Emvia

-早期ホルモン受容体陽性侵襲性乳がんによる閉経後の女性のアジュバント治療。.

-標準的なアジュバントタモキシフェン療法を5年間受けた閉経後の女性におけるホルモン依存性侵襲性乳がんの拡張アジュバント治療。.

-ホルモン依存性進行乳がんの閉経後の女性での最初の治療。.

-以前に抗エストロゲンで治療された自然または人工的に誘発された閉経後の内分 ⁇ 状態の女性の再発または疾患の進行後の進行した乳がん。.

-ホルモン受容体陽性の閉経後の女性の新アジュバント治療、HER-2陰性乳がん。化学療法は適切ではなく、即時の手術は適応されません。.

ホルモン受容体陰性乳がんの患者では有効性は確立されていません。.

-早期ホルモン受容体陽性侵襲性乳がんによる閉経後の女性のアジュバント治療。.

-標準的なアジュバントタモキシフェン療法を5年間受けた閉経後の女性におけるホルモン依存性侵襲性乳がんの拡張アジュバント治療。.

-ホルモンによる閉経後の女性での最初の治療。 -。 進行乳がん。.

-以前に抗エストロゲンで治療された自然または人工的に誘発された閉経後の内分 ⁇ 状態の女性の再発または疾患の進行後の進行した乳がん。.

-ホルモン受容体陽性の閉経後の女性の新アジュバント治療、HER-2陰性乳がん。化学療法は適切ではなく、即時の手術は適応されません。.

ホルモン受容体陰性乳がんの患者では有効性は確立されていません。.

ポソロジー。

大人と高齢者。

Emviaの推奨用量は1日1回2.5 mgです。. 高齢者では用量調整は必要ありません。.

進行性または転移性乳がんの患者では、腫瘍が進行するまで、エムビアによる治療を継続する必要があります。.

アジュバントおよび拡張アジュバント設定では、Emviaによる治療は5年間、または腫瘍が再発するまでのいずれか早い方の期間継続する必要があります。.

順次治療計画(Emvia 2年後、タモキシフェン3年)もアジュバント採用を検討できます。.

ネオアジュバント環境では、最適な腫瘍減少を達成するために、エムビアによる治療を4〜8か月間継続できます。. 応答が不十分な場合は、Emviaによる治療を中止し、手術を計画するか、患者とのその他の治療オプションを検討する必要があります。.

小児集団。

Emviaは、子供や青年での使用は推奨されません。. 17歳までの子供および青年におけるエムビアの安全性と有効性は確立されていません。. データは限られており、薬量学に関する推奨はできません。.

腎障害。

クレアチニンクリアランスが10 ml /分を超える腎不全患者では、エムビアの用量調整は必要ありません。. クレアチニンクリアランスが10 ml /分未満の腎不全では、データが不十分です。.

肝機能障害。

軽度から中等度の肝不全(Child-Pugh AまたはB)の患者では、Emviaの用量調整は必要ありません。. 重度の肝機能障害のある患者のデータは不十分です。. 重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者は注意深く監視する必要があります。.

適用方法。

エムビアは経口摂取する必要があり、食事の有無にかかわらず服用できます。.

患者が覚えたらすぐに服用し忘れた。. ただし、次の投与時間がほぼある場合(2時間または3時間以内)、忘れた投与はスキップし、患者は通常の投与スケジュールに戻る必要があります。. 全身曝露の不均衡が推奨用量2.5 mgを超える毎日の用量で観察されたため、用量を2倍にすべきではありません。.

ポソロジー。

大人と高齢者。

Emviaの推奨用量は1日1回2.5 mgです。. 高齢者では用量調整は必要ありません。.

進行性または転移性乳がんの患者では、腫瘍が進行するまで、エムビアによる治療を継続する必要があります。.

アジュバントおよび拡張アジュバント設定では、Emviaによる治療は5年間、または腫瘍が再発するまでのいずれか早い方の期間継続する必要があります。.

順次治療計画(レトロゾール2年、タモキシフェン3年)も、アジュバント採用を検討できます。.

ネオアジュバント環境では、最適な腫瘍減少を達成するために、エムビアによる治療を4〜8か月間継続できます。. 応答が不十分な場合は、Emviaによる治療を中止し、手術を計画するか、患者とのその他の治療オプションを検討する必要があります。.

小児集団。

Emviaは、子供や青年での使用は推奨されません。. 17歳までの子供および青年におけるエムビアの安全性と有効性は確立されていません。. データは限られており、薬量学に関する推奨はできません。.

腎障害。

クレアチニンクリアランスが10 ml /分を超える腎不全患者では、エムビアの用量調整は必要ありません。. クレアチニンクリアランスが10 ml /分未満の腎不全では、データが不十分です。.

肝機能障害。

軽度から中等度の肝不全(Child-Pugh AまたはB)の患者では、Emviaの用量調整は必要ありません。. 重度の肝機能障害のある患者のデータは不十分です。. 重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者は注意深く監視する必要があります。.

適用方法。

エムビアは経口摂取する必要があり、食事の有無にかかわらず服用できます。.

患者が覚えたらすぐに服用し忘れた。. ただし、次の投与時間がほぼある場合(2時間または3時間以内)、忘れた投与はスキップし、患者は通常の投与スケジュールに戻る必要があります。. 全身曝露の不均衡が推奨用量2.5 mgを超える毎日の用量で観察されたため、用量を2倍にすべきではありません。.

-閉経前の内分 ⁇ 状態。

-妊娠。

-母乳育児。

更年期障害の状態。

閉経状態が不明確な患者は、Emvia黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)および/またはエストラジオールレベルでの治療を開始する前に測定する必要があります。. 閉経後の内分 ⁇ 状態の女性だけがEmviaを受け取るべきです。.

腎障害。

Emviaは、クレアチニンクリアランスが10 ml /分未満の十分な数の患者では研究されていません。. そのような患者の潜在的なリスク/利益は、エムビアを投与する前に慎重に検討する必要があります。.

肝機能障害。

重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者では、全身曝露と終末半減期は健康なボランティアと比較して約2倍になりました。. したがって、そのような患者は厳格な監督下に置かれるべきです。.

骨の影響。

エムビアは強力なエストロゲン低下剤です。. 骨粗しょう症および/または骨折の病歴がある、または骨粗しょう症のリスクが高い女性は、アジュバントおよびアジュバント治療の開始前に骨ミネラル密度を正式に評価し、エムビアによる治療中および治療後に監視する必要があります。. 骨粗しょう症の治療または予防を開始し、必要に応じて注意深く監視する必要があります。. 患者の安全性プロファイルに応じて、アジュバントの態度については、 ⁇ 次治療計画(Emvia 2年、続いてタモキシフェン3年)も検討できます。.

より多くの警告。

エムビアとタモキシフェンの併用、他の抗エストロゲンまたはエストロゲン含有療法は、これらの物質がエムビアの薬理効果に影響を与える可能性があるため、避ける必要があります。.

錠剤には乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には、Emviaは推奨されません。.

