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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 31.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Вентакс in 5% di destrosio Le iniezioni USP sono indicate in aggiunta agli agonisti selettivi beta-2 per inalazione e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica per il trattamento delle esacerbazioni acute dei sintomi e dell'ostruzione del flusso d'aria reversibile associata all'asma e ad altre malattie polmonari croniche per esempio., enfisema e bronchite cronica.
General Considerations
The steady-state peak serum theophylline concentration is a function of the dose, the dosing interval, and the rate of theophylline absorption and clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance, the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g., 400-1600 mg/day in adults < 60 years old and 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example, at a dose of 900 mg/d in adults < 60 years or 22 mg/kg/d in children 1-9 years, the steady state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients, 10-20 mcg/mL in about 50% and 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the bas is of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dos e that will provide maximum potential benefit with minimal risk to adverse effects.
Transient caffeine-like adverse effects and excessive serum concentrations in slow metabolizers can be avoided in most patients by starting with a sufficiently low dose and slowly increasing the dose, if judged to be clinically indicated, in small increments (See Table V). Dose increases should only be made if the previous dosage is well tolerated and at intervals of no less than 3 days to allow serum theophylline concentrations to reach the new steady state. Dosage adjustment should be guided by serum theophylline concentration measurement (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Health care providers should instruct patients and care givers to discontinue any dosage that causes adverse effects, to withhold the medication until these symptoms are gone and to then resume therapy at a lower, previously tolerated dosage (see WARNINGS).
If the patient's symptoms are well controlled, there are no apparent adverse effects, and no intervening factors that might alter dosage requirements (see WARNINGS and PRECAUTIONS), serum theophylline concentrations should be monitored at 6 month intervals for rapidly growing children and at yearly intervals for all others. In acutely ill patients, serum theophylline concentrations should be monitored at frequent intervals, e.g., every 24 hours.
Theophylline distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight.
Table V contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dos age adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum theophylline concentration.
Table V: Dosing initiation and titration (as anhydrous theophylline).*
A. Infants < 1 year old.
1. Initial Dosage.
- Premature Neonates:
- < 24 days postnatal age; 1.0 mg/kg every 12 hr
- ≥ 24 days postnatal age; 1.5 mg/kg every 12 hr
- Full term infants and infants up to 52 weeks of age:
- Total daily dose (mg) = [(0.2 x age in weeks)+5.0] x (Kg body Wt).
- up to age 26 weeks; divide dose into 3 equal amounts administered at 8 hour intervals.
- > 26 weeks of age; divide dose into 4 equal amounts administered at 6 hour intervals.
2. Final Dosage.
Adjusted to maintain a peak steady state serum theophylline concentration of 5-10 mcg/ml in neonates and 10-15 mcg/mL in older infants (see Table VI). Since the time required to reach steady-state is a function of theophylline half-life, up to 5 days may be required to achieve steady state in a premature neonate while only 2-3 days may be required in a 6 month old infant without other risk factors for impaired clearance in the absence of a loading dose. If a serum theophylline concentration is obtained before steady state is achieved, the maintenance dose should not be increased, even if the serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL.
B. Children (1-15 years ) and adults (16-60 years ) without ris k factors for impaired clearance.
Titration Step | Children < 45 kg | Children > 45 kg and adults |
1. Starting Dosage | 12-14 mg/kg/day up to a maximum of 300 mg/day divided Q4-6 hrs* | 300 mg/day divided Q6-8 hrs* |
2. After 3 days, if tolerated, increase dose to: | 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day divided Q4-6 hrs* | 400 mg/day divided Q6-8 hrs* |
3. After 3 more days, if tolerated, increase dose to: | 20 mg/kg/day up to a maximum o f 600 mg /day divided Q4-6 hrs* | 600 mg/day divided Q6-8 hrs* |
C. Patients With Risk Factors For Impaired Clearance, The Elderly ( > 60 Years ), And Thos e In Whom It Is Not Feasible To Monitor Serum Theophylline Concentrations
In children 1-15 years of age, the final theophylline dose should not exceed 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.
In adolescents ≥ 16 years and adults, including the elderly, the final theophylline dose should not exceed 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.
D. Loading Dose for Acute Bronchodilatation
An inhaled beta-2 selective agonist, alone or in combination with a systemically administered corticosteroid, is the most effective treatment for acute exacerbations of reversible airways obstruction. Theophylline is a relatively weak bronchodilator, is less effective than an inhaled beta-2 selective agonist and provides no added benefit in the treatment of acute bronchospasm. If an inhaled or parenteral beta agonist is not available, a loading dose of an oral immediate release theophylline can be used as a temporary measure. A single 5 mg/kg dose of theophylline, in a patient who has not received any theophylline in the previous 24 hours, will produce an average peak serum theophylline concentration of 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/mL). If dosing with theophylline is to be continued beyond the loading dose, the guidelines in Sections A.1.b., B.3, or C., above, should be utilized and serum theophylline concentration monitored at 24 hour intervals to adjust final dosage.
* Patients with more rapid metabolism, clinically identified by higher than average dose requirements, should receive a smaller dose more frequently to prevent breakthrough symptoms resulting from low trough concentrations before the next dose. A reliably absorbed slow-release formulation will decrease fluctuations and permit longer dosing intervals.
Table VI: Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration
Peak Serum Concentration | Dosage Adjustment |
< 9.9 mcg/mL | If symptoms are not controlled and current dosage is tolerated, increase dose about 25%. Recheck serum concentration after three days for further dosage adjustment. |
10 to 14.9 mcg/mL | If symptoms are controlled and current dosage is tolerated, maintain dose and recheck serum concentration at 6-12 month intervals.¶ If symptoms are not controlled and current dosage is tolerated consider adding additional medication(s) to treatment regimen. |
15-19.9 mcg/mL | Consider 10% decrease in dose to provide greater margin of safety even if current dosage is tolerated¶ |
20-24.9 mcg/mL | Decrease dose by 25% even if no adverse effects are present. Recheck serum concentration after 3 days to guide further dosage adjustment. |
25-30 mcg/mL | Skip next dose and decrease subsequent doses at least 25% even if no adverse effects are present. Recheck serum concentration after 3 days to guide further dosage adjustment. If symptomatic, consider whether overdose treatment is indicated (see recommendations for chronic OVERDOSAGE). |
> 30 mcg/mL | Treat overdose as indicated (see recommendations for chronic overdosage). If theophylline is subsequently resumed, decrease dose by at least 50% and recheck serum concentration after 3 days to guide further dosage adjustment. |
¶ Dose reduction and/or serum theophylline concentration measurement is indicated whenever adverse effects are present, physiologic abnormalities that can reduce theophylline clearance occur (e.g., sustained fever), or a drug that interacts with theophylline is added or discontinued (see WARNINGS). |
These solutions are for intravenous use only.
General Considerations
The steady-state serum Вентакс concentration is a function of the infusion rate and the rate of Вентакс clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of Вентакс clearance, the dose required to achieve a serum Вентакс concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter Вентакс clearance. For a given population there is no single Вентакс dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median Вентакс dose required to achieve a therapeutic serum Вентакс concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum Вентакс concentrations in individual patients. The dose of Вентакс must be individualized on the basis of serum Вентакс concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.
When Вентакс is used as an acute bronchodilator, the goal of obtaining a therapeutic serum concentration is best accomplished with an intravenous loading dose. Because of rapid distribution into body fluids, the serum concentration (C) obtained from an initial loading dose (LD) is related primarily to the volume of distribution (V), the apparent space into which the drug diffuses:
C=LD/V
If a mean volume of distribution of about 0.5 L/kg is assumed (actual range is 0.3 to 0.7 L/kg), each mg/kg (ideal body weight) of Вентакс administered as a loading dose over 30 minutes results in an average 2 mcg/mL increase in serum Вентакс concentration.
Therefore, in a patient who has received no Вентакс in the previous 24 hours, a loading dose of intravenous Вентакс of 4.6 mg/kg, calculated on the basis of ideal body weight and administered over 30 minutes, on average, will produce maximum post-distribution serum concentration of 10 mcg/mL with a range of 6-16 mcg/mL. When a loading dose becomes necessary in the patient who has already received Вентакс, estimation of the serum concentration based upon the history is unreliable, and an immediate serum level determination is indicated. The loading dose can then be determined as follows:
D=(Desired C-Measured C) (V)
Where D is the loading dose, C is the serum Вентакс concentration, and V is the volume of distribution. The mean volume of distribution can be assumed to be 0.5 L/kg and the desired serum concentration should be conservative (e.g., 10 mcg/mL) to allow for the variability in the volume of distribution. A loading dose should not be given before obtaining a serum Вентакс concentration if the patient has received any Вентакс in the previous 24 hours.
A serum concentration obtained 30 minutes after an intravenous loading dose, when distribution is complete, can be used to assess the need for and size of subsequent loading doses, if clinically indicated, and for guidance of continuing therapy. Once a serum concentration of 10 to 15 mcg/mL has been achieved with the use of a loading dose(s), a constant intravenous infusion is started. The rate of administration is based upon mean pharmacokinetic parameters for the population and calculated to achieve a target serum concentration of 10 mcg/mL (see Table V). For example, in non-smoking adults, initiation of a constant intravenous Вентакс infusion of 0.4 mg/kg/hr at the completion of the loading dose, on average, will result in a steady-state concentration of 10 mcg/mL with a range of 7-26 mcg/mL. The mean and range of steady-state serum concentrations are similar when the average child (age 1 to 9 years) is given a loading dose of 4.6 mg/kg Вентакс followed by a constant intravenous infusion of 0.8 mg/kg/hr. Since there is large interpatient variability in Вентакс clearance, serum concentrations will rise or fall when the patient's clearance is significantly different from the mean population value used to calculate the initial infusion rate. Therefore, a second serum concentration should be obtained one expected half life after starting the constant infusion (e.g., approximately 4 hours for children age 1 to 9 and 8 hours for nonsmoking adults; see Table I for the expected half-life in additional patient populations) to determine if theconcentration is accumulating or declining from the post loading dose level. If the level isdeclining as a result of a higher than average clearance, an additional loading dose can be administered and/or the infusion rate increased. In contrast, if the second sample demonstrates a higher level, accumulation of the drug can be assumed, and the infusion rate should be decreased before the concentration exceeds 20 mcg/mL. An additional sample is obtained 12 to 24 hours later to determine if further adjustments are required and then at 24-hour intervals to adjust for changes, if they occur. This empiric method, based upon mean pharmacokinetic parameters, will prevent large fluctuations in serum concentration during the most critical period of the patient's course.
