Colidimin

コリジミンは、リファキシミン、リファマイシン抗菌剤のいずれか、またはコリジミン中の成分のいずれかに対する過敏症を有する患者には禁忌である。 過敏反応には剥離性皮膚炎，血管神経性浮腫，アナフィラキシーが含まれていた。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

大腸菌によって引き起こされない旅行者の下痢

コリジミンは、発熱および/または便中の血液を合併する下痢または以下の病原体による下痢を有する患者には有効ではないことが見出された。 大腸菌（エシェリヒア-コリ）.

中止Colidimin場合は下痢の症状が悪化するまたは継続以上24時間から48時間および抗生物質の代替療法を考慮する必要があります。

コリジミンは、旅行者の下痢の場合には効果的ではありません カンピロバクタージェジュニ. によって引き起こされる旅行者の下痢におけるコリジミンの有効性 赤痢菌 sppさん そして サルモネラ属 sppさん 証明されていない。 Colidiminは患者で使用されるべきではないです カンピロバクタージェジュニ, 赤痢菌 sppさん、または サルモネラ属 sppさん 原因病原体として疑われることがある。

クロストリジウム-ディフィシル関連下痢

クロストリジウム-関連する下痢（CDAD）は、コリジミンを含むほぼすべての抗菌剤の使用によって報告されており、軽度の下痢から致命的な大腸炎までの重症度の範囲 抗菌剤による治療は、結腸の正常な植物相を変化させ、それが過剰増殖を引き起こす可能性がある C.ディフィシル.

C.ディフィシル cdadの開発に貢献する毒素AおよびBを作り出します。 ハイパートキシンの緊張を作り出す C.ディフィシル の原因とな罹病率と死亡率は、これらの感染できる耐火物への抗菌療法が必要とされる場合がありcolectomy. Cdadは抗生物質の使用の後で下痢と示すすべての患者で考慮されなければなりません。 ＣＤＡＤは抗菌剤の投与後二ヶ月にわたって発生することが報告されているので、慎重な病歴が必要である。

CDADが疑われるか確認された場合、継続的な抗生物質使用は、 C.ディフィシル 中止する必要がある場合があります。 適切な液体および電解物管理、蛋白質の補足、抗生の処置の C.ディフィシル また，臨床的に示されたように外科的評価を設けるべきである。

薬剤耐性菌の開発

証明された、または強く疑われる細菌感染または予防的適応がない場合に旅行者の下痢のためにコリジミンを処方することは、患者に利益をもたらすことはほとんどなく、薬剤耐性菌の発症リスクを増加させる。

重度（チャイルド-ピュークラスC）肝障害

重度の肝機能障害を有する患者には全身曝露が増加している。 臨床試験は、MELDスコア<25の患者に限定された。 したがって、重度の肝障害（Child-PughクラスC）を有する患者にコリジミンを投与する場合は注意が必要である。

P-糖タンパク質阻害剤との併用

コリジミンとP-糖タンパク質阻害剤である薬物の併用投与は、リファキシミンへの全身曝露を実質的に増加させることができる。 コリジミンおよびシクロスポリンなどのP-糖タンパク質阻害剤の併用が必要な場合は注意が必要である。 肝機能障害を有する患者では、代謝の低下および付随するP-糖タンパク質阻害剤の潜在的な付加的効果は、リファキシミンへの全身曝露をさらに

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

心臓の悪性神経鞘腫は、男性Crl：CD®（SD）ラットで有意に増加した150-250mg/kg/日（2に相当する用量）で二年間経口gavageによってリファキシミンを受けた.TDのための4から4回の推薦された線量200mgの毎日三回、および1と同等.3～2.相対体表面積の比較に基づいて、彼のために2回の推奨用量550mgを毎日二回投与します). Tgにおける腫瘍の増加はなかった.rasH2マウスは、リファキシミンを26週間経口投与し、150-2000mg/kg/日（1に相当する用量）で投与しました.TDのための推薦された毎日の線量2から16倍および0と同等.相対的なボディ表面積の比較に基づいて彼のための推薦された毎日の線量7から9倍、)

