療法に関して、スイッチによるDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表6)。.
表6レトロゾールを初期内分 ⁇ 剤として使用した無病生存の順次治療分析(STAスイッチ母集団)。
| N | イベントの数。1 | ハザード比。2 | (97.5%信頼区間)。 | コックスモデル。 P-値。 | |
| [Letrozoleâ ⁇ ’]タモキシフェン。 | 1460。 | 254。 | 1.03。 | (0.84、1.26)。 | 0.72。 |
| レトロゾール。 | 1464。 | 249。 |
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| 1切り替え後/ 2年を超えた、2番目の非乳房一次悪性腫瘍を含むプロトコルの定義。 2化学療法の使用により調整。 | |||||
ランダム化ペアワイズ比較からのSTAのいずれにおいても、DFS、OS、SDFS、またはDDFSに大きな違いはありませんでした(表7)。.
表7順次治療無病生存(ITT STA-R集団)の無作為化(STA-R)による分析。
| Letrozoleâ ⁇ ’Tamoxifen。 | レトロゾール。 | |
| 患者数。 | 1540。 | 1546。 |
| DFSイベント(プロトコル定義)の患者の数。 | 330。 | 319。 |
| ハザード比。1 (99%CI)。 | 1.04(0.85、1.27)。 | |
| Letrozoleâ ⁇ ’Tamoxifen。 | タモキシフェン。2 | |
| 患者数。 | 1540。 | 1548。 |
| DFSイベント(プロトコル定義)の患者の数。 | 330。 | 353。 |
| ハザード比。1 (99%CI)。 | 0.92(0.75、1.12)。 | |
| 1 化学療法の使用によって調整されます(はい/いいえ)。 2 2005年にタモキシフェン群が盲検化されなかった後、626人(40%)の患者が選択的にレトロゾールに交差しました。 | ||
D2407試験。
研究D2407は、骨ミネラル密度(BMD)と血清脂質プロファイルに対するレトロゾールとタモキシフェンによるアジュバント治療の影響を比較するために設計された、非盲検無作為化多施設承認後安全性研究です。. 合計262人の患者に5年間レトロゾール、または2年間タモキシフェンが割り当てられ、その後3年間レトロゾールが割り当てられました。.
24か月時点で、主要評価項目には統計的に有意な差がありました。腰椎BMD(L2-L4)は、タモキシフェンの中央値0.3%の増加と比較して、レトロゾールの中央値4.1%の減少を示しました。.
ベースラインで正常なBMDの患者は2年間の治療中に骨粗しょう症になりませんでした。ベースラインで骨減少症の患者(Tスコア-1.9)は、治療期間中に骨粗しょう症を発症しました(中央レビューによる評価)。.
⁇ 関節全BMDの結果は腰椎の結果と同様でしたが、それほど顕著ではありませんでした。.
骨折率の治療の間に有意差はありませんでした-レトロゾール群で15%、タモキシフェン群で17%。.
タモキシフェン群の総コレステロール値の中央値は、ベースラインと比較して6か月後に16%減少し、この減少は、その後の訪問で最大24か月間維持されました。. レトロゾール群では、総コレステロール値は時間とともに比較的安定しており、各時点でタモキシフェンを支持する統計的に有意な差がありました。.
拡張アジュバント治療(MA-17)。
多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験(MA-17)では、タモキシフェン(4.5〜6年)によるアジュバント治療を完了した受容体陽性または未知の一次乳がんの閉経後女性5,100人以上が無作為に割り付けられましたLetroHEXALまたはプラセボを5年間。.
主要評価項目は無病生存であり、無作為化と、局所領域の再発、遠隔転移、または側方乳がんの最も早い発生との間の間隔として定義されました。.
約28か月の中央値追跡調査(少なくとも38か月間追跡される患者の25%)で最初に計画された中間分析は、LetroHEXALがプラセボと比較して乳がん再発のリスクを42%大幅に削減したことを示しました(HR 0.58 ; 95%CI 0.45、0.76;。 P= 0.00003)。. 結節の状態に関係なく、レトロゾールを支持する利益が観察されました。. 全生存に有意差はありませんでした:(LetroHEXAL 51死亡、プラセボ62、HR 0.82、95%CI 0.56、1.19)。.