In patients with cor pulmonale, cardiac decompensation, or liver dysfunction, or in those aking drugs that markedly reduce Вентакс clearance (e.g., cimetidine), the initial Вентакс infusion rate should not exceed 17 mg/hr unless serum concentrations can be monitored at 24-hour intervals. In these patients, 5 days may be required before steady-state is reached.
Вентакс distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight. Table V contains initial Вентакс infusion rates following an appropriate loading dose recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for final Вентакс dosage adjustment based upon serum Вентакс concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dosage adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum Вентакс concentration.
Table V. Initial Вентакс infusion rates following an appropriate loading dose.
Patient population | Age | Вентакс infusion rate (mg/kg/hr)*† |
Neonates | Postnatal age up to 24 days | 1 mg/kg q12h/‡ |
Postnatal age beyond 24 days | 1.5 mg/kg q12h/‡ | |
Infants | 6-52 we eks old | mg/kg/hr=(0.008) (age in weeks) + 0.21 |
Young children | 1-9 years | 0.8 |
Older children | 9-12 ye ars | 0.7 |
Adolescents or marijuana | 12-16 years | 0.7 |
Adolescents | 12-16 years | 0.5§ |
Adults (otherwise healthy nonsmokers) | 16-60 years | 0.4§ |
ElderlyCardiac decompensation, cor pulmonale, liver dysfunction, sepsis with multi-organ failure, or shock | > 60 years | 0.3¶ 0.2¶ |
* To achieve a target concentration of 10 mcg/mL. Aminophylline = Вентакс/0.8. Use ideal body weight for obese patients. † Lower initial dosage may be required for patients receiving other drugs that decrease Вентакс clearance (e.g., cimetidine). ‡ To achieve a target concentration of 7.5 mcg/mL for neonatal apnea. § Not to exceed 900 mg/day, unless serum levels indicate the need for a larger dose. ¶ Not to exceed 400 mg/day, unless serum levels indicate the need for a larger dose. |
Table VI. Final dosage adjustment guided by serum Вентакс concentration.
Peak Serum Concentration | Dosage Adjustment |
< 9.9 mcg/mL | If symptoms are not controlled and current dosage is tolerated, increase infusion rate about 25%. Recheck serum concentration after 12 hours in pediatric patients and 24 hours in adults for further dosage adjustment. |
10 to 14.9 mcg/mL | If symptoms are controlled and current dosage is tolerated, maintain infusion rate and recheck serum concentration at 24 hours intervals.¶ If symptoms are not controlled and current dosage is tolerated consider adding additional medication(s) to treatment regimen. |
15-19.9 mcg/m L | Consider 10% decrease in infusion rate to provide greater margin of safety even if current dosage is tolerated.¶ |
20-24.9 mcg/m L | Decrease infusion rate by 25% even if no adverse effects are present. Recheck serum concentration after 12 hours in pediatric patients and 24 hours in adults to guide further dosage adjustment. |
25-30 mcg/mL | Stop infusion for 12 hours in pediatric patients and 24 hours in adults and decrease subsequent infusion rate a least 25% even if no adverse effects are present. Recheck serum concentration after 12 hours in pediatric patients and 24 hours in adults to guide further dosage adjustment. If symptomatic, stop infusion and consider whether overdose treatment is indicated (see recommendations for Chronic Overdosage). |
> 30 mc g/mL | Stop the infusion and treat overdose as indicated (see recommendations for Chronic Overdosage). If Вентакс is subsequently resumed, decrease infusion rate by at least 50% and recheck serum concentration after 12 hours in pediatric patients and 24 hours in adults to guide further dosage adjustment. |
¶ Dose reduction and/or serum Вентакс concentration measurement is indicated whenever adverse effects are present, physiologic abnormalities that can reduce Вентакс clearance occur (e.g., sustained fever), or a drug that interacts with Вентакс is added or discontinued (see WARNINGS). |
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.
General Considerations
Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ®, like other extended-release theophylline products, is intended for patients with relatively continuous or recurring symptoms who have a need to maintain therapeutic serum levels of theophylline. It is not intended for patients experiencing an acute episode of bronchospasm (associated with asthma, chronic bronchitis, or emphysema). Such patients require rapid relief of symptoms and should be treated with an immediate-release or intravenous theophylline preparation (or other bronchodilators) and not with extended-release products.
Patients who metabolize theophylline at a normal or slow rate are reasonable candidates for once-daily dosing with Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ®. Patients who metabolize theophylline rapidly (e.g., the young, smokers, and some nonsmoking adults) and who have symptoms repeatedly at the end of a dosing interval, will require either increased doses given once a day or preferably, are likely to be better controlled by a schedule of twice-daily dosing. Those patients who require increased daily doses are more likely to experience relatively wide peak-trough differences and may be candidates for twice-a-day dosing with Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ®.
Patients should be instructed to take this medication each morning at approximately the same time and not to exceed the prescribed dose.
Food and posture, along with changes associated with circadian rhythm, may influence the rate of absorption and/or clearance rates of theophylline from extended-release dosage forms administered at night. The exact relationship of these and other factors to nighttime serum concentrations and the clinical significance of such findings require additional study. Therefore, it is not recommended that
Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® (when used as a once-a-day product) be administered at night.
Patients who require a relatively high dose of theophylline (i.e., a dose equal to or greater than 900 mg or 13 mg/kg, whichever is less) should not take Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® less than 1 hour before a high-fat-content meal since this may result in a significant increase in peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).
The steady-state peak serum theophylline concentration is a function of the dose, the dosing interval, and the rate of theophylline absorption and clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance, the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g., 400-1600 mg/day in adults < 60 years old and 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example, at a dose of 900 mg/day in adults < 60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years, the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients, 10-20 mcg/mL in about 50% and 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the basis of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.
Transient caffeine-like adverse effects and excessive serum concentrations in slow metabolizers can be avoided in most patients by starting with a sufficiently low dose and slowly increasing the dose, if judged to be clinically indicated, in small increments (See Table V). Dose increases should only be made if the previous dosage is well tolerated and at intervals of no less than 3 days to allow serum theophylline concentrations to reach the new steady state. Dosage adjustment should be guided by serum theophylline concentration measurement (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Health care providers should instruct patients and care givers to discontinue any dosage that causes adverse effects, to withhold the medication until these symptoms are gone and to then resume therapy at a lower, previously tolerated dosage (see WARNINGS).
If the patient's symptoms are well controlled, there are no apparent adverse effects, and no intervening factors that might alter dosage requirements (see WARNINGS and PRECAUTIONS), serum theophylline concentrations should be monitored at 6 month intervals for rapidly growing children and at yearly intervals for all others. In acutely ill patients, serum theophylline concentrations should be monitored at frequent intervals, e.g., every 24 hours.
Theophylline distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight. Table V contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dosage adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum theophylline concentration.
Table V. Dosing initiation and titration (as anhydrous theophylline).*
A. Children (12-15 years) and adults (16-60 years) without risk factors for impaired clearance. | ||
Titration Step | Children < 45 kg | Children > 45 kg and adults |
1. Starting Dosage | 12-14 mg/kg/day up to a maximum of 300 mg/day divided Q 24 hrs* | 300-400 mg/day1 divided Q 24 hrs* |
2. After 3 days, if tolerated, increase dose to: | 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day divided Q 24 hrs* | 400-600 mg/day1 divided Q 24 hrs* |
3. After 3 more days, if tolerated and if needed, increase dose to: | 20 mg/kg/day up to a maximum of 600 mg/day divided Q 24 hrs* | As with all theophylline products, doses greater than 600 mg should be titrated according to blood level (see Table VI) |
1 If caffeine-like adverse effects occur, then consideration should be given to a lower dose and titrating the dose more slowly (see ADVERSE REACTIONS). |
B. Patients with risk factors for impaired clearance, the elderly ( > 60 Years), and those in whom it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations:
In children 12-15 years of age, the final theophylline dose should not exceed 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.
In adolescents ≥ 16 years and adults, including the elderly, the final theophylline dose should not exceed 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.
* Patients with more rapid metabolism, clinically identified by higher than average dose requirements, should receive a smaller dose more frequently to prevent breakthrough symptoms resulting from low trough concentrations before the next dose. A reliably absorbed slow-release formulation will decrease fluctuations and permit longer dosing intervals.
Table VI. Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration.
Peak Serum Concentration | Dosage Adjustment |
< 9.9 mcg/mL | If symptoms are not controlled and current dosage is tolerated, increase dose about 25%. Recheck serum concentration after three days for further dosage adjustment. |
10-14.9 mcg/mL | If symptoms are controlled and current dosage is tolerated, maintain dose and recheck serum concentration at 6-12 month intervals.¶ If symptoms are not controlled and current dosage is tolerated consider adding additional medication(s) to treatment regimen. |
15-19.9 mcg/mL | Consider 10% decrease in dose to provide greater margin of safety even if current dosage is tolerated.¶ |
20-24.9 mcg/mL | Decrease dose by 25% even if no adverse effects are present. Recheck serum concentration after 3 days to guide further dosage adjustment. |
25-30 mcg/mL | Skip next dose and decrease subsequent doses at least 25% even if no adverse effects are present. Recheck serum concentration after 3 days to guide further dosage adjustment. If symptomatic, consider whether overdosage treatment is indicated (see recommendations for chronic overdosage). |
> 30 mcg/mL | Treat overdose as indicated (see recommendations for chronic overdosage). If theophylline is subsequently resumed, decrease dose by at least 50% and recheck serum concentration after 3 days to guide further dosage adjustment. |
¶ Dose reduction and/or serum theophylline concentration measurement is indicated whenever adverse effects are present, physiologic abnormalities that can reduce theophylline clearance occur (e.g., sustained fever), or a drug that interacts with theophylline is added or discontinued (see WARNINGS). |
Вентакс L'elisir è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
Вентакс in 5% Destrose Injections USP è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità a Вентакс o altri componenti del prodotto.
