コンポーネント：
治療オプション：
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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大人。
運動能力を向上させるための、WHO機能クラスIIおよびIIIに分類された肺動脈高血圧症の成人患者の治療。. 有効性は、原発性肺高血圧症および結合組織疾患に関連する肺高血圧症で示されています。.
小児集団。
肺動脈高血圧症の1歳から17歳の小児患者の治療。. 運動能力または肺血行動態の改善に関する有効性は、先天性心疾患に関連する原発性肺高血圧症および肺高血圧症で示されています。.
EREQは勃起不全の成人男性に適応されます。これは、満足のいく性的パフォーマンスに十分な陰茎勃起を達成または維持できないことです。.
EREQを効果的にするには、性的刺激が必要です。.
治療は、肺動脈高血圧症の治療に経験のある医師のみが開始および監視する必要があります。. EREQ治療にもかかわらず臨床的悪化の場合、代替療法を検討する必要があります。.
ポソロジー。
大人。
推奨用量は1日3回20mg(TID)です。. 医師は、EREQの服用を忘れた患者に、できるだけ早く服用し、その後通常の服用を続けるようにアドバイスする必要があります。. 患者は逃した用量を補うために二重用量を服用すべきではありません。.
小児集団(1年から17年)。
1歳から17歳までの小児患者の場合、20 kgの患者の推奨用量は1日3回10 mg(1 mlの再構成懸 ⁇ 液)であり、20 kgを超える患者の場合、20 mg(2 mlの再構成懸 ⁇ 液) )1日3回.1)。.
他の医薬品を使用している患者。
一般に、用量調整は、慎重なベネフィットリスク評価の後にのみ投与する必要があります。. CYP3A4インデューサーと同時投与する場合は、シルデナフィルの用量調整が必要になることがあります。.
特別な人口。
高齢者(> 65歳)。
高齢患者では用量調整は必要ありません。. 歩行距離6分で測定される臨床効果は、高齢患者では少なくなる可能性があります。.
腎障害。
重度の腎障害(クレアチニンクリアランス<30 ml / min。). 治療が十分に許容されない場合にのみ、慎重なベネフィットリスク評価の後に、1日2回20 mgへの下方用量調整を検討する必要があります。.
肝障害。
肝障害のある患者では、初期用量の調整は必要ありません(Child-PughクラスAおよびB)。. 治療が十分に許容されない場合にのみ、慎重なベネフィットリスク評価の後に、1日2回20 mgへの下方用量調整を検討する必要があります。.
EREQは、重度の肝機能障害(Child-PughクラスC)の患者には禁 ⁇ です。.
小児集団。
1歳未満の子供におけるEREQの安全性と有効性は確立されていません。. 利用可能なデータはありません。.
治療の中止。
限られたデータは、EREQの突然の中止が肺動脈高血圧症のリバウンド悪化と関連していないことを示唆しています。. ただし、離脱中に突然の臨床的悪化が発生する可能性を回避するために、段階的な線量減少を検討する必要があります。. 中止期間中は、強化された監視が推奨されます。.
投与方法。
経口懸 ⁇ 液用のEREQ粉末は、経口使用のみです。. 構成された経口懸 ⁇ 液(白色のブドウ風味の経口懸 ⁇ 液)は、食事の有無にかかわらず、約6〜8時間離して服用する必要があります。.
必要な用量を抜く前に、最低10秒間ボトルを激しく振ってください。.
ポソロジー。
大人での使用。
推奨用量は、性行為の約1時間前に必要に応じて50 mgを摂取します。. 有効性と忍容性に基づいて、用量を100 mgに増やすか、25 mgに減らすことができます。. 最大推奨用量は100 mgです。. 最大推奨投与頻度は1日1回です。. EREQを食物と一緒に摂取すると、空腹状態と比較して活動の開始が遅れることがあります。.
特別な人口。
高齢者。
高齢患者(> 65歳)では、投与量の調整は必要ありません。.
腎障害。
「成人での使用」に記載されている推奨投与量は、軽度から中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス= 30-80 mL / min)の患者に適用されます。.
シルデナフィルのクリアランスは、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では減少するため、25 mgの用量を検討する必要があります。. 有効性と忍容性に基づいて、必要に応じて用量を段階的に50 mgから最大100 mgまで増やすことができます。.
肝障害。
シルデナフィルのクリアランスは、肝機能障害のある患者では減少するため(例:. 肝硬変)25 mgの用量を検討する必要があります。. 有効性と忍容性に基づいて、必要に応じて用量を段階的に50 mgから最大100 mgまで増やすことができます。.
小児集団。
EREQは18歳未満の個人には表示されません。.
他の医薬品を服用している患者での使用。
シルデナフィルとの併用投与が推奨されないリトナビルを除いて、CYP3A4阻害剤との併用治療を受けている患者では、25 mgの開始用量を検討する必要があります。.
アルファブロッカー治療を受けている患者で姿勢性低血圧を発症する可能性を最小限に抑えるために、シルデナフィル治療を開始する前に、アルファブロッカー療法で患者を安定させる必要があります。. さらに、25 mgの用量でのシルデナフィルの開始を検討する必要があります。.
投与方法。
経口使用。.
硝酸塩の降圧効果による、一酸化窒素ドナー(亜硝酸アミルなど)または硝酸塩との任意の形態の同時投与。.
シルデナフィルを含むPDE5阻害剤とリオシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤の同時投与は、症候性低血圧につながる可能性があるため禁 ⁇ です。.
CYP3A4阻害剤の中で最も強力なもの(ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビルなど)との併用。.
このエピソードが以前のPDE5阻害剤への曝露と関連していたかどうかに関係なく、非動脈炎性前部虚血性視神経障害(NAION)のために片方の目が失われている患者。.
シルデナフィルの安全性は、以下の患者のサブグループでは研究されていないため、その使用は禁 ⁇ です。
重度の肝機能障害、。
脳卒中または心筋 ⁇ 塞の最近の歴史、。
開始時の重度の低血圧(血圧<90/50 mmHg)。.
一酸化窒素/環状グアノシン一リン酸(cGMP)経路に対する既知の影響と一致して、シルデナフィルは硝酸塩の降圧効果を増強し、一酸化窒素ドナー(亜硝酸アミルなど)または任意の形態の硝酸塩との同時投与を促進することが示されましたしたがって禁 ⁇ です。.
シルデナフィルを含むPDE5阻害剤とリオシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤の同時投与は、症候性低血圧につながる可能性があるため禁 ⁇ です。.
シルデナフィルを含む勃起不全の治療のための薬剤は、性行為がお勧めできない男性には使用しないでください(例:. 不安定狭心症や重度の心不全などの重度の心血管障害のある患者)。.
EREQは、このエピソードが以前のPDE5阻害剤への曝露と関連していたかどうかに関係なく、非動脈炎性前部虚血性視神経障害(NAION)のために片方の目が見えなくなった患者には禁 ⁇ です。.
シルデナフィルの安全性は、以下の患者のサブグループでは研究されていないため、その使用は禁 ⁇ です:重度の肝機能障害、低血圧(血圧<90/50 mmHg)、脳卒中または心筋 ⁇ 塞の最近の病歴、および既知の遺伝性変性網膜など。 網膜色素変性症。 (これらの患者の少数派は網膜ホスホジエステラーゼの遺伝性疾患を持っています)。.
EREQの有効性は、重度の肺動脈高血圧症(機能クラスIV)の患者では確立されていません。. 臨床状況が悪化した場合は、疾患の重 ⁇ な段階で推奨される治療法(エポプロステノールなど)を検討する必要があります。. シルデナフィルの利益とリスクのバランスは、WHO機能クラスIの肺動脈高血圧症であると評価された患者では確立されていません。.
シルデナフィルを用いた研究は、PAHの一次(特発性)、結合組織病関連、または先天性心疾患関連型に関連する肺動脈高血圧症の形で行われています。他の形態のPAHでのシルデナフィルの使用は推奨されません。.
長期小児延長研究では、推奨用量よりも高い用量を投与された患者で死亡の増加が観察されました。.
網膜色素変性症。
シルデナフィルの安全性は、次のような遺伝性変性網膜障害が知られている患者では研究されていません。 網膜色素変性症。 (これらの患者の少数派は網膜ホスホジエステラーゼの遺伝性疾患を持っています)したがって、その使用は推奨されません。.
血管拡張作用。
シルデナフィルを処方する場合、医師は、特定の基礎疾患を持つ患者がシルデナフィルの軽度から中等度の血管拡張効果によって悪影響を受ける可能性があるかどうかを慎重に検討する必要があります。たとえば、低血圧の患者、体液枯渇の患者、重度の左心室流出閉塞または自律神経機能障害です。.
心血管リスク因子。
男性の勃起不全に対するシルデナフィルの市販後の経験では、心筋 ⁇ 塞、不安定狭心症、突然の心臓死、心室性不整脈、脳血管出血、一過性虚血発作、高血圧および低血圧を含む深刻な心血管イベントが、シルデナフィル。. これらの患者のすべてではありませんが、ほとんどに既存の心血管リスク因子がありました。. 多くのイベントは性交中または性交直後に発生すると報告され、いくつかは性行為なしのシルデナフィルの使用直後に発生すると報告されました。. これらのイベントがこれらの要因に直接関連しているか、他の要因に関連しているかを判断することはできません。.