リファキシミンは細菌逆変異アッセイ，染色体異常アッセイ，ラット骨髄小核アッセイ，ラット肝細胞予定外ＤＮＡ合成アッセイ，またはＣＨＯ／ＨＧＰＲＴ変異アッセイにおいて遺伝毒性ではなかった。 リファキシミンを300mg/kgまでの用量で投与した後の雄または雌ラットにおける肥fertility度に影響はなかった（TDでは約5倍の臨床用量600mg/日、HEでは約2.6倍の臨床用量1100mg/日、体表面積に合わせて調整された）。

特定の集団での使用

妊娠

リスクの概要

妊娠中の女性におけるコリジミンの使用に関する利用可能なデータはなく、薬物関連のリスクを知らせる. 催奇形性効果は、約0用量で臓器形成中に妊娠ラットおよびウサギにリファキシミンを投与した後の動物繁殖研究で観察された.9～5回0.7-33回、一日あたり600ミリグラム-1650ミリグラムの推奨ヒト用量のそれぞれ. ウサギでは、眼、口腔および顎顔面、心臓および腰椎の奇形が観察された. 眼の奇形は、母親の体重増加の減少を引き起こした用量でラットとウサギの両方で観察された. Uでは、.S. 一般集団、臨床的に認識された妊娠における主要な先天性欠損および流産の推定背景リスクは、それぞれ2-4％および15-20％である. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクをアドバイスする

データ

動物データ

リファキシミンは150から300mg/kg（およそ2）の線量でラットで催奇形性でした.TDの推奨用量の5-5倍[600mg/日]、および約1.3～2.彼のための6回の推奨用量Â[1100一日あたりのmg]、および約0.9人に1人.体表面積に合わせて調整されたIBS-Dの推奨用量8倍[1650mg/日]). リファキシミンは、62の用量でウサギで催奇形性であった.5-1000mg/kg（TDの推奨用量の約2-33倍[一日あたり600mg]、および約1.1から18回のHEのための推薦された線量[日あたりの1100mg]、およびおよそ0.7から12回のIBS-Dのための推薦された線量[一日あたりの1650mg]ボディ表面積のために調節される). これらの効果は口蓋裂、agnathia、顎の短縮、出血、部分的に開いた目、小さい目、brachygnathia、不完全な骨化および高められたthoracolumbar椎骨を含んでいます

ラットにおける出生前および出生後の発達研究では、リファキシミンの経口用量で300mg/kg/日（TDの推奨用量の約5倍[600mg/日]、HEの推奨用量の約2.6倍[1100mg/日]、IBS-Dの推奨用量の約1.8倍[1650mg/日]体表面積に合わせて調整された）において、出生前および出生後の開発に悪影響を及ぼすという証拠はなかった。

授乳期

リスクの概要

人間のミルクのrifaximinの存在、母乳で育てられた幼児に対するrifaximinの効果、または牛乳生産に対するrifaximinの効果に関する情報がありません。 母乳で育てることの開発そして医療補助はColidiminのための母の臨床必needおよびColidiminまたは根本的な母性的な状態からの母乳で育てられた幼児に対するあらゆる潜在的な悪影響と共に考慮されるべきです。

小児用

コリジミンの安全性および有効性は、TDを有する12歳未満の小児患者またはHEおよびIBS-Dの18歳未満の患者において確立されていない。

高齢者の使用

HEのコリジミンの臨床研究における患者の総数のうち、患者の19％は65以上であり、2％は75以上であった. IBS-Dの臨床研究では、患者の11％が65以上であったが、2％が75以上であった. はい全体の違い安全性や有効性を観察したとこれらの科目は、以下の科目のいずれかの表示. TDに対するコリジミンを用いた臨床試験には、65歳以上の患者が若年被験者と異なる応答をするかどうかを判断するのに十分な数は含まれてい. 他の報告された臨床経験は、高齢者と若年患者の間の応答の違いを特定していないが、いくつかの高齢者のより大きな感度を排除することはでき

