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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 05.04.2022
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Al fine di ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Normix e di altri medicinali antibatterici, Normix deve essere usato solo nel trattamento delle infezioni per trattare o prevenire infezioni che sono state dimostrate o fortemente sospettate di essere causate da sensibili i batteri lo faranno. Se sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla sensibilità, è necessario prendere in considerazione la scelta o la modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, i modelli epidemiologici e di suscettibilità locali possono contribuire alla selezione empirica della terapia.
Diarrea dei viaggiatori
Normix è indicato per il trattamento della diarrea da viaggio (TD), causata da ceppi di Escherichia coli non invasivi negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.
Restrizioni all'uso
Normix non deve essere usato in pazienti con diarrea complicati da febbre o sangue nelle feci o diarrea a causa di agenti patogeni diversi dall'Escherichia coli.
Encefalopatia epatica
Normix è indicato per ridurre il rischio di recidiva aperta dell'encefalopatia epatica (HE) negli adulti.
Negli studi con Normix per HE, il 91% dei pazienti ha usato contemporaneamente lattulosio. Non è stato possibile valutare le differenze negli effetti del trattamento di quei pazienti che non hanno usato contemporaneamente lattulosio.
Normix non è stato studiato in pazienti con punteggi MELD (modello di malattia epatica allo stadio terminale)> 25 e solo l'8,6% dei pazienti nello studio controllato aveva valori MELD superiori a 19. Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con grave disfunzione epatica.
Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea
Normix è indicato per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) negli adulti.
Dosaggio Per la diarrea dei viaggiatori
La dose raccomandata di Normix è una compressa da 200 mg, che viene assunta per via orale tre volte al giorno per 3 giorni.
Dosaggio per encefalopatia epatica
La dose raccomandata di Normix è una compressa da 550 mg che viene assunta per via orale due volte al giorno.
Dosaggio per sindrome dell'intestino irritabile con diarrea
Le sezioni o le sottosezioni che sono state omesse dalle informazioni complete sulla prescrizione non sono elencate.
La dose raccomandata di Normix è una compressa da 550 mg che viene assunta per via orale tre volte al giorno per 14 giorni.
I pazienti che manifestano recidiva dei sintomi possono essere ritirati fino a due volte con lo stesso programma posologico.
Amministrazione
Normix può essere assunto con o senza cibo.
Normix è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla rifaximina, uno degli agenti antimicrobici della rifamicina o uno dei componenti contenuti in Normix. Le reazioni di ipersensibilità hanno incluso dermatite esfoliativa, edema angioneurotico e anafilassi.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Diarrea dei viaggiatori non causata da Escherichia Coli
Normix è stato trovato in pazienti con diarrea causata da febbre e / o sangue nelle feci o diarrea a causa di agenti patogeni diversi da Escherichia coli è complicata, non così efficace.
Annullare Normix se i sintomi della diarrea peggiorano o durano più di 24 a 48 ore e si deve prendere in considerazione una terapia antibiotica alternativa.
Normix è dovuto alla diarrea da viaggio Campylobacter jejuninon efficace. L'efficacia di Normix nella diarrea da viaggio Shigella spp. e Salmonella spp. non è stato provato. Normix non deve essere usato in pazienti che Campylobacter jejuni, Shigella spp. o Salmonella spp. si può presumere che sia un agente patogeno.
Diarrea associata al Clostridium Difficile
Clostridium difficile - È stata segnalata diarrea associata (CDAD) utilizzando quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso Normix, e può variare da lieve diarrea a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici modifica la normale flora intestinale, portando a un eccesso di C. difficilepuò condurre.
C. difficile produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo del CDAD. Ceppi di ipertossina che producono C. difficile causare aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. CDAD deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti con diarrea dopo aver usato antibiotici. È necessaria un'attenta storia medica perché è stato riportato che il CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione antibatterica.
Se si sospetta o conferma CDAD, l'applicazione antibiotica in corso che non è contraria C. difficile è diretto, può essere cancellato. Adeguata gestione di fluidi ed elettroliti, integrazione di proteine, trattamento antibiotico di C. difficile e una valutazione chirurgica deve essere iniziata clinicamente indicata.
Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci
È improbabile che la prescrizione di Normix per la diarrea da viaggio in assenza di un'infezione batterica comprovata o sospetta o di un'indicazione profilattica vada a beneficio del paziente e aumenti il rischio di sviluppare batteri resistenti ai farmaci.
Disfunzione epatica grave (classe C di Child-Pugh)
Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con grave disfunzione epatica. Gli studi clinici sono stati limitati ai pazienti con punteggi MELD <25. Pertanto, si deve usare cautela quando si somministra Normix a pazienti con grave disfunzione epatica (classe C di Child-Pugh).
Uso simultaneo con inibitori della glicoproteina P
La co-somministrazione di medicinali inibitori della glicoproteina P con Normix può aumentare significativamente l'esposizione sistemica alla rifaximina. Si deve usare cautela quando è richiesto l'uso concomitante di Normix e un inibitore della glicoproteina P come la ciclosporina. Nei pazienti con disfunzione epatica, un potenziale effetto additivo di un metabolismo ridotto e gli inibitori della glicoproteina P di accompagnamento possono aumentare ulteriormente l'esposizione sistemica alla rifaximina.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Gli schwannomi maligni nel cuore sono stati significativamente aumentati nel crl maschile: CD® (SD) Ratti, ha ricevuto la rifaximina per via orale per due anni tra 150 e 250 mg / kg al giorno (Dosi equivalenti a 2,4-4 volte la dose raccomandata di 200 mg tre volte al giorno per TD e corrispondono da 1,3 a 2,2 volte la dose raccomandata di 550 mg due volte al giorno per HE, basato sulla superficie corporea relativa.). Non vi è stato alcun aumento dei tumori nei topi Tg.rasH2 somministrati per via orale con rifaximina da 150 a 2000 mg / kg al giorno per 26 settimane (dosi corrispondenti da 1,2 a 16 volte la dose giornaliera raccomandata per TD e corrispondono da 0,7 a 9 volte la dose giornaliera raccomandata per HE, basato sulla superficie corporea relativa.).
La rifaximina non era genotossica nel test di mutazione inversa batterica, nel test di aberrazione cromosomica, nel test del micronucleo del ratto e del midollo osseo, nel test di sintesi del DNA non programmato dell'epatocita di ratto o nel test delle mutazioni CHO / HGPRT. Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine dopo la somministrazione di rifaximina in dosi fino a 300 mg / kg (circa 5 volte la dose clinica di 600 mg al giorno per TD e circa 2,6 volte la dose clinica di 1100 mg al giorno per HE, adattato alla superficie corporea).
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Non ci sono dati sull'uso di Normix nelle donne in gravidanza per informare i rischi associati al farmaco. Effetti teratogeni sono stati osservati negli studi sulla riproduzione animale dopo la somministrazione di rifaximina in ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi in dosi da circa 0,9 a 5 volte e da 0,7 a 33 volte, ciascuna delle dosi umane raccomandate da 600 mg a 1650 mg al giorno. Nei conigli sono state osservate malformazioni oculari, orali e maxillo-facciali, cardiache e lombari. Malformazioni oculari sono state osservate sia nei ratti che nei conigli a dosi che hanno comportato una riduzione dell'aumento di peso nel corpo materno. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze riconosciute clinicamente è compreso tra il 2 e il 4% o.. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio di un feto.
Dati
Dati sugli animali
Rifaximin era nei ratti a dosi da 150 a 300 mg / kg (ca.Da 5 a 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 1,3 a 2,6 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno] e circa 0,9 a 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] aggiustato sulla superficie corporea). La rifaximina era teratogena nei conigli a dosi da 62,5 a 1000 mg / kg (circa 2-33 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 1,1-18 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno] e circa da 0,7 a 12 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] adattato alla superficie corporea). Questi effetti includono palatoschisi, agnatia, accorciamento della mascella, sanguinamento, occhio parzialmente aperto, occhi piccoli, brachignatia, ossificazione incompleta e aumento delle vertebre toracolombari.
