Irradial

Sertralina

Irradiale è indicato per il trattamento di quanto segue:

• Disturbo depressivo maggiore (MDD)
• Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)
• Disturbo di panico (PD)
• Disturbo post traumatico da stress (PTSD)
• Disturbo d'ansia sociale (SAD)
• Disturbo disforico premestruale (PMDD)

Dosaggio in pazienti con MDD, OCD, PD, PTSD e SAD

Il dosaggio iniziale raccomandato e il dosaggio irradiale massimo nei pazienti con MDD, OCD, PD, PTSD e SAD sono visualizzati nella Tabella 1 di seguito. Un dosaggio di 25 mg o 50 mg al giorno è il dosaggio terapeutico iniziale.

Per gli adulti e i pazienti pediatrici, i dosaggi successivi possono essere aumentati in caso di risposta inadeguata con incrementi da 25 a 50 mg al giorno una volta alla settimana, a seconda della tollerabilità, fino a un massimo di 200 mg al giorno. Data l'emivita di eliminazione di 24 ore di Irradial, l'intervallo raccomandato tra i cambiamenti di dose è di una settimana.

Tabella 1: Dosaggio giornaliero raccomandato di irradiale in pazienti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo, PD, PTSD e SAD

Indicazione	Dose iniziale	Gamma terapeutica
Adulti
MDD	50 mg	50-200 mg
OCD	50 mg
PD, PTSD, SAD	25 mg
Pazienti pediatrici
OCD (età 6-12 anni)	25 mg	50-200 mg
OCD (13-17 anni)	50 mg

Dosaggio in pazienti con PMDD

Il dosaggio irradiale iniziale raccomandato nelle donne adulte con PMDD è di 50 mg al giorno. L'irradiale può essere somministrato in modo continuo (ogni giorno durante il ciclo mestruale) o in modo intermittente (solo durante la fase luteale del ciclo mestruale, ad es., iniziando il dosaggio giornaliero 14 giorni prima dell'inizio previsto delle mestruazioni e continuando attraverso l'inizio delle mestruazioni). Il dosaggio intermittente verrebbe ripetuto ad ogni nuovo ciclo.

• Quando si dosa continuamente, i pazienti che non rispondono a un dosaggio di 50 mg possono beneficiare di aumenti del dosaggio con incrementi di 50 mg per ciclo mestruale fino a 150 mg al giorno.
• Durante il dosaggio a intermittenza, i pazienti che non rispondono a un dosaggio di 50 mg possono trarre beneficio dall'aumento del dosaggio fino a un massimo di 100 mg al giorno durante il ciclo mestruale successivo (e cicli successivi) come segue: 50 mg al giorno durante i primi 3 giorni di somministrazione seguiti da 100 mg al giorno durante i giorni rimanenti nel ciclo di dosaggio.

Schermata per disturbo bipolare prima di iniziare irradiale

Prima di iniziare il trattamento con Irradial o un altro antidepressivo, selezionare i pazienti per una storia personale o familiare di disturbo bipolare, mania o ipomania.

Modifiche al dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Sia il dosaggio iniziale raccomandato che l'intervallo terapeutico nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggi di Child Pugh 5 o 6) sono la metà del dosaggio giornaliero raccomandato. L'uso di Irradial in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggi di Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggi di Child Pugh da 10 a 15) non è raccomandato.

Passaggio dei pazienti verso o da un antidepressivo inibitore dell'ossidasi monoaminica

Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di un antidepressivo inibitore della monoamino ossidasi (MAOI) e l'inizio dell'irradiale. Inoltre, devono trascorrere almeno 14 giorni dopo l'arresto di Irradial prima di iniziare un antidepressivo MAOI.

Interruzione del trattamento con irradiale

Reazioni avverse possono verificarsi con l'interruzione di Irradial. Ridurre gradualmente il dosaggio anziché interrompere bruscamente Irradial quando possibile.

Preparazione della soluzione orale irradiale

La soluzione orale irradiale deve essere diluita prima dell'uso.

• Utilizzare il contagocce calibrato in dotazione per misurare la quantità di soluzione orale irradiale necessaria
• Nota: il contagocce calibrato in dotazione ha solo segni di graduazione di 25 mg e 50 mg
• Mescolare con 4 once (½ tazza) di acqua, birra allo zenzero, soda al limone / lime, limonata o succo d'arancia SOLO. Dopo la miscelazione, può apparire una leggera foschia, il che è normale.

Indicare ai pazienti o ai caregiver di assumere immediatamente la dose dopo la miscelazione.

L'irradiale è controindicato nei pazienti :

• Assunzione o entro 14 giorni dall'arresto, MAOI (inclusi i MAOI linezolid e blu di metilene per via endovenosa) a causa di un aumentato rischio di sindrome serotoninergica.
• Prendendo pimozide.
• Con nota ipersensibilità alla sertralina (ad es., anafilassi, angioedema).