持続勃起症。
シルデナフィルは、陰茎の解剖学的変形(角化、海綿体線維症、ペイロニー病など)のある患者、または持続勃起症になりやすい状態( ⁇ 状赤血球貧血、多発性骨髄腫、白血病など)のある患者には注意して使用する必要があります)。.
勃起と持続勃起症の長期化は、市販後の経験でシルデナフィルと報告されています。. 勃起が4時間以上続く場合、患者は直ちに医療援助を求める必要があります。. 持続勃起症がすぐに治療されない場合、陰茎組織の損傷と効力の永久的な喪失が生じる可能性があります。.
⁇ 状赤血球貧血の患者における血管閉塞性危機。
シルデナフィルは、 ⁇ 状赤血球貧血に続発する肺高血圧症の患者には使用しないでください。. 臨床試験では、入院を必要とする血管閉塞性危機のイベントが、この研究の早期終了につながるプラセボを投与された患者よりもEREQを投与された患者によってより一般的に報告されました。.
ビジュアルイベント。
シルデナフィルおよび他のPDE5阻害剤の摂取に関連して、視覚障害のケースが自然に報告されています。. まれな状態である非動脈炎性前部虚血性視神経障害の症例は、シルデナフィルおよび他のPDE5阻害剤の摂取に関連した自然発生的および観察的研究で報告されています。. 突然の視覚障害が発生した場合は、治療を直ちに中止し、代替治療を検討する必要があります。.
アルファブロッカー。
シルデナフィルをアルファブロッカーを服用している患者に投与する場合は、同時投与により感受性の高い人に症候性低血圧が生じる可能性があるため、注意が必要です。. 姿勢性低血圧の発症の可能性を最小限に抑えるために、患者はシルデナフィル治療を開始する前に、アルファ遮断薬療法で血行力学的に安定している必要があります。. 医師は、姿勢性低血圧症状が発生した場合の対処法を患者にアドバイスする必要があります。.
出血障害。
ヒト血小板を用いた研究は、シルデナフィルがニトロプルシドナトリウムの抗凝集効果を増強することを示しています。 in vitro。 出血障害または活発な消化性 ⁇ 瘍の患者へのシルデナフィルの投与に関する安全情報はありません。. したがって、シルデナフィルは、慎重なベネフィットリスク評価の後にのみこれらの患者に投与されるべきです。.
ビタミンK ⁇ 抗薬。
肺動脈高血圧症患者では、すでにビタミンK ⁇ 抗薬を使用している患者、特に結合組織疾患に続発する肺動脈高血圧症の患者でシルデナフィルが開始されると、出血のリスクが高まる可能性があります。.
静脈閉塞性疾患。
肺静脈閉塞性疾患に関連する肺高血圧症の患者のシルデナフィルのデータはありません。. しかしながら、生命を脅かす肺水腫の症例は、それらの患者に使用された場合、血管拡張薬(主にプロスタサイクリン)で報告されている。. したがって、肺高血圧症の患者にシルデナフィルを投与すると、肺水腫の兆候が生じた場合は、関連する静脈閉塞性疾患の可能性を検討する必要があります。.
フルクトース不耐性。
粉末にはソルビトールが含まれています。. フルクトース不耐症のまれな遺伝性の問題がある患者は、この薬を服用すべきではありません。.
シルデナフィルとボセンタンの使用。
すでにボセンタン療法を受けている患者におけるシルデナフィルの有効性は決定的に実証されていません。.
他のPDE5阻害剤との併用。
バイアグラを含む他のPDE5阻害剤製品と同時投与した場合のシルデナフィルの安全性と有効性は、PAH患者では研究されておらず、そのような併用は推奨されていません。.
薬理学的治療を検討する前に、勃起不全を診断し、潜在的な根本的な原因を特定するために、病歴と身体検査を実施する必要があります。.
心血管リスク因子。
勃起不全の治療を開始する前に、性的活動に関連するある程度の心臓リスクがあるため、医師は患者の心血管の状態を考慮する必要があります。. シルデナフィルは血管拡張作用があり、血圧が穏やかで一時的な低下を引き起こします。. シルデナフィルを処方する前に、医師は、特定の基礎疾患を持つ患者が、特に性行為と組み合わせて、そのような血管拡張効果によって悪影響を受ける可能性があるかどうかを慎重に検討する必要があります。. 血管拡張薬に対する感受性が高い患者には、左心室流出閉塞がある患者が含まれます(例:.、大動脈弁狭 ⁇ 症、肥厚性閉塞性心筋症)、または血圧の自律神経制御が著しく損なわれているとして現れる多系統 ⁇ 縮のまれな症候群の人。.
EREQは硝酸塩の降圧効果を増強します。.
心筋 ⁇ 塞、不安定狭心症、突然心臓死、心室性不整脈、脳血管出血、一過性虚血発作、高血圧および低血圧などの深刻な心血管イベントが、EREQの使用と時間的に関連して市販後に報告されています。これらの患者のすべてではありませんが、ほとんどに既存の心血管リスク因子がありました。. 多くのイベントは性交中または性交直後に発生すると報告され、いくつかは性行為なしのEREQの使用直後に発生すると報告されました。. これらのイベントがこれらの要因に直接関連しているか、他の要因に関連しているかを判断することはできません。.
持続勃起症。
勃起不全の治療薬。, シルデナフィルを含む。, ペニスの解剖学的変形がある患者では注意して使用する必要があります。 (角化など。, 海綿体線維症またはペイロニー病。) または、持続勃起症になりやすい状態にある患者。 ( ⁇ 状赤血球貧血など。, 多発性骨髄腫または白血病。).
勃起と持続勃起症の長期化は、市販後の経験でシルデナフィルと報告されています。. 勃起が4時間以上続く場合、患者は直ちに医療援助を求める必要があります。. 持続勃起症がすぐに治療されない場合、陰茎組織の損傷と効力の永久的な喪失が生じる可能性があります。.
他のPDE5阻害剤または勃起不全のための他の治療との併用。
シルデナフィルと他のPDE5阻害剤の組み合わせの安全性と有効性、またはシルデナフィル(REVATIO)を含む他の肺動脈高血圧症(PAH)治療、または勃起不全の他の治療法は研究されていません。. したがって、そのような組み合わせの使用は推奨されません。.
ビジョンへの影響。
シルデナフィルおよび他のPDE5阻害剤の摂取に関連して、視覚障害のケースが自然に報告されています。. まれな状態である非動脈炎性前部虚血性視神経障害の症例は、シルデナフィルおよび他のPDE5阻害剤の摂取に関連した自然発生的および観察的研究で報告されています。. 患者は、突然の視覚障害が発生した場合、EREQの服用を中止し、直ちに医師に相談する必要があることを通知する必要があります。.
リトナビルとの併用。
シルデナフィルとリトナビルの併用投与は推奨されません。.
アルファブロッカーとの併用。
シルデナフィルをアルファブロッカーを服用している患者に投与する場合は注意が必要です。同時投与により、感受性の高い少数の個人に症候性低血圧が生じる可能性があるためです。. これは、シルデナフィル投与後4時間以内に発生する可能性が最も高いです。. 姿勢性低血圧の発症の可能性を最小限に抑えるために、患者はシルデナフィル治療を開始する前にアルファ遮断薬療法で血行力学的に安定している必要があります。. 25 mgの用量でのシルデナフィルの開始を検討する必要があります。. さらに、医師は姿勢性低血圧症状が発生した場合に何をすべきかを患者にアドバイスする必要があります。.
出血への影響。
ヒト血小板を用いた研究は、シルデナフィルがニトロプルシドナトリウムの抗凝集効果を増強することを示しています。 in vitro。 出血障害または活発な消化性 ⁇ 瘍の患者へのシルデナフィルの投与に関する安全情報はありません。. したがって、シルデナフィルは、慎重なベネフィットリスク評価の後にのみこれらの患者に投与されるべきです。.
タブレットのフィルムコーティングには乳糖が含まれています。. EREQは、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある男性には投与しないでください。.
女性。
EREQは女性による使用は示されていません。.
EREQは、機械を運転して使用する能力に中程度の影響を与えます。.
シルデナフィルを用いた臨床試験ではめまいと視力の変化が報告されているため、運転または機械を使用する前に、患者はEREQの影響をどのように受けるかを認識しておく必要があります。.
機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。.
シルデナフィルを用いた臨床試験ではめまいと視力の変化が報告されているため、機械を運転または操作する前に、患者はEREQにどのように反応するかを認識しておく必要があります。.