Uno studio di sviluppo pre e postnatale nei ratti non ha mostrato evidenza di effetti avversi sullo sviluppo pre e postnatale a dosi orali di rifaximina fino a 300 mg / kg al giorno (circa 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 2,6 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno] e circa 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] adattato alla superficie corporea).
Allattamento
Panoramica dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di rifaximina nel latte materno, sugli effetti della rifaximina sul bambino allattato al seno o sugli effetti della rifaximina sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Normix e ai possibili effetti avversi sul bambino allattato al seno attraverso Normix o la condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Normix non sono state dimostrate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni con TD o in pazienti di età inferiore ai 18 anni per HE e IBS-D
Applicazione geriatrica
Del numero totale di pazienti nello studio clinico Normix per HE, il 19% dei pazienti aveva 65 anni e più, mentre il 2% aveva 75 anni e più. Negli studi clinici con IBS-D, l'11% dei pazienti aveva 65 anni e più, mentre il 2% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani per entrambe le indicazioni. Gli studi clinici con Normix per TD non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se hai risposto in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcune persone anziane non può essere esclusa.
Insufficienza renale
La farmacocinetica della rifaximina nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata.
Compromissione epatica
Dopo somministrazione di Normix 550 mg due volte al giorno a pazienti con anamnesi di encefalopatia epatica, l'esposizione sistemica era (D. H. AUC τ) di rifaximina in pazienti con lieve (Classe Child-Pugh A) più moderato (Classe B di Child-Pugh) e più pesante (Child-Pugh - Classe C) disfunzione epatica rispetto a volontari sani circa 10 -, 14 e 21 volte superiore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose poiché è probabile che la rifaximina funzioni localmente. Tuttavia, si deve usare cautela quando Normix viene somministrato a pazienti con grave disfunzione epatica.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Diarrea da viaggio
La sicurezza di Normix 200 mg, assunta tre volte al giorno, è stata valutata in pazienti con diarrea da viaggio composta da 320 pazienti in due studi clinici controllati con placebo con il 95% dei pazienti trattati con Normix per tre o quattro giorni. La popolazione esaminata aveva un'età media di 31,3 (18-79) anni, di cui circa il 3% aveva 65 anni, il 53% era di sesso maschile e l'84% era bianco, l'11% era ispanico.
Gli aborti dovuti agli effetti collaterali si sono verificati nello 0,4% dei pazienti. Gli effetti collaterali che hanno portato allo svezzamento sono stati perdita di gusto, dissenteria, perdita di peso, anoressia, nausea e irritazione del passaggio nasale.
Gli effetti indesiderati verificatisi con una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Normix (n = 320) con un tasso superiore al placebo (n = 228) nei due studi TD controllati con placebo sono stati:
- Mal di testa (10% normix, 9% placebo)
Encefalopatia epatica
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Normix in 348 pazienti, di cui 265 esposti per 6 mesi e 202 esposti per più di un anno (frode media dell'esposizione 364 giorni). La sicurezza di Normix 550 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di recidiva di encefalopatia epatica aperta nei pazienti adulti è stata studiata in uno studio clinico di 6 mesi controllato con placebo (n = 140) e in uno studio di follow-up a lungo termine (n = 280) . La popolazione esaminata aveva un'età media di 56 anni (intervallo: da 21 a 82) anni; circa il 20% dei pazienti aveva 65 anni, il 61% era di sesso maschile, l'86% era bianco e il 4% era nero. Il diciannove percento dei pazienti nello studio ha assunto contemporaneamente lattulosio. Gli effetti indesiderati più comuni che si sono verificati con un'incidenza ≥5% e con un'incidenza più elevata nei soggetti trattati con Normix rispetto al gruppo placebo nello studio di 6 mesi sono elencati nella Tabella 1.max
La sicurezza di Normix per il trattamento dell'IBS-D è stata esaminata in 3 studi controllati verso placebo in cui 952 pazienti sono stati randomizzati a Normix 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni. Nei 3 studi, il 96% dei pazienti ha ricevuto un trattamento con Normix per almeno 14 giorni. Negli studi 1 e 2, 624 pazienti hanno ricevuto solo 14 giorni di trattamento. Lo studio 3 ha valutato la sicurezza di Normix in 328 pazienti che hanno ricevuto 1 trattamento aperto e 2 trattamenti di ripetizione in doppio cieco di 14 giorni ciascuno per un periodo massimo di 46 settimane. La popolazione combinata esaminata aveva un'età media di 47 anni (intervallo: da 18 a 88), di cui circa l'11% dei pazienti aveva e 65 anni, il 72% era di sesso femminile, l'88% era bianco, il 9% era nero e il 12% erano ispanici.