その結果、最初の中間分析の後、研究は盲検化されずにオープンラベル方式で継続され、プラセボ群の患者は最大5年間LetroHEXALに切り替えることができました。. 適格な患者の60%以上(盲検時に疾患のない)がLetroHEXALへの切り替えを選択しました。最終的な分析には、タモキシフェンアジュバント療法の完了後、中央値31か月(範囲12〜106か月)でプラセボからLetroHEXALに切り替えた1,551人の女性が含まれていました。. 切り替え後のLetroHEXALの期間の中央値は40か月でした。.
追跡期間の中央値62か月で行われた最終分析では、LetroHEXALによる乳がん再発のリスクの大幅な減少が確認されました。
表8無病および全生存(ITT人口の変更)。
|
| 追跡期間の中央値28か月。1 | 追跡期間の中央値62か月。 | ||||
|
| レトロゾール。 N = 2582。 | プラセボ。 N = 2586。 | HR(95%CI)。2 P 値。 | レトロゾール。 N = 2582。 | プラセボ。 N = 2586。 | HR(95%CI)。2 P 値。 |
| 無病生存。3 |
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| イベント。 | 92(3.6%)。 | 155(6.0%)。 | 0.58。 (0.45、0.76)。 0.00003。 | 209(8.1%)。 | 286(11.1%)。 | 0.75。 (0.63、0.89)。 |
| 4年間のDFSレート。 | 94.4%。 | 89.8%。 |
| 94.4%。 | 91.4%。 |
|
| 無病生存。3、あらゆる原因による死亡を含む。 | ||||||
| イベント。 | 122(4.7%)。 | 193(7.5%)。 | 0.62。 (0.49、0.78)。 | 344(13.3%)。 | 402(15.5%)。 | 0.89。 (0.77、1.03)。 |
| 5年のDFSレート。 | 90.5%。 | 80.8%。 |
| 88.8%。 | 86.7%。 |
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| 遠い転移。 |
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| イベント。 | 57(2.2%)。 | 93(3.6%)。 | 0.61。 (0.44、0.84)。 | 142。 (5.5%)。 | 169。 (6.5%)。 | 0.88。 (0.70、1.10)。 |
| 全生存。 |
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| 死。 | 51(2.0%)。 | 62(2.4%)。 | 0.82。 (0.56、1.19)。 | 236(9.1%)。 | 232(9.0%)。 | 1.13。 (0.95、1.36)。 |
| 死。4 | -。 | -。 | -。 | 236。5 (9.1%)。 | 170。6 (6.6%)。 | 0.78。 (0.64、0.96)。 |
| HR =ハザード比; CI =信頼区間。 1 2003年に研究が盲検化されなかったとき、無作為化プラセボ群の1551人の患者(切り替えに適格な患者の60%-つまり. 無病者)は、無作為化後31か月の中央値でレトロゾールに切り替えました。. ここで紹介する分析は、選択的クロスオーバーを無視しています。. 2 受容体状態、結節状態、および以前のアジュバント化学療法によって層別化。. 3 無病生存イベントのプロトコル定義:局所再発、遠隔転移または逆側乳がん。. 4 探索的分析、プラセボ群のスイッチ日(発生した場合)のフォローアップ時間の検閲。. 5 追跡期間の中央値62か月。. 6 切り替えまでのフォローアップの中央値(発生した場合)37か月。. | ||||||
カルシウムとビタミンDの併用が投与されたMA-17骨サブスタディでは、プラセボと比較してLetroHEXALでベースラインと比較してBMDの大幅な減少が発生しました。. 唯一の統計的に有意な差は2年で発生し、 ⁇ 関節全BMDでした(レトロゾール中央値の減少3.8%とプラセボ中央値の減少2.0%)。.
MA-17脂質サブスタディでは、総コレステロールまたは脂質画分において、レトロゾールとプラセボの間に有意差はありませんでした。.