腎障害

腎機能障害を有する患者におけるリファキシミンの薬物動態は研究されていない。

肝障害

肝性脳症の歴史の患者へのColidimin550mgの管理の後で毎日二回、rifaximinの全身の露出（すなわち、AUCΒ）は健康なボランティアのそれと比較される穏やかな（Child-PughのクラスA）、適当な（Child-PughのクラスB）および厳しい（Child-PughのクラスC）の肝の減損のそれらの患者で約10-、14-、および21倍より高かったです。 適量の調節はrifaximinが多分局部的に機能しているので推薦されません。 それにもかかわらず、Colidiminが厳しい肝臓の減損の患者に管理されるとき注意は行使されるべきです。

治験経験

臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映しない可能性がある。

旅行者の下痢

コリジミン200mgの安全性は、コリジミンによる治療の三、四日を受けている患者の320％と二つのプラセボ対照臨床試験で95患者からなる旅行者の下痢 調査された人口の平均年齢は31.3（18-79）歳であり、そのうち約3％が65歳以上であり、53％が男性であり、84％が白人であり、11％がヒスパニックであった。

有害反応による中止は、患者の0.4％で起こった。 中止に至る副作用は、味覚喪失、赤痢、体重減少、食欲不振、吐き気および鼻道刺激であった。

TDの二つのプラセボ対照試験において、コリジミン治療患者（n=2）における頻度≥320％でプラセボ（n=228）よりも高い割合で起こった有害反応は、:

• 頭痛（コリジミン10％、プラセボ9％）)

肝性脳症

以下に記載されているデータは、348人の患者におけるコリジミンへの曝露を反映しており、265人が6ヶ月間曝露し、202人が年以上に曝されている（平均曝露は364日). 成人患者における明白な肝性脳症の再発のリスクを低減するために一日二回撮影コリジミン550mgの安全性は、6ヶ月のプラセボ対照臨床試験（n=140）). 調査された人口は56（範囲:21から82）年の平均年齢がありました、患者のおよそ20%は≥65歳でした、61%は男性でした、86%は白、および4%は黒でした. 試験の患者の九パーセントは、同時にラクツロースを服用していました. コリジミン治療対象の発生率が5％以上で、6ヶ月の試験でプラセボ群よりも高い発生率で起こった最も一般的な副作用は、表1に示されています

表1:彼における最も一般的な有言反応

下痢を伴う過敏性腸症候群

IBS-Dの治療のためのコリジミンの安全性は、3 952人の患者がコリジミン550mgに14日間三回無作為化されたプラセボ対照研究で評価されました. 3つの研究では、患者の96％がコリジミンによる少なくとも14日間の治療を受けた. 試験1および2では、624人の患者はわずか14日間の治療を受けました. 試験3は328人の患者のColidiminの安全を評価しました1つのオープンラベルの処置および2つの二重盲検の繰り返しの処置14日までの期間にわたる46週. 調査される結合された人口に47の平均年齢がありました（範囲:18から88）患者のおよそ11%が≥65歳だった年、72%は女性、88%は白、9%は黒および12%はヒスパニック

IBS-Dの試験1および2において、コリジミン治療患者において頻度≥2％で起こった有害反応は、プラセボよりも高い割合で起こったものであった。:

• 吐き気（コリジミン3％、プラセボ2％）)

コリジミン治療患者における頻度>2％で起こった有害反応（n=328）は、二重盲検治療段階におけるIBS-dの試験3において、プラセボ（n=308）よりも高い割合で起こっ:

ALT増加（コリジミン2％、プラセボ1%)

• 吐き気（コリジミン2％、プラセボ1%)

より少なく共通の不利な反作用

Body systemによって提示された以下の有害反応は、TDおよびIBS-Dの臨床試験における患者の2％未満およびHEの臨床試験における患者の5％未満で報告され:

肝胆道障害: クロストリジウム大腸炎

調査: 血中クレアチンホスホキナーゼの増加

筋骨格系および結合組織障害: 筋肉痛

ポストマーケティング体験

次の不利な反作用はColidiminの後承認の使用の間に識別されました。 これらの反応は未知のサイズの集団から自発的に報告されるので、頻度の推定は行うことができない。 これらの反作用はColidiminを受け取っている患者の≥5%でそしてColidiminへの報告または因果関係の偽薬の頻度より高い発生で報告される深刻さによる包含のために選ばれました。