安全プロファイルの概要。
肺動脈高血圧症におけるEREQの重要なプラセボ対照試験では、合計207人の患者がEREQの20 mg、40 mg、または80 mg TID用量に無作為化され、治療され、70人の患者がプラセボに無作為化されました。. 治療期間は12週間でした。. 20 mg、40 mg、80 mg TIDの用量でのシルデナフィル治療患者の中止の全体的な頻度は、プラセボの2.9%と比較して、それぞれ2.9%、3.0%、8.5%でした。. 重要な研究で治療された277人の被験者のうち、259人が長期延長研究に参加しました。. 1日3回80 mgまでの用量(1日3回の推奨用量の20 mgの4倍)を投与し、3年後、研究治療を受けた183人の患者の87%がEREQ 80 mg TIDを投与されました。
肺動脈高血圧症の静脈内エポプロステノールの補助としてのEREQのプラセボ対照試験。, 合計134人の患者がEREQで治療されました。 (20 mgから始まる固定滴定。, 40 mg、次に80 mg。, 許容されるように1日3回。) エポプロステノール。, 131人の患者がプラセボとエポプロステノールで治療されました。. 治療期間は16週間でした。. 有害事象によるシルデナフィル/エポプロステノール治療患者の中止の全体的な頻度は、プラセボ/エポプロステノール治療患者の10.7%と比較して5.2%でした。. シルデナフィル/エポプロステノール群でより頻繁に発生した新たに報告された副作用は、眼球充血、視力障害、鼻づまり、寝汗、腰痛、口渇でした。. 既知の副作用頭痛、紅潮、四肢の痛み、浮腫は、プラセボ/エポプロステノール治療患者と比較して、シルデナフィル/エポプロステノール治療患者でより高い頻度で認められました。. 最初の研究を完了した被験者のうち、242人が長期延長研究に参加しました。. 80 mg TIDまでの用量が投与され、3年後、研究治療を受けた133人の患者の68%がEREQ 80 mg TIDを投与されました。
2プラセボ対照試験では、有害事象は一般に軽度から中等度の重症度でした。. プラセボと比較してEREQで発生した最も一般的に報告された副作用(10%以上)は、頭痛、紅潮、消化不良、下 ⁇ 、および四肢の痛みでした。.
副作用の表のリスト。
EREQ治療を受けた患者の1%以上で発生し、より頻繁であった副作用。 (> 1%の違い。) 重要な研究または肺動脈高血圧症の両方のプラセボ対照研究のEREQ結合データセットにおけるEREQについて。, 20の用量で。, 40または80 mg TIDは、クラスと周波数のグループ化によって以下の表にリストされています。 (非常に一般的です。 (> 1/10。) 一般的な。 (> 1/100から<1/10。) 珍しい。 (> 1/1000からâ ⁇ ¤1/100。) 知られていない。 (利用可能なデータから推定することはできません。). 各周波数グループ内で、重症度が低下する順に副作用が現れます。.
市販後の経験からのレポートはイタリック体に含まれています。.
| MedDRAシステムオルガンクラス(V.14.0)。 | 副作用。 |
| 感染症と寄生虫症。 | |
| 共通。 | 蜂巣炎、インフルエンザ、気管支炎、副鼻腔炎、鼻炎、胃腸炎。 |
| 血液およびリンパ系障害。 | |
| 共通。 | 貧血。 |
| 代謝と栄養障害。 | |
| 共通。 | 体液貯留。 |
| 精神障害。 | |
| 共通。 | 不眠症、不安。 |
| 神経系障害。 | |
| 非常に一般的です。 | 頭痛。 |
| 共通。 | 片頭痛、振戦、感覚異常、 ⁇ 熱感、知覚鈍麻。 |
| 眼疾患。 | |
| 共通。 | 網膜出血、視覚障害、視力障害、恐怖症、クロマトプシア、チアノプシア、目の刺激、眼の充血。 |
| 珍しい。 | 視力が低下し、複視、目の異常な感覚。 |
| 知られていない。 | 非動脈炎性前部虚血性視神経障害(NAION)*、網膜血管閉塞*、視野欠損*。 |
| 耳と迷路の障害。 | |
| 共通。 | めまい。 |
| 知られていない。 | 突然の難聴。 |
| 血管障害。 | |
| 非常に一般的です。 | フラッシング。 |
| 知られていない。 | 低血圧。 |
| 呼吸器、胸部および縦隔障害。 | |
| 共通。 | 鼻血、咳、鼻づまり。 |
| 胃腸障害。 | |
| 非常に一般的です。 | 下 ⁇ 、消化不良。 |
| 共通。 | 胃炎、胃食道逆流症、 ⁇ 、腹部膨満、口渇。 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | |
| 共通。 | 脱毛症、紅斑、寝汗。 |
| 知られていない。 | 発疹。 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | |
| 非常に一般的です。 | 四肢の痛み。 |
| 共通。 | 筋肉痛、腰痛。 |
| 腎および尿路障害。 | |
| 珍しい。 | 血尿。 |
| 生殖器系と乳房障害。 | |
| 珍しい。 | 陰茎出血、血小板症、女性化乳房。 |
| 知られていない。 | 持続勃起症、勃起が増加しました。 |
| 一般的な障害と投与部位の状態。 | |
| 共通。 | 発熱。 |
*これらの有害事象/反応は、男性の勃起不全(MED)の治療のためにシルデナフィルを服用している患者で報告されています。.
小児集団。
肺動脈高血圧症の1〜17歳の患者を対象としたEREQのプラセボ対照試験。, 合計174人の患者が1日3回、どちらか低い方の治療を受けました。 (20 kgを超える患者では10 mg。; 20 kgの患者は低用量を受けませんでした。) ミディアム。 (8〜20 kgを超える患者では10 mg。; 20〜45 kgを超える患者では20 mg。; 45 kgを超える患者では40 mg。) または高用量。 (8〜20 kgを超える患者では20 mg。; 20〜45 kgを超える患者では40 mg。; 45 kgを超える患者では80 mg。) EREQと60のレジメンはプラセボで治療されました。.
この小児科の研究で見られた副作用プロファイルは、一般的に成人のそれと一貫していた(上記の表を参照)。. 発生した最も一般的な副作用。 (頻度> 1%。) EREQ患者。 (複合線量。) プラセボ患者よりも頻度が1%を超えると、発熱が発生しました。, 上気道感染症。 (それぞれ11.5%。) ⁇ 吐。 (10.9%。) 勃起が増加しました。 (男性の被験者に自発的な陰茎勃起を含む。) 。(9.0%。) 吐き気。, 気管支炎。 (各4.6%。) ⁇ 頭炎。 (4.0%。) rhinorrhoea。 (3.4%。) と肺炎。, 鼻炎。 (それぞれ2.9%。).
短期間のプラセボ対照試験で治療された234人の小児被験者のうち、220人の被験者が長期延長試験に参加しました。. アクティブなシルデナフィル療法を受けている被験者は同じ治療計画を継続しましたが、短期研究のプラセボ群の被験者はランダムにシルデナフィル治療に再割り当てされました。.
短期および長期の研究期間中に報告された最も一般的な副作用は、短期研究で観察されたものと一般的に類似していた。. シルデナフィルで治療された229人の被験者の10%以上で報告されている副作用(長期試験に進行しなかった9人の患者を含む複合用量グループ)は、上気道感染症(31%)、頭痛(26%)、 ⁇ 吐(22 %)、気管支炎(20%)、 ⁇ 頭炎(18%)、発熱(それぞれ). これらの副作用のほとんどは、重症度が軽度から中程度であると考えられていました。.
シルデナフィルを投与された229人の被験者のうち94人(41%)で深刻な有害事象が報告されました。. 深刻な有害事象を報告した94人の被験者のうち、14/55(25.5%)の被験者は低用量群、35/74(47.3%)は中用量群、45/100(45%)は高用量群。. シルデナフィル患者で頻度が1%を超える最も一般的な深刻な有害事象。 (複合線量。) 肺炎でした。 (7.4%。) 心不全。, 肺高血圧症。 (それぞれ5.2%。) 上気道感染症。 (3.1%。) 右心室不全。, 胃腸炎。 (各2.6%。) 失神。, 気管支炎。, 気管支肺炎。, 肺動脈高血圧症。 (各2.2%。) 胸の痛み。, 虫歯。 (各1.7%。) そして心原性ショック。, 胃腸炎ウイルス。, 尿路感染症。 (各1.3%。).
以下の深刻な有害事象は、治療関連、腸炎、けいれん、過敏症、 ⁇ 回症、低酸素症、神経感覚難聴および心室性不整脈であると考えられていました。.
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、www.mhra.gov.uk/yellowcardのイエローカードスキームを介して疑わしい副作用を報告するか、Google PlayまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索するよう求められます。.
安全プロファイルの概要。
EREQの安全性プロファイルは、74の二重盲検プラセボ対照臨床試験の9,570人の患者に基づいています。. シルデナフィルで治療された患者の間の臨床試験で最も一般的に報告された副作用は、頭痛、紅潮、消化不良、鼻づまり、めまい、吐き気、ほてり、視覚障害、チアノプシア、かすみ目でした。.