更新された生活の質のサブスタディでは、物理的コンポーネントの要約スコアまたは精神的コンポーネントの要約スコア、またはSF-36スケールのドメインスコアの治療間に有意差はありませんでした。. MENQOLスケールでは、LetroHEXAL群の女性の方がプラセボ群よりも有意に多く、エストロゲン欠乏に起因する症状(ほてりと ⁇ の乾燥)により、(一般に治療の最初の年に)最も悩まされました。. 両方の治療群のほとんどの患者を悩ませた症状は、筋肉の痛みであり、プラセボに有利な統計的に有意な差がありました。.
ネオアジュバント治療。
二重盲検試験(P024)は、閉経後の乳がん患者337人を対象に、LetroHEXAL 2.5 mgを4か月間またはタモキシフェンを4か月間ランダムに割り当てました。. ベースライン時に、すべての患者は腫瘍期T2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性であり、どの患者も乳房温存手術の資格がありませんでした。. 臨床評価に基づくと、LetroHEXAL群では55%の客観的反応がありましたが、タモキシフェン群では36%でした(。P<0.001)。. この発見は、超音波によって一貫して確認されました(LetroHEXAL 35%対タモキシフェン25%、 P= 0.04)およびマンモグラフィ(LetroHEXAL 34%対タモキシフェン16%、 P<0.001)。. LetroHEXALグループの患者の合計45%対タモキシフェングループの患者の35%(。P= 0.02)乳房温存療法を受けた)。. 4か月の術前治療期間中、LetroHEXALで治療された患者の12%とタモキシフェンで治療された患者の17%が臨床評価で疾患の進行を示しました。.
第一選択治療。
進行性乳がんの閉経後の女性の第一選択療法として、LetroHEXAL(レトロゾール)2.5 mgとタモキシフェン20 mgを比較した1つの対照二重盲検試験が実施されました。. 907人の女性では、レトロゾールは進行までの時間(主要評価項目)でタモキシフェンよりも優れており、全体的な客観的反応、治療失敗までの時間、および臨床的利益において優れていました。.
結果を表9にまとめます。
表9追跡期間の中央値32か月の結果。
| 可変。 | 統計。 | LetroHEXAL。 N = 453。 | タモキシフェン。 N = 454。 |
| 進行までの時間。 | 中央値。 | 9.4ヶ月。 | 6.0ヶ月。 |
| (中央値で95%CI)。 | (8.9、11.6か月)。 | (5.4、6.3か月)。 | |
| ハザード比(HR)。 | 0.72。 | ||
| (人事の95%CI)。 | (0.62、0.83)。 | ||
|
| P<0.0001。 | ||
| 客観的奏効率(ORR)。 | CR + PR。 | 145(32%)。 | 95(21%)。 |
| (レートの95%CI)。 | (28、36%)。 | (17、25%)。 | |
| オッズ比。 | 1.78。 | ||
| (オッズ比の95%CI)。 | (1.32、2.40)。 | ||
|
| P= 0.0002。 | ||
進行までの時間は大幅に長く、アジュバント抗エストロゲン療法が投与されたかどうかに関係なく、レトロゾールの奏効率は有意に高かった。. 進行までの時間は、疾患の主要な部位に関係なく、レトロゾールの方が有意に長かった。. 進行までの時間の中央値は、軟部組織疾患のみの患者ではLetroHEXALで12.1か月、タモキシフェンで6.4か月、内臓転移のある患者ではLetroHEXALで中央値8.3か月、タモキシフェンで4.6か月でした。.
研究デザインにより、患者は他の治療法への進行時にクロスオーバーするか、研究を中止することができました。. 患者の約50%が反対側の治療群に渡り、クロスオーバーは事実上36か月完了しました。. クロスオーバーまでの時間の中央値は17か月(LetroHEXALからtamoxifen)および13か月(tamoxifenからLetroHEXAL)でした。.