更年期障害の状態。

閉経状態が不明確な患者は、Emvia黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)および/またはエストラジオールレベルでの治療を開始する前に測定する必要があります。. 閉経後の内分 ⁇ 状態の女性だけがEmviaを受け取るべきです。.

腎障害。

Emviaは、クレアチニンクリアランスが10 ml /分未満の十分な数の患者では研究されていません。. そのような患者の潜在的なリスク/利益は、エムビアを投与する前に慎重に検討する必要があります。.

肝機能障害。

重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者では、全身曝露と終末半減期は健康なボランティアと比較して約2倍になりました。. したがって、そのような患者は厳格な監督下に置かれるべきです。.

骨の影響。

エムビアは強力なエストロゲン低下剤です。. 骨粗しょう症および/または骨折の病歴がある、または骨粗しょう症のリスクが高い女性は、アジュバントおよびアジュバント治療の開始前に骨ミネラル密度を正式に評価し、レトロゾールによる治療中および治療後に監視する必要があります。. 骨粗しょう症の治療または予防を開始し、必要に応じて注意深く監視する必要があります。. 患者の安全性プロファイルに応じて、アジュバントの態度については、 ⁇ 次治療計画(レトロゾール2年、タモキシフェン3年)も検討できます。.

より多くの警告。

エムビアとタモキシフェン、他の抗エストロゲンまたはエストロゲン含有療法の併用は、これらの物質がレトロゾールの薬理効果を低下させる可能性があるため、避ける必要があります。.

錠剤には乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には、Emviaは推奨されません。.

安全プロファイルの概要。

Emviaの副作用の頻度は、主に臨床試験のデータに基づいています。.

転移環境でエムビアで治療された患者の約3分の1、アジュバント環境および拡張アジュバント環境での患者の約80%まで、副作用が発生しました。. 副作用のほとんどは治療の最初の週に発生しました。.

臨床試験で最も一般的に報告された副作用は、ほてり、高コレステロール血症、関節痛、疲労、発汗の増加、吐き気でした。.

Emviaで発生する可能性のある重要な追加の副作用は次のとおりです。骨粗しょう症や骨折などの骨格イベントや心血管イベント(脳血管イベントや血栓塞栓イベントを含む)。. これらの副作用の頻度カテゴリーを表1に示します。.

副作用の表形式リスト。

Emviaの副作用の頻度は、主に臨床試験のデータに基づいています。.

表1にリストされている次の副作用は、Emviaの臨床試験および市販後の経験から報告されています。

表1。

副作用は頻度の見出しの下に分類され、最も一般的な最初の規則で、次の規則があります:非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100から<1/10)、異常(> 1/1、000から<1/100)、まれ(> 1 / 10,000-<1/1、非常にまれ. 000)、不明(利用可能なデータから推定することはできません)。.

₁ 転移範囲でのみ報告される副作用。

一部の副作用は、アジュバント治療の設定で特に異なる頻度で報告されています。. 次の表には、エムビア-対タモキシフェン単剤療法および ⁇ 次エムビアタモキシフェン治療療法の有意差に関する情報が含まれています。

マックス。

骨折。

10.2%。

14.7%。

7.2%。

11.4%。

骨粗しょう症。

5.1%。

5.1%。

2.7%。

2.7%。

血栓塞栓性イベント。

2.1%。

3.2%。

3.6%。

4.6%。

心筋 ⁇ 塞。

1.0%。

1.7%。

0.5%。

1.1%。

子宮内膜過形成/子宮内膜がん。

0.2%。

0.4%。

2.3%。

2.9%。

注:「治療中」には、最後の投与から30日が含まれます。. †⁇ いつでもâ€には、研究治療の完了または中止後のフォローアップ期間が含まれます。.

違いは、リスク比と95%の信頼区間に基づいていました。.

マックス。

骨折。

10.0%。

%

7.7%*。

9.7%。

子宮内膜増殖性疾患。

0.7%。

3.4%**。

1.7%**。

高コレステロール血症。

52.5%。

44.2%*。

40.8%*。

ほてり。

37.6%。

41.7%**。

43.9%**。

⁇ 出血。

6.3%。

9.6%**。

12.7%**。

*エムビア単剤療法よりもかなり少ない。

**エムビア単剤療法よりもかなり多い。

注:報告期間は、治療中または治療終了後30日以内です。

選択した副作用の説明。

心臓の副作用。

表2のデータに加えて、エムビアとタモキシフェンの以下の有害事象がアジュバント設定で報告されました(平均治療期間は60か月プラス30日):狭心症、手術が必要(1.0%vs 。. 1.0%);心不全(1.1%vs. 0.6%);高血圧(5.6%対. 5.7%);脳血管障害/一時的な虚血発作(2.1%vs. 1.9%)。.

Emvia(平均治療期間5年)およびプラセボ(平均治療期間3年)の延長アジュバント設定では、狭心症(0.8%vs. 0.6%);新規または悪化する狭心症(1.4%vs. 1.0%);心筋 ⁇ 塞(1.0%vs. 0.7%);血栓塞栓性イベント*(0.9%vs. 0.3%);脳卒中/一時的な虚血発作*(1.5%vs. 0.8%)が報告しました。.

マークされたイベント*は、2つの低処理で統計的に有意に異なりました。.

スケルトンの副作用。

アジュバント設定のスケルトン安全性データについては、表2を参照してください。.

拡張されたアジュバント設定では、骨折または骨粗しょう症(骨骨折、10.4%および骨粗しょう症、12.2%)は、プラセボの貧しい患者(5.8%または. 治療期間の中央値は、プラセボの3年と比較して、エムビアでは5年でした。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードシステムを通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard。

安全プロファイルの概要。

Emviaの副作用の頻度は、主に臨床試験のデータに基づいています。.

転移環境でエムビアで治療された患者の約3分の1、アジュバント環境および拡張アジュバント環境での患者の約80%まで、副作用が発生しました。. 副作用のほとんどは治療の最初の週に発生しました。.

臨床試験で最も一般的に報告された副作用は、ほてり、高コレステロール血症、関節痛、疲労、発汗の増加、吐き気でした。.

Emviaで発生する可能性のある重要な追加の副作用は次のとおりです。骨粗しょう症や骨折などの骨格イベントや心血管イベント(脳血管イベントや血栓塞栓イベントを含む)。. これらの副作用の頻度カテゴリーを表1に示します。.

副作用の表形式リスト。

Emviaの副作用の頻度は、主に臨床試験のデータに基づいています。.

表1にリストされている次の副作用は、Emviaの臨床試験および市販後の経験から報告されています。

表1。

副作用は頻度の見出しの下に分類され、最も一般的な最初の例であり、次の規則があります。非常に一般的(> 1/10から<1/10);珍しい(> 1 / 1、000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1/000(<1);非常にまれ. 000);不明(利用可能なデータから推定することはできません)。.