市販後調査による副作用は、推定期間> 10年をカバーして収集されています。. すべての副作用が販売承認保持者に報告され、安全データベースに含まれているわけではないため、これらの反応の頻度を確実に決定することはできません。.
副作用の表のリスト。
以下の表では、プラセボよりも大きな発生率で臨床試験で発生したすべての医学的に重要な副作用が、システム臓器クラスと頻度(非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100から<1/10)でリストされています)、珍しい(> 1 / 1,000から<1/100)、まれ(> 1 / 10,0から、1 / 1.
各周波数グループ内では、深刻度が低下する順に望ましくない影響が現れます。.
表1:制御された臨床試験でプラセボよりも大きな発生率で報告された医学的に重要な副作用、および市販後調査を通じて報告された医学的に重要な副作用。
| システムオルガンクラス。 | 非常に一般的です。 (> 1/10)。 | 共通。 (> 1/100および<1/10)。 | 珍しい。 (> 1 / 1,000および<1/100)。 | 珍しい。 (> 1 / 10,000および<1 / 1,000)。 |
| 感染症と寄生虫症。 | 鼻炎。 | |||
| 免疫系障害。 | 過敏症。 | |||
| 神経系障害。 | 頭痛。 | めまい。 | 傾眠、。 低感覚。 | 脳血管障害、。 一過性の虚血発作。 発作*、。 発作の再発*、。 失神。 |
| 眼疾患。 | 視覚的な色の歪み**、。 視覚障害、。 視力がぼやけている。 | 流涙障害***、。 目の痛み、。 フォトフォビア、。 フォトプシア、。 眼球高血症、。 視覚的な明るさ。 結膜炎。 | 非動脈炎性前虚血性視神経障害(NAION)*、。* 網膜血管閉塞*、。 網膜出血、。 動脈硬化性網膜症、。 網膜障害、。 緑内障、。 視野欠陥、。 複視、。 視力が低下した。 近視、。 無力症、。 ガラス質フローター、。 アイリス障害、。 散 ⁇ 、。 ハロービジョン、。 眼浮腫、。 目の腫れ、。 眼障害、。 結膜充血、。 目の刺激、。 目の異常な感覚、。 まぶた浮腫、。 強膜変色。 | |
| 耳と迷路の障害。 | めまい、。 耳鳴り。 | 難聴。 | ||
| 心臓障害。 | 頻脈、。 動 ⁇ 。 | 突然の心臓死*、心筋 ⁇ 塞、。 心室性不整脈*、。 心房細動、。 不安定な狭心症。 | ||
| 血管障害。 | フラッシング、。 ほてり。 | 高血圧、。 低血圧。 | ||
| 呼吸器、胸部および縦隔障害。 | 鼻づまり。 | 鼻血、。 副鼻腔の混雑。 | 喉の圧迫感。 鼻水腫、。 鼻乾燥。 | |
| 胃腸障害。 | 吐き気、。 消化不良。 | 胃食道逆流症、。 ⁇ 吐、。 腹痛アッパー。 口渇。 | 知覚鈍麻経口。 | |
| 皮膚および皮下組織障害。 | 発疹。 | スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)*、。* 毒性表皮壊死症(TEN)。 * | ||
| 筋骨格系および結合組織障害。 | 筋肉痛、。 四肢の痛み。 | |||
| 腎および尿路障害。 | 血尿。 | |||
| 生殖器系と乳房障害。 | 陰茎出血、。 持続勃起症*、。 血小板症、。 勃起が増加しました。 | |||
| 一般的な障害と投与部位の状態。 | 胸の痛み、。 疲労、。 暑い。 | 過敏性。 | ||
| 調査。 | 心拍数が増加しました。 |
*市販後調査中にのみ報告されます。
**視覚的な色の歪み:クロロプシア、クロマトプシア、シアノプシア、エリスロプシア、クサントプシア。
***流涙障害:ドライアイ、涙障害、流涙の増加。
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。.
イギリス。
医療専門家は、イエローカードスキームを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 www.mhra.gov.uk/yellowcard。
アイルランド。
医療専門家は、HPRA Pharmacovigilance、アールズフォートテラス、IRL-ダブリン2を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。電話:+353 1 6764971;ファックス:+353 1 6762517。. ウェブサイト:。 www.hpra.ie。;電子メール:。 medsafety@hpra.ie。.
800 mgまでの用量の単回投与ボランティア研究では、副作用は低用量で見られるものと同様でしたが、発生率と重症度は増加しました。. 200 mgの単回投与で、副作用(頭痛、紅潮、めまい、消化不良、鼻づまり、視力変化)の発生率が増加しました。.
過剰摂取の場合、必要に応じて標準的な支援策を採用する必要があります。. シルデナフィルは血漿タンパク質に強く結合しており、尿中に排出されないため、腎透析はクリアランスを加速するとは予想されていません。.
800 mgまでの用量の単回投与ボランティア研究では、副作用は低用量で見られるものと同様でしたが、発生率と重症度は増加しました。. 200 mgの用量は有効性の増加にはつながりませんでしたが、副作用(頭痛、紅潮、めまい、消化不良、鼻づまり、視力変化)の発生率が増加しました。.
過剰摂取の場合、必要に応じて標準的な支援策を採用する必要があります。. シルデナフィルは血漿タンパク質に強く結合しており、尿中に排出されないため、腎透析はクリアランスを加速するとは予想されていません。.
薬物療法グループ: ⁇ 尿器科、勃起不全に使用される薬物、ATCコード:G04BE03。
行動のメカニズム。
シルデナフィルは、cGMPの分解に関与する酵素である環状グアノシン一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)の強力で選択的な阻害剤です。ペニスの海綿体におけるこの酵素の存在とは別に、PDE5は肺血管にも存在します。. したがって、シルデナフィルは肺血管平滑筋細胞内のcGMPを増加させ、 ⁇ 緩をもたらします。. 肺動脈高血圧症の患者では、これは肺血管床の血管拡張を引き起こし、程度は低いものの、体循環の血管拡張につながる可能性があります。.
薬力学的効果。
研究。 in vitro。 シルデナフィルはPDE5に対して選択的であることを示しています。. その効果は、他の既知のホスホジエステラーゼよりもPDE5の方が強力です。. 網膜の光伝達経路に関与するPDE6よりも10倍の選択性があります。. PDE1より80倍、PDE 2、3、4、7、8、9、10、11より700倍以上の選択性があります。. 特に、シルデナフィルは、PDE3よりもPDE5の選択性が4,000倍を超えています。これは、心臓の収縮性の制御に関与するCAMP固有のホスホジエステラーゼアイソフォームです。.
シルデナフィルは全身血圧の軽度で一時的な低下を引き起こし、ほとんどの場合、臨床効果にはつながりません。. 全身性高血圧症の患者に1日3回80 mgを慢性投与した後、収縮期血圧と拡張期血圧のベースラインからの平均変化は、それぞれ9.4 mm Hgと9.1 mm Hgの減少でした。. 肺動脈高血圧症の患者に1日3回80 mgを慢性投与した後、血圧低下の効果が低くなりました(収縮期血圧と拡張期血圧の両方が2 mm Hg低下)。. 1日3回20 mgの推奨用量では、収縮期または拡張期の圧力の低下は見られませんでした。.
健康なボランティアで最大100 mgのシルデナフィルを単回経口投与しても、ECGに臨床的に関連する影響はありませんでした。肺動脈高血圧症の患者に1日3回80 mgを慢性投与した後、ECGに臨床的に関連する影響は報告されていません。.
重度の冠動脈疾患の患者14人におけるシルデナフィルの単回経口100 mg用量の血行力学的効果の研究。 (CAD。) 。(少なくとも1つの冠動脈の70%以上の狭 ⁇ 。) 安静時の収縮期血圧と拡張期血圧は、ベースラインと比較してそれぞれ7%と6%減少しました。. 平均肺収縮期血圧は9%減少しました。. シルデナフィルは心臓の出力に影響を与えず、狭 ⁇ した冠動脈を通る血流を損なうことはありませんでした。.
一部の被験者では、100 mg投与後1時間でファーンズワースマンセル100色相試験を使用して、色差別(青/緑)の軽度で一時的な違いが検出されましたが、投与後2時間後に影響はありませんでした。. この色差別の変化に対する仮定されたメカニズムは、網膜の光伝達カスケードに関与するPDE6の阻害に関連しています。. シルデナフィルは視力やコントラスト感度に影響を与えません。. 早期加齢黄斑変性症(n = 9)が記録された患者の小規模プラセボ対照試験では、シルデナフィル(単回投与、100 mg)は、実施された視覚検査(視力、アムスラーグリッド、色差別シミュレーション)に有意な変化を示しませんでした信号機、ハンフリー周辺、フォトストレス)。.