進行性乳がんの第一選択療法におけるLetroHEXAL治療は、タモキシフェンの30か月と比較して、全生存期間の中央値が34か月でした(ログランクテストP = 0.53、有意ではありません)。. LetroHEXALが全生存に有利でないことは、研究のクロスオーバー設計によって説明できます。.
セカンドライン治療。
以前に抗エストロゲンで治療された進行性乳がんの閉経後の女性で、2つのレトロゾール用量(0.5 mgおよび2.5 mg)を酢酸メゲストロールおよびアミノグルテチミドとそれぞれ比較する2つのよく管理された臨床試験が行われました。.
進行までの時間は、レトロゾール2.5 mgと酢酸メゲストロール(。P= 0.07)。. 全体的な客観的腫瘍反応率(24%対16%)で、酢酸メゲストロールと比較して、レトロゾール2.5 mgを支持する統計的に有意な差が観察されました。 P= 0.04)、および治療失敗に間に合うように(。P= 0.04)。. 全生存率は2本の腕の間で有意差はありませんでした(。P= 0.2)。.
2番目の研究では、レトロゾール2.5 mgとアミノグルテチミドの間で奏効率が有意差はありませんでした(。P= 0.06)。. レトロゾール2.5 mgは、進行までの間、アミノグルテチミドよりも統計的に優れていました(。P= 0.008)、治療失敗までの時間(。P= 0.003)および全生存(。P= 0.002)。.
男性乳がん。
乳がんの男性におけるLetroHEXALの使用は研究されていません。.
吸収。
LetroHEXALは消化管から急速かつ完全に吸収されます(平均絶対バイオアベイラビリティ:99.9%)。. 食物は吸収率をわずかに低下させます(中央値t。マックス。:1時間の断食と2時間の給餌。そして平均Cマックス。:129±20.3 nmol / Lの絶食と98.7±18.6 nmol / Lの摂食)の吸収範囲(AUC)は変化しません。. 吸収率への小さな影響は臨床的に関連があるとは見なされないため、食事時間に関係なくLetroHEXALを服用することができます。.
分布。
LetroHEXALの血漿タンパク質結合は、主にアルブミン(55%)に対して約60%です。. 赤血球中のLetroHEXALの濃度は、血漿中の濃度の約80%です。. 2.5 mgの投与後。 14C標識LetroHEXAL、血漿中の放射能の約82%は変化しない化合物でした。. したがって、代謝産物への全身曝露は低い。. LetroHEXALは急速に広範囲に組織に分布しています。. 定常状態での分布の見かけの体積は、約1.87±0.47 L / kgです。.
生体内変化。
薬理学的に不活性なカルビノール代謝物への代謝クリアランスは、LetroHEXAL(CL。m= 2.1 L / h)が、肝臓の血流と比較すると比較的遅い(約90 L / h)。. チトクロームP450アイソザイム3A4および2A6は、LetroHEXALをこの代謝物に変換できることがわかりました。. 軽度の未確認の代謝産物の形成と直接的な腎排 ⁇ および ⁇ 便排 ⁇ は、LetroHEXALの全体的な除去において小さな役割しか果たしません。 2.5 mgの投与後2週間以内。 14健康な閉経後のボランティアにCラベルLetroHEXALを付け、放射能の88.2±7.6%が尿から、3.8±0.9%が ⁇ 便から回収されました。. 216時間まで尿中に回収された放射能の少なくとも75%(用量の84.7±7.8%)は、カルビノール代謝物のグルクロニドに起因し、約9%は2つの未確認の代謝物に起因し、6%は変化しないLetroHEXALに起因します。
除去。
血漿中の見かけの終末消失半減期は約2〜4日です。. 2.5 mgの定常状態の毎日の投与後、2〜6週間以内に到達します。. 定常状態での血漿濃度は、2.5 mgの単回投与後に測定された濃度の約7倍です。, 一方、それらは、単回投与後に測定された濃度から予測される定常状態値よりも1.5〜2倍高い。, 2.5 mgの毎日の投与時のLetroHEXALの薬物動態にわずかな非線形性を示します。. 定常状態レベルは長期にわたって維持されるため、LetroHEXALの継続的な蓄積は発生しないと結論付けることができます。.
