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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 23.03.2022
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Al fine di ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Xifaxanta e di altri medicinali antibatterici, Xifaxanta deve essere usato solo nel trattamento delle infezioni per il trattamento o la prevenzione di infezioni che sono state dimostrate o fortemente sospettate di essere causate da batteri sensibili. Se sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla sensibilità, è necessario prendere in considerazione la scelta o la modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, i modelli epidemiologici e di suscettibilità locali possono contribuire alla selezione empirica della terapia.
Diarrea dei viaggiatori
Xifaxanta è indicato per il trattamento della diarrea da viaggio (TD) causata da ceppi di Escherichia coli non invasivi negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.
Restrizioni all'uso
Xifaxanta non deve essere usato in pazienti con diarrea complicati da febbre o sangue nelle feci o diarrea a causa di agenti patogeni diversi dall'Escherichia coli.
Encefalopatia epatica
Xifaxanta è indicato per ridurre il rischio di recidiva di encefalopatia epatica aperta (HE) negli adulti.
Negli studi Xifaxanta per HE, il 91% dei pazienti ha usato contemporaneamente lattulosio. Non è stato possibile valutare le differenze negli effetti del trattamento di quei pazienti che non hanno usato contemporaneamente lattulosio.
Xifaxanta non è stato studiato in pazienti con punteggi MELD (modello di malattia epatica allo stadio terminale)> 25 e solo l'8,6% dei pazienti nello studio controllato aveva valori MELD superiori a 19. Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con grave disfunzione epatica.
Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea
Xifaxanta è indicato per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) negli adulti.
Dosaggio Per la diarrea dei viaggiatori
La dose raccomandata di Xifaxanta è una compressa da 200 mg che viene assunta per via orale tre volte al giorno per 3 giorni.
Dosaggio per encefalopatia epatica
La dose raccomandata di Xifaxanta è una compressa da 550 mg che viene assunta per via orale due volte al giorno.
Dosaggio per sindrome dell'intestino irritabile con diarrea
Le sezioni o le sottosezioni che sono state omesse dalle informazioni complete sulla prescrizione non sono elencate.
La dose raccomandata di Xifaxanta è una compressa da 550 mg che viene assunta per via orale tre volte al giorno per 14 giorni.
I pazienti che manifestano recidiva dei sintomi possono essere ritirati fino a due volte con lo stesso programma posologico.
Amministrazione
Xifaxanta può essere assunto con o senza cibo.
Xifaxanta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla rifaximina, uno degli agenti antimicrobici della rifamicina o uno dei componenti di Xifaxanta. Le reazioni di ipersensibilità hanno incluso dermatite esfoliativa, edema angioneurotico e anafilassi.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Diarrea dei viaggiatori non causata da Escherichia Coli
Xifaxanta è stato trovato in pazienti con diarrea causata da febbre e / o sangue nelle feci o diarrea a causa di agenti patogeni diversi da Escherichia coli è complicata, non è efficace.
Interrompere Xifaxanta se i sintomi della diarrea peggiorano o durano più di 24 a 48 ore e si deve prendere in considerazione una terapia antibiotica alternativa.
Xifaxanta è dovuto alla diarrea da viaggio Campylobacter jejuninon efficace. L'efficacia di Xifaxanta nella diarrea da viaggio Shigella spp. e Salmonella spp. non è stato provato. Xifaxanta non deve essere usato in pazienti che Campylobacter jejuni, Shigella spp. o Salmonella spp. si può presumere che sia un agente patogeno.
Diarrea associata al Clostridium Difficile
Clostridium difficile - È stata segnalata diarrea associata (CDAD) utilizzando quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso Xifaxanta, e può variare da lieve diarrea a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici modifica la normale flora intestinale, portando a un eccesso di C. difficilepuò condurre.
C. difficile produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo del CDAD. Ceppi di ipertossina che producono C. difficile causare aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. CDAD deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti con diarrea dopo aver usato antibiotici. È necessaria un'attenta anamnesi perché è stato riportato che il CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione antibatterica.