臨床効果と安全性。
肺動脈高血圧症(PAH)の成人患者における有効性。
無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、原発性肺高血圧症、結合組織疾患に関連するPAH、および先天性心病変の外科的修復後のPAHの278人の患者で実施されました。. 患者は、プラセボ、シルデナフィル20 mg、シルデナフィル40 mg、またはシルデナフィル80 mgの4つの治療グループのいずれかに1日3回無作為化されました。. 無作為化された278人の患者のうち、277人の患者が少なくとも1用量の研究薬を投与されました。. 研究人口は、平均年齢49歳(範囲:18〜81歳)の男性68人(25%)と女性209人(75%)で構成され、ベースライン6分の歩行テスト距離は100〜450メートル(平均: 344メートル)。. 含まれる175人の患者(63%)は原発性肺高血圧症と診断され、84人(30%)は結合組織疾患に関連するPAHと診断され、18人(7%)の患者は先天性心病変の外科的修復後にPAHと診断されました。. ほとんどの患者はWHO機能クラスII(107 / 277、39%)またはIII(160 / 277、58%)で、平均ベースライン6分の歩行距離はそれぞれ378メートルと326メートルでした。クラスI(1 / 277、0.4%)またはIV(9 / 277、3%)の患者は少なかった. 左心室駆出率<45%または左心室短縮率<0.2の患者は研究されていません。.
シルデナフィル(またはプラセボ)は、抗凝固、ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または酸素の組み合わせを含む可能性のある患者のバックグラウンド療法に追加されました。. プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体 ⁇ 抗薬の使用は、追加療法として許可されておらず、アルギニン補給も許可されていませんでした。. 以前にボセンタン療法に失敗した患者は研究から除外されました。.
主要な有効性エンドポイントは、6分の歩行距離(6MWD)での12週目のベースラインからの変化でした。. プラセボ群と比較して、3つのシルデナフィル投与群すべてで6MWDの統計的に有意な増加が観察されました。. 6MWDのプラセボ補正増加は、シルデナフィル20 mg、40 mg、80 mg TIDでそれぞれ45メートル(p <0.0001)、46メートル(p <0.0001)、50メートル(p <0.0001)でした。. シルデナフィルの投与量間に効果に有意差はありませんでした。. ベースラインが6MWD <325 mの患者では、高用量で有効性が改善されました(プラセボ補正による改善は、20 mg、40 mg、80 mgのTIDでそれぞれ58メートル、65メートル、87メートル)。.
WHO機能クラスによって分析すると、20 mgの用量群で6MWDの統計的に有意な増加が観察されました。. クラスIIおよびクラスIIIでは、プラセボ補正された49メートル(p = 0.0007)および45メートル(p = 0.0031)の増加がそれぞれ観察されました。.
6MWDの改善は4週間の治療後に明らかであり、この効果は8週目と12週目に維持されました。. 結果は、病因(一次および結合組織疾患関連PAH)、WHO機能クラス、性別、人種、場所、平均PAPおよびPVRIに従って、サブグループで一般的に一貫していた。
すべてのシルデナフィル用量の患者は、プラセボの患者と比較して、平均肺動脈圧(mPAP)と肺血管抵抗(PVR)の統計的に有意な減少を達成しました。. mPAPによるプラセボ補正治療効果は、シルデナフィル20 mg、40 mg、80 mgで-2.7 mmHg(p = 0.04)、-3.0 mm Hg(p = 0.01)および-5.1 mm Hg(p <0.0001)でした。 TID。. PVRによるプラセボ補正処理効果は-178 dyne.sec/cmでした。5 (p = 0.0051)、-195 dyne.sec / cm。5 (p = 0.0017)および-320 dyne.sec / cm。5 (p <0.0001)シルデナフィル20 mg、40 mgおよび80 mg TIDについてそれぞれ。. PVR中のシルデナフィル20 mg、40 mg、80 mg TIDの12週間での減少率(11.2%、12.9%、23.3%)は、全身血管抵抗(SVR)の減少(7.2%、5.9%)よりも比例して大きかった、14.4%)。. シルデナフィルの死亡率への影響は不明です。.
シルデナフィルの各用量(すなわち、. シルデナフィル20 mg、40 mg、80 mg TIDをそれぞれ投与された被験者の28%、36%、42%は、プラセボと比較して、12週目に少なくとも1つのWHO機能クラスによる改善を示しました(7%)。. それぞれのオッズ比は2.92(p = 0.0087)、4.32(p = 0.0004)および5.75(p <0.0001)でした。.
世間知らずの人口の長期生存データ。
重要な研究に登録された患者は、長期のオープンラベル延長研究に参加する資格がありました。. 3年間で、患者の87%が80 mg TIDの投与を受けていました。重要な研究では合計207人の患者がEREQで治療され、長期生存ステータスは最低3年間評価されました。. この人口では、カプランマイヤーの推定1、2、3年の生存率はそれぞれ96%、91%、82%でした。. 1、2、3年のベースラインでのWHO機能クラスIIの患者の生存率はそれぞれ99%、91%、84%であり、ベースラインでのWHO機能クラスIIIの患者の生存率は94%、90%、81%でした。それぞれ。.
PAHの成人患者における有効性(エポプロステノールと組み合わせて使用 した場合)。
無作為化二重盲検プラセボ対照試験が、静脈内エポプロステノールで安定化されたPAH患者267人を対象に実施されました。. PAH患者には、原発性肺動脈高血圧症(212 / 267、79%)と結合組織疾患に関連するPAH(55 / 267、21%)の患者が含まれていました。. ほとんどの患者はWHO機能クラスII(68 / 267、26%)またはIII(175 / 267、66%)でした。ベースライン時のクラスI(3 / 267、1%)またはIV(16 / 267、6%)の患者は少なかった。少数の患者(5/267、2%)では、WHO機能は不明でした. 静脈内エポプロステノールと組み合わせて使用 すると、患者はプラセボまたはシルデナフィルに無作為化されました(20 mgから40 mg、次に80 mg、1日3回許容)。.
主要な有効性エンドポイントは、徒歩6分の距離にある16週目のベースラインからの変化でした。. 徒歩6分の距離では、プラセボと比較してシルデナフィルの統計的に有意な利点がありました。. シルデナフィルを支持して、平均プラセボ補正距離26メートルの増加が観察されました(95%CI:10.8、41.2)(p = 0.0009)。. ベースライン歩行距離が325メートルを超える患者の場合、治療効果はシルデナフィルを支持して38.4メートルでした。ベースライン歩行距離が325メートル未満の患者の場合、治療効果はプラセボを支持して2.3メートルでした。. 原発性PAH患者の治療効果は31.1メートルでしたが、結合組織疾患に関連するPAH患者の治療効果は7.7メートルでした。. これらのランダム化サブグループ間の結果の違いは、サンプルサイズが限られていることを考慮して、偶然に生じた可能性があります。.
シルデナフィルの患者は、プラセボの患者と比較して、平均肺動脈圧(mPAP)の統計的に有意な減少を達成しました。. シルデナフィルを支持して、-3.9 mmHgの平均プラセボ補正治療効果が観察されました(95%CI:-5.7、-2.1)(p = 0.00003)。. 臨床的悪化までの時間は、無作為化から臨床的悪化イベントの最初の発生までの時間(死亡、肺移植、ボセンタン療法の開始、またはエポプロステノール療法の変更を必要とする臨床的悪化)として定義される二次エンドポイントでした。. シルデナフィルによる治療は、プラセボと比較してPAHの臨床的悪化までの時間を大幅に遅らせました(p = 0.0074)。. シルデナフィル群の8人の被験者(6.0%)と比較して、23人の被験者がプラセボ群(17.6%)で臨床的悪化イベントを経験しました。.
背景エポプロステノール研究における長期生存データ。
エポプロステノール追加治療研究に登録された患者は、長期オープンラベル延長研究に参加する資格がありました。. 3年間で、患者の68%が80 mg TIDの投与を受けていました。最初の研究では合計134人の患者がEREQで治療され、長期生存ステータスは最低3年間評価されました。. この人口では、カプランマイヤーの推定1、2、3年の生存率はそれぞれ92%、81%、74%でした。.
PAHの成人患者の有効性と安全性(ボセンタンと組み合わせて使用 した場合)。
無作為化二重盲検プラセボ対照試験が、最低3か月間ボセンタン療法を受けていたPAH(WHO FC IIおよびIII)の臨床的に安定した103人の被験者で実施されました。. PAH患者には、原発性PAHの患者と結合組織疾患に関連するPAHが含まれていました。. 患者は、ボセンタン(1日2回62.5-125 mg)と組み合わせて、プラセボまたはシルデナフィル(20 mgを1日3回)に無作為化されました。. 主要な有効性エンドポイントは、6MWDの12週目のベースラインからの変化でした。結果は、シルデナフィル間で観察された6MWDのベースラインからの平均変化に有意差がないことを示しています。 (20 mgを1日3回。) プラセボ。 (13.62メートル。 (95%CI:-3.89〜31.12。) および14.08 m。 (95%CI:-1.78〜29.95。) それぞれ。).