直線性/非線形性。
LetroHEXALの薬物動態は、10 mgまでの単回経口投与後(用量範囲:0.01〜30 mg)および1日投与後の最大1.0 mg(用量範囲:0.1〜5 mg)の用量比例でした。. 30 mgの単回経口投与後、AUC値がわずかに比例して増加しました。. 用量の過剰比例は、代謝排 ⁇ プロセスの飽和の結果である可能性があります。. 試験したすべての投与計画(毎日0.1〜5.0 mg)で1〜2か月後に安定したレベルに達しました。.
特別な人口。
高齢者。
年齢はLetroHEXALの薬物動態に影響を与えませんでした。
腎障害。
さまざまな程度の腎機能(24時間クレアチニンクリアランス9〜116 ml / min)の19人のボランティアを対象とした研究では、2.5 mgの単回投与後にLetroHEXALの薬物動態への影響は見られませんでした。.
LetroHEXALに対する腎障害の影響を評価する上記の研究に加えて、2つの重要な研究(研究AR / BC2および研究AR / BC3)のデータに対して共変量分析が行われました。. 計算されたクレアチニンクリアランス(CLcr)[AR / BC2研究範囲:19〜187 mL / min;研究AR / BC3の範囲:10〜180 mL / min]は、定常状態(Cmin)でのLetroHEXALプラズマトラフレベル間に統計的に有意な関連を示しませんでした。. さらに、セカンドライン転移性乳がんにおけるAR / BC2試験およびAR / BC3試験のデータは、CLcrに対するLetroHEXALの悪影響または腎機能の障害の証拠を示さなかった。. したがって、腎機能障害(CLcr> 10 mL / min)の患者には用量調整は必要ありません。. 腎機能の重度の障害がある患者では、ほとんど情報がありません(CLcr <10 mL / min)。.
肝障害。
肝機能の程度が異なる被験者を対象とした同様の研究では、中等度の肝機能障害のあるボランティアの平均AUC値(Child-Pugh B)は、通常の被験者よりも37%高くなりましたが、機能障害のない被験者に見られる範囲内です。. 肝硬変および重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の男性8人の被験者を単回経口投与した後のLetroHEXALの薬物動態を健康なボランティア(N = 8)、AUCおよびt。1/2。 それぞれ95%と187%増加しました。.
したがって、LetroHEXALは、重度の肝機能障害のある患者に注意して、個々の患者のリスク/利益を考慮した後に投与する必要があります。.
吸収。
レトロゾールは消化管から急速かつ完全に吸収されます(平均絶対バイオアベイラビリティ:99.9%)。. 食物は吸収率をわずかに低下させます(中央値t。マックス。 1時間の断食と2時間の給餌。そして平均Cマックス。 129±20.3 nmol / Lの絶食と98.7±18.6 nmol / Lの摂食)ですが、吸収の程度(AUC)は変化していません。. 吸収率への小さな影響は臨床的に関連があるとは見なされないため、食事時間に関係なくレトロゾールを摂取することができます。.
分布。
レトロゾールの血漿タンパク質結合は、主にアルブミン(55%)に対して約60%です。. 赤血球中のレトロゾールの濃度は、血漿中の濃度の約80%です。. 2.5 mgの投与後。 14C標識レトロゾール、血漿中の放射能の約82%は変化のない化合物でした。. したがって、代謝産物への全身曝露は低い。. レトロゾールは急速にそして広範囲に組織に分布しています。. 定常状態での分布の見かけの体積は、約1.87±0.47 l / kgです。.