₁ 転移範囲でのみ報告される副作用。

一部の副作用は、アジュバント治療の設定で特に異なる頻度で報告されています。. 次の表には、エムビア-対タモキシフェン単剤療法および ⁇ 次エムビアタモキシフェン治療療法の有意差に関する情報が含まれています。

マックス。

骨折。

10.2%。

14.7%。

7.2%。

11.4%。

骨粗しょう症。

5.1%。

5.1%。

2.7%。

2.7%。

血栓塞栓性イベント。

2.1%。

3.2%。

3.6%。

4.6%。

心筋 ⁇ 塞。

1.0%。

1.7%。

0.5%。

1.1%。

子宮内膜過形成/子宮内膜がん。

0.2%。

0.4%。

2.3%。

2.9%。

注:「治療中」には、最後の投与から30日が含まれます。. †⁇ いつでもâ€には、研究治療の完了または中止後のフォローアップ期間が含まれます。.

違いは、リスク比と95%の信頼区間に基づいていました。.

表3有意差のある、順次治療と、エムビア単剤療法が不要なイベント。

選択した副作用の説明。

心臓の副作用。

表2のデータに加えて、エムビアとタモキシフェンの以下の有害事象がアジュバント設定で報告されました(平均治療期間は60か月プラス30日):狭心症、手術が必要(1.0%vs 。. 1.0%);心不全(1.1%vs. 0.6%);高血圧(5.6%対. 5.7%);脳血管障害/一時的な虚血発作(2.1%vs. 1.9%)。.

Emvia(平均治療期間5年)およびプラセボ(平均治療期間3年)の延長アジュバント設定では、狭心症(0.8%vs. 0.6%);新規または悪化する狭心症(1.4%vs. 1.0%);心筋 ⁇ 塞(1.0%vs. 0.7%);血栓塞栓性イベント*(0.9%vs. 0.3%);脳卒中/一時的な虚血発作*(1.5%vs. 0.8%)が報告しました。.

マークされたイベント*は、2つの低処理で統計的に有意に異なりました。.

スケルトンの副作用。

アジュバント設定のスケルトン安全性データについては、表2を参照してください。.

拡張されたアジュバント設定では、骨折または骨粗しょう症(骨骨折、10.4%および骨粗しょう症、12.2%)は、プラセボの貧しい患者(5.8%または. 治療期間の中央値は、プラセボの3年と比較して、エムビアでは5年でした。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するか、Google PlayまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索するよう求められます。.

Emviaによる過剰摂取の孤立した症例が報告されています。.

過剰摂取に対する特定の治療法は知られていない。治療は対症療法と支持療法であるべきです。.

Emviaによる過剰摂取の孤立した症例が報告されています。.

過剰摂取に対する特定の治療法は知られていない。治療は対症療法と支持療法であるべきです。.

薬物療法グループ:内分 ⁇ 療法。. ホルモン ⁇ 抗薬および関連薬:アロマターゼ阻害剤、ATCコード:L02BG04。.

薬力学的効果。

エストロゲン媒介の成長刺激を排除することは、腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存し、内分 ⁇ 療法が使用される場合、腫瘍反応の前提条件です。. 閉経後の女性では、エストロゲンは主に副腎-アンドロゲン-主にアンドロステンジオンとテストステロン-エストロンとエストラジオールを変換するアロマターゼ酵素の作用から得られます。. したがって、末 ⁇ 組織および癌組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素を特異的に阻害することによって達成できます。.

エムビアは非ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。. それはアロマタゼシトクロムP450のヘムに競合結合することによりアロマターゼ酵素を阻害し、存在するすべての組織でエストロゲン生合成の減少につながります。.

閉経後の健康な女性では、0.1 mg、0.5 mg、2.5 mgの単回投与の血清エストロンとエストラジオールが75%-78%抑制されます。. 最大抑制は48〜78時間で達成されます。.

進行性乳がんの閉経後の患者では、0.1 mg〜5 mgの1日量で、ベースラインと比較して、すべての治療を受けた患者のエストラジオール、エストロン、エストロン硫酸塩の血漿濃度が75〜95%抑制されました。. 0.5 mg以上の用量では、エストロンと硫酸エストロンの多くの値がアッセイの検出限界を下回っています。これは、これらの用量がより高いエストロゲン抑制を達成することを示しています。. エストロゲン抑制は、これらすべての患者を通じて維持されています。.

エムビアはアロマターゼ活性の阻害に非常に特異的です。. 副腎ステロイド合成の障害は観察されなかった。. コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、ACTHの血漿濃度、またはエムビア0.1 mg〜5 mgの1日量で治療された閉経後の患者の血漿レニン活性に臨床的に関連する変化は見られませんでした。. ACTH刺激試験は6週間および12週間の治療後に実施され、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mgおよび5 mgの1日量はアルドステロンまたはコルチゾールの生成の弱さを示さなかった。. したがって、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドを追加する必要はありません。.

アンドロゲンの血漿濃度に変化はありませんでした。 (アンドロステンジオンとテストステロン。) 0.1 mg後の健康な閉経後の女性。, 閉経後の患者における0.5 mgおよび2.5 mgの単回投与のエンビアまたは血漿中のアンドロステンジオン。, 0.1 mg〜5 mgの日用量で治療。, 何が示しているか。, エストロゲン生合成の封鎖はアンドロゲン前駆体の蓄積につながらないこと。. LHおよびFSH血漿レベルは、患者のエムビアによる影響を受けず、甲状腺機能もTSh、T4およびT3摂取試験によって評価されません。.

アジュバント治療。

GROß1-98の研究。

BIG 1-98は多施設二重盲検試験で、早期ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後8,000人以上の女性が、次の治療法の1つについてランダムにインタビューされました。

A.タモキシフェン5年間。 B. 5年間のエムビア。 C.タモキシフェン2年間、エムビアが3年間続く。 D.エムビアが2年間、タモキシフェンが3年間続く。.

主要評価項目は無病生存(DFS)でした。二次有効性評価項目は、遠隔転移(TDM)、遠方の無病生存(DDFS)、全生存(OS)、全身無病生存(SDFS)、侵襲性逆側乳がん、および乳がん再発までの時間でした。.

有効性は、追跡期間の中央値が26か月と60か月になります。

表4のデータは、一次コア分析の結果を反映しています。 (PCA。) に対して。, 単剤療法の武器からのデータに基づいています。 (AおよびB) 2つのスイッチアーム。 (CおよびD) 治療期間の中央値は24か月、追跡期間の中央値は26か月、治療期間の中央値は32か月、追跡期間の中央値は60か月です。.

5年間のDFS率は、Emviaで84%、tamoxifenで81.4%でした。.

最大81。

(0.70,0.93)。

0.003。

585。

664。

0.86。

(0.77,0.96)。

0.008。

全生存(二次)。

166。

192。

0.86。

330。

374。

0.87。

死者数。

(0.70,1.06)。

(0.75,1.01)。

HR =ハザード比。 CI =信頼区間。

₁ ランダム化オプションと化学療法に従って層別化されたログランク検定(はい/いいえ)。

₂ DFSイベント:局所再発、遠隔転移、侵襲性側副乳がん、2番目(乳房ではない)一次悪性腫瘍、以前のがんイベントのない理由による死亡。.

追跡期間の中央値96か月の結果(単剤療法群のみ)。

タモキシフェン単剤療法と比較したエムビア単剤療法の有効性の長期更新(アジュバント治療の平均期間:5年)を表5に示します。.