結合組織疾患に関連する原発性PAHとPAHの患者の間で6MWDの違いが観察されました。. プライマリPAH(67被験者)の被験者の場合、ベースラインからの平均変化は、シルデナフィルとプラセボ群でそれぞれ26.39 m(95%CI:10.70〜42.08)および11.84 m(95%CI:-8.83〜32.52)でした。. ただし、結合組織疾患に関連するPAHのある被験者(36人の被験者)の場合、ベースラインからの平均変化は-18.32 m(95%CI:-65.66〜29.02)および17.50 m(95%CI:-9.41〜44.41)でした。シルデナフィルとプラセボ群。.
全体として、有害事象は2つの治療グループ間で概ね類似していた(シルデナフィルとボセンタン対. ボセンタンのみ)、そして単剤療法として使用される場合のシルデナフィルの既知の安全性プロファイルと一致しています。.
小児集団。
1〜17歳の合計234人の被験者が、無作為化二重盲検多施設プラセボ対照並行群、用量範囲研究で治療されました。. 被験者(男性38%、女性62%)の体重は8 kgを超え、原発性肺高血圧症(PPH)[33%]、または先天性心疾患に続発するPAH [全身性肺シャント37%、外科的修復30%]。. この裁判で。, 234の63。 (27%。) 患者は7歳未満でした。 (シルデナフィル低用量= 2。; 中用量= 17。; 高用量= 28。; プラセボ= 16。) 234の171。 (73%。) 患者は7歳以上でした。 (シルデナフィル低用量= 40。; 中用量= 38。; 高用量= 49。; プラセボ= 44。). ほとんどの被験者は、ベースラインでWHO機能クラスI(75 / 234、32%)またはII(120 / 234、51%)でした。クラスIII(35 / 234、15%)またはIV(1 / 234、0.4%)の患者は少なかった。少数の患者の場合(3/234、1.3%不明).
患者は特定のPAH療法に夢中になり、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体 ⁇ 抗薬の使用は研究では許可されず、アルギニン補給、硝酸塩、アルファブロッカー、強力なCYP450 3A4阻害剤も許可されませんでした。.
この研究の主な目的は、小児被験者における経口シルデナフィルによる16週間の慢性治療の有効性を評価して、発達的に試験を実施できた被験者の心肺運動試験(CPET)で測定した運動能力を向上させることでした。 = 115)。. 副次的評価項目には、血行力学的モニタリング、症状評価、WHO機能クラス、バックグラウンド治療の変化、生活の質の測定が含まれていました。.
被験者は、低(10 mg)、中(10-40 mg)、または高用量(20-80 mg)のEREQの3つのシルデナフィル治療グループの1つに1日3回投与された、またはプラセボに割り当てられました。. グループ内で投与された実際の投与量は体重に依存していた。. ベースラインで支持医薬品を投与されている被験者(抗凝固剤、ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、酸素)の割合は、シルデナフィル治療群(47.7%)とプラセボ治療群(41.7%)の組み合わせで類似していた。.
主要評価項目は、ピークVOのプラセボ補正パーセンテージの変化でした。2 ベースラインから16週目まで、CPETが合計用量群で評価(表2)。. CPETには、234人中106人(45%)の被験者が評価され、7歳を超え、発達的にテストを実行できる子供で構成されていました。. 7歳未満の子供(シルデナフィルの合計投与量= 47、プラセボ= 16)は、二次エンドポイントに対してのみ評価可能でした。. 消費される酸素の平均ベースラインピーク量(VO。2)値はシルデナフィル治療グループ全体で比較可能であり(17.37〜18.03 ml / kg / min)、プラセボ治療グループではわずかに高かった(20.02 ml / kg / min)。. 主な分析の結果(プラセボと比較した用量群)は統計的に有意ではありませんでした(p = 0.056)(表2を参照)。. 中程度のシルデナフィル用量とプラセボの推定差は11.33%(95%CI:1.72〜20.94)でした(表2を参照)。.
表2:プラセボは、VOのピーク時のベースラインからの変化率を修正しました。2 アクティブな治療グループによって。
| 治療グループ。 | 推定差。 | 95%信頼区間。 |
| 低用量。 (n = 24)。 | 3.81。 | -6.11、13.73。 |
| 中用量。 (n = 26)。 | 11.33。 | 1.72、20.94。 |
| 高用量。 (n = 27)。 | 7.98。 | -1.64、17.60。 |
| 複合線量グループ。 (n = 77)。 | 7.71。 (p = 0.056)。 | -0.19、15.60。 |
プラセボ群のn = 29。
共変量ベースラインピークVOの調整を伴うANCOVAに基づく推定。2、病因と体重群。
用量に関連する改善は、肺血管抵抗指数(PVRI)と平均肺動脈圧(mPAP)で観察されました。. シルデナフィル中用量群と高用量群はどちらも、プラセボと比較してPVRIの減少を示しました。, 18%の。 (95%CI:2%から32%。) および27%。 (95%CI:14%から39%。) それぞれ。; 低用量群はプラセボとの有意差を示さなかった。 (2%の差。). シルデナフィル中用量群と高用量群は、プラセボと比較してベースラインからのmPAP変化をそれぞれ-3.5 mmHg(95%CI:-8.9、1.9)および-7.3 mmHg(95%CI:-12.4、-2.1)と示した。低用量群はプラセボとの差がほとんどなかった(1.6 mmHgの差)。. プラセボを超える3つのシルデナフィル群すべての心臓指数で改善が観察され、低、中、高用量の群でそれぞれ10%、4%、15%でした。.
機能クラスの大幅な改善は、プラセボと比較してシルデナフィルの高用量の被験者でのみ実証されました。. プラセボと比較したシルデナフィルの低、中、高用量群の確率比は、それぞれ0.6(95%CI:0.18、2.01)、2.25(95%CI:0.75、6.69)および4.52(95%CI:1.56)でした。 、13.10)、.
長期延長データ。
短期間のプラセボ対照試験で治療された234人の小児被験者のうち、220人の被験者が長期延長試験に参加しました。. 短期研究でプラセボ群にいた被験者は、シルデナフィル治療にランダムに再割り当てされました。 â ⁇ ¤20 kgの被験者は中用量または高用量群に入り(1:1)、20 kgを超える被験者は低用量、中用量、または高用量群に入った(1:1:1)。. シルデナフィルを投与された合計229人の被験者のうち、低、中、高用量のグループにそれぞれ55、74、100人の被験者がいた。. 短期および長期の研究全体で、個々の被験者の二重盲検の開始からの治療の全体的な期間は、3〜3129日の範囲でした。. シルデナフィル治療群では、シルデナフィル治療期間の中央値は1696日でした(二重盲検でプラセボを投与され、長期延長試験で治療されなかった5人の被験者を除く)。.
ベースライン時の体重が20 kgを超える患者の3年間の生存率のKaplan-Meier推定値は94%でした。, 93%と85%の低さ。, 中用量および高用量群。, それぞれ。; ベースライン時の患者の体重は20 kgです。, 生存率の推定値は、中用量群と高用量群の被験者でそれぞれ94%と93%でした。.
研究の実施中に、治療中であろうと生存フォローアップの一部として報告されたものであろうと、合計42人の死亡が報告されました。. シルデナフィル用量の増加に伴う観察された死亡率の不均衡に基づいて、被験者をより低い用量まで滴定するというデータ監視委員会による決定の前に37人の死亡が発生しました。. これらの37人の死亡のうち、死亡数(%)は、シルデナフィルの低、中、高用量のグループで5/55(9.1%)、10/74(13.5%)、22/100(22%)でした。それぞれ。. その後、さらに5人の死亡が報告されました。. 死因はPAHに関連していた。 PAHの小児患者では、推奨用量を超える用量を使用しないでください。
VOをピークします。2 プラセボ対照試験の開始から1年後に評価されました。. シルデナフィルで治療された被験者のうち、CPET 59/114被験者を発達的に実行できる被験者(52%)は、ピークVOの悪化を示していませんでした。2 シルデナフィルの初めから。. 同様に、シルデナフィルを受けた229人の被験者のうち191人(83%)は、1年間の評価でWHO機能クラスを維持または改善しました。.
薬物療法グループ: ⁇ 尿器科;勃起不全に使用される薬物。. ATCコード:G04B E03。.
行動のメカニズム。
シルデナフィルは勃起不全の経口療法です。. 自然の中で、すなわち. 性的刺激により、陰茎への血流を増加させることにより、障害のある勃起機能を回復します。.
ペニスの勃起の原因となる生理学的メカニズムには、性的刺激中の海綿体における一酸化窒素(NO)の放出が含まれます。. 次に、一酸化窒素が酵素グアニル酸シクラーゼを活性化します。これにより、環状グアノシン一リン酸(cGMP)のレベルが上昇し、海綿体で平滑筋 ⁇ 緩が起こり、血液の流入が可能になります。.
シルデナフィルは、海綿体におけるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)の強力で選択的な阻害剤であり、PDE5がcGMPの分解に関与しています。シルデナフィルには勃起に対する末 ⁇ 作用部位があります。. シルデナフィルは、孤立したヒトコーパス海綿体に直接のリラクタント効果はありませんが、この組織に対するNOのリラクタント効果をさらに高めます。. 性的刺激で発生するようにNO / cGMP経路が活性化されると、シルデナフィルによるPDE5の阻害により、cGMPの海綿体レベルが上昇します。したがって、シルデナフィルが意図した有益な薬理効果を生み出すためには、性的刺激が必要です。.