Se si sospetta o conferma CDAD, l'applicazione antibiotica in corso che non è contraria C. difficile è diretto, può essere cancellato. Adeguata gestione di fluidi ed elettroliti, integrazione di proteine, trattamento antibiotico di C. difficile e una valutazione chirurgica deve essere iniziata clinicamente indicata.
Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci
È improbabile che la prescrizione di Xifaxanta per la diarrea da viaggio in assenza di un'infezione batterica comprovata o sospetta o di un'indicazione profilattica vada a beneficio del paziente e aumenti il rischio di sviluppare batteri resistenti ai farmaci.
Disfunzione epatica grave (classe C di Child-Pugh)
Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con grave disfunzione epatica. Gli studi clinici sono stati limitati ai pazienti con punteggi MELD <25. Pertanto, si deve usare cautela quando si somministra Xifaxanta a pazienti con grave disfunzione epatica (classe C di Child-Pugh).
Uso simultaneo con inibitori della glicoproteina P
La co-somministrazione di medicinali inibitori della glicoproteina P con Xifaxanta può aumentare significativamente l'esposizione sistemica alla rifaximina. Si deve usare cautela quando è richiesto l'uso concomitante di Xifaxanta e un inibitore della glicoproteina P come la ciclosporina. Nei pazienti con disfunzione epatica, un potenziale effetto additivo di un metabolismo ridotto e gli inibitori della glicoproteina P di accompagnamento possono aumentare ulteriormente l'esposizione sistemica alla rifaximina.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Gli schwannomi maligni nel cuore sono stati significativamente aumentati nel crl maschile: CD® (SD) Ratti, ha ricevuto la rifaximina per via orale per due anni tra 150 e 250 mg / kg al giorno (Dosi equivalenti a 2,4-4 volte la dose raccomandata di 200 mg tre volte al giorno per TD e corrispondono da 1,3 a 2,2 volte la dose raccomandata di 550 mg due volte al giorno per HE, basato sulla superficie corporea relativa.). Non vi è stato alcun aumento dei tumori nei topi Tg.rasH2 somministrati per via orale con rifaximina da 150 a 2000 mg / kg al giorno per 26 settimane (dosi corrispondenti da 1,2 a 16 volte la dose giornaliera raccomandata per TD e corrispondono da 0,7 a 9 volte la dose giornaliera raccomandata per HE, basato sulla superficie corporea relativa.).
La rifaximina non era genotossica nel test di mutazione inversa batterica, nel test di aberrazione cromosomica, nel test del micronucleo del ratto e del midollo osseo, nel test di sintesi del DNA non programmato dell'epatocita di ratto o nel test delle mutazioni CHO / HGPRT. Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine dopo la somministrazione di rifaximina in dosi fino a 300 mg / kg (circa 5 volte la dose clinica di 600 mg al giorno per TD e circa 2,6 volte la dose clinica di 1100 mg al giorno per HE, adattato alla superficie corporea).
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Non ci sono dati sull'uso di xfax nelle donne in gravidanza per educarle sui rischi associati al farmaco. Effetti teratogeni sono stati osservati negli studi sulla riproduzione animale dopo la somministrazione di rifaximina in ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi in dosi da circa 0,9 a 5 volte e da 0,7 a 33 volte, ciascuna delle dosi umane raccomandate da 600 mg a 1650 mg al giorno. Nei conigli sono state osservate malformazioni oculari, orali e maxillo-facciali, cardiache e lombari. Malformazioni oculari sono state osservate sia nei ratti che nei conigli a dosi che hanno comportato una riduzione dell'aumento di peso nel corpo materno. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze riconosciute clinicamente è compreso tra il 2 e il 4% o.. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio di un feto.