表5単剤療法-腕の分析:96か月の中央値追跡調査における無病および全生存期間(ITT母集団)。

₁ ランダム化オプションと化学療法に従って層別化されたログランク検定(はい/いいえ)。

₂ DFSイベント:局所再発、遠隔転移、侵襲性側副乳がん、2番目(乳房ではない)一次悪性腫瘍、以前のがんイベントのない理由による死亡。.

₃ Emviaへの選択的切り替え時に検閲されたタモキシフェン群の観察。

順次治療分析(STA)。

順次処理分析(STA)は、BIG 1-98の2番目の主要な質問、つまりタモキシフェンとエムビアのシーケンスが単剤療法よりも優れているかどうかを扱います。. 単剤療法の点で、スイッチのDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表6)。.

表6初期内分 ⁇ 有効成分としてのエムビアによる無病生存の ⁇ 次療法分析(スタスイッチ集団)。

₁ 2年後の2番目の非胸の原発性悪性腫瘍を含むプロトコルの定義。

₂ 化学療法により中止。

ペアでのランダム化によるSTAのDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表7)。.

表7順次治療無病生存(ITTスター集団)の無作為化(スター)の分析。

D2407試験。

研究D2407は、骨ミネラル密度(BMD)と血清脂質プロファイルに対するエムビアとタモキシフェンによるアジュバント治療の影響を比較するために設計された、オープンでランダム化された多施設承認後安全性研究です。. 合計262人の患者に5年間Emviaまたは2年間tamoxifenが割り当てられ、その後3年間Emviaが割り当てられました。.

24か月後、主要評価項目で統計的に有意な差がありました。腰椎BMD(L2-L4)は、タモキシフェンの中央値0.3%の増加と比較して、エムビアの中央値4.1%の減少を示しました。.

研究の開始時に正常なBMDの患者は、2年間の治療中に骨粗しょう症を発症せず、治療期間中の骨粗しょう症(Tスコア-1.9)の研究開始時に骨減少症の患者は1人だけでした(中央による評価)レビュー)。.

⁇ 関節のBMD全体の結果は腰椎の結果と同様でしたが、それほど顕著ではありませんでした。.

骨折率の治療の間に有意差はありませんでした-エムビア群で15%、タモキシフェン群で17%。.

タモキシフェン群の中央コレステロール値は、ベースラインと比較して6か月後に16%減少し、この減少は、その後の訪問で最大24か月間維持されました。. エムビア群では、総コレステロール値は時間とともに比較的安定しており、タモキシフェンを支持する統計的に有意な差が常にありました。.

拡張アジュバント療法(MA-17)。

多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験(MA-17)では、タモキシフェン(4.5〜6年)によるアジュバント治療を完了した受容体陽性または未知の一次乳がんの閉経後の女性5,100人以上が無作為に割り付けられました5年間エムビアまたはプラセボ。.

主要評価項目は無病生存期間であり、無作為化と局所再発、遠隔転移または逆側乳がんの最も早い発生との間の間隔として定義されました。.

約28か月の中央値追跡調査で最初の計画中間分析。 (患者の25%が少なくとも38か月間追跡されました。) Emviaは、プラセボと比較して乳がんの再発のリスクを42%大幅に減少させたことを示しました。 (HR 0。, 58。; 95%CI 0。, 45。, 0。, 76。 ; P= 0、003)。. エムビアを支持する利点は、ノードのステータスに関係なく観察されました。. 全生存に有意差はありませんでした:(Emvia 51死亡、プラセボ62、HR 0.82、95%CI 0.56、1.19)。.

その結果、最初の中間分析の後に研究がリリースされ、公然と継続され、プラセボ群の患者は最大5年間エムビアに切り替えることができました。. 適格な患者の60%以上(ブラインド付き疾患なし)がEmviaに切り替えることを決定しました。. 最終的な分析には、アジュバントタモキシフェン療法を完了した後、中央値31か月(範囲12〜106か月)でプラセボからエンビアに切り替えた1,551人の女性が含まれていました。. 切り替え後のEmviaの期間の中央値は40か月でした。.

追跡期間の中央値62か月の間に実施された最終分析では、エムビアによる乳がんの再発リスクの大幅な減少が確認されました。.

マックス。

無病生存。₃

イベント。

92(3.6%)。

155(6.0%)。

0.58。

(0.45、0.76)。

0.00003。

209。

(8.1%)。

286。

(11.1%)。

0.75。

(0.63、0.89)。

4年間のDFSレート。

94.4%。

89.8%。

94.4%。

91.4%。

無病生存。₃、あらゆる原因による死亡を含む。

イベント。

122(4.7%)。

193(7.5%)。

0.62。

(0.49、0.78)。

344。

(13.3%)。

402。

(15.5%)。

0.89。

(0.77、1.03)。

5年間のDFSレート。

90.5%。

80.8%。

88.8%。

86.7%。

リモート転移。

イベント。

57(2.2%)。

93(3.6%)。

0.61。

(0.44、0.84)。

142 P>。

(5.5%)。

169。

(6.5%)。

0.88。

(0.70、1.10)。

全生存。

<

51(2.0%)。

62(2.4%)。

0.82。

(0.56、1.19)。

236 P>。

(9.1%)。

232(9.0%)。

1.13。

(0.95、1.36)。

<₄

--

--

--

(9.1%)。

170。₆

(6.6%)。

0.78。

(0.64、0.96)。

HR =ハザード比。 CI =信頼区間。

_1です。. 2003年に研究が発表されたとき、無作為化プラセボ群の1551人の患者(適格D.H.無病患者の60%)は、無作為化後31か月でEmviaに切り替えました。. ここで紹介する分析は、選択的クロスオーバーを無視します。.

_2番目。. 受容体状態、結節状態、以前のアジュバント化学療法によって層別化。.

_3日。. 無病生存イベントのプロトコル定義:局所再発、遠隔転移または逆側乳がん。.

_4日。. プラセボ群での切り替え時(発生した場合)の探索的分析、検閲のフォローアップ時間。.

_5。. 62か月のフォローアップの中央値。.

_6. 変更までのフォローアップの中央値(発生した場合)37か月。

付随するカルシウムとビタミンDが投与されたMA-17骨物質では、Emviaの初期値と比較して、プラセボと比較してBMDが大幅に減少しました。. 唯一の統計的に有意な差は2年後に発生し、 ⁇ 関節の総BMDでした(プラセボ中央値2.0%と比較して、3.8%のエムビア中央値減少)。.

DER MA-17脂質サブスタディでは、総コレステロールまたは脂質画分で、エムビアとプラセボの間に有意差はありませんでした。.

更新された生活の質の実体では、物理的コンポーネントの要約スコアまたは精神的コンポーネントの要約スコア、またはSF-36スケールのドメインスコアの治療間に有意差はありませんでした。. MENQOLスケールでは、プラセボ群よりもエムビア群の方が有意に多い女性(通常、治療の最初の年)が、エストロゲン欠乏による症状、つまり熱 ⁇ と ⁇ 乾燥による最も影響を受けました。. 両方の低治療患者のほとんどの患者を混乱させた症状は、プラセボに有利な統計的に有意な差を持つ痛みを伴う筋肉でした。.