薬力学的効果。
研究。 in vitro。 シルデナフィルは勃起プロセスに関与しているPDE5に対して選択的であることを示しました。. その効果は、他の既知のホスホジエステラーゼよりもPDE5の方が強力です。. 網膜の光伝達経路に関与するPDE6よりも10倍の選択性があります。. 最大推奨用量では、PDE1より80倍、PDE 2、3、4、7、8、9、10、11より700倍以上の選択性があります。. 特に、シルデナフィルは、PDE3よりもPDE5の選択性が4,000倍を超えています。これは、心臓の収縮性の制御に関与するCAMP固有のホスホジエステラーゼアイソフォームです。.
臨床効果と安全性。
2つの臨床試験は、シルデナフィルが性的刺激に反応して勃起を引き起こす可能性がある投与後の時間枠を評価するために特別に設計されました。. 空腹時患者の陰茎プレチスモグラフィー(RigiScan)研究では、シルデナフィルで60%の硬直性(性交に十分)の勃起を得た人の発症までの時間の中央値は25分(範囲12〜37分)でした。. 別のRigiScan研究では、シルデナフィルは投与後4〜5時間の性的刺激に反応して勃起を起こすことができました。.
シルデナフィルは、血圧の軽度で一時的な低下を引き起こし、ほとんどの場合、臨床効果にはつながりません。. シルデナフィルの100 mg経口投与後の仰 ⁇ 位収縮期血圧の平均最大低下は8.4 mmHgでした。. 仰 ⁇ 位拡張期血圧の対応する変化は5.5 mmHgでした。. これらの血圧の低下は、おそらく血管平滑筋のcGMPレベルの増加による、シルデナフィルの血管拡張効果と一致しています。. 健康なボランティアで最大100 mgのシルデナフィルの単回経口投与は、ECGに臨床的に関連する影響はありませんでした。
重度の冠動脈疾患の患者14人におけるシルデナフィルの単回経口100 mg用量の血行力学的効果の研究。 (CAD。) 。(少なくとも1つの冠動脈の70%以上の狭 ⁇ 。) 安静時の収縮期血圧と拡張期血圧は、ベースラインと比較してそれぞれ7%と6%減少しました。. 平均肺収縮期血圧は9%減少しました。. シルデナフィルは心臓の出力に影響を与えず、狭 ⁇ した冠動脈を通る血流を損なうことはありませんでした。.
二重盲検プラセボ対照運動ストレス試験では、勃起不全と慢性安定狭心症の患者144人を評価し、抗狭心薬(硝酸塩を除く)を定期的に投与しました。. 結果は、狭心症を制限するのに間に合うように、シルデナフィルとプラセボの間に臨床的に関連する違いを示しませんでした。.
一部の被験者では、100 mg投与後1時間でファーンズワースマンセル100色相試験を使用して、色差別(青/緑)の軽度で一時的な違いが検出されましたが、投与後2時間後に影響はありませんでした。. この色差別の変化に対する仮定されたメカニズムは、網膜の光伝達カスケードに関与するPDE6の阻害に関連しています。. シルデナフィルは視力やコントラスト感度に影響を与えません。. 早期加齢黄斑変性症(n = 9)が記録された患者の小規模プラセボ対照試験では、シルデナフィル(単回投与、100 mg)は、実施された視覚検査(視力、アムスラーグリッド、色差別)に有意な変化を示さなかった模 ⁇ 信号、ハンフリー周辺、フォトストレス)。.
健康なボランティアでシルデナフィルを100 mg単回経口投与した後、精子の運動性や形態に影響はありませんでした。.
臨床試験に関する詳細情報。
臨床試験では、シルデナフィルが19〜87歳の8000人以上の患者に投与されました。. 次の患者グループが代表されました:高齢者(19.9%)、高血圧(30.9%)、真性糖尿病(20.3%)、虚血性心疾患(5.8%)、高脂血症(19.8%)、脊髄損傷(0.6 %)、うつ病(5.2%)、前立腺の経尿道切除率(3). 以下のグループは、臨床試験から十分に表現または除外されていませんでした:骨盤手術の患者、放射線療法後の患者、重度の腎機能障害または肝機能障害のある患者、および特定の心血管状態の患者。.
固定用量研究では、治療が勃起を改善したと報告した患者の割合は、プラセボの25%と比較して62%(25 mg)、74%(50 mg)および82%(100 mg)でした。. 対照臨床試験では、シルデナフィルによる中止率は低く、プラセボと同様でした。.
すべての試験で、シルデナフィルの改善を報告した患者の割合は次のとおりです:心因性勃起不全(84%)、混合勃起不全(77%)、有機勃起不全(68%)、高齢者(67%)、糖尿病(59 %)、虚血性心疾患(69%)、高血圧(68%)、TURP(急進的). シルデナフィルの安全性と有効性は長期研究で維持されました。.
小児集団。
欧州医薬品庁は、勃起不全の治療のために小児集団のすべてのサブセットでEREQを使用した研究の結果を提出する義務を放棄しました。.
吸収。
シルデナフィルは急速に吸収されます。. 観察された最大血漿濃度は、空腹時の経口投与から30〜120分(中央値60分)以内に到達します。. 平均絶対経口バイオアベイラビリティは41%(範囲25-63%)です。. シルデナフィル、AUCおよびCの1日3回の経口投与後。マックス。 20-40 mgの用量範囲にわたる用量に比例して増加。. 80 mgを1日3回経口投与した後、シルデナフィルの血漿レベルの用量比例的増加が観察されています。. 肺動脈高血圧症患者では、80 mgを1日3回投与した後のシルデナフィルの経口バイオアベイラビリティは、低用量と比較して平均43%(90%CI:27%-60%)高かった。.
シルデナフィルを食物と一緒に摂取すると、吸収率が低下し、Tの平均遅延が発生します。マックス。 60分の平均とCの平均削減マックス。 ただし、29%の場合、吸収の程度は有意な影響を受けませんでした(AUCは11%減少しました)。.
分布。
シルデナフィルの平均定常状態分布量(Vss)は105 lで、組織への分布を示しています。. 1日3回20 mgの経口投与後、定常状態でのシルデナフィルの平均最大総血漿濃度は約113 ng / mlです。. シルデナフィルとその主要な循環N-デスメチル代謝物は、血漿タンパク質に約96%結合しています。. タンパク質結合は、総薬物濃度とは無関係です。.
生体内変化。
シルデナフィルは、主にCYP3A4(主要ルート)とCYP2C9(マイナールート)の肝ミクロソームアイソザイムによって除去されます。. 主要な循環代謝産物は、シルデナフィルのN-脱メチル化から生じます。. この代謝物は、シルデナフィルとと同様のホスホジエステラーゼ選択性プロファイルを持っています。 in vitro。 PDE5の効力は、親薬物の約50%です。. N-デスメチル代謝物はさらに代謝され、最終半減期は約4時間です。. 肺動脈高血圧症の患者では、N-デスメチル代謝物の血漿濃度は、20 mgを1日3回投与した後のシルデナフィルの血漿中濃度が約72%です(シルデナフィルの薬理効果に対する36%の寄与に変換されます)。. その後の有効性への影響は不明です。.
除去。
シルデナフィルの全身クリアランスは41 l / hで、最終相半減期は3〜5時間です。. 経口または静脈内投与後、シルデナフィルは主に ⁇ 便中の代謝物として排 ⁇ され(投与された経口投与量の約80%)、尿中の程度は低くなります(投与された経口投与量の約13%)。.
特別な患者グループの薬物動態。
高齢者。
健康な高齢者ボランティア(65歳以上)は、シルデナフィルのクリアランスが低下し、健康な若いボランティア(18〜45歳)で見られるものと比較して、シルデナフィルと活性N-デスメチル代謝物の血漿濃度が約90%高くなりました。. 血漿タンパク質結合の年齢差により、遊離シルデナフィル血漿濃度の対応する増加は約40%でした。.
腎不全。
軽度から中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス= 30-80 ml / min)のボランティアでは、50 mgの単回経口投与を受けた後、シルデナフィルの薬物動態は変化しませんでした。. 重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 ml / min)のボランティアでは、シルデナフィルのクリアランスが低下し、AUCとCの平均増加につながりました。マックス。 腎障害のない年齢一致のボランティアと比較して、それぞれ100%と88%。. さらに、N-デスメチル代謝物AUCおよびC。マックス。 腎機能が正常な被験者と比較して、重度の腎機能障害のある被験者では、値がそれぞれ200%と79%大幅に増加しました。.
肝不全。
軽度から中等度の肝硬変(Child-PughクラスAおよびB)のボランティアでは、シルデナフィルのクリアランスが低下し、AUC(85%)およびCが増加しました。マックス。 (47%)肝機能障害のない年齢一致のボランティアと比較。. さらに、N-デスメチル代謝物AUCおよびC。マックス。 肝機能が正常な被験者と比較して、肝硬変の被験者では、値がそれぞれ154%と87%大幅に増加しました。. 肝機能障害が重度の患者におけるシルデナフィルの薬物動態は研究されていません。.