Dati
Dati sugli animali
Rifaximin era nei ratti a dosi da 150 a 300 mg / kg (ca.Da 5 a 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 1,3 a 2,6 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno] e circa 0,9 a 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] aggiustato sulla superficie corporea). La rifaximina era teratogena nei conigli a dosi da 62,5 a 1000 mg / kg (circa 2-33 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 1,1-18 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno] e circa da 0,7 a 12 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] adattato alla superficie corporea). Questi effetti includono palatoschisi, agnatia, accorciamento della mascella, sanguinamento, occhio parzialmente aperto, occhi piccoli, brachignatia, ossificazione incompleta e aumento delle vertebre toracolombari.
Uno studio di sviluppo pre e postnatale nei ratti non ha mostrato evidenza di effetti avversi sullo sviluppo pre e postnatale a dosi orali di rifaximina fino a 300 mg / kg al giorno (circa 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 2,6 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno] e circa 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] adattato alla superficie corporea).
Allattamento
Panoramica dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di rifaximina nel latte materno, sugli effetti della rifaximina sul bambino allattato al seno o sugli effetti della rifaximina sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Xifaxanta e ai possibili effetti avversi sul bambino allattato al seno da Xifaxanta o dalle condizioni materne sottostanti.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Xifaxanta non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni con TD o in pazienti di età inferiore ai 18 anni per HE e IBS-D
Applicazione geriatrica
Del numero totale di pazienti nello studio clinico Xifaxanta per HE, il 19% dei pazienti aveva 65 anni e più, mentre il 2% aveva 75 anni e più. Negli studi clinici con IBS-D, l'11% dei pazienti aveva 65 anni e più, mentre il 2% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani per entrambe le indicazioni. Gli studi clinici con Xifaxanta per TD non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se hai risposto in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcune persone anziane non può essere esclusa.
Insufficienza renale
La farmacocinetica della rifaximina nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata.
Compromissione epatica
Dopo somministrazione di xifax-550 mg due volte al giorno a pazienti con anamnesi di encefalopatia epatica, l'esposizione sistemica era (D. H. AUC τ) di rifaximina in pazienti con lieve (Classe Child-Pugh A) più moderato (Classe B di Child-Pugh) e più pesante (Child-Pugh - Classe C) disfunzione epatica rispetto a volontari sani circa 10 -, 14 e 21 volte superiore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose poiché è probabile che la rifaximina funzioni localmente. Tuttavia, si deve usare cautela quando Xifaxanta viene somministrato a pazienti con grave disfunzione epatica.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Diarrea da viaggio
La sicurezza di 200 mg di Xifaxanta, assunta tre volte al giorno, è stata valutata in pazienti con diarrea da viaggio composta da 320 pazienti in due studi clinici controllati con placebo con il 95% dei pazienti trattati con Xifaxanta per tre o quattro giorni. La popolazione esaminata aveva un'età media di 31,3 (18-79) anni, di cui circa il 3% aveva 65 anni, il 53% era di sesso maschile e l'84% era bianco, l'11% era ispanico.
Gli aborti dovuti agli effetti collaterali si sono verificati nello 0,4% dei pazienti. Gli effetti collaterali che hanno portato allo svezzamento sono stati perdita di gusto, dissenteria, perdita di peso, anoressia, nausea e irritazione del passaggio nasale.