Gli effetti indesiderati verificatisi con una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Normix con un tasso superiore al placebo negli studi 1 e 2 per IBS-D sono stati:
- nausea (3% normix, 2% placebo)
Gli effetti indesiderati verificatisi in frequenza> 2% nei pazienti trattati con Normix (n = 328) con un tasso superiore al placebo (n = 308) nello Studio 3 per IBS-D durante la fase di trattamento in doppio cieco sono stati:
ALT aumentato (normix 2%, placebo 1%)
- nausea (normix 2%, placebo 1%)
Effetti indesiderati meno comuni
I seguenti effetti indesiderati, rappresentati dal sistema corporeo, sono stati riportati in meno del 2% dei pazienti negli studi clinici con TD e IBS-D e in meno del 5% dei pazienti negli studi clinici con HE
Patologie epatobiliari: Colite da clostridio
Indagini: Aumento della creatinfosfochinasi ematica
Malattie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Mialgia
Esperienza post marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati quando si utilizza Normix dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile effettuare stime di frequenza. Queste reazioni sono state selezionate per la loro gravità, che è stata riportata in ≥5% dei pazienti che hanno ricevuto Normix e con un'incidenza più elevata rispetto al placebo, o per una relazione causale con Normix per l'ammissione.
Infezioni e infestazioni
Casi di C. difficileè stata segnalata colite associata.
generale
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui dermatite esfoliativa, eruzione cutanea, edema angioneurotico (gonfiore del viso e della lingua e difficoltà a deglutire), orticaria, arrossamento, prurito e anafilassi. Questi eventi si sono verificati entro 15 minuti dalla somministrazione del farmaco.
non ci sono informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Normix. In studi clinici in scatola, che erano superiori alla dose raccomandata (più di 600 mg al giorno per TD, più di 1100 mg al giorno per HE o più di 1650 mg al giorno per IBS-D) gli effetti collaterali erano simili nei soggetti, ha ricevuto le dosi, che erano superiori alla dose raccomandata e al placebo. In caso di sovradosaggio, interrompere l'assunzione di Normix, trattarlo in modo sintomatico e adottare misure di supporto come richiesto.
Absorption
Bei gesunden Probanden Betrug die mittlere Zeit bis zum erreichen der höchsten rifaximin-Plasmakonzentrationen etwa eine Stunde, und die mittlere Cmax lag nach einer Einzeldosis und mehreren Dosen Normix 550 mg zwischen 2,4 und 4 ng/mL.
Reisedurchfall
Die systemische Resorption von Normix (200 mg dreimal täglich) wurde an 13 Probanden untersucht, die an den Tagen 1 und 3 einer dreitägigen Behandlung mit shigellose in Frage gestellt wurden. Die Rifaximin-Plasmakonzentrationen und-Expositionen waren niedrig und variabel. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von rifaximin nach wiederholter Verabreichung für 3 Tage (9 Dosen). Spitzen-plasma-rifaximin-Konzentrationen nach 3 und 9 aufeinanderfolgenden Dosen reichten von 0.81 3.4 ng / mL am Tag 1 und 0.68 2.26 ng / mL am Tag 3. Ähnlich, AUC0-Letzte Schätzungen waren 6.95 ± 5.15 ng & Stier;h / mL am Tag 1 und 7.83 ± 4.94 ng & Stier;h / mL am Tag 3. Normix ist aufgrund einer begrenzten systemischen Exposition nach oraler Verabreichung nicht zur Behandlung systemischer bakterieller Infektionen geeignet.