生体内変化。
薬理学的に不活性なカルビノール代謝物への代謝クリアランスは、レトロゾール(CL。m = 2.1 l / h)が、肝臓の血流(約90 l / h)と比較すると比較的遅い。. シトクロムP450アイソザイム3A4および2A6は、レトロゾールをこの代謝物に変換できることがわかりました。. 軽度の未確認の代謝産物の形成と直接的な腎排 ⁇ および ⁇ 便排 ⁇ は、レトロゾールの全体的な除去において小さな役割しか果たしません。. 2.5 mgの投与後2週間以内。 14健康な閉経後のボランティアにC標識されたレトロゾール、放射能の88.2±7.6%が尿から、3.8±0.9%が ⁇ 便から回収されました。. 216時間まで尿中に回収された放射能の少なくとも75%(用量の84.7±7.8%)は、カルビノール代謝物のグルクロニドに起因し、約9%は2つの未確認の代謝物に起因し、6%は変化しないレトロゾールに起因しました。.
除去。
血漿中の見かけの終末消失半減期は約2〜4日です。. 2.5 mgの定常状態の毎日の投与後、2〜6週間以内に到達します。. 定常状態での血漿濃度は、2.5 mgの単回投与後に測定された濃度の約7倍です。, 一方、それらは、単回投与後に測定された濃度から予測される定常状態値よりも1.5〜2倍高い。, 2.5 mgの毎日の投与時のレトロゾールの薬物動態にわずかな非線形性を示します。. 定常状態レベルは長期にわたって維持されるため、レトロゾールの継続的な蓄積は発生しないと結論付けることができます。.
直線性/非線形性。
レトロゾールの薬物動態は、10 mgまでの単回経口投与後(用量範囲:0.01〜30 mg)および1日投与後の最大1.0 mg(用量範囲:0.1〜5 mg)の用量比例でした。. 30 mgの単回経口投与後、AUC値がわずかに比例して増加しました。. 用量の過剰比例は、代謝排 ⁇ プロセスの飽和の結果である可能性があります。. 試験したすべての投与計画(毎日0.1〜5.0 mg)で1〜2か月後に安定したレベルに達しました。.
特別な人口。
高齢者。
年齢はレトロゾールの薬物動態に影響を与えませんでした。.
腎障害。
腎機能の程度が異なる19人のボランティア(24時間クレアチニンクリアランス9〜116 ml / min)を対象とした研究では、2.5 mgの単回投与後にレトロゾールの薬物動態への影響は見られませんでした。. レトロゾールに対する腎障害の影響を評価する上記の研究に加えて、2つの重要な研究(研究AR / BC2および研究AR / BC3)のデータに対して共変量分析が行われました。. 計算されたクレアチニンクリアランス(CLcr)[AR / BC2研究範囲:19〜187 mL / min;研究AR / BC3の範囲:10〜180 mL / min]は、定常状態(Cmin)でのレトロゾール血漿トラフレベル間に統計的に有意な関連を示しませんでした。. さらに、セカンドライン転移性乳がんにおけるAR / BC2試験およびAR / BC3試験のデータは、CLcrに対するレトロゾールの悪影響または腎機能の障害の証拠を示さなかった。.
したがって、腎機能障害(CLcr> 10 mL / min)の患者には用量調整は必要ありません。. 腎機能の重度の障害がある患者では、ほとんど情報がありません(CLcr <10 mL / min)。.
肝障害。
肝機能の程度が異なる被験者を対象とした同様の研究では、中等度の肝機能障害のあるボランティアの平均AUC値(Child-Pugh B)は、通常の被験者よりも37%高くなりましたが、機能障害のない被験者に見られる範囲内です。. 肝硬変および重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の男性8人の被験者を単回経口投与した後のレトロゾールの薬物動態を健康なボランティア(N = 8)、AUCおよびt。½ それぞれ95%と187%増加しました。. したがって、LetroHEXALは、重度の肝機能障害のある患者に注意して、個々の患者のリスク/利益を考慮した後に投与する必要があります。.
標準的な動物種で行われたさまざまな前臨床安全性研究では、全身性または標的臓器毒性の証拠はありませんでした。.
LetroHEXALは、2000 mg / kgまで曝露されたげっ歯類で低度の急性毒性を示しました。. イヌでは、LetroHEXALが100 mg / kgで中程度の毒性の兆候を引き起こしました。.