Gli effetti indesiderati verificatisi con una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Xifaxanta (n = 320) con un tasso superiore al placebo (n = 228) nei due studi TD controllati con placebo sono stati:
- Mal di testa (10% Xifaxanta, 9% placebo)
Encefalopatia epatica
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Xifaxanta in 348 pazienti, di cui 265 esposti per 6 mesi e 202 esposti per più di un anno (frode media dell'esposizione 364 giorni). La sicurezza di Xifaxanta 550 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di recidiva di encefalopatia epatica aperta nei pazienti adulti è stata studiata in uno studio clinico di 6 mesi controllato con placebo (n = 140) e in uno studio di follow-up a lungo termine (n = 280)). La popolazione esaminata aveva un'età media di 56 anni (intervallo: da 21 a 82) anni; circa il 20% dei pazienti aveva 65 anni, il 61% era di sesso maschile, l'86% era bianco e il 4% era nero. Il diciannove percento dei pazienti nello studio ha assunto contemporaneamente lattulosio. Gli effetti indesiderati più comuni verificatisi con un'incidenza ≥5% e un'incidenza più elevata nei soggetti trattati con Xifaxanta rispetto al gruppo placebo nello studio di 6 mesi sono elencati nella Tabella 1.max
La sicurezza di Xifaxanta per il trattamento dell'IBS-D è stata studiata in 3 studi controllati verso placebo in cui 952 pazienti sono stati randomizzati a xifaxanta 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni. Nei 3 studi, il 96% dei pazienti ha ricevuto un trattamento xfax per almeno 14 giorni.. Negli studi 1 e 2, 624 pazienti hanno ricevuto solo 14 giorni di trattamento. Lo studio 3 ha valutato la sicurezza di xifax ® in 328 pazienti che hanno ricevuto 1 trattamento aperto e 2 trattamenti di ripetizione in doppio cieco di 14 giorni ciascuno per un periodo massimo di 46 settimane. La popolazione combinata esaminata aveva un'età media di 47 anni (intervallo: da 18 a 88), di cui circa l'11% dei pazienti aveva e 65 anni, il 72% era di sesso femminile, l'88% era bianco, il 9% era nero e il 12% erano ispanici.
Gli effetti indesiderati verificatisi con una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Xifaxanta con un tasso superiore al placebo negli studi 1 e 2 per IBS-D sono stati:
- nausea (3% Xifaxanta, 2% placebo)
Gli effetti indesiderati verificatisi in frequenza> 2% nei pazienti trattati con xfax ® (n = 328) con un tasso più elevato rispetto al placebo (n = 308) nello Studio 3 per IBS-D durante la fase di trattamento in doppio cieco sono stati:
ALT aumentato (Xifaxanta 2%, placebo 1%)
- nausea (Xifaxanta 2%, placebo 1%)
Effetti indesiderati meno comuni
I seguenti effetti indesiderati, rappresentati dal sistema corporeo, sono stati riportati in meno del 2% dei pazienti negli studi clinici con TD e IBS-D e in meno del 5% dei pazienti negli studi clinici con HE
Patologie epatobiliari: Colite da clostridio
Indagini: Aumento della creatinfosfochinasi ematica
Malattie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Mialgia
Esperienza post marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati quando si utilizza Xifaxanta dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile effettuare stime di frequenza. Queste reazioni sono state selezionate per l'inclusione sia per la loro gravità, che è stata riportata in ≥5% dei pazienti che hanno ricevuto Xifaxanta e con un'incidenza più elevata rispetto al placebo, sia per una relazione causale con Xifaxanta.
Infezioni e infestazioni
Casi di C. difficileè stata segnalata colite associata.
generale
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui dermatite esfoliativa, eruzione cutanea, edema angioneurotico (gonfiore del viso e della lingua e difficoltà a deglutire), orticaria, arrossamento, prurito e anafilassi. Questi eventi si sono verificati entro 15 minuti dalla somministrazione del farmaco.
non ci sono informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Xifaxanta. In studi clinici in scatola, che erano superiori alla dose raccomandata (più di 600 mg al giorno per TD, più di 1100 mg al giorno per HE o più di 1650 mg al giorno per IBS-D) gli effetti collaterali erano simili nei soggetti, ha ricevuto le dosi, che erano superiori alla dose raccomandata e al placebo. In caso di sovradosaggio, interrompere l'assunzione di Xifaxanta, trattarlo in modo sintomatico e adottare le misure di supporto necessarie.
Assorbimento
In soggetti sani, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di rifaximina è stato di circa un'ora e la Cmax media dopo una singola dose e dosi multiple di Xifax è stata di 2, da 4 a 4 ng / mL di 550 mg.