Oltre alle controindicazioni per tutte le formulazioni irradiali sopra elencate, la soluzione orale irradiale è controindicata nei pazienti :

• Assunzione di disulfiram. La soluzione orale irradiale contiene alcool e l'uso concomitante di irradiale e disulfiram può provocare una reazione disulfiram-alcool.

Conservare compresse irradiali e soluzione orale tra 20 ° C e 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F).

Distribuito da: Roerig, Divisione di Pfizer Inc., NY, NY 10017. Revisionato: dicembre 2017

Effetti collaterali e interazioni farmacologiche

EFFETTI LATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono descritte più in dettaglio in altre sezioni delle informazioni sulla prescrizione:

• Reazioni di ipersensibilità alla sertralina
• Reazione disulfiram-alcool quando la soluzione orale irradiale viene assunta con disulfiram
• Prolungamento dell'intervallo QTc e aritmie ventricolari se assunto con pimozide
• Pensieri e comportamenti suicidari
• Sindrome da serotonina
• Aumento del rischio di sanguinamento
• Attivazione di mania / ipermania
• Sindrome da sospensione
• Convulsioni
• Glaucoma ad angolo chiuso
• Iponatriemia

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito provengono da studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su Irradial (principalmente da 50 mg a 200 mg al giorno) in 3066 adulti con diagnosi di MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD. Questi 3066 pazienti esposti a Irradial per 8-12 settimane rappresentano 568 anni-paziente di esposizione. L'età media era di 40 anni; Il 57% era di sesso femminile e il 43% era di sesso maschile.

Le reazioni avverse più comuni (> 5% e due volte placebo) in tutti gli studi clinici riuniti controllati verso placebo su tutti i pazienti trattati con Irradial con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD sono stati nausea, diarrea / feci molli, tremore, dispepsia, diminuzione dell'appetito, iperidrosi, insufficienza di eiaculazione e riduzione della libido (vedere Tabella 3). Le seguenti sono le reazioni avverse più comuni negli studi di Irradial (> 5% e due volte placebo) per indicazione che non sono state menzionate in precedenza.

• MDD: sonnolenza ;
• OCD: insonnia, agitazione ;
• PD: costipazione, agitazione ;
• PTSD: affaticamento ;
• PMDD: sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, affaticamento e dolore addominale ;
• SAD: insonnia, vertigini, affaticamento, secchezza delle fauci, malessere.

Tabella 3: Reazioni avverse comuni nelle prove aggregate controllate con placebo negli adulti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD *

	Irradiale (N = 3066)	Placebo (N = 2293)
Disturbi cardiaci
Palpitazioni	4%	2%
Disturbi oculari
Compromissione visiva	4%	2%
Disturbi gastrointestinali
Nausea	26%	12%
Sgabelli diarrea / sciolti	20%	10%
Bocca asciutta	14%	9%
Dispepsia	8%	4%
Costipazione	6%	4%
Vomito	4%	1%
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento	12%	8%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	7%	2%
Disturbi del sistema nervoso
Vertigini	12%	8%
Sonnolenza	11%	6%
Tremore	9%	2%
Disturbi psichiatrici
Insonnia	20%	13%
Agitazione	8%	5%
Libido decresciuta	6%	2%
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Insufficienza di eiaculazione (1)	8%	1%
Disfunzione erettile (1)	4%	1%
Disturbo dell'eiaculazione (1)	3%	0%
Disfunzione sessuale maschile (1)	2%	0%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Iperidrosi	7%	3%
1 Il denominatore utilizzato era solo per pazienti di sesso maschile (n = 1316 Irradiale; n = 973 placebo). * Reazioni avverse verificatesi superiori al 2% nei pazienti trattati con Irradial e almeno il 2% in pazienti trattati con Irradial rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Reazioni avverse che portano alla sospensione in studi clinici controllati con placebo

In tutti gli studi controllati verso placebo su pazienti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD, 368 (12%) dei 3066 pazienti che hanno ricevuto Irradial hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa, rispetto al 93 (4%) del 2293 pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati verso placebo, le seguenti sono state le reazioni avverse comuni che hanno portato alla sospensione nei pazienti trattati con irradial :

• MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD: nausea (3%), diarrea (2%), agitazione (2%) e insonnia (2%).
• MDD (> 2% e due volte placebo): diminuzione dell'appetito, vertigini, affaticamento, mal di testa, sonnolenza, tremore e vomito.
• OCD: sonnolenza.
• PD: nervosismo e sonnolenza.

Disfunzione sessuale maschile e femminile

Sebbene i cambiamenti nel desiderio sessuale, nelle prestazioni sessuali e nella soddisfazione sessuale si verifichino spesso come manifestazioni di un disturbo psichiatrico, possono anche essere una conseguenza del trattamento SSRI. Tuttavia, sono difficili da ottenere stime affidabili dell'incidenza e della gravità delle esperienze indesiderate che coinvolgono desiderio sessuale, prestazioni e soddisfazione, in parte perché i pazienti e gli operatori sanitari possono essere riluttanti a discuterne. Di conseguenza, le stime dell'incidenza di esperienze sessuali indesiderate e delle prestazioni citate nell'etichettatura possono sottovalutare la loro effettiva incidenza.