感染症と感染

のケース C.ディフィシル-関連する大腸炎が報告されている。

一般

剥離性皮膚炎、発疹、血管神経性浮腫（顔面および舌の腫脹および嚥下困難）、蕁麻疹、紅潮、掻痒およびアナフィラキシーを含む過敏反応が報告されている。 これらの出来事は、薬物投与の15分以内に早くも起こった。

コリジミンによる過量投与の治療に関する特定の情報は入手できない。 推奨用量よりも高い用量（TDでは600mg/日、HEでは1100mg/日、IBS-Dでは1650mg/日）での臨床試験では、推奨用量よりも高い用量を受けた被験者およびプラセボでは有害反応が類似していた。 Overdosageの場合には、Colidiminを中断し、symptomatically扱い、そして必要に応じて支える手段を確立して下さい。

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吸収

健常者では、ピークリファキシミン血漿濃度に達する平均時間は約時間であり、平均Cmaxは2.4-4ng/mLの単回投与後およびコリジミン550mgの複数投与後

旅行者の下痢

コリジミンの全身吸収（毎日三回200ミリグラム）は、治療の三日間のコースの日に赤痢に挑戦13被験者で評価されました1と3. リファキシミン血しょう集中および露出は低く、可変的でした. 3日間反復投与後のリファキシミンの蓄積の証拠はなかった（9回投与). 3および9連続投与後のピーク血漿リファキシミン濃度は0からの範囲であった.81～3.4日目のng/mL1と0.68～2.26ng/mLの3日目. 同様に、AUC0-最後の推定値は6でした.95 ± 5.15ng•1日目と7日目のh/mL.83 ± 4.94ng*H/mL3日目. Colidiminは経口投与の後で限られた全身の露出のために全身の細菌感染を扱うために適していません

肝性脳症

HEの病歴を有する患者における平均リファキシミン曝露（AUCΒ）は、健常者で観察されたものよりも約12倍高かった。 HEの病歴を有する患者のうち、Child-PughクラスC肝障害を有する患者の平均AUCは、Child-PughクラスA肝障害を有する患者よりも2倍高かった。

下痢を伴う過敏性腸症候群

下痢を伴う過敏性腸症候群（IBS-D）の患者では、コリジミン550mgで14日間三回、中央値Tmaxは1時間であり、平均CmaxおよびAUCtauは一般に健常者のものと同等であった。 複数回投与後、AUCはIBS-D患者における1.65日目の1倍高かった（表2）。

表2：IBS-D患者および正常者におけるコリジミン550mg以下のリフォキシミンの平均（±SD）生物動態態パラメータ

健康な被験者における食品効果

健常者におけるコリジミン投与の30分前に消費された高脂肪食は、0.75から1.5時間に血漿濃度をピークにする平均時間を遅らせ、2倍によってリファキシミンの全身暴露（AUC）を増加させたが、有意にCmaxに影響を与えませんでした。

配布

リファキシミンはヒト血漿タンパク質に適度に結合している。 In vivoでは、平均タンパク質結合率は、健常者で67.5％、コリジミンを投与したときの肝障害を有する患者で62％であった。

排除

定常状態での健常者におけるリファキシミンの平均半減期は5.6時間であり、IBSD患者では6時間であった。

代謝

In vitro研究では、リファキシミンは主にCYP3A4によって代謝された。 リファキシミンは血漿中の放射能の18％を占め、吸収されたリファキシミンが広範な代謝を受けることを示唆している。

排泄

マスバランス研究では、400mgの投与後 ¹⁴健康なボランティアに経口投与されたC-リファキシミンは、96.94％の総回収のうち、投与された放射能の96.62％は、主に未変化の薬物として糞便中に回収され、0.32％は未変化の薬物として0.03％の代謝産物として尿中に回収された。

リファキシミンの胆汁排せつは，無傷の胃腸粘膜を有する患者における胆嚢摘出後の胆汁中にリファキシミンが検出された別の研究によって示唆された。

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