Diarrea da viaggio
L'assorbimento sistemico di Xifaxanta (200 mg tre volte al giorno) è stato studiato in 13 soggetti che sono stati interrogati nei giorni 1 e 3 di un trattamento di tre giorni con shigellose. Le concentrazioni plasmatiche e le esposizioni di Rifaximin erano basse e variabili. Non ci sono prove di accumulo di rifaximina dopo somministrazione ripetuta per 3 giorni (9 dosi). Le concentrazioni plasmatiche di picco di rifaximina dopo 3 e 9 dosi consecutive variavano da 0,81 3,4 ng / mL il giorno 1 e 0,68 2,26 ng / mL il giorno 3. Allo stesso modo, le ultime stime dell'AUC0 erano 6,95 ± 5,15 ng & bull; h / mL il giorno 1 e 7,83 ± 4,94 ng & bull; h / mL il giorno 3. Xifaxanta non è adatto per il trattamento di infezioni batteriche sistemiche a causa della limitata esposizione sistemica dopo somministrazione orale.
Encefalopatia epatica
L'esposizione media alla rifaximina (AUC τ) nei pazienti con anamnesi di HE era circa 12 volte superiore rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con anamnesi di HE, l'AUC media era doppia rispetto ai pazienti con disfunzione epatica di classe C Child-Pugh rispetto ai pazienti con disfunzione epatica di classe A Child-Pugh
Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea
Nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) che sono stati trattati con xifax-550 mg tre volte al giorno per 14 giorni, la Tmax media era di 1 ora e la Cmax e l'AUCtau medie erano generalmente paragonabili a quelle dei volontari sani. Dopo diverse dosi, l'AUC 1,65 volte era più alta rispetto al primo giorno nei pazienti con IBS-D (Tabella 2).
Tabella 2: parametri farmacocinetici medi (± DS) di Rifaximin secondo Xifaxanta 550 mg tre volte al giorno in pazienti con IBS-D e volontari sani
soggetti sani | Pazienti IBS-D | |||
Dose singola (giorno 1) n = 12 | Dose multipla (giorno 14) n = 14 | Dose singola (giorno 1) n = 24 | Dose multipla (giorno 14) n = 24 | |
C max (ng / ml) | 4.04 (1.51) | 2,39 (1,28) | 3,49 (1,36) | 4,22 (2,66) |
T max (h) * | 0,75 (0,5-2,1) | 1,00 (0,5-2,0) | 0,78 (0-2) | 1,00 (0,5-2) |
AUC tau (ng • h / mL) | 10,4 (3,47) | 9.30 (2.7) | 9,69 (4,16) | 16,0 (9,59) |
Emivita (h) | 1,83 (1,38) | 5,63 (5,27) | 3.14 (1.71) | 6.08 (1.68) |
* Mediana (area) |
Effetto alimentare in volontari sani
Un pasto ricco di grassi, assunto 30 minuti prima di assumere Xifax, ha ritardato il tempo medio per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di 0 in volontari sani, 75 su 1, 5 ore e una maggiore esposizione sistemica (AUC) di rifaximina due volte, tuttavia, non ha avuto un impatto significativo sulla Cmax.
Distribuzione
La rifaximina è moderatamente legata alle proteine plasmatiche umane. In vivo, il rapporto medio di legame con le proteine era del 67,5% in soggetti sani e del 62% in pazienti con disfunzione epatica quando è stato somministrato Xifaxanta.
Eliminazione
L'emivita media della rifaximina in soggetti sani in caso di frode allo stato stazionario è di 5,6 ore e nei pazienti con IBSD di 6 ore.
Metabolismo
In uno studio in vitro, la rifaximina è stata metabolizzata principalmente dal CYP3A4. La rifaximina rappresentava il 18% della radioattività nel plasma, suggerendo che la rifaximina assorbita passa attraverso un ampio metabolismo.
Eliminazione
In uno studio sul bilancio di massa, 400 mg sono stati somministrati per via orale 14C-rifaximin in volontari sani dal ripristino totale del 96,94% 96,62% della radioattività somministrata nelle feci principalmente come farmaco immodificato e 0,32% nelle urine principalmente come metaboliti con 0,03% come farmaco immodificato.
L'escrezione biliare di rifaximina è stata suggerita da uno studio separato in cui la rifaximina è stata rilevata nella bile dopo colecistectomia in pazienti con mucosa gastrointestinale intatta.