Hepatische Enzephalopathie
Die mittlere rifaximin-Exposition (AUC τ) bei Patienten mit HE in DER Vorgeschichte war ungefähr 12-Fach höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit HE in der Vorgeschichte war die mittlere AUC bei Patienten mit leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C um das zweifache höher als bei Patienten mit leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A.
Reizdarmsyndrom mit Durchfall
Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Durchfall (IBS-D), die 14 Tage lang dreimal täglich mit Normix 550 mg behandelt Wurden, Betrug die mittlere Tmax 1 Stunde und die mittlere Cmax und AUCtau waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen bei gesunden Probanden. Nach mehreren Dosen Betrug die AUC 1.65-Fach höher als am ersten Tag bei IBS-D-Patienten (Tabelle 2).
Tabelle 2: Mittlere (± SD) Pharmakokinetische Parameter von Rifaximin Nach Normix 550 mg Dreimal Täglich bei IBS-D-Patienten und Gesunden Probanden
gesunde Probanden | IBS-D Patienten | |||
Einzeldosis (Tag 1) n=12 | Mehrfachdosis (Tag 14) n=14 | Einzeldosis (Tag 1) n=24 | Mehrfachdosis (Tag 14) n=24 | |
C max (ng/ml) | 4.04 (1.51) | 2.39 (1.28) | 3.49 (1.36) | 4.22 (2.66) |
T max (h) * | 0.75 (0.5-2.1) | 1.00 (0.5-2.0) | 0.78 (0-2) | 1.00 (0.5-2) |
AUC tau (ng•h/mL) | 10.4 (3.47) | 9.30 (2.7) | 9.69 (4.16) | 16.0 (9.59) |
Halbwertszeit (h) | 1.83 (1.38) | 5.63 (5.27) | 3.14 (1.71) | 6.08 (1.68) |
* Median (Bereich) |
Nahrungsmitteleffekt bei Gesunden Probanden
Eine fettreiche Mahlzeit, die 30 Minuten vor der Normix-Dosierung bei gesunden Probanden eingenommen wurde, verzögerte die mittlere Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration von 0,75 auf 1,5 Stunden und erhöhte die systemische Exposition (AUC) von rifaximin um das 2-fache, beeinflusste jedoch die Cmax nicht signifikant.
Verteilung
Rifaximin ist mäßig an menschliche Plasmaproteine gebunden. In vivo Betrug das mittlere proteinbindungsverhältnis bei gesunden Probanden 67,5% und bei Patienten mit leberfunktionsstörung bei Normix 62%.
Beseitigung
Die mittlere Halbwertszeit von rifaximin bei gesunden Probanden im steady-state Betrug 5,6 Stunden und bei IBSD-Patienten 6 Stunden.
Stoffwechsel
In einer in-vitro-Studie wurde rifaximin hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Rifaximin machte 18% der Radioaktivität im plasma aus, was darauf hindeutet, dass das absorbierte rifaximin einen ausgedehnten Stoffwechsel durchläuft.
Ausscheidung
In einer massenbilanzstudie wurden nach oraler Verabreichung von 400 mg 14C-rifaximin an gesunde Probanden von der gesamtwiederherstellung von 96,94% 96,62% der verabreichten Radioaktivität im Kot meist als unverändertes Arzneimittel und 0,32% im Urin meist als Metaboliten mit 0,03% als unverändertem Arzneimittel zurückgewonnen.
Die biliäre Ausscheidung von rifaximin wurde durch eine separate Studie vorgeschlagen, in der rifaximin in der Galle nach Cholezystektomie bei Patienten mit intakter gastrointestinaler Schleimhaut nachgewiesen wurde.
However, we will provide data for each active ingredient