集団薬物動態。
肺動脈高血圧症の患者では、健康なボランティアと比較して、調査された用量範囲20〜80 mgを1日3回20〜50%上回って、平均定常状態濃度が20〜50%高くなりました。. Cが2倍になりました。最小 健康なボランティアと比較。. どちらの調査結果も、健康なボランティアと比較して、肺動脈高血圧症の患者におけるシルデナフィルのクリアランスの低下および/または経口バイオアベイラビリティの向上を示唆しています。.
小児集団。
小児臨床試験に関与した患者におけるシルデナフィルの薬物動態プロファイルの分析から、体重は子供の薬物曝露の良い予測因子であることが示されました。. シルデナフィル血漿濃度の半減期の値は、体重10〜70 kgの範囲で4.2〜4.4時間の範囲と推定され、臨床的に関連があると思われる差異は見られませんでした。. Cマックス。 20 mgのシルデナフィル単回投与後、POは70、20、10 kgの患者でそれぞれ49、104、165 ng / mlと推定されました。. Cマックス。 10 mgのシルデナフィル単回投与後、POは70、20、10 kgの患者でそれぞれ24、53、85 ng / mlと推定されました。. Tマックス。 約1時間と推定され、体重からほぼ独立していた。.
吸収。
シルデナフィルは急速に吸収されます。. 観察された最大血漿濃度は、空腹時の経口投与から30〜120分(中央値60分)以内に到達します。. 平均絶対経口バイオアベイラビリティは41%(範囲25-63%)です。. シルデナフィルAUCおよびCの経口投与後マックス。 推奨用量範囲(25-100 mg)を超える用量に比例して増加。.
シルデナフィルを食物と一緒に摂取すると、吸収率が低下し、平均遅延がtになります。マックス。 60分の平均とCの平均削減マックス。 29%の。.
分布。
分布の平均定常状態体積(Vd)シルデナフィルの場合、組織への分布を示す105 lです。. 100 mgの単回経口投与後、シルデナフィルの平均最大総血漿濃度は約440 ng / mL(CV 40%)です。. シルデナフィル(およびその主要な循環N-デスメチル代謝物)は血漿タンパク質に96%結合しているため、シルデナフィルの平均最大遊離血漿濃度は18 ng / mL(38 nM)になります。. タンパク質結合は、総薬物濃度とは無関係です。.
シルデナフィル(100 mg単回投与)を投与された健康なボランティアでは、投与後90分で0.0002%(平均188 ng)未満の投与量がエジャキュレートに存在しました。.
生体内変化。
シルデナフィルは、主にCYP3A4(主要ルート)とCYP2C9(マイナールート)の肝ミクロソームアイソザイムによって除去されます。. 主要な循環代謝産物は、シルデナフィルのN-脱メチル化から生じます。. この代謝物は、シルデナフィルとと同様のホスホジエステラーゼ選択性プロファイルを持っています。 in vitro。 PDE5の効力は、親薬物の約50%です。. この代謝産物の血漿濃度は、シルデナフィルで見られるものの約40%です。. N-デスメチル代謝物はさらに代謝され、最終半減期は約4時間です。.
除去。
シルデナフィルの全身クリアランスは41 L / hで、最終相半減期は3〜5時間です。. 経口または静脈内投与後、シルデナフィルは主に ⁇ 便中の代謝物として排 ⁇ され(投与された経口投与量の約80%)、尿中の程度は低くなります(投与された経口投与量の約13%)。.
特別な患者グループの薬物動態。
高齢者。
健康な高齢者ボランティア(65歳以上)は、シルデナフィルのクリアランスが低下し、健康な若いボランティア(18〜45歳)で見られるものと比較して、シルデナフィルと活性N-デスメチル代謝物の血漿濃度が約90%高くなりました。. 血漿タンパク質結合の年齢差により、遊離シルデナフィル血漿濃度の対応する増加は約40%でした。.
腎不全。
軽度から中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス= 30-80 mL / min)のボランティアでは、50 mgの単回経口投与を受けた後、シルデナフィルの薬物動態は変化しませんでした。. 平均AUCおよびC。マックス。 N-デスメチル代謝産物のうち、腎機能障害のない同年齢のボランティアと比較して、それぞれ最大126%と最大73%増加しました。. ただし、被験者間のばらつきが高いため、これらの違いは統計的に有意ではありませんでした。. 重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)のボランティアでは、シルデナフィルのクリアランスが低下し、AUCとCの平均増加につながりました。マックス。 腎障害のない年齢一致のボランティアと比較して、それぞれ100%と88%。. さらに、N-デスメチル代謝物AUCおよびC。マックス。 値はそれぞれ200%と79%大幅に増加しました。.
肝不全。
軽度から中等度の肝硬変(Child-Pugh AおよびB)のボランティアでは、シルデナフィルのクリアランスが低下し、AUC(84%)およびCが増加しました。マックス。 (47%)肝機能障害のない年齢一致のボランティアと比較。. 肝機能障害が重度の患者におけるシルデナフィルの薬物動態は研究されていません。.
該当なし。.
該当なし。.
未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.
薬剤師は、患者に調剤する前にEREQ経口懸 ⁇ 液を構成することをお勧めします。.
再構成の指示。
注:。 服用する用量に関係なく、90 ml(3 x 30 ml)の水を使用して、ボトルの内容物を再構成する必要があります。
1。. ボトルをタップして粉末を放出します。.
2。. キャップを外します。.
3。. 計量カップ(カートンに含まれている)をマークされたラインに充填し、ボトルに水を注ぐことにより、30 mlの水を測定します。. カップを使用してさらに30 mlの水を測定し、これをボトルに追加します(図1)。.
4。. キャップを交換し、最低30秒間ボトルを激しく振ります(図2)。.
5。. キャップを外します。.
6。. カップを使用してさらに30 mlの水を測定し、これをボトルに追加します。. 服用している用量に関係なく、常に合計90 ml(3 x 30 ml)の水を追加する必要があります(図3)。.
7。. キャップを交換し、最低30秒間ボトルを激しく振ります(図4)。.
8。. キャップを外します。.
9。. ボトルアダプターをボトルの首に押し込みます(下の図5に示すように)。. アダプターは、経口投与シリンジをボトルから薬で満たすことができるように提供されています。. ボトルのキャップを交換してください。.
10。. 構成すると、粉末は白ブドウ風味の経口懸 ⁇ 液を提供します。. 構成された経口懸 ⁇ 液の有効期限の日付をボトルラベルに記入します(構成された経口懸 ⁇ 液の有効期限の日付は、構成日から30日です)。. 未使用の経口懸 ⁇ 液は廃棄するか、この日付以降に薬剤師に返却してください。.
使用説明書。
1。. 使用前に、構成された経口懸 ⁇ 液の密閉ボトルを最低10秒間激しく振ってください。. キャップを外します(図6)。.
2。. ボトルが直立している間、平らな面に、経口投与シリンジの先端をアダプターに挿入します(図7)。.
3。. 経口投与シリンジを所定の位置に保持しながら、ボトルをひっくり返します。. 経口投与シリンジのプランジャーをゆっくりと引き戻し、投与量をマークする目盛りを付けます(1 mlを引き出すと10 mgの投与量が得られ、2 mlを引き出すと20 mgの投与量が得られます)。. 用量を正確に測定するには、プランジャーの上端を、経口投与シリンジに適切な目盛り付きマークで並べる必要があります(図8)。.
4。. 大きな泡が見られる場合は、プランジャーをゆっくりとシリンジに戻します。. これは薬をボトルに戻します。. 手順3をもう一度繰り返します。.
5。. 経口投与シリンジを所定の位置に保ち、ボトルを直立させます。. ボトルから経口投与シリンジを取り外します。.
6。. 口腔用注射器の先端を口に入れます。. 経口投与シリンジの先端を ⁇ の内側に向けます。. 経口投与シリンジのプランジャーをゆっくりと押し下げます。. すぐに薬を噴出しないでください。. 薬を子供に与える場合は、薬を与える前に、子供が直立して座っているか、または抱かれていることを確認してください(図9)。.
7。. ボトルのキャップを交換し、ボトルアダプターを所定の位置に置きます。. 以下の指示に従って、経口投与シリンジを洗浄します。.
シリンジの洗浄と保管:。
1。. シリンジは、各投与後に洗浄する必要があります。. プランジャーをシリンジから引き出し、両方の部品を水で洗います。.
2。. 2つの部分を乾燥させます。. プランジャーをシリンジに戻します。. 薬と一緒に清潔で安全な場所に保管してください。.
再構成したら、経口懸 ⁇ 液は、各パックに付属の経口投与シリンジを使用してのみ投与する必要があります。. 使用方法の詳細については、患者のリーフレットを参照してください。.
特別な要件はありません。.