ネオアジュバント治療。

二重盲検試験(p024)は、4か月間無作為に2.5 mgのエムビアまたは4か月間タモキシフェンを割り当てられた閉経後の乳がん患者337人を対象に実施されました。. 研究の開始時に、すべての患者は腫瘍期T2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性であり、どの患者も乳房に優しい手術の資格がありませんでした。. 臨床評価に基づいて、エムビア群では55%の客観的反応がありましたが、タモキシフェン群では36%でした(。P<0.001)。. この発見は超音波によって一貫して確認されました(Emvia 35%vs. タモキシフェン25%、 P= 0.04)およびマンモグラフィ(Emvia 34%vs. タモキシフェン16%、 P<0.001)。. タモキシフェン群の患者の35%と比較して、エムビア群の患者の合計45%(。P= 0.02)乳房保存療法を受けた)。. 4か月の術前治療期間中、エムビアで治療された患者の12%とタモキシフェンで治療された患者の17%が臨床評価で進行した疾患を持っていました。.

最初の治療。

進行性乳がんの閉経後の女性を対象とした第一選択療法として、Emvia 2.5 mgとタモキシフェン20 mgを比較した対照二重盲検試験が実施されました。. 907人の女性では、エムビアは進行までの期間(主要評価項目)でタモキシフェンよりも優れており、一般的に客観的反応、治療の失敗までの時間、および臨床使用でした。.

結果を表9にまとめます。

表9は、32か月の平均フォローアップを示しています。

アジュバント抗エストロゲン療法が投与されたかどうかに関係なく、進行までの時間は大幅に長く、エムビアの奏効率は有意に高かった。. 進行までの時間は、疾患の支配的な位置に関係なく、エムビアではかなり長くなりました。. 進行までの期間の中央値は、軟部組織障害のある患者のみで12.1か月、タモキシフェンで6.4か月、内臓転移のある患者では中央値で8.3か月、タモキシフェンで4.6か月でした。.

研究デザインにより、他の治療法が進行するにつれて患者が変化したり、研究を中止したりすることができました。. 患者の約50%が反対側の治療群を通過し、クロスオーバーは実質的に36か月完了しました。. 詐欺のクロスオーバーまでの時間の中央値は17か月(Emviaからtamoxifen)および13か月(tamoxifenからEmvia)です。.

進行性乳がんの第一選択療法におけるエムビア治療は、タモキシフェンの30か月と比較して、全生存期間の中央値が34か月でした(ログランク検定P = 0、53、有意ではない)。. 生存よりもエムビアにとって有利でないことは、研究のクロスオーバー設計によって説明できます。.

セカンドライン治療。

2つの十分に制御された臨床試験が実施され、2用量のエムビア(0、5 mgおよび2、5 mg)とメゲストロラセテートおよび. アミノグルテチミドは、以前に抗エストロゲンで治療された進行性乳がんの閉経後の女性で比較されました。.

Emvia 2.5 mgとメゲストロラセテート(。P= 0.07)。. 統計的に有意な差は、一般的な客観的腫瘍反応率(24%対. 16%。 P= 0.04)、および治療失敗までの期間(。P= 0.04)。. 2つの腕の間で全体的な生存率の差は重要ではありません(。P= 0.2)。.

2番目の研究では、2.5 mgのエムビアとアミノグルテチミドの間で奏効率に大きな違いはありませんでした(。P= 0、06)。. Emvia 2.5 mgは、進行までの間、アミノグルテチミドよりも統計的に優れていました(。P= 0.008)、治療失敗までの時間(。P= 0.003)および全生存(。P= 0.002)。.

男性乳がん。

乳がんの男性におけるエムビアの使用は研究されていません。.

薬物療法グループ:内分 ⁇ 療法。. ホルモン ⁇ 抗薬および関連薬:アロマターゼ阻害剤、ATCコード:L02BG04。.

薬力学的効果。

エストロゲン媒介の成長刺激を排除することは、腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存し、内分 ⁇ 療法が使用される場合、腫瘍反応の前提条件です。. 閉経後の女性では、エストロゲンは主に副腎-アンドロゲン-主にアンドロステンジオンとテストステロン-エストロンとエストラジオールを変換するアロマターゼ酵素の作用から得られます。. したがって、末 ⁇ 組織および癌組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素を特異的に阻害することによって達成できます。.

レトロゾールは非ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。. それはアロマタゼシトクロムP450のヘムに競合結合することによりアロマターゼ酵素を阻害し、存在するすべての組織でエストロゲン生合成の減少につながります。.

閉経後の健康な女性では、0.1 mg、0.5 mg、2.5 mgのレトロゾールの単回投与により、血清エストロンとエストラジオールが75%、78%抑制されます。. 最大抑制は48〜78時間で達成されます。.

進行性乳がんの閉経後の患者では、0.1 mg〜5 mgの1日量で、ベースラインと比較して、すべての治療を受けた患者のエストラジオール、エストロン、エストロン硫酸塩の血漿濃度が75〜95%抑制されました。. 0.5 mg以上の用量では、エストロンと硫酸エストロンの多くの値がアッセイの検出限界を下回っています。これは、これらの用量がより高いエストロゲン抑制を達成することを示しています。. エストロゲン抑制は、これらすべての患者を通じて維持されています。.

レトロゾールは、アロマターゼ活性の阻害に非常に特異的です。. 副腎ステロイド合成の障害は観察されなかった。. コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、ACTHの血漿濃度、またはレトロゾール0.1〜5 mgの1日量で治療された閉経後の患者の血漿レニン活性に臨床的に関連する変化は見られませんでした。. ACTH刺激試験は6週間および12週間の治療後に実施され、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mgおよび5 mgの1日量はアルドステロンまたはコルチゾールの生成の弱さを示さなかった。. したがって、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドを追加する必要はありません。.

アンドロゲンの血漿濃度に変化はありませんでした。 (アンドロステンジオンとテストステロン。) 0.1 mg後の健康な閉経後の女性。, 閉経後の患者における0.5 mgおよび2.5 mgのレトロゾールまたはアンドロステンジオンの血漿中濃度。, 0.1 mg〜5 mgの日用量で治療。, 何が示しているか。, エストロゲン生合成の封鎖はアンドロゲン前駆体の蓄積につながらないこと。. LHおよびFSH血漿レベルは、患者のレトロゾールの影響を受けず、甲状腺機能もTSh、T4およびT3摂取試験で評価されません。.

アジュバント治療。

GROß1-98の研究。

BIG 1-98は多施設二重盲検研究でした。, 早期ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後の女性8,000人以上が、次の治療法のいずれかに無作為化されました:A.タモキシフェン5年間。; B. 5年間のエムビア。; C.タモキシフェン2年間。, 3年間Emviaが続きました。; D. Emviaは2年間。, その後、タモキシフェンが3年間続きます。.

主要評価項目は無病生存(DFS)でした。二次有効性評価項目は、遠隔転移(TDM)、遠方の無病生存(DDFS)、全生存(OS)、全身無病生存(SDFS)、侵襲性逆側乳がん、および乳がん再発までの時間でした。.

