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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 16.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
L'elisir di retafil è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
Retafyl in iniezioni di destrosio al 5% USP è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità al retafil o ad altri componenti del prodotto.
le soluzioni contenenti destrosio possono essere controindicate in pazienti con allergia nota al mais o ai prodotti a base di mais.
Retafyl (Teofillina capsula anidra) ® è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea
Malattia da ulcera attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)
Stati che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale
se questi fattori di rischio non sono adeguatamente ridotti, può verificarsi tossicità della teofillina grave e potenzialmente fatale., Carbamazepina, rifampicina).
(Vedere PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tabella II).
Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina
Se un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere mantenute dosi aggiuntive di teofillina e la concentrazione di asperum-teofillina può essere misurata immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare a dosare, il che provoca effetti collaterali, e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono attenuati, a quel punto la clinica può istruire il paziente a riprendere il medicinale a una dose più bassa (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Il dosaggio aumenta
L'aumento della dose di teofillina non deve essere in risposta al peggioramento acuto dei sintomi della malattia polmonare cronica, poiché la teofillina offre un uso aggiuntivo limitato per gli agonisti beta-elettivi per inalazione e i corticosteroidi somministrati per via sistemica in queste circostanze e aumenta il rischio di effetti collaterali. La concentrazione massima di stato stazionario-siero-teofillina deve essere misurata prima che la dose sia aumentata in risposta a sintomi cronici persistenti per determinare se un aumento della dose è certo. Prima che la dose di teofillina sia aumentata in base a una bassa concentrazione sierica, il medico deve verificare se il campione di sangue è stato ricevuto in un momento adatto in relazione alla dose e se il paziente ha rispettato il regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es. le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare l'aumento della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
generale
Prima dell'inizio della terapia con teofillina, prima di un aumento della dose di teofillina e durante la terapia post-terapia, deve essere presa attenta considerazione dei vari medicinali interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance della teofillina e durante la cura post-terapia (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata all'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentata lentamente per un periodo di una settimana o più, con la dose finale monitorata dalle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- All'inizio della terapia per controllare l'aggiustamento della dose finale dopo la lezione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
- Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può modificare la clearance della teofillina (ad es., Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o suddivisi).
Per condurre un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso della concentrazione sierica di teofillina; 1-2 ore dopo una dose allo stato stazionario. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni se non sono state trascurate dosi, non sono state aggiunte dosi aggiuntive e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli irregolari. Uno attraverso la concentrazione (ad es. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inadeguato della dose, poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina in una formulazione con rilascio immediato può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima. Se il campione di siero viene prelevato più di due ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Se, d'altra parte, ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di teofillina non legata deve essere misurata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL
Le concentrazioni di saliva teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare la dose senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina aumenta il glucosio plasmatico a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) Acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) acidi grassi liberi (da una media di 451 μeq / le 800 μeq / l) Colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da 44 a 63 mcg / 24 h). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di teofillina)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto al potenziale uso terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso.
La teofillina era ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati sistemi di test dell'uovo di critogenetica, micronucleo e criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
Teofillina compromessa in uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, somministrato su coppie di b6c3f1 - 120 topi orali, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana in base a mg / m²) fertilità, che dire di una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, viene dimostrata una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di cuccioli vivi a dose media e alta.
Negli studi di tossicità di 13 settimane, i ratti teofillina F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su mg / m² - base). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (ad es. conigli). Non è stato mostrato, quella teofillina nei topi CD-1 in dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana basata su mg / m, o teratogeno nei ratti CD-1 in dosi orali fino a 260 mg / kg, che è circa 3,0 volte la dose umana raccomandata in base a mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, nei ratti è stata osservata embriotossicità senza tossicità materna.