Le soluzioni contenenti destrosio possono essere controindicate in pazienti con allergia nota ai prodotti a base di mais o mais.
Вентакс (capsula anidra di teofillina) ® è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
AVVERTENZE
Malattia concomitante
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante:
Malattia dell'ulcera peptica attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale
non è adeguatamente ridotto in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità grave e potenzialmente fatale per teofillina. È necessario prestare particolare attenzione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio
Età
Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca congestizia
Cor pulmonale
Febbre; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura inferiori per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad es., carbamazepina, rifampicina).
(Vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella II).
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità teofillina
Ogni volta che un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere trattenute dosi aggiuntive di teofillina e misurare immediatamente la concentrazione di teofillina di aserum. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a trattenere dosi successive fino a quando i sintomi non si sono risolti, momento in cui il medico può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio inferiore (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Aumenti del dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere fatto in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi di malattia polmonare cronica poiché la teofillina offre pochi benefici aggiunti agli agonisti beta-selettivi per via inalatoria e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. Una concentrazione sierica di picco di teofillina allo stato stazionario deve essere misurata prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, il medico deve valutare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es., le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare la dose aumenta a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e di follow-up, si deve verificare un'attenta valutazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentata lentamente per un periodo di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- Quando si inizia la terapia per guidare l'aggiustamento del dosaggio finale dopo la titolazione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad es., febbre> 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o interrotti).
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 1-2 ore dopo una dose allo stato stazionario. Per la maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione minima (ad es., alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inappropriato della dose poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima con una formulazione a rilascio immediato. Se il campione di siero viene prelevato più di due ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere riportato senza indugio al medico. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), misurare la concentrazione di teofillina non legata e aggiustare il dosaggio per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL
Le concentrazioni di saliva della teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media di 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) acidi grassi liberi (da una media di 451 μeq / le 800 μeq / l) colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione di cortisolo urinario libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di teofillina). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in sospeso.
La teofillina è stata studiata nella salmonella di Ames in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, la teofillina, somministrata alle coppie di accoppiamento di B6C3F1 topi a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su base mg / m²) ridotta fertilità, come evidenziato dalle diminuzioni del numero di cuccioli vivi per figliata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenta il periodo di gestazione alla dose elevata e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi alla dose media e alta.
In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m²). Ad alta dose, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (ad es., conigli). La teofillina non ha dimostrato di essere teratogena nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m o nei ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su base mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, è stata osservata embriotossicità nei ratti in assenza di tossicità materna.
Madri infermieristiche
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di teofillina al giorno riceverà probabilmente 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel bambino a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance della teofillina è altamente variabile nell'intervallo di età dei neonati rispetto agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina è prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di manifestare grave tossicità dalla teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina in risposta a una determinata dose di teofillina. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 400 mg / die a meno che il paziente non continui a essere sintomatico e la concentrazione sierica di picco della teofillina allo stato stazionario sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
AVVERTENZE
Malattia concomitante
Вентакс deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante :
Ulcera peptica attiva Disturbi delle convulsioni Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la liquidazione
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance di Вентакс. Se la velocità di infusione non viene adeguatamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità grave e potenzialmente fatale. È necessario prestare particolare attenzione ai benefici e ai rischi dell'uso di Вентакс e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di Вентакс in pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Età
Neonati (termine e prematuro) Bambini <1 anno Anziani (> 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre cor-polmonale; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura inferiori per periodi più lunghi Ipotiroidismo Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta Funzione renale ridotta nei neonati di età <3 mesi Sepsi con insufficienza multiorgano Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo di Вентакс (per esempio., cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo di Вентакс (per esempio., carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Tavolo ll.)
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità Вентакс
Ogni volta che un paziente che riceve Вентакс sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità di Вентакс (anche se si può sospettare un'altra causa), l'infusione endovenosa deve essere interrotta e una concentrazione sierica di Вентакс misurata immediatamente.
Aumenti del dosaggio
L'aumento della dose di Вентакс per via endovenosa non deve essere effettuato in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi a meno che la concentrazione sierica di Вентакс allo stato stazionario sia <10 mcg / mL
Poiché il tasso di clearance di Вентакс può essere dose-dipendente (cioè., le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare la velocità di infusione aumenta a circa il 25% della precedente velocità di infusione ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di Вентакс (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
Le soluzioni contenenti destrosio senza elettroliti non devono essere somministrate contemporaneamente al sangue attraverso lo stesso set di infusione a causa della possibilità di agglomerazione di eritrociti.
La somministrazione endovenosa di queste soluzioni può causare sovraccarico di liquidi con conseguente diluizione delle concentrazioni sieriche di elettroliti, sovraidratazione, stati congestionati o edema polmonare.
Perché i dosaggi di questi farmaci sono titolati alla risposta (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE), nessun additivo deve essere fatto a Вентакс in 5% Destrose Injection USP .
PRECAUZIONI
Generale
Un'attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance di Вентакс e richiedere un aggiustamento del dosaggio deve avvenire prima dell'inizio della terapia con Вентакс e prima di aumentare la dose di Вентакс (vedere AVVERTENZE).
Monitoraggio delle concentrazioni di siero Вентакс
Le misurazioni della concentrazione sierica di Вентакс sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di Вентакс deve essere misurata come segue :
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintomi di tossicità Вентакс.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia concomitante esistente o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può alterare la clearance di Вентакс (per esempio., febbre> 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati in Tavolo ll sono aggiunti o interrotti).
Nei pazienti che non hanno ricevuto Вентакс nelle precedenti 24 ore, una concentrazione sierica deve essere misurata 30 minuti dopo il completamento della dose di carico endovenosa per determinare se la concentrazione sierica è <10 mcg / mL indicando la necessità di una dose di carico aggiuntiva o> 20 mcg / mL indicando la necessità di ritardare l'avvio della costante Infusione endovenosa. Una volta iniziata l'infusione, è necessario ottenere una seconda misurazione dopo un'emivita prevista (per esempio., circa 4 ore nei bambini da 1 a 9 anni e 8 ore negli adulti non fumatori; vedere Tabella I per l'emivita prevista in ulteriori popolazioni di pazienti). La seconda misurazione deve essere confrontata con la prima per determinare la direzione in cui è cambiata la concentrazione sierica. La velocità di infusione può quindi essere regolata prima che venga raggiunto lo stato stazionario nel tentativo di impedire il raggiungimento di una concentrazione Вентакс eccessiva o subterapeutica.
Se un paziente ha ricevuto Вентакс nelle precedenti 24 ore, la concentrazione sierica deve essere misurata prima di somministrare una dose di carico endovenosa per assicurarsi che sia sicuro farlo. Se non è indicata una dose di carico (cioè., la concentrazione sierica di Вентакс è ≥ 10 mcg / mL), una seconda misurazione deve essere ottenuta come sopra al momento opportuno dopo l'avvio dell'infusione endovenosa. Se, d'altra parte, viene indicata una dose di carico (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE per indicazioni sulla selezione della dose di carico appropriata), dopo la dose di carico deve essere ottenuto un secondo campione di sangue e un terzo campione deve essere ottenuto un'emivita prevista dopo aver iniziato l'infusione costante per determinare la direzione in cui è cambiata la concentrazione sierica .
Una volta completate le procedure di cui sopra relative all'avvio dell'infusione endovenosa di Вентакс, i successivi campioni di siero per la determinazione della concentrazione di Вентакс devono essere ottenuti ad intervalli di 24 ore per la durata dell'infusione. La velocità di infusione di Вентакс deve essere aumentata o ridotta in base ai livelli sierici di Вентакс.
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità Вентакс, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e un campione di siero per la concentrazione di Вентакс deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere riportato senza indugio al medico. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame con le proteine sieriche (per esempio., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di Вентакс non legato e il dosaggio deve essere adeguato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL
Le concentrazioni di saliva di Вентакс non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
La valutazione clinica e le periodiche determinazioni di laboratorio sono necessarie per monitorare i cambiamenti nell'equilibrio dei fluidi, le concentrazioni di elettroliti e l'equilibrio acido-base durante la terapia prolungata o ogni volta che le condizioni del paziente giustificano tale valutazione.
Non utilizzare contenitori di plastica in serie.
Se la somministrazione è controllata da un dispositivo di pompaggio, è necessario prestare attenzione per interrompere l'azione di pompaggio prima che il contenitore si asciughi o possa derivare embolia dell'aria.
Queste soluzioni sono destinate alla somministrazione endovenosa mediante apparecchiature sterili. Si raccomanda di sostituire l'apparato di somministrazione endovenosa almeno una volta ogni 24 ore.
Utilizzare solo se la soluzione è chiara e il contenitore e le guarnizioni sono intatti.
Effetti sui test di laboratorio
A causa dei suoi effetti farmacologici, Вентакс a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media dell'88 mg% a 98 mg%), l'acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl), acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl), HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl), rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo urinario libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore. Вентакс a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di Вентакс). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico di Вентакс nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in sospeso. Вентакс è stato studiato in Ames salmonella , in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di allevamento continuo di 14 settimane, Вентакс, somministrato ad accoppiare coppie di topi B6C3F1 a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su base mg / m²) ridotta fertilità, come evidenziato dalle diminuzioni del numero di cuccioli vivi per figliata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenta il periodo di gestazione alla dose elevata e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi alla dose media e alta. In studi di tossicità di 13 settimane, Вентакс è stato somministrato a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m²). Ad alta dose, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.
Gravidanza
CATEGORIA C : Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (per esempio., conigli). Вентакс non ha dimostrato di essere teratogeno nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m² o nei ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su base mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, è stata osservata embriotossicità nei ratti in assenza di tossicità materna.
Madri infermieristiche
Вентакс viene escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di Вентакс nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di Вентакс al giorno riceverà probabilmente 10-20 mg di Вентакс al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel bambino a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di Вентакс.