有効性は、追跡期間の中央値が26か月と60か月になります。

表4のデータは、一次コア分析の結果を反映しています。 (PCA。) に対して。, 単剤療法の武器からのデータに基づいています。 (AおよびB) 2つのスイッチアーム。 (CおよびD) 治療期間の中央値は24か月、追跡期間の中央値は26か月、治療期間の中央値は32か月、追跡期間の中央値は60か月です。.

5年間のDFS率は、Emviaで84%、tamoxifenで81.4%でした。.

表4主要なコア分析:無病および全生存期間、追跡期間の中央値は26か月、追跡期間の中央値は60か月(ITT母集団)。

追跡期間の中央値96か月の結果(単剤療法群のみ)。

タモキシフェン単剤療法と比較したエムビア単剤療法の有効性の長期更新(アジュバント治療の平均期間:5年)を表5に示します。.

表5単剤療法の武器分析:96か月の中央値追跡調査(ITT人口)での無病および全生存。

順次治療分析(STA)。

順次処理分析(STA)は、BIG 1-98の2番目の主要な問題、つまりタモキシフェンとレトロゾールのシーケンスが単剤療法よりも優れているかどうかを扱います。. 単剤療法の点で、スイッチのDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表6)。.

表6 ⁇ 次治療レトロゾールを初期内分 ⁇ 有効成分(スタスイッチ集団)とする無病生存の分析。

ペアでのランダム化によるSTAのDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表7)。.

表7無病生存(ITT Sta-R集団)の無作為化(STA-R)からの ⁇ 次療法分析。

D2407試験。

研究D2407は、骨ミネラル密度(BMD)と血清脂質プロファイルに対するレトロゾールとタモキシフェンによるアジュバント治療の影響を比較するために設計された、オープンでランダム化された多施設承認後安全性研究です。. 合計262人の患者が5年間レトロゾールまたは2年間タモキシフェンを投与され、その後3年間レトロゾールが投与されました。.

24か月後、主要評価項目で統計的に有意な差がありました。腰椎BMD(L2-L4)は、タモキシフェンの中央値の増加0.3%と比較して、レトロゾールの中央値減少4.1%を示しました。.

研究の開始時に正常なBMDの患者は、2年間の治療中に骨粗しょう症を発症せず、治療期間中の骨粗しょう症(Tスコア-1.9)の研究開始時に骨減少症の患者は1人だけでした(中央による評価)レビュー)。.

⁇ 関節のBMD全体の結果は腰椎の結果と同様でしたが、それほど顕著ではありませんでした。.

骨折率の治療の間に有意差はありませんでした-レトロゾール群で15%、タモキシフェン群で17%。.

タモキシフェン群の中央コレステロール値は、ベースラインと比較して6か月後に16%減少し、この減少は、その後の訪問で最大24か月間維持されました。. レトロゾール群では、総コレステロール値は時間とともに比較的安定しており、タモキシフェンを支持する統計的に有意な差が常にありました。.

拡張アジュバント療法(MA-17)。

多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験(MA-17)では、タモキシフェン(4.5〜6年)によるアジュバント治療を完了した受容体陽性または未知の一次乳がんの閉経後の女性5,100人以上が無作為に割り付けられました5年間エムビアまたはプラセボ。.

主要評価項目は無病生存期間であり、無作為化と局所再発、遠隔転移または逆側乳がんの最も早い発生との間の間隔として定義されました。.

約28か月の中央値追跡調査で最初の計画中間分析。 (患者の25%が少なくとも38か月間追跡されました。) Emviaは、プラセボと比較して乳がんの再発のリスクを42%大幅に減少させたことを示しました。 (HR 0。, 58。; 95%CI 0。, 45。, 0。, 76。 ; P= 0、003)。. ノードの状態に関係なく、レトロゾールを支持する利点が観察されました。. 全生存に有意差はありませんでした:(Emvia 51死亡、プラセボ62、HR 0.82、95%CI 0.56、1.19)。.

その結果、最初の中間分析の後に研究がリリースされ、公然と継続され、プラセボ群の患者は最大5年間エムビアに切り替えることができました。. 適格な患者の60%以上(ブラインド付き疾患なし)がEmviaに切り替えることを決定しました。. 最終的な分析には、アジュバントタモキシフェン療法を完了した後、中央値31か月(範囲12〜106か月)でプラセボからエンビアに切り替えた1,551人の女性が含まれていました。. 切り替え後のEmviaの期間の中央値は40か月でした。.

追跡期間の中央値62か月の間に実施された最終分析では、エムビアによる乳がんの再発リスクの大幅な減少が確認されました。.

マックス。

無病生存。₃

イベント。

92(3.6%)。

155(6.0%)。

0.58。

(0.45、0.76)。

0.00003。

209(8.1%)。

286(11.1%)。

0.75。

(0.63、0.89)。

4年間のDFSレート。

94.4%。

89.8%。

94.4%。

91.4%。

無病生存。₃、あらゆる原因による死亡を含む。

イベント。

122(4.7%)。

193(7.5%)。

0.62。

(0.49、0.78)。

344(13.3%)。

402(15.5%)。

0.89。

(0.77、1.03)。

5年間のDFSレート。

90.5%。

80.8%。

88.8%。

86.7%。

リモート転移。

イベント。

57(2.2%)。

93(3.6%)。

0.61。

(0.44、0.84)。

142 P>。

(5.5%)。

169。

(6.5%)。

0.88。

(0.70、1.10)。

全生存。

<

51(2.0%)。

62(2.4%)。

0.82。

(0.56、1.19)。

236(9.1%)。

232(9.0%)。

1.13。

(0.95、1.36)。

<₄

-。

-。

-。

170。 ₆(6.6%)。

0.78。

(0.64、0.96)。

HR =ハザード比。 CI =信頼区間。

₁ 2003年に研究が阻止されたとき、無作為化プラセボの貧しい人々(適格なD.H.無病の60%)の1551人の患者が、無作為化中央値の31か月後にレトロゾールに切り替わりました。. ここで紹介する分析は、選択的クロスオーバーを無視します。.

₂ 受容体状態、結節状態、以前のアジュバント化学療法によって層別化。.

₃ 無病生存イベントのプロトコル定義:局所再発、遠隔転移または逆側乳がん。.

₄ 探索的分析、プラセボ群の変化時(発生した場合)のフォローアップ時間の検閲。.

₅ 62か月のフォローアップの中央値。.

₆ スイッチまでのフォローアップの中央値(表示されている場合)37か月。.

付随するカルシウムとビタミンDが投与されたMA-17骨物質では、Emviaの初期値と比較して、プラセボと比較してBMDが大幅に減少しました。. 唯一の統計的に有意な差は2年後に発生し、 ⁇ 関節の総BMDでした(プラセボ中央値2.0%の減少と比較して、レトロゾール中央値3.8%の減少)。.

DER MA-17脂質サブスタディでは、総コレステロールまたは脂質画分において、レトロゾールとプラセボの間に有意差はありませんでした。.