La seguente tabella 4 mostra l'incidenza di reazioni avverse sessuali riportate da almeno il 2% dei pazienti trattati con irradial e due volte placebo da studi aggregati controllati con placebo. Per gli uomini e tutte le indicazioni, le reazioni avverse più comuni (> 2% e due volte placebo) includevano: insufficienza di eiaculazione, riduzione della libido, disfunzione erettile, disturbo dell'eiaculazione e disfunzione sessuale maschile. Per le donne, la reazione avversa più comune (≥2% e due volte placebo) è stata una riduzione della libido.

Tabella 4: Reazioni avverse sessuali più comuni (≥2% e due volte placebo) negli uomini o nelle donne da studi controllati raggruppati irradiali negli adulti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD

Solo uomini	Irradiale (N = 1316)	Placebo (N = 973)
Insufficienza di eiaculazione	8%	1%
La libido è diminuita	7%	2%
Disfunzione erettile	4%	1%
Disturbo dell'eiaculazione	3%	0%
Disfunzione sessuale maschile	2%	0%
Solo donne	(N = 1750)	(N = 1320)
La libido è diminuita	4%	2%

Reazioni avverse nei pazienti pediatrici

In 281 pazienti pediatrici trattati con Irradial in studi controllati verso placebo, il profilo complessivo delle reazioni avverse era generalmente simile a quello osservato negli studi sugli adulti. Reazioni avverse che non compaiono nella Tabella 3 (reazioni avverse più comuni negli adulti) tuttavia sono stati riportati in almeno il 2% dei pazienti pediatrici e ad un tasso di almeno il doppio del tasso di placebo include la febbre, ipercinesia, incontinenza urinaria, aggressività, epistassi, porpora, artralgia, diminuzione del peso, contrazioni muscolari, e ansia.

Altre reazioni avverse osservate durante la valutazione pre-marketing di irradial

Altre reazioni avverse rare, non descritte altrove nelle informazioni sulla prescrizione, che si verificano con un'incidenza <2% nei pazienti trattati con Irradial sono state:

Disturbi cardiaci - tachicardia

Patologie dell'orecchio e del labirinto - acufene

Disturbi endocrini - ipotiroidismo

Disturbi oculari - midriasi, visione offuscata

Disturbi gastrointestinali - ematochezia, melena, emorragia rettale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione - edema, disturbi dell'andatura, irritabilità, piressia

Patologie epatobiliari - elevati enzimi epatici

Disturbi del sistema immunitario - anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione - diabete mellito, ipercolesterolemia, ipoglicemia, aumento dell'appetito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo - artralgia, spasmi muscolari, senso di oppressione o contrazioni

Disturbi del sistema nervoso - atassia, coma, convulsioni, riduzione della vigilanza, ipoestesia, letargia, iperattività psicomotoria, sincope

Disturbi psichiatrici - aggressività, bruxismo, stato confusionale, umore euforico, allucinazioni

Disturbi renali e urinari - ematuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella - galattorrea, priapismo, emorragia vaginale

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche - broncospasmo, epistassi, sbadiglio

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - alopecia; sudore freddo; dermatite; dermatite bollosa; prurito; porpora; eruzione cutanea eritematosa, follicolare o maculopapolare; orticaria

Disturbi vascolari - emorragia, ipertensione, vasodilatazione

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Irradial. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi sanguinanti o della coagulazione - aumento dei tempi di coagulazione (funzione piastrinica alterata)

Disturbi cardiaci - Blocco AV, bradicardia, aritmie atriali, prolungamento dell'intervallo QTc, tachicardia ventricolare (incluso Torsade de Pointes)

Disturbi endocrini - ginecomastia, iperprolattinemia, irregolarità mestruali, SIADH

Disturbi oculari - cecità, neurite ottica, cataratta

Patologie epatobiliari - gravi eventi epatici (inclusa epatite, ittero, insufficienza epatica con alcuni esiti fatali), pancreatite

Disturbi emici e linfatici - agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, sindrome del lupus, malattia da siero

Disturbi del sistema immunitario - angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione - iponatriemia, iperglicemia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo - rabdomiolisi, trisma

Disturbi del sistema nervoso - sindrome serotoninergica, sintomi extrapiramidali (inclusi acatisia e distonia), crisi oculogirica

Disturbi psichiatrici - psicosi, enuresi, paroniria

Disturbi renali e urinari - insufficienza renale acuta

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche - ipertensione polmonare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - reazione cutanea di fotosensibilità e altre gravi reazioni cutanee, che possono essere potenzialmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN)

Disturbi vascolari - spasmo cerebrovascolare (inclusa sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile e sindrome da call-fleming), vasculite

INTERAZIONI DI FARMACI

Interazioni farmacologiche clinicamente significative

La tabella 5 include interazioni farmacologiche clinicamente significative con Irradial.

Tabella 5: Interazioni farmacologiche clinicamente significative con irradiale

Inibitori dell'ossidasi monoaminica (IMAO