Uso pediatrico
Вентакс è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO). La velocità di infusione costante di Вентакс per via endovenosa deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance di Вентакс è molto variabile nell'intervallo di età dei neonati rispetto agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE , e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche Вентакс nei pazienti pediatrici di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare alla selezione del dosaggio e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di Вентакс quando Вентакс è prescritto ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di manifestare grave tossicità da Вентакс rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance di Вентакс è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di Вентакс in risposta a una data velocità di infusione di Вентакс. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di Вентакс nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici di Вентакс dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la velocità massima di infusione di Вентакс nei pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 17 mg / ora a meno che il paziente non continui a essere sintomatico e la concentrazione sierica allo stato stazionario Вентакс sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). La velocità di infusione di Вентакс superiore a 17 mg / ora deve essere prescritta con cautela nei pazienti anziani.
AVVERTENZE
Malattia concomitante
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante:
Malattia dell'ulcera peptica attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non viene adeguatamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. È necessario prestare particolare attenzione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Età
Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca congestizia
Cor-polmonale
Febbre; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura inferiori per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad es., cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad es., carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella II).
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità teofillina
Ogni volta che un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere trattenute dosi aggiuntive di teofillina e una concentrazione sierica di teofillina misurata immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a trattenere dosi successive fino a quando i sintomi non si sono risolti, momento in cui il professionista sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio inferiore (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Aumenti del dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere effettuato in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi di malattia polmonare cronica poiché la teofillina offre pochi benefici aggiunti alla beta per inalazione2 agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. È necessario misurare una concentrazione sierica di picco di teofillina allo stato stazionario prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, il professionista sanitario deve valutare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es., le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare la dose aumenta a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e di follow-up, si deve verificare un'attenta valutazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerato, aumentato lentamente per un periodo di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e della risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- Quando si inizia la terapia per guidare l'aggiustamento del dosaggio finale dopo la titolazione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad es., febbre> 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o interrotti).
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 12 ore dopo una dose allo stato stazionario (l'intervallo di concentrazione sierica di teofillina di picco previsto è compreso tra 5 e 15 mcg / mL). Per la maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione minima (ad es., alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inappropriato della dose poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima con una formulazione a rilascio prolungato. Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere riportato senza indugio al professionista sanitario. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di teofillina non legata deve essere misurata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL Le concentrazioni di saliva della teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza speciali tecniche.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media di 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dL a 6 mg / dL) acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dL) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dL) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione di cortisolo urinario libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di tri-iodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dL dopo 4 settimane di teofillina). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in sospeso.
La teofillina è stata studiata nella salmonella di Ames in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, la teofillina, somministrata all'accoppiamento di coppie di topi B6C3F1 a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su un mg / m2 base) ridotta fertilità, come evidenziato dalle diminuzioni del numero di cuccioli vivi per figliata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenta il periodo di gestazione alla dose elevata e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi alla dose media e alta. In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su un mg / m2 base). Ad alta dose, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C
Negli studi in cui topi in gravidanza, ratti e conigli sono stati dosati durante il periodo di organogenesi, la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.
Negli studi con topi, una singola dose intraperitoneale pari o superiore a 100 mg / kg (circa uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) durante l'organogenesi ha prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia, micrognatia, piede torto, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte ed embrioletalità sono state osservate a dosi che sono circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base.
In uno studio con ratti trattati dal concepimento attraverso l'organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) ha prodotto anomalie digitali. L'embrioletalità è stata osservata con una dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base).
In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati somministrati durante l'organogenesi, una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base), che ha causato la morte di una daina e segni clinici in altri, ha prodotto palatoschisi ed era embrioletale. Dosi pari o superiori a 15 mg / kg / die (inferiore alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) ha aumentato l'incidenza delle variazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. La teofillina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri infermieristiche
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di teofillina al giorno riceverà probabilmente 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel bambino a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance della teofillina è altamente variabile nell'intervallo di età dei neonati rispetto agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE , e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina è prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di manifestare grave tossicità dalla teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta in media del 30% negli adulti sani (> 60 anni) rispetto ai giovani sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta dalle malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono compromissione della funzionalità renale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie epatiche e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI) con il potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con conseguente aumento della percentuale totale di teofillina sierica nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere PRECAUZIONI, Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 400 mg / die a meno che il paziente non continui a essere sintomatico e la concentrazione sierica massima di teofillina allo stato stazionario sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti avversi transitori simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina superano i 20 mcg / mL, tuttavia, la teofillina produce una vasta gamma di reazioni avverse tra cui vomito persistente, aritmie cardiache e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedere OVERDOSAGE). Le reazioni avverse transitorie simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad es.,> 300 mg / die negli adulti e> 12 mg / kg / die nei bambini di età superiore a> 1 anno). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti avversi simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persiste.
L'avvio della terapia con teofillina a basso dosaggio con successiva lenta titolazione a una dose massima predeterminata correlata all'età ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedere In una piccola percentuale di pazienti ( <3% dei bambini e <10% degli adulti) gli effetti avversi simili alla caffeina persistono durante la terapia di mantenimento, anche al picco delle concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo terapeutico (cioè., 10-20 mcg / mL). La riduzione del dosaggio può alleviare gli effetti avversi simili alla caffeina in questi pazienti, tuttavia, gli effetti avversi persistenti dovrebbero comportare una rivalutazione della necessità di una terapia teofillina continua e il potenziale beneficio terapeutico di un trattamento alternativo.
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi transitoria. In pazienti con ipossia secondaria alla BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter sono stati riportati a concentrazioni sieriche di teofillina ≥ 15 mcg / mL. Sono stati segnalati alcuni casi isolati di convulsioni a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL in pazienti con malattia neurologica sottostante o in pazienti anziani. L'insorgenza di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL può essere secondaria alla riduzione del legame proteico con conseguente percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni riportate in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL sono state generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina risultanti da un sovradosaggio (ad es., sono stati generalmente transitori, spesso si sono fermati senza terapia anticonvulsivante e non hanno prodotto residua neurologica).
Tabella IV: Manifestazioni di tossicità della teofillina.*
Segno / Sintomo | Percentuale di pazienti segnalati con segno o sintomo | |||
Sovradosaggio acuto (Legge a Inge singole grandi) | Età cronica di overdos (Multiple Exces sive Doses) | |||
Studio 1 (N = 157) | Studio 2 (N = 14) | Studio 1 (N = 92) | Studio 2 (N = 102) | |
Asintomatico | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinale | ||||
Vomito | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolore addominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrea | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Ematemesi | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabolico / Altro | ||||
Ipokaliemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Iperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Disturbi acidi / basici | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiolisi | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascolare | ||||
Tachicardia sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Altre tachicardie sopraventricolari | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battiti prematuri ventricolari | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillazione atriale o flutter | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachicardia atriale multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Aritmie ventricolari con instabilità emodinamica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Ipotensione / shock | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremori | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientamento | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsioni | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Questi dati sono derivati da due studi su pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. Nel primo studio (Studio n. 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), i dati sono stati raccolti prospetticamente da 249 casi consecutivi di tossicità teofillina riferiti a un centro di veleno regionale per consultazione. Nel secondo studio (Studio n. 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), i dati sono stati raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 tre dipartimenti di emergenza. Le differenze nell'incidenza delle manifestazioni di tossicità della teofillina tra i due studi possono riflettere la selezione del campione a seguito del progetto dello studio (ad es., nello studio n. 1, il 48% dei pazienti presentava intossicazioni acute rispetto al solo 10% nello studio n. 2) e diversi metodi di segnalazione dei risultati. ** NR = Non riportato in modo comparabile. |
Le reazioni avverse associate a Вентакс sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di Вентакс sono <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti avversi transitori simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni sieriche di Вентакс superano i 20 mcg / mL, tuttavia, Вентакс produce una vasta gamma di reazioni avverse tra cui vomito persistente, aritmie cardiache e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedere OVERDOSAGE).
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di Вентакс <20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi transitoria. Nei pazienti con ipossia secondaria alla BPCO, sono state riportate tachicardia atriale multifocale e flutter a concentrazioni sieriche di 15 mcg / mL. Sono stati segnalati alcuni casi isolati di convulsioni a concentrazioni sieriche di <20 mcg / mL in pazienti con malattia neurologica sottostante o in pazienti anziani. Il verificarsi di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di Вентакс <20 mcg / mL può essere secondario alla riduzione del legame proteico con conseguente percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di Вентакс nella forma non legata farmacologicamente attiva. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni riportate in pazienti con concentrazioni sieriche di Вентакс <20 mcg / mL sono state generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di Вентакс risultanti da un sovradosaggio (cioè., sono stati generalmente transitori, spesso interrotti senza terapia anticonvulsivante e non hanno prodotto residua neurologica). L'ipercalcemia è stata segnalata in un paziente con malattia ipertiroidea a concentrazioni terapeutiche di Вентакс (vedere OVERDOSAGE).
Tabella IV Manifestazioni di tossicità Вентакс.*
Segno / Sintomo | Percentuale di pazienti segnalati con segno o sintomo | |||
Sovradosaggio acuto (Grande ingestione singola) | Sovradosaggio cronico (Dose eccessive multiple) | |||
Studio 1 (N = 157) | Studio 2 (N = 14) | Studio 1 (N = 92) | Studio 2 (N = 102) | |
Asintomatico | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinale | ||||
Vomito | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolore addominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrea | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Ematemesi | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabolico / Altro | ||||
Ipokaliemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Iperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Disturbi acidi / basici | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiolisi | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascolare | ||||
Tachicardia sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Altre tachicardie sopraventricolari | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battiti prematuri ventricolari | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillazione atriale o flutter | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachicardia atriale multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Aritmie ventricolari con instabilità emodinamica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Ipotensione / shock | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremori | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientamento | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsioni | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Questi dati sono derivati da due studi su pazienti con concentrazioni sieriche di Вентакс> 30 mcg / mL. Nel primo studio (Studio n. 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), i dati sono stati raccolti prospetticamente da 249 casi consecutivi di tossicità del centro di veleno riferiti a una consultazione regionale. Nel secondo studio (Studio n. 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), i dati sono stati raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di 20%> 30 mcg / mL tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione del siero Вентакс concentrazioni in tre dipartimenti di emergenza. Le differenze nell'incidenza di manifestazioni di tossicità Вентакс tra i due studi possono riflettere la selezione del campione a seguito del progetto dello studio (per esempio., nello studio n. 1, il 48% dei pazienti presentava intossicazioni acute rispetto al solo 10% nello studio n. 2) e diversi metodi di segnalazione dei risultati. ** NR = Non riportato in modo comparabile. |
Le reazioni che possono verificarsi a causa della soluzione o della tecnica di somministrazione includono risposta febbrile, infezione nel sito di iniezione, trombosi venosa o flebite che si estende dal sito di iniezione, stravaso e ipervolemia.
Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti avversi transitori simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina superano i 20 mcg / mL, tuttavia, la teofillina produce una vasta gamma di reazioni avverse tra cui vomito persistente, aritmie cardiache e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedere OVERDOSAGE). Le reazioni avverse transitorie simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad es.,> 300 mg / die negli adulti e> 12 mg / kg / die nei bambini di età superiore a 1 anno). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti avversi simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persiste. L'avvio della terapia con teofillina a basso dosaggio con successiva lenta titolazione a una dose massima predeterminata correlata all'età ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). In una piccola percentuale di pazienti (<3% dei bambini e <10% degli adulti) gli effetti avversi simili alla caffeina persistono durante la terapia di mantenimento, anche al picco delle concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo terapeutico (ad es., 10-20 mcg / mL). La riduzione del dosaggio può alleviare gli effetti avversi simili alla caffeina in questi pazienti, tuttavia, gli effetti avversi persistenti dovrebbero comportare una rivalutazione della necessità di una terapia teofillina continua e il potenziale beneficio terapeutico di un trattamento alternativo.
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi transitoria. In pazienti con ipossia secondaria alla BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter sono stati riportati a concentrazioni sieriche di teofillina ≥ 15 mcg / mL. Sono stati segnalati alcuni casi isolati di convulsioni a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL in pazienti con malattia neurologica sottostante o in pazienti anziani. L'insorgenza di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL può essere secondaria alla riduzione del legame proteico con conseguente percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni riportate in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL sono state generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina risultanti da un sovradosaggio (ad es., sono stati generalmente transitori, spesso si sono fermati senza terapia anticonvulsivante e non hanno prodotto residua neurologica).
Tabella IV Manifestazioni di tossicità della teofillina.*
Percentuale di pazienti segnalati con segno o sintomo | ||||
Sovradosaggio acuto (Grande ingestione singola) | Sovradosaggio cronico (Dose eccessive multiple) | |||
Segno / Sintomo | Studio 1 (N = 157) | Studio 2 (N = 14) | Studio 1 (N = 92) | Studio 2 (N = 102) |
Asintomatico | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinale | ||||
Vomito | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolore addominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrea | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Ematemesi | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabolico / Altro | ||||
Ipokaliemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Iperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Disturbi acidi / basici | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiolisi | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascolare | ||||
Tachicardia sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Altre tachicardie sopraventricolari | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battiti prematuri ventricolari | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillazione atriale o flutter | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachicardia atriale multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Aritmie ventricolari con | ||||
instabilità emodinamica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Ipotensione / shock | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremori | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientamento | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsioni | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Questi dati sono derivati da due studi su pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. Nel primo studio (Studio n. 1 — Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), i dati sono stati raccolti prospetticamente da 249 casi consecutivi di tossicità teofillina riferiti a un centro di veleno regionale per consultazione. Nel secondo studio (Studio n. 2 — Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), i dati sono stati raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione delle concentrazioni sieriche di teofillina in tre dipartimenti di emergenza. Le differenze nell'incidenza delle manifestazioni di tossicità della teofillina tra i due studi possono riflettere la selezione del campione a seguito del progetto dello studio (ad es., nello studio n. 1, il 48% dei pazienti presentava intossicazioni acute rispetto al solo 10% nello studio n. 2) e diversi metodi di segnalazione dei risultati. ** NR = Non riportato in modo comparabile. |
Generale
La cronicità e il modello del sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Esistono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, ad es., ingestione di una singola grande dose eccessiva (> 10 mg / kg) come si verifica nel contesto di un tentativo di suicidio o di un errore di farmaco isolato e (2) sovradosaggio cronico, ad es., ingestione di dosi ripetute eccessive per il tasso di clearance della teofillina da parte del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina includono l'errore del paziente o del caregiver nel dosaggio, medico che prescrive una dose eccessiva o una dose normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina, e aumentare la dose in risposta a un'esacerbazione dei sintomi senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina per determinare se un aumento della dose è sicuro.
Una grave tossicità da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione di mantenimento della salute, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sovradosaggio cronico di teofillina era di circa 1 persona per 1000 anni. In un altro studio, tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica di teofillina, per qualsiasi motivo, da pazienti trattati in un pronto soccorso, Il 7% era nell'intervallo 20-30 mcg / mL e il 3% era> 30 mcg / mL. Circa i due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità mentre> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL erano clinicamente. Allo stesso modo, in altri rapporti, si osserva una grave tossicità dalla teofillina principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg / mL
Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, i pazienti che manifestano un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di manifestare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno manifestato un sovradosaggio cronico, a meno che la concentrazione sierica di picco di teofillina sia> 100 mcg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, convulsioni generalizzate, aritmie cardiache potenzialmente letali, e la morte può verificarsi a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovradosaggio cronico è più fortemente correlata all'età del paziente rispetto al picco di concentrazione sierica di teofillina; i pazienti> 60 anni sono maggiormente a rischio di tossicità e mortalità gravi dopo un sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o concomitante può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es., i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
La frequenza di varie manifestazioni riportate di sovradosaggio di teofillina in base alla modalità di sovradosaggio è elencata nella Tabella IV
Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono aumenti del calcio sierico, della creatinchinasi, della conta della mioglobina e dei leucociti, diminuzioni del fosfato sierico e del magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva.
I sequestri associati alle concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non rapidamente controllate. La morte per tossicità della teofillina è spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica a seguito di convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano un compromesso emodinamico.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio o siero di teofillina
Concentrazioni di teofillina> 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)
- Durante l'istituzione simultanea di trattamenti, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che seguono.
- Cure di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, la manutenzione delle vie aeree e il monitoraggio elettrocardiografico.
- Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia con anticonvulsivanti deve essere iniziata con una benzodiazepina endovenosa, ad es., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino alla fine delle convulsioni. Le convulsioni ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg / kg infusi in 30-60 minuti). Casi clinici sul sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per interrompere le convulsioni indotte da teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico deve pertanto essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o la somministrazione di anestesia generale possono essere tenuti a porre fine a convulsioni ripetitive o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di teofillina perché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non devono essere usati per porre fine alle convulsioni poiché aboliscono le manifestazioni muscoloscheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello.
- Necessità di anticonvulsivanti Nei pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, ad es., pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg / mL di sovradosaggio cronico in pazienti di età> 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e mantenuta al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, è necessario prendere in considerazione la somministrazione di terapia anticonvulsivante profilattica. Le situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (ad es., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria a un'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono in modo significativo con gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (ad es., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare carbone attivo orale multipledose). Negli studi sugli animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e di aumentare la dose di teofillina necessaria per indurre convulsioni (ad es., aumenta notevolmente l'LD50). Sebbene non vi siano studi controllati sull'uomo, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali nei pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO
- Trattamento delle aritmie cardiache La tachicardia sinusale e i semplici ritmi prematuri ventricolari non sono precursori di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento in assenza di compromessi emodinamici e si risolvono con il calo delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelle associate al compromesso emodinamico, devono essere trattate con una terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
- Decontaminazione gastrointestinale Il carbone attivo orale (0,5 g / kg fino a 20 ge ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se somministrato diverse ore dopo l'ingestione. Se il paziente vomita, il carbone deve essere somministrato attraverso una provetta nasogastrica o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici della fenotiazina come la proclorperazina o la perfenazina devono essere evitati poiché possono abbassare la soglia convulsiva e causare frequentemente reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere lo sgabello per facilitare la rimozione della teofillina legata al carbone dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo, tuttavia, deve essere somministrato con cautela poiché è un potente purgativo che può causare anomalie profonde di liquidi ed elettroliti, in particolare dopo dosi multiple. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di ipecac deve essere evitato nelle overdose di teofillina. Sebbene l'ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina se non somministrato entro 5 minuti dall'ingestione e anche allora è meno efficace del carbone attivo orale. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può persistere per diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.
- Monitoraggio della concentrazione di teofillina sierica La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo, e quindi a intervalli sufficienti, ad es., ogni 4 ore, per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche a seguito del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di sierofillina deve essere continuato fino a quando non è chiaro che la concentrazione non è più in aumento e è tornata a livelli non tossici.
- Procedure generali di monitoraggio Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello sierico di teofillina non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati su presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere proseguiti fino a quando la concentrazione sierica non diminuisce al di sotto di 20 mcg / mL
- Miglioramento della clearance della teofillina Carbone attivato orale a dosi multiple (ad es., 0,5 mg / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno due volte mediante adsorbimento della teofillina secreta in fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere mantenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe pertanto essere controllata dalla somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per favorire lo sgabello per facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non migliora la clearance della teofillina e deve essere somministrato con cautela per prevenire un eccessivo sgabello che può provocare gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituiti metodi extracorporei di rimozione della teofillina (vedere OVERDOSAGE, Rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica> 30 <100 mcg / mL
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere OVERDOSAGE, Rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 100 mcg / mL
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Prendi in considerazione la rimozione extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedi OVERDOSAGE, Rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Sovradosaggio cronico
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti di età <60 anni
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere OVERDOSAGE, Rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età ≥ 60 anni.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Prendere in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere OVERDOSAGE, Rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Rimozione extracorporea
L'aumento del tasso di clearance della teofillina mediante metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporea, aumentando la clearance della teofillina fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicanze, tra cui ipotensione, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi sanguinanti. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare di 5-10 mcg / mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.
Generale
La cronicità e il modello del sovradosaggio di Вентакс influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, ad es., infusione di una dose di carico eccessiva o velocità di infusione di mantenimento eccessiva per meno di 24 ore e (2) sovradosaggio cronico, ad es., velocità di infusione eccessiva per manutenzione superiore a 24 ore. Le cause più comuni del sovradosaggio cronico di Вентакс includono la prescrizione da parte del medico di una dose eccessiva o di una dose normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance di Вентакс e aumentare la dose in risposta a un'esacerbazione dei sintomi senza prima misurare il siero Вентакс concentrazione per determinare se un aumento della dose è sicuro.
Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di Вентакс dopo somministrazione orale e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, i pazienti che manifestano un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di manifestare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno manifestato un sovradosaggio cronico, a meno che la concentrazione sierica di picco di Вентакс sia> 100 mcg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, convulsioni generalizzate, aritmie cardiache potenzialmente letali, e la morte può verificarsi a concentrazioni sieriche di Вентакс> 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovradosaggio cronico è più fortemente correlata all'età del paziente rispetto alla concentrazione sierica di picco di Вентакс; i pazienti> 60 anni sono maggiormente a rischio di tossicità e mortalità gravi dopo un sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o concomitante può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica per esempio., i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per un dato siero Вентаксconcentration rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
Sono elencate la frequenza di varie manifestazioni segnalate di sovradosaggio orale di Вентакс in base alla modalità di sovradosaggio Tabella IV.
Altre manifestazioni di tossicità Вентакс includono aumenti del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, diminuzioni del fosfato sierico e del magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. L'ipercalcemia è stata segnalata in un paziente con malattia ipertiroidea a concentrazioni terapeutiche di Вентакс.
I sequestri associati alle concentrazioni sieriche di Вентакс> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non rapidamente controllate. La morte per tossicità da Вентакс è spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica a seguito di convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano compromessi emodinamici.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio o siero Вентакс Concentrazioni> 30 mcg / mL durante la ricezione endovenosa di Вентакс.
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Durante l'istituzione simultanea di trattamenti, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che seguono.
- Cure di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, la manutenzione delle vie aeree e il monitoraggio elettrocardiografico.
- Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte da Вентакс, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante deve essere iniziata con una benzodiazepina endovenosa. per esempio., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino alla fine delle convulsioni. Le convulsioni ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg / kg infusi in 30-60 minuti). Casi clinici di sovradosaggio di Вентакс nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine ai sequestri indotti da Вентакс. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per porre fine alle convulsioni indotte da Вентакс sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico deve pertanto essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o la somministrazione di anestesia generale possono essere tenuti a porre fine a convulsioni ripetitive o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di Вентакс poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate da Вентакс. L'enflurano sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non devono essere usati per porre fine alle convulsioni poiché aboliscono le manifestazioni muscoloscheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello.
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti In pazienti con sovradosaggio di Вентакс ad alto rischio di convulsioni indotte da Вентакс,. per esempio., pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di Вентакс> 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti di età> 60 anni con concentrazioni sieriche di Вентакс> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsiva. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e mantenuta al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da Вентакс, è necessario prendere in considerazione la somministrazione di terapia anticonvulsivante profilattica. Le situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea di Вентакс (per esempio., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria a un'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono in modo significativo con gli sforzi per migliorare la clearance di Вентакс (per esempio., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare carbone attivo orale a dosi multiple). Negli studi sugli animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte da Вентакс e di aumentare la dose di Вентакс necessaria per indurre convulsioni (cioè., aumenta notevolmente l'LD50). Sebbene non vi siano studi controllati sull'uomo, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance di Вентакс. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO
- Trattamento delle aritmie cardiacheLa tachicardia sinusale e i semplici ritmi prematuri ventricolari non sono precursori di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento in assenza di compromessi emodinamici e si risolvono con il calo delle concentrazioni sieriche di Вентакс. Altre aritmie, in particolare quelle associate al compromesso emodinamico, devono essere trattate con una terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
- Monitoraggio della concentrazione sierica Вентакс La concentrazione sierica di Вентакс deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo, e quindi a intervalli sufficienti. per esempio., ogni 4 ore, per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di Вентакс possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche a seguito del continuo assorbimento di Вентакс dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di Вентакс deve essere continuato fino a quando non è chiaro che la concentrazione non è più in aumento ed è tornata a livelli non tossici.
- Procedure generali di monitoraggio Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello sierico Вентакс non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati su presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere proseguiti fino a quando la concentrazione sierica non diminuisce al di sotto di 20 mcg / mL
- Migliorare l'autorizzazione di Вентакс. Carbone attivato orale a dosi multiple (per esempio., 0,5 mg / kg fino a 20 g ogni due ore) aumenta la clearance di Вентакс almeno due volte mediante adsorbimento di Вентакс secreto in fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere mantenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe pertanto essere controllata dalla somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere lo sgabello per facilitare la clearance dell'assorbito Вентакс dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non migliora la clearance di Вентакс e deve essere somministrato con cautela per prevenire un eccessivo sgabello che può provocare gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituiti metodi extracorporei di rimozione di Вентакс (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto (per esempio., dose di carico eccessiva o velocità di infusione eccessiva per <24 ore)
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di Вентакс in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione stia diminuendo.
- Concentrazione sierica> 30 <100 mcg / mL
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Вентакс ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 100 mcg / mL
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Prendi in considerazione la rimozione extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedi OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Вентакс ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Sovradosaggio cronico (per esempio., velocità di infusione eccessiva per più di 24 ore)
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità Вентакс)
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di Вентакс in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione stia diminuendo.
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti di età <60 anni
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Вентакс ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età ≥ 60 anni
- Arrestare l'infusione di Вентакс.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Prendere in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Вентакс ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Rimozione extracorporea
L'aumento del tasso di clearance di Вентакс con metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporea, aumentando la clearance di Вентакс fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicazioni, tra cui ipotensione, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi sanguinanti. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di Вентакс possono rimbalzare di 5-10 mcg / mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione di Вентакс dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione di Вентакс; le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.
Generale
La cronicità e il modello del sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Esistono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, cioè., ingestione di una singola grande dose eccessiva (> 10 mg / kg) come si verifica nel contesto di un tentativo di suicidio o di un errore isolato di farmaci e (2) sovradosaggio cronico cioè., ingestione di dosi ripetute eccessive per il tasso di clearance della teofillina da parte del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina includono l'errore del paziente o del caregiver nel dosaggio, medico che prescrive una dose eccessiva o una dose normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina, e aumentare la dose in risposta a un'esacerbazione dei sintomi senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina per determinare se un aumento della dose è sicuro.
Una grave tossicità da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione di mantenimento della salute, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sovradosaggio cronico di teofillina era di circa 1 persona per 1000 anni. In un altro studio, tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica di teofillina, per qualsiasi motivo, da pazienti trattati in un pronto soccorso, Il 7% era nell'intervallo 20-30 mcg / mL e il 3% era> 30 mcg / mL. Circa i due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità mentre> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. Allo stesso modo, in altri rapporti, si osserva una grave tossicità dalla teofillina principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg / mL
Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, i pazienti che manifestano un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di manifestare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno manifestato un sovradosaggio cronico, a meno che la concentrazione sierica di picco di teofillina sia> 100 mcg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, convulsioni generalizzate, aritmie cardiache potenzialmente letali, e la morte può verificarsi a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovradosaggio cronico è più fortemente correlata all'età del paziente rispetto al picco di concentrazione sierica di teofillina; i pazienti> 60 anni sono maggiormente a rischio di tossicità e mortalità gravi dopo un sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o concomitante può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es., i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
La frequenza di varie manifestazioni riportate di sovradosaggio di teofillina in base alla modalità di sovradosaggio è elencata nella Tabella IV
Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono aumenti del calcio sierico, della creatinchinasi, della conta della mioglobina e dei leucociti, diminuzioni del fosfato sierico e del magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. I sequestri associati alle concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non rapidamente controllate. La morte per tossicità della teofillina è spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica a seguito di convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano un compromesso emodinamico.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)
- Durante l'istituzione simultanea di trattamenti, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che seguono.
- Cure di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, la manutenzione delle vie aeree e la monitoraggio elettrocardiografico
- Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia con anticonvulsivanti deve essere iniziata con una benzodiazepina endovenosa, ad es., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino alla fine delle convulsioni. Le convulsioni ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg / kg infusi in 30-60 minuti). Casi clinici sul sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per interrompere le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; l'operatore sanitario dovrebbe pertanto essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o la somministrazione di anestesia generale possono essere tenuti a porre fine a convulsioni ripetitive o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di teofillina perché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non devono essere usati per porre fine alle convulsioni poiché aboliscono le manifestazioni muscoloscheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello.
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti. In pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, ad es., pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti di età> 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e mantenuta al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, è necessario prendere in considerazione la somministrazione di terapia anticonvulsivante profilattica. Le situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (ad es., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria a un'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono in modo significativo con gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (ad es., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare carbone attivo orale a dosi multiple). Negli studi sugli animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e di aumentare la dose di teofillina necessaria per indurre convulsioni (ad es., aumenta notevolmente il LD50). Sebbene non vi siano studi controllati sull'uomo, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali nei pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO
- Trattamento delle aritmie cardiache. La tachicardia sinusale e i semplici ritmi prematuri ventricolari non sono precursori di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento in assenza di compromessi emodinamici e si risolvono con il calo delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelle associate al compromesso emodinamico, devono essere trattate con una terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
- Decontaminazione gastrointestinale. Il carbone attivo orale (0,5 g / kg fino a 20 ge ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se somministrato diverse ore dopo l'ingestione. Se il paziente vomita, il carbone deve essere somministrato attraverso una provetta nasogastrica o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici della fenotiazina come la proclorperazina o la perfenazina devono essere evitati poiché possono abbassare la soglia convulsiva e causare frequentemente reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere lo sgabello per facilitare la rimozione della teofillina legata al carbone dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo, tuttavia, deve essere somministrato con cautela poiché è un potente purgativo che può causare anomalie profonde di liquidi ed elettroliti, in particolare dopo dosi multiple. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di ipecac deve essere evitato nelle overdose di teofillina. Sebbene l'ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina se non somministrato entro 5 minuti dall'ingestione e anche allora è meno efficace del carbone attivo orale. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può persistere per diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.
- Monitoraggio della concentrazione sierica di teofillina La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo, e quindi a intervalli sufficienti, ad es., ogni 4 ore, per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche a seguito del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbe essere continuato fino a quando non sarà chiaro che la concentrazione non è più in aumento e è tornata a livelli non tossici.
- Procedure generali di monitoraggio. Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello sierico di teofillina non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati su presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere proseguiti fino a quando la concentrazione sierica non diminuisce al di sotto di 20 mcg / mL
- Migliorare la clearance della teofillina Carbone attivato orale a dosi multiple (ad es., 0,5 g / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno due volte mediante adsorbimento della teofillina secreta in fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere mantenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe pertanto essere controllata dalla somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per favorire lo sgabello per facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non migliora la clearance della teofillina e deve essere somministrato con cautela per prevenire un eccessivo sgabello che può provocare gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituiti metodi extracorporei di rimozione della teofillina (vedere. OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica> 30 <100 mcg / mL
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 100 mcg / mL
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Prendi in considerazione la rimozione extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedi OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Sovradosaggio cronico
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti di età <60 anni
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti di età 60 °.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- Somministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
- Prendere in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere OVERDOSAGE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Rimozione extracorporea
L'aumento del tasso di clearance della teofillina mediante metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporea, aumentando la clearance della teofillina fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicanze, tra cui ipotensione, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi sanguinanti. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare di 5-10 mcg / mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.
Panoramica
La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna apprezzabile eliminazione pre-sistemica, si distribuisce liberamente nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra i pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della fisiologia normale (vedere la tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedere la tabella II) possono alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. In alcuni studi è stata anche segnalata una variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo, specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti con malattia acuta (ad es., a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine, ad es., a intervalli di 6-12 mesi. Misure più frequenti devono essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Tabella I: media e gamma della clearance corporea totale e dell'emivita della teofillina correlata all'età e agli stati fisiologici alterati¶
Caratteristiche della popolazione | Gioco totale * media (intervallo) †† (mL / kg / min) | Media di emivita (intervallo) †† (ora) |
Età | ||
Neonati prematuri età postnatale 3-15 giorni | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
età postnatale 25-57 giorni | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Neonati di T erm | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR † | 25,7 (25-26,5) |
età postnatale 3-30 settimane | NR † | 11 (6-29) |
Bambini | ||
1-4 anni | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 anni | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
13-15 anni | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 anni | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adulti (16-60 anni) altrimenti sani | ||
asmatici non fumatori | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Anziani (> 60 anni) | ||
non fumatori con normale funzionalità cardiaca, epatica e renale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Malattia concomitante o stato fisiologico alterato | ||
Edema polmonare acuto | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 anni, stabile | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
non fumatore> 1 anno | ||
BPCO con cor polmonare | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrosi cistica (14-28 anni) | 1,25 (0,31-2,2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre associata a malattia respiratoria virale acuta (bambini 9-15 anni) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Malattia epatica - cirrosi | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
epatite acuta | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasi | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidanza - 1 ° trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2 ° trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3 ° trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsi con guasto multiorgano | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Malattia tiroidea - ipotiroide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
ipertiroide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Per varie popolazioni di pazienti nordamericani dai rapporti della letteratura. Diversi tassi di eliminazione e conseguenti requisiti di dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * La clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato dalla teofillina dal fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL; la clearance può diminuire e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa della farmacocinetica non lineare. †† Intervallo segnalato o intervallo stimato (media ± 2 SD) in cui l'intervallo effettivo non è stato segnalato. † NR = non riportato o non riportato in un formato comparabile. ** Mediana |
Nota: oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina viene aumentata e l'emivita ridotta da diete a basso contenuto di carboidrati / proteine elevate, nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne bovina alla griglia. Una dieta ricca di carboidrati / a basso contenuto proteico può ridurre la clearance e prolungare l'emivita della teofillina.
Assorbimento
La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato. Dopo una singola dose di 5 mg / kg negli adulti, dopo la dose è prevedibile un picco medio di concentrazione sierica di circa 10 mcg / mL (intervallo 5-15 mcg / mL) 1-2 ore dopo la dose. La somministrazione concomitante di teofillina con alimenti o antiacidi non provoca cambiamenti clinicamente significativi nell'assorbimento della teofillina da forme di dosaggio a rilascio immediato.
Distribuzione
Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata si distribuisce in tutta l'acqua corporea, ma si distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina saliva si avvicinano alle concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, principalmente dovuto alla riduzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, nell'acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (legate + non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg / mL) a causa delle elevate concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con riduzione del legame con teofillina può avere una concentrazione totale di farmaco subterapeutico mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se si misura solo la concentrazione sierica totale di teofillina, ciò può portare ad un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione sierica non legata di teofillina fornisce un mezzo più affidabile di aggiustamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di teofillina. Generalmente, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Dopo somministrazione orale, la teofillina non subisce alcuna eliminazione misurabile del primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata, mediante xantina ossidasi, in acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilata alla caffeina. La demetilazione della teofillina in 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati, la via della N-demetilazione è assente mentre la funzione della via dell'idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente ai livelli massimi di un anno di età.
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, la 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che si avvicinano alla concentrazione di teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina sono generalmente non rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzionalità renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che si avvicinano alla concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi esercitano un effetto farmacologico.
Entrambe le vie di N-demetilazione e idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono limitate. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo della teofillina, la non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg / mL. Poiché questa non linearità provoca cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni della dose, si consiglia di aumentare o diminuire la dose in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Non è possibile prevedere in modo accurato la dipendenza dalla dose del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori, ma i pazienti con tassi di clearance iniziali molto elevati (ad es., le concentrazioni sieriche di teofillina a basso stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta a variazioni del dosaggio.
Escrezione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché la piccola teofillina viene escreta immodificata nelle urine e dai metaboliti attivi della teofillina (ad es., caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per insufficienza renale negli adulti e nei bambini di età> 3 mesi. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina e caffeina invariate nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (Vedi AVVERTENZE).
Concentrazioni sieriche allo stato stazionario
Dopo dosi multiple di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, su un regime posologico con intervalli di 6 ore, la concentrazione media media prevista è circa il 60% della concentrazione media di picco, ipotizzando un'emivita media di teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e di valle è maggiore nei pazienti con clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina e emivite di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione sierica di teofillina può essere solo del 30% del picco con un intervallo di dosaggio di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dosaggio più lungo (8-12 ore) con una differenza di picco / trogolo inferiore.
Panoramica
La farmacocinetica di Вентакс varia ampiamente tra pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della normale fisiologia (vedi Tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi Tabella II) può alterare in modo significativo le caratteristiche farmacocinetiche di Вентакс. In alcuni studi è stata anche segnalata una variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo, specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di Вентакс in pazienti con malattia acuta trattati con Вентакс per via endovenosa (per esempio., a intervalli di 24 ore). Misure più frequenti devono essere effettuate durante l'inizio della terapia e in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare in modo significativo la clearance di Вентакс (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Tabella l. Media e gamma della clearance corporea totale e dell'emivita di Вентакс in relazione all'età e agli stati fisiologici alterati.¶
Caratteristiche della popolazione | Gioco totale * media (intervallo) †† (mL / kg / min) | Media di emivita (intervallo) †† (ora) |
Età | ||
Neonati prematuri | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
età postnatale 3-15 giorni | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
età postnatale 25-57 giorni | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Termine per neonati | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR † | 11 (6-29) |
età postnatale 3-30 settimane | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Bambini | ||
1-4 anni | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
4-12 anni | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
13-15 anni | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anni | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adulti (16-60 anni) altrimenti sani asmatici non fumatori | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Anziani (> 60 anni) non fumatori con normale funzionalità cardiaca, epatica e renale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Malattia concomitante o stato fisiologico alterato | ||
Edema polmonare acuto | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO-> 60 anni, non fumatore stabile> 1 anno | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
BPCO con fibrosi cistica polmonare (14-28 anni) | 1,25 (0,31-2,2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre associata a malattia respiratoria virale acuta (bambini 9-15 anni) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Malattia epatica - cirrosi | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
epatite acuta | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasi | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidanza - 1 ° trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2 ° trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3 ° trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsi con guasto multiorgano | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Malattia tiroidea - ipotiroide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
ipertiroide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Per varie popolazioni di pazienti nordamericani dai rapporti della letteratura. Diversi tassi di eliminazione e conseguenti requisiti di dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * La clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato da Вентакс dal fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di Вентакс <20 mcg / mL; la clearance può diminuire e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa della farmacocinetica non lineare. † † Intervallo segnalato o intervallo stimato (media ± 2 SD) in cui l'intervallo effettivo non è riportato. † NR = non riportato o non riportato in un formato comparabile. ** Mediana |
Nota: Oltre ai fattori sopra elencati, la clearance di Вентакс è aumentata e l'emivita è diminuita da diete a basso contenuto di carboidrati / proteine elevate, nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne bovina alla griglia. Una dieta ricca di carboidrati / a basso contenuto proteico può ridurre la clearance e prolungare l'emivita di Вентакс.
Distribuzione
Una volta che Вентакс entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Вентакс non associato si distribuisce in tutta l'acqua corporea, ma si distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione di Вентакс è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. Вентакс passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Saliva Вентакс concentrazioni sieriche approssimative non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione di Вентакс, principalmente dovuto alla riduzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, nell'acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (legate + non legate) di Вентакс nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg / mL) a causa delle elevate concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con riduzione del legame di Вентакс può avere una concentrazione totale di farmaco sub-terapeutico mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione sierica totale di Вентакс, ciò può portare ad un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione sierica non legata di Вентакс fornisce un mezzo più affidabile di aggiustamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di Вентакс. Generalmente, le concentrazioni di Вентакс non associato devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata, mediante xantina ossidasi, in acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di Вентакс è N-metilato alla caffeina. La demetilazione da 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati, la via della N-demetilazione è assente mentre la funzione della via dell'idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente ai livelli massimi di un anno di età.
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti Вентакс con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica di Вентакс e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, la 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che si avvicinano alla concentrazione non metabolizzata di Вентакс. Le concentrazioni di caffeina sono generalmente non rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzionalità renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che si avvicinano alla concentrazione non metabolizzata di Вентакс e quindi esercitano un effetto farmacologico.
Entrambe le vie di N-demetilazione e idrossilazione della biotrasformazione di Вентакс sono limitate in termini di capacità. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo di Вентакс, la non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di Вентакс <10 mcg / mL. Poiché questa non linearità provoca cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di Вентакс con variazioni della dose, si consiglia di aumentare o diminuire la dose in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di Вентакс (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Previsione accurata della dipendenza da Вентакс metabolismo nei pazienti a priori non è possibile, ma pazienti con tassi di clearance iniziali molto elevati (cioè., le concentrazioni sieriche di Вентакс allo stato stazionario basso a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nella concentrazione sierica di Вентакс in risposta a variazioni di dosaggio.
Escrezione
Nei neonati, circa il 50% della dose di Вентакс viene escreto immodificato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di Вентакс viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché il piccolo Вентакс viene escreto immodificato nelle urine e dai metaboliti attivi di Вентакс (cioè., caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per insufficienza renale negli adulti e nei bambini di età> 3 mesi. Al contrario, la grande frazione della dose di Вентакс escreta nelle urine come invariata Вентакс e caffeina nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di Вентакс nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedere AVVERTENZE).
Concentrazioni sieriche allo stato stazionario
In un paziente che non ha ricevuto Вентакс nelle precedenti 24 ore, una dose di carico di Вентакс endovenoso di 4,6 mg / kg, calcolato sulla base del peso corporeo ideale e somministrato per 30 minuti, in media, produrrà una concentrazione sierica massima post-distribuzione di 10 mcg / mL con un intervallo di 6-16 mcg / mL. Negli adulti non fumatori, inizio di un'infusione endovenosa costante di 0,4 mg / kg / ora al completamento della dose di carico, in media, si tradurrà in una concentrazione allo stato stazionario di 10 mcg / mL con un intervallo di 7-26 mcg / mL. La media e l'intervallo delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono simili quando il bambino medio (età da 1 a 9 anni) viene somministrata una dose di carico di 4,6 mg / kg di Вентакс seguita da una costante infusione endovenosa di 0,8 mg / kg / ora. (Vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE.)
Panoramica
La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato o in fase di rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna apprezzabile eliminazione pre-sistemica, si distribuisce liberamente nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra i pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della normale fisiologia (vedi Tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi Tabella II) può alterare in modo significativo le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. In alcuni studi è stata anche segnalata una variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo, specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti con malattia acuta (ad es., a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine, ad es., a intervalli di 6-12 mesi. Misure più frequenti devono essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Tabella I. Media e gamma della clearance corporea totale e dell'emivita della teofillina correlata all'età e agli stati fisiologici alterati.¶
Caratteristiche della popolazione | Gioco totale del corpo * media (intervallo)†† (mL / kg / min) | Emivita Media (intervallo)†† (Hr) |
Età | ||
Neonati prematuri | ||
età postnatale 3-15 giorni | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
età postnatale 25-57 giorni | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Termine per neonati | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR† | 25,7 (25-26,5) |
età postnatale 3-30 settimane | NR† | 11 (6-29) |
Bambini | ||
1-4 anni | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 anni | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 anni | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 anni | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adulti (16-60 anni) | ||
asmatici non fumatori altrimenti sani | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Anziani (> 60 anni) | ||
non fumatori con normale funzionalità cardiaca, epatica e renale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Malattia concomitante o stato fisiologico alterato | ||
Edema polmonare acuto | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
BPCO> 60 anni, non fumatore stabile> 1 anno | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO con cor-polmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrosi cistica (14-28 anni) | 1,25 (0,31-2,2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre associata a malattia respiratoria virale acuta (bambini 9-15 anni) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Malattia epatica - cirrosi | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
epatite acuta | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestasi | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidanza - 1 ° trimestre | NR† | 8,5 (3,1-13,9) |
2 ° trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3 ° trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsi con guasto multiorgano | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Malattia tiroidea - ipotiroide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
ipertiroide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Per varie popolazioni di pazienti nordamericani dai rapporti della letteratura. Diversi tassi di eliminazione e conseguenti requisiti di dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * La clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato dalla teofillina dal fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL; la clearance può diminuire e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa della farmacocinetica non lineare. †† Intervallo segnalato o intervallo stimato (media ± 2 SD) in cui l'intervallo effettivo non è riportato. † NR = non segnalato o non riportato in un formato comparabile. ** Mediana Nota: Oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina viene aumentata e l'emivita ridotta da diete a basso contenuto di carboidrati / proteine elevate, nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne bovina alla griglia. Una dieta ricca di carboidrati / a basso contenuto proteico può ridurre la clearance e prolungare l'emivita della teofillina. |
Assorbimento
La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato o in fase di rilascio immediato. Dopo una singola dose a rilascio immediato di 5 mg / kg negli adulti, è possibile prevedere una concentrazione sierica media di picco di circa 10 mcg / mL (intervallo 5-15 mcg / mL) 1-2 ore dopo la dose. La co-somministrazione di teofillina con alimenti o antiacidi non provoca cambiamenti clinicamente significativi nell'assorbimento della teofillina da forme di dosaggio a rilascio immediato.
Le capsule ® di teofillina anidra (teofillina) contengono centinaia di perle rivestite di teofillina. Ogni tallone è un sistema di consegna a rilascio prolungato individuale. Dopo lo scioglimento delle capsule queste perle vengono rilasciate e distribuite nel tratto gastrointestinale, minimizzando così la probabilità di alte concentrazioni locali di teofillina in qualsiasi sito particolare.
In uno studio di 6 giorni a dosi multiple su 18 soggetti (con tassi di clearance della teofillina compresi tra 0,57 e 1,02 ml / kg / min) che aveva digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, Вентакс (capsula anidra teofillina) ® somministrato una volta al giorno in una dose di 1500 mg ha prodotto livelli sierici di teofillina compresi tra 5,7 mcg / mL e 22 mcg / mL. I valori minimi e massimi medi erano 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL, rispettivamente, con una differenza media di picco-trogolo di 6,5 mcg / mL. La fluttuazione percentuale media [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] è pari all'80%. Uno studio a dose singola di 24 ore ha dimostrato un aumento approssimativamente proporzionale dei livelli sierici poiché la dose è stata aumentata da 600 a 1500 mg.
L'assunzione di Вентакс (capsula anidra di teofillina) ® con un pasto ad alto contenuto di grassi può comportare un aumento significativo del livello sierico di picco e dell'entità dell'assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione a digiuno (vedere PRECAUZIONI, Interazioni farmaco / cibo).
Dopo la somministrazione di una dose singola (8 mg / kg) di Вентакс (capsula anidra di teofillina) ® a 20 soggetti normali che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, sono state ottenute concentrazioni sieriche di picco di teofillina di 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL. La quantità della dose assorbita era di circa il 13% a 3 ore, il 31% a 6 ore, il 55% a 12 ore, il 70% a 16 ore e l'88% a 24 ore. L'estensione della biodisponibilità della teofillina da Вентакс (capsula anidra di teofillina) ® era paragonabile al prodotto a rilascio prolungato di 12 ore più utilizzato quando entrambi i prodotti venivano somministrati ogni 12 ore.
Distribuzione
Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata si distribuisce in tutta l'acqua corporea, ma si distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina saliva si avvicinano alle concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, principalmente dovuto alla riduzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, nell'acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (legate + non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg / mL) a causa di elevate concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con riduzione del legame con teofillina può avere una concentrazione totale di farmaco sub-terapeutico mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se si misura solo la concentrazione sierica totale di teofillina, ciò può portare ad un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione sierica non legata di teofillina fornisce un mezzo più affidabile di aggiustamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di teofillina. Generalmente, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Dopo somministrazione orale, la teofillina non subisce alcuna eliminazione misurabile del primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata, mediante xantina ossidasi, in acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilata alla caffeina. La demetilazione della teofillina in 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati, la via della N-demetilazione è assente mentre la funzione della via dell'idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente ai livelli massimi di un anno di età.
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, la 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che si avvicinano alla concentrazione di teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina sono generalmente non rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzionalità renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che si avvicinano alla concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi esercitano un effetto farmacologico.
Entrambe le vie di N-demetilazione e idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono limitate dalla capacità. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo della teofillina, la non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg / mL. Poiché questa non linearità provoca cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni della dose, si consiglia di aumentare o diminuire la dose in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Previsione accurata della dose-dipendenza del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori non è possibile, ma pazienti con tassi di clearance iniziali molto elevati (ad es., le concentrazioni sieriche di teofillina a basso stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta a variazioni del dosaggio.
Escrezione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché la piccola teofillina viene escreta immodificata nelle urine e dai metaboliti attivi della teofillina (ad es., caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per insufficienza renale negli adulti e nei bambini di età> 3 mesi. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina e caffeina invariate nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedere AVVERTENZE).
Concentrazioni sieriche allo stato stazionario
Dopo dosi multiple di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, su un regime posologico con intervalli di 6 ore, la concentrazione media media prevista è circa il 60% della concentrazione media di picco, ipotizzando un'emivita media di teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e di valle è maggiore nei pazienti con clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina e emivite di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione sierica di teofillina può essere solo del 30% del picco con un intervallo di dosaggio di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dosaggio più lungo (8-12 ore) con una differenza di picco / trogolo inferiore.