更新された生活の質の実体では、物理的コンポーネントの要約スコアまたは精神的コンポーネントの要約スコア、またはSF-36スケールのドメインスコアの治療間に有意差はありませんでした。. MENQOLスケールでは、プラセボ群よりもエムビア群の方が有意に多い女性(通常、治療の最初の年)が、エストロゲン欠乏による症状、つまり熱 ⁇ と ⁇ 乾燥による最も影響を受けました。. 両方の低治療患者のほとんどの患者を混乱させた症状は、プラセボに有利な統計的に有意な差を持つ痛みを伴う筋肉でした。.

ネオアジュバント治療。

二重盲検試験(p024)は、4か月間無作為に2.5 mgのエムビアまたは4か月間タモキシフェンを割り当てられた閉経後の乳がん患者337人を対象に実施されました。. 研究の開始時に、すべての患者は腫瘍期T2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性であり、どの患者も乳房に優しい手術の資格がありませんでした。. 臨床評価に基づいて、エムビア群では55%の客観的反応がありましたが、タモキシフェン群では36%でした(。P<0.001)。. この発見は超音波によって一貫して確認されました(Emvia 35%vs. タモキシフェン25%、 P= 0.04)およびマンモグラフィ(Emvia 34%vs. タモキシフェン16%、 P<0.001)。. タモキシフェン群の患者の35%と比較して、エムビア群の患者の合計45%(。P= 0.02)乳房保存療法を受けた)。. 4か月の術前治療期間中、エムビアで治療された患者の12%とタモキシフェンで治療された患者の17%が臨床評価で進行した疾患を持っていました。.

最初の治療。

進行性乳がんの閉経後の女性の第一選択療法として、Emvia(レトロゾール)2.5 mgとタモキシフェン20 mgを比較した対照二重盲検試験が実施されました。. 907人の女性では、レトロゾールは進行までの期間(主要評価項目)でタモキシフェンよりも優れており、一般的な客観的反応、治療の失敗までの時間、および臨床使用でした。.

結果を表9にまとめます。

表9は、32か月の平均フォローアップを示しています。

アジュバント抗エストロゲン療法が投与されたかどうかに関係なく、進行までの時間は大幅に長く、レトロゾールの奏効率は有意に高かった。. 進行までの時間は、疾患の支配的な位置に関係なく、レトロゾールの方が有意に長かった。. 進行までの期間の中央値は、軟部組織障害のある患者のみで12.1か月、タモキシフェンで6.4か月、内臓転移のある患者では中央値で8.3か月、タモキシフェンで4.6か月でした。.

研究デザインにより、他の治療法が進行するにつれて患者が変化したり、研究を中止したりすることができました。. 患者の約50%が反対側の治療群を通過し、クロスオーバーは実質的に36か月完了しました。. 詐欺のクロスオーバーまでの時間の中央値は17か月(Emviaからtamoxifen)および13か月(tamoxifenからEmvia)です。.

進行性乳がんの第一選択療法におけるエムビア治療は、タモキシフェンの30か月と比較して、全生存期間の中央値が34か月でした(ログランク検定P = 0、53、有意ではない)。. 生存よりもエムビアにとって有利でないことは、研究のクロスオーバー設計によって説明できます。.

セカンドライン治療。

2つのよく管理された臨床試験が実施され、2用量のレトロゾール(0、5 mgおよび2、5 mg)とメゲストロラセテートまたは. アミノグルテチミドは、以前に抗エストロゲンで治療された進行性乳がんの閉経後の女性で比較されました。.

レトロゾール2.5 mgとメゲストロラセテート(。P= 0.07)。. 統計的に有意な差は、客観的腫瘍反応率(24%対16%)において、メゲストロラセテートと比較してレトロゾール2.5 mgに有利でした。 P= 0.04)および治療失敗までの期間(。P= 0.04)が観察されました。. 2つの腕の間で全体的な生存率の差は重要ではありません(。P= 0.2)。.

2番目の研究では、2.5 mgのレトロゾールとアミノグルテチミドの間の奏効率は有意ではありませんでした(。P= 0、06)。. レトロゾール2、5 mgは、進行までの間、アミノグルテチミドよりも統計的に優れていました(。P= 0、008)、治療失敗までの時間(。P= 0、003)および全生存(。P= 0、002)。.

男性乳がん。

乳がんの男性におけるエムビアの使用は研究されていません。.

吸収。

エムビアは消化管から急速かつ完全に吸収されます(平均絶対バイオアベイラビリティ:99.9%)。. 食物は吸収率をわずかに低下させます(中央値t。_{マックス。}:2時間と比較して1時間絶食。そして平均C_{マックス。}:129±20.3 nmol / Lは98.7±18.6 nmol / Lと比較して固定されています)が、吸収の程度(AUC)は変更されていません。. 吸収率への低い影響は臨床的に関連があるとは考えられていないため、食事に関係なくエムビアを服用できます。.

分布。

エムビア血漿タンパク質結合は、主にアルブミン(55%)で約60%です。. 赤血球中のエムビアの濃度は、血漿中のその約80%です。. 2.5 mgの投与後。 ₁₄Cマークの付いたEmviaは、血漿中の放射能の約82%が変化していませんでした。. したがって、代謝産物への全身曝露は低い。. Emviaは組織全体に迅速かつ包括的に分布しています。. 定常状態での分布の見かけの体積は、約1.87±0.47 L / kgです。.

生体内変化。

薬理学的に不活性なカルビノール代謝物への代謝クリアランスは、エムビア(CL。_m= 2.1 L / h)、しかし肝臓の血流に比べて比較的遅い(約90 L / h)。. チトクロームP450アイソザイム3A4および2A6は、エムビアをこれらの代謝物に変換できることがわかっています。. 識別されていない小さな代謝産物の形成と腎臓と ⁇ 便の直接排 ⁇ は、エムビアの全体的な排 ⁇ において小さな役割しか果たしません。. 2.5 mg投与から2週間以内。 ₁₄閉経後の健康なボランティアにエムビアをCマークすると、放射能の88.2±7.6%が尿から、3.8±0.9%が ⁇ 便から回収されました。. 尿中の放射能の少なくとも75%は、カルビノール代謝物のグルクロニドに最大216時間(用量の84.7±7.8%)、約9%が2つの未確認の代謝物、6%が変化のないエムビアに起因していました。.

除去。

血漿中の見かけの終末消失半減期は約2〜4日です。. 2.5 mgの定常状態レベルを毎日投与した後、2〜6週間以内に到達します。. 定常状態の血漿濃度は、濃度の約7倍です。, 2.5 mgの単回投与後に測定。, 一方、単回投与後に測定された濃度から予測される定常状態値の1.5〜2倍。, これは、2.5 mgの毎日の投与によるエムビアの薬物動態のわずかな非線形性を示しています。. 定常状態レベルは長期にわたって維持されるため、エムビアの外観が継続的に蓄積されていないと結論付けることができます。.