12か月までのラットおよびイヌでの反復投与毒性試験では、観察された主な所見は化合物の薬理作用に起因する可能性があります。. 副作用なしレベルは、両方の種で0.3 mg / kgでした。.
LetroHEXALを雌ラットに経口投与すると、交配と妊娠の比率が低下し、着床前の損失が増加しました。.
どちらも。 in vitro。 と。 in vivo。 LetroHEXALの変異原性の可能性を調査したところ、遺伝毒性の兆候は見られませんでした。.
104週間のラット発がん性試験では、雄ラットで治療関連腫瘍は認められなかった。. 雌ラットでは、LetroHEXALのすべての用量で良性および悪性の乳房腫瘍の発生率の低下が見つかりました。.
104週間のマウス発がん性試験では、雄マウスでは治療関連腫瘍は認められなかった。. 雌マウスでは、LetroHEXAL試験のすべての用量で、良性卵巣 ⁇ 粒膜細胞腫瘍の発生率の一般的な用量関連の増加が観察されました。. これらの腫瘍は、エストロゲン合成の薬理学的阻害に関連していると考えられており、循環エストロゲンの減少に起因するLHの増加が原因である可能性があります。.
LetroHEXALは、臨床的に関連する用量での経口投与後の妊娠中のラットおよびウサギにおいて胚毒性および胎児毒性でした。. 生きている胎児のラットでは、ドーム型の頭や ⁇ 部/中枢椎骨融合などの胎児奇形の発生率が増加しました。. ウサギでは胎児奇形の発生率の増加は見られませんでした。. これが薬理学的特性の間接的な結果(エストロゲン生合成の阻害)であったのか、直接的な薬物効果であったのかは不明です。.
前臨床観察は、動物実験から得られた人間使用のための唯一の安全上の懸念である、認められた薬理作用に関連するものに限定されました。.
標準的な動物種で行われたさまざまな前臨床安全性研究では、全身性または標的臓器毒性の証拠はありませんでした。.
レトロゾールは、2000 mg / kgまで暴露されたげっ歯類で低度の急性毒性を示した。. イヌでは、レトロゾールが100 mg / kgで中程度の毒性の兆候を引き起こしました。.
12か月までのラットおよびイヌでの反復投与毒性試験では、観察された主な所見は化合物の薬理作用に起因する可能性があります。. 副作用なしレベルは、両方の種で0.3 mg / kgでした。.
レトロゾールを雌ラットに経口投与すると、交配と妊娠の比率が低下し、着床前の損失が増加しました。.
どちらも。 in vitro。 と。 in vivo。 レトロゾールの変異原性の可能性を調査したところ、遺伝毒性の兆候は見られませんでした。.
104週間のラット発がん性試験では、雄ラットで治療関連腫瘍は認められなかった。. 雌ラットでは、すべての用量のレトロゾールで良性および悪性の乳腺腫瘍の発生率の低下が見られました。.
104週間のマウス発がん性試験では、雄マウスでは治療関連腫瘍は認められなかった。. 雌マウスでは、試験したすべての用量のレトロゾールで、良性卵巣 ⁇ 粒膜細胞腫瘍の発生率の一般的な用量関連の増加が観察されました。. これらの腫瘍は、エストロゲン合成の薬理学的阻害に関連していると考えられており、循環エストロゲンの減少に起因するLHの増加が原因である可能性があります。.
レトロゾールは、臨床的に関連する用量での経口投与後、妊娠中のラットおよびウサギにおいて胚毒性および胎児毒性でした。. 生きている胎児のラットでは、ドーム型の頭や ⁇ 部/中枢椎骨融合などの胎児奇形の発生率が増加しました。. ウサギでは胎児奇形の発生率の増加は見られませんでした。. これが薬理学的特性の間接的な結果(エストロゲン生合成の阻害)であったのか、直接的な薬物効果であったのかは不明です。.
前臨床観察は、動物実験から得られた人間使用のための唯一の安全上の懸念である、認められた薬理作用に関連するものに限定されました。.
該当なし。.
未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.
廃棄に関する特別な要件はありません。.
However, we will provide data for each active ingredient