Madri che allattano al seno
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 µg / mL di teofillina al giorno di latte materno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI e DOMANDA). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici, poiché il tasso di clearance della teofillina varia ampiamente dalla fascia di età dei neonati agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare quando si selezionano le dosi e si monitorano frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Applicazione geriatrica
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, il che porta ad un aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina in risposta a una determinata dose di teofillina. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta a una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 400 mg / die a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione massima di stato stazionario-siero-teofillina sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela negli anziani.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
Retafyl deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea
Malattia da ulcera attiva Convulsioni Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)
Stati che riducono la clearance del retafyl
Esistono diverse cause facilmente identificabili per una ridotta clearance del retafyl. se la velocità di infusione non è adeguatamente ridotta in questi fattori di rischio, può verificarsi una tossicità da retafil grave e potenzialmente fatale. I benefici e i rischi dell'uso di Retafyl e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di retafyl nei pazienti con i seguenti fattori di rischio devono essere attentamente esaminati:
Età
Neonati (bambini precoci e prematuri) bambini di età inferiore a 1 anno (> 60 anni)
Malattie simultanee
Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre corpolmonare; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o una temperatura più bassa aumenta a lungo Ipotiroidismo malattia epatica; Cirrosi, epatite acuta Funzione renale ridotta nei neonati <3 mesi sepsi con shock multiorgano
Smettere di fumare
Interazioni con i farmaci
Aggiungi un farmaco che inibisce il metabolismo del retafil (Per esempio Cimetidina, eritromicina, tacrina) o fermare un farmaco concomitante che promuove il metabolismo del retafil (Per esempio Carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tavolo ll.)
Se ci sono segni o sintomi di tossicità da retafil
Se un paziente in trattamento con retafil sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità del retafil (anche se si può sospettare un'altra causa), l'infusione endovenosa deve essere interrotta e una concentrazione sierica di Retafyl misurata immediatamente.
Il dosaggio aumenta
Un aumento della dose di retafil per via endovenosa non deve essere in risposta a un peggioramento acuto dei sintomi a meno che la concentrazione sierica di retafil allo stato stazionario sia <10 mcg / mL .
Poiché il tasso di clearance del retafil può essere dose-dipendente (D. H . le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. Generalmente, limitare la velocità di infusione a circa il 25% della precedente velocità di infusione riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di retafil (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
Le soluzioni contenenti destrosio senza elettroliti non devono essere somministrate contemporaneamente al sangue attraverso lo stesso set di infusione a causa della possibilità di agglomerazione di eritrociti.
La somministrazione endovenosa di queste soluzioni può portare a un sovraccarico del liquido, che porta a una diluizione delle concentrazioni sieriche di elettroliti, un'eccessiva idratazione, stati intasati o edema polmonare.
Perché le dosi di questi farmaci sono titolate fino a quando non reagiscono (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE) dovrebbe nessun additivo al retafil è prodotto nell'iniezione di destrosio al 5% USP
PRECAUZIONI
generale
Prima di iniziare la terapia con Retafyl deve essere presa attenta considerazione dei vari medicinali interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance del retafil e richiedere un aggiustamento della dose e prima di aumentare la dose di Retafyl (vedere AVVERTENZE).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di retafil
Le misurazioni della concentrazione sierica di retafil sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di retafil deve essere misurata come segue:
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
- Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità da retafyl.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia simultanea esistente o la modifica del regime di trattamento del paziente che può modificare la clearance del retafyl (per esempio., - Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati in Tavolo ll sono aggiunti o impostati).
Nei pazienti, che non hanno ricevuto un retafyl nelle ultime 24 ore, una concentrazione sierica deve essere misurata 30 minuti dopo il completamento della dose di carico endovenosa, per determinare, se la concentrazione sierica <10 mcg / mL, che indica la necessità di una dose di carico aggiuntiva o> 20 mcg / mL, che indica la necessità, ritardare l'inizio dell'infusione endovenosa costante. Una volta iniziata l'infusione, è necessario effettuare una seconda misurazione dopo un'emivita prevista (e) essere eseguito., circa 4 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 9 anni e 8 ore negli adulti senza fumo; vedere Tabella I per l'emivita prevista in ulteriori popolazioni di pazienti). La seconda misurazione deve essere confrontata con la prima per determinare la direzione in cui è cambiata la concentrazione sierica. La velocità di infusione può quindi essere regolata prima di raggiungere lo stato stazionario per impedire il raggiungimento di una concentrazione di retafil eccessiva o subterapeutica.
Se un paziente ha ricevuto retafil nelle ultime 24 ore, la concentrazione sierica deve essere misurata prima di somministrare una dose endovenosa per garantire che ciò sia sicuro. Se non viene somministrata alcuna dose di carico (cioè., la concentrazione sierica di retafil è ≥ 10 mcg / mL), una seconda misurazione deve essere ottenuta come sopra al momento opportuno dopo l'inizio dell'infusione endovenosa. D'altra parte, se viene somministrata una dose di carico (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE per indicazioni nella selezione della dose di carico appropriata), dopo la dose di carico, si deve ottenere un secondo campione di sangue e un terzo campione, un'emivita prevista dopo l'inizio dell'infusione costante per determinare la direzione in cui la concentrazione sierica ha cambiato..
Una volta completate le procedure sopra menzionate relative all'inizio dell'infusione endovenosa di retafil, i successivi campioni di siero per determinare la concentrazione di retafil devono essere ottenuti ad intervalli di 24 ore per la durata dell'infusione. La velocità di infusione di retafil deve essere aumentata o ridotta a seconda del livello sierico di retafil.
Se ci sono segni o sintomi di tossicità da retafil, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e un campione di siero per la concentrazione di retafil deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (Per esempio Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di retafyl non legato deve essere misurata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 µg / mL
Le concentrazioni di saliva di retafil non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare la dose senza tecniche speciali.
La valutazione clinica e le periodiche determinazioni di laboratorio sono necessarie per monitorare i cambiamenti nell'equilibrio dei fluidi, le concentrazioni di elettroliti e l'equilibrio acido-base durante la terapia prolungata o ogni volta che le condizioni del paziente giustificano tale valutazione.
Non utilizzare un contenitore di plastica di fila.
Se la somministrazione è controllata da un dispositivo a pompa, è necessario prestare attenzione a interrompere l'effetto di pompaggio prima che il contenitore sia asciutto o possa verificarsi un'embolia dell'aria.
Queste soluzioni sono destinate alla somministrazione endovenosa con dispositivi sterili. Si raccomanda di sostituire il dispositivo di somministrazione endovenosa almeno ogni 24 ore.
Utilizzare solo quando la soluzione è chiara e i contenitori e le guarnizioni sono intatti.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, retafil aumenta il glucosio plasmatico (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) acidi grassi liberi a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl), HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl). mg / DL), rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione di cortisolo libero nelle urine (da 44 a 63 mcg / 24 h). Il retafil a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di retafil)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto al potenziale uso terapeutico del retafil nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso. Retafyl era ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati sistemi di test dell'uovo di critogenetica, micronucleo e criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, le coppie di accoppiamento retafillico di topi B6C3F1 sono state somministrate in dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (ca.0,0-3,0 volte la dose umana basata su mg / m²) ridotta fertilità, che dire di una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, viene dimostrata una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di cuccioli nati vivi nel mezzo e ad alte dosi.. In studi di tossicità di 13 settimane, i ratti Retafyl F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (ca.0,0 volte la dose umana basata su mg / m²). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.
Gravidanza
CATEGORIA C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (Per esempio Coniglio). Retafyl era nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su mg / m² - base o in ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su mg / m² - base, non teratogeno. Alla dose di 220 mg / kg, nei ratti è stata osservata embriotossicità senza tossicità materna.
Madri che allattano al seno
Retafyl viene escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di retafil nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 µg / mL di retafil al giorno di latte materno è probabile che riceva 10-20 mg di retafil al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche di retafil tossiche.
Uso pediatrico
Retafyl è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI e DOMANDA). La velocità di infusione costante di retafil per via endovenosa deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici, poiché la clearance del retafyl varia notevolmente da neonato a adolescente nell'intervallo di età (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche del retafil nei pazienti pediatrici di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare per la selezione delle dosi e il monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di retafil quando il retafyl è prescritto ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Applicazione geriatrica
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave tossicità da retafyl rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance del retafil è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, portando ad un aumento delle concentrazioni sieriche di retafil in risposta a una data velocità di infusione di retafil. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta a una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di retafil nella forma non legata farmacologicamente attiva. Dopo sovradosaggio cronico, i pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici del retafil rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la velocità massima di infusione di retafil nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 17 mg / h a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione sierica di retafil ospedaliera sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). La velocità di infusione di retafil superiore a 17 mg / h deve essere prescritta con cautela negli anziani.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea
Malattia da ulcera attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)
Stati che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. se la dose giornaliera totale non è adeguatamente ridotta in questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. i vantaggi e i rischi dell'uso della teofillina e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio devono essere attentamente considerati
Età
Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)
Malattie simultanee
Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca <br /> Cor-polmonale
Febbre; & Ge; 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura più bassi per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; Cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock
Smettere di fumare
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad es. cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco concomitante che favorisce il metabolismo della teofillina (ad es. carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tabella II).
Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina
Se un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere mantenute dosi aggiuntive di teofillina e si può misurare una concentrazione sierica di teofillina immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare a dosare, il che provoca effetti collaterali, e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono attenuati, a quel punto il medico può dire al paziente di riprendere il medicinale a una dose più bassa (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Il dosaggio aumenta
L'aumento della dose di teofillina non deve essere in risposta al peggioramento acuto dei sintomi della malattia polmonare cronica, poiché la teofillina fa un uso aggiuntivo limitato per la beta inalativa in queste circostanze2 agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica e aumenta il rischio di effetti collaterali. La concentrazione massima di teofillina sierica allo stato stazionario deve essere misurata prima che la dose sia aumentata in risposta a sintomi cronici persistenti per determinare se un aumento della dose è certo. Prima che la dose di teofillina sia aumentata in base a una bassa concentrazione sierica, il medico deve verificare se il campione di sangue è stato ricevuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha rispettato il regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es. le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare l'aumento della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
generale
Prima dell'inizio della terapia con teofillina, prima di un aumento della dose di teofillina e durante la terapia post-terapia, deve essere presa attenta considerazione dei vari medicinali interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance della teofillina e durante la cura post-terapia (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata all'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentare lentamente per un periodo di una settimana o più, la dose finale viene monitorata dalle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- All'inizio della terapia per controllare l'aggiustamento della dose finale dopo la lezione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
- Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può modificare la clearance della teofillina (ad es., Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o suddivisi).
Per condurre un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 12 ore dopo una dose allo stato stazionario (l'intervallo di concentrazione sierica di picco previsto di teofillina è compreso tra 5 e 15 mcg / mL). Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni se non sono state trascurate dosi, non sono state aggiunte dosi aggiuntive e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli irregolari. Uno attraverso la concentrazione (ad es. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inadeguato della dose, poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina in una formulazione con rilascio prolungato può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima. Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di teofillina non legata e aggiustato il dosaggio per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL. Le concentrazioni di saliva teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina aumenta il glucosio plasmatico a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) Acido urico (da una media di 4 mg / dL a 6 mg / dL) acidi grassi liberi (da una media di 451 e # 38; Micro; Da Eq / L a 800 e micro; Eq / L, Colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dL) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dL) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da 44 a 63 mcg / 24 h). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di tri-iodironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dL dopo 4 settimane di teofillina)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto al potenziale uso terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso.
La teofillina era ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati sistemi di test dell'uovo di critogenetica, micronucleo e criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, le coppie di accoppiamento teofillina dei topi B6C3F1 in dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (ca.0,0-3,0 volte la dose umana in mg / m2 - base) ridotta fertilità, che è dovuto a una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di nascite vive negli spettacoli di cuccioli a dose media e alta.. Negli studi di tossicità di 13 settimane, i ratti teofillina F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (ca.0,0 volte la dose umana a un mg / m2 base). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C
La teofillina ha prodotto effetti teratogeni in studi in cui topi, ratti e conigli in gravidanza sono stati dosati durante l'organogenesi.
Negli studi con i topi, una singola dose intraperitoneale era pari o superiore a 100 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - base) durante l'organogenesi per eliminare il palato e le anomalie digitali. Micromelia, micrognatia, piede grumo, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte ed embrioletalità sono state osservate in dosi circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - essere basato.
In uno studio su ratti trattati dal concepimento all'organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa il doppio della dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m)2 - base) per anomalie digitali. L'embrioletalia è stata osservata alla dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - base).
In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati somministrati durante l'organogenesi, è stata generata una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - base), che ha causato la morte di una daina e segni clinici in un altro palatoschisi ed è stato embrionale. Dosi da 15 mg / kg / die (inferiore alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con mg / m2 - base) ha aumentato la frequenza delle fluttuazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. La teofillina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale uso giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano al seno
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 µg / mL di teofillina al giorno di latte materno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici perché la clearance della teofillina varia ampiamente dalla fascia di età del neonato all'adolescente (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare quando si selezionano le dosi e si monitorano frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Applicazione geriatrica
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è negli adulti sani più anziani (> 60 anni) rispetto ai ragazzi sani adulti. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta dalle malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono compromissione della funzionalità renale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie del fegato e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedere PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE) con il potenziale di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta ad una proporzione maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Negli anziani sono richiesti un'attenta riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere PRECAUZIONI, monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 400 mg / die a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione massima di stato stazionario-teofillina sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela negli anziani.