直線性/非線形性。

Emviaの薬物動態は、10 mgまでの単回経口投与後(用量範囲:0.01〜30 mg)および1日投与後1.0 mgまでの用量比例的でした(用量範囲:0.1〜5 mg)。. 30 mgの単回経口投与後、AUC値がわずかに用量に比例して増加しました。. 用量の不均衡は、おそらく代謝排 ⁇ プロセスの飽和の結果です。. テストされたすべての用量スキーム(毎日0.1〜5.0 mg)では、1〜2か月後に安定したレベルに達しました。.

特別な人口。

古い。

年齢はエムビアの薬物動態に影響を与えませんでした。.

腎障害。

腎機能のレベルが異なる19人のボランティアを対象とした研究(24時間クレアチニンクリアランス9〜116 ml /分)では、2.5 mgの単回投与後に、エムビアの薬物動態への影響は見られませんでした。.

Emviaに対する腎機能障害の影響を評価するための上記の研究に加えて、2つの承認関連研究(研究AR / BC2および研究AR / BC3)からのデータの共変量分析が行われました)。. 計算されたクレアチニンクリアランス(CLcr)[AR / BC2研究範囲:19〜187 mL /分。研究AR / BC3の範囲:10〜180 mL /分]は、定常状態(Cmin)でのEmviaプラズマトラフレベル間に統計的に有意な関係を示しませんでした。. さらに、AR / BC2研究とセカンドライン転移性乳がんのAR / BC3研究のデータは、CLcrに対するEmviaの悪影響または腎機能の障害の証拠を示しませんでした。. したがって、腎機能障害のある患者では用量調整は必要ありません(CLcr> 10 mL / min))。. 重度の腎機能障害(CLcr <10 mL / min)の患者。.

肝機能障害。

肝機能のレベルが異なる被験者を対象とした同様の研究では、中等度の肝機能障害(Child-Pugh B)の被験者の平均AUC値は、通常の被験者よりも37%高くなりましたが、機能に制限のない被験者の領域にありました。. AUCとtは、肝硬変と重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の男性被験者8人の単回経口投与後のエムビア薬物動態を健康なボランティアの被験者と比較した1つの研究で増加しました(N = 8)。_1/2。 95年頃か。.

したがって、Emviaは、重度の肝機能障害のある患者に注意して、個々の患者のリスク/利益を考慮して投与する必要があります。.

吸収。

レトロゾールは消化管から急速かつ完全に吸収されます(平均絶対バイオアベイラビリティ:99.9%)。. 食物は吸収率をわずかに低下させます(中央値t。_{マックス。} 2時間と比較して1時間固定。そして平均C_{マックス。} 129±20.3 nmol / Lは98.7±18.6 nmol / Lと比較して固定されています)が、吸収の程度(AUC)は変化していません。. 吸収率への低い影響は臨床的に関連があるとは見なされないため、食事に関係なくレトロゾールを摂取できます。.

分布。

レトロゾールの血漿タンパク質結合は、主にアルブミン(55%)で約60%です。. 赤血球中のレトロゾールの濃度は、血漿中のレトロゾールの約80%です。. 2.5 mgの投与後。 ₁₄C標識レトロゾールは、放射能の約82%の血漿中変化はありませんでした。. したがって、代謝産物への全身曝露は低い。. レトロゾールは組織にすばやく包括的に分布します。. 定常状態での分布の見かけの体積は、約1.87±0.47 l / kgです。.

生体内変化。

薬理学的に不活性なカルビノール代謝物への代謝クリアランスは、レトロゾール(CL。_m = 2.1 l / h)、しかし肝臓の血流に比べて比較的遅い(約90 l / h)。. チトクロームP450アイソザイムは、3A4および2A6レトロゾールをこれらの代謝物に変換できることがわかっています。. 識別されていない小さな代謝産物の形成と腎臓と ⁇ 便の直接排 ⁇ は、レトロゾールの総排 ⁇ において小さな役割しか果たしません。. 2.5 mg投与から2週間以内。 _14。 閉経後の健康なボランティアにC標識レトロゾール、放射能の88.2±7.6%が尿から、3.8±0.9%が ⁇ 便から回収されました。. 216時間までの尿中の放射能の少なくとも75%(用量の84.7±7.8%)は、カルビノール代謝物のグルクロニド、約9%の2つの未確認の代謝物、6%の未変化のレトロゾールに起因していました。.

除去。

血漿中の見かけの終末消失半減期は約2〜4日です。. 2.5 mgの定常状態レベルを毎日投与した後、2〜6週間以内に到達します。. 定常状態の血漿濃度は、濃度の約7倍です。, 2.5 mgの単回投与後に測定。, 一方、単回投与後に測定された濃度から予測される定常状態値の1.5〜2倍。, これは、2.5 mgの毎日の投与によるレトロゾールの薬物動態のわずかな非線形性を示しています。. 定常状態レベルは長期にわたって維持されるため、レトロゾールの外観が継続的に蓄積されていないと結論付けることができます。.

直線性/非線形性。

レトロゾールの薬物動態は、10 mgまでの単回経口投与後(用量範囲:0.01〜30 mg)および1日投与後1.0 mg(用量範囲:0.1〜5 mg)までの用量比例的でした。. 30 mgの単回経口投与後、AUC値がわずかに用量に比例して増加しました。. 用量の不均衡は、おそらく代謝排 ⁇ プロセスの飽和の結果です。. テストされたすべての用量スキーム(毎日0.1〜5.0 mg)では、1〜2か月後に安定したレベルに達しました。.

特別な人口。

古い。

年齢はレトロゾールの薬物動態に影響を与えませんでした。.

腎障害。

腎機能のレベルが異なる19人のボランティアを対象とした研究(24時間クレアチニンクリアランス9〜116 ml /分)では、2.5 mgの単回投与後にレトロゾールの薬物動態への影響は見られませんでした。. レトロゾールに対する腎機能障害の影響を評価するための上記の研究に加えて、2つの承認関連研究(研究AR / BC2および研究AR / BC3)からのデータの共変量分析が行われました。. 計算されたクレアチニンクリアランス(CLcr)[AR / BC2研究範囲:19〜187 mL /分。 AR / BC3研究範囲:10〜180 mL /分]は、定常状態のレスロゾール血漿トラフレベル(Cmin)の間に統計的に有意な関連を示しませんでした。. さらに、AR / BC2研究とセカンドライン転移性乳がんのAR / BC3研究のデータは、CLcrに対するレトロゾールの悪影響または腎機能の障害の証拠を示しませんでした。.

したがって、腎機能障害(CLcr> 10 mL / min)の患者では、用量調整は必要ありません。. 重度の腎機能障害(CLcr <10 mL / min)の患者。.

肝機能障害。

肝機能のレベルが異なる被験者を対象とした同様の研究では、中等度の肝機能障害(Child-Pugh B)の被験者の平均AUC値は、通常の被験者よりも37%高くなりましたが、機能制限のない被験者で観察された範囲内です。. AUCとtは、肝硬変と重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の男性被験者8人の単回経口投与後のレトロゾールの薬物動態を健康なボランティアの薬物動態(N = 8)と比較した1つの研究で増加しました。_½ 95年頃か。.. したがって、Emviaは、重度の肝機能障害のある患者に注意して、個々の患者のリスク/利益を考慮して投与する必要があります。.

未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

特別な廃棄要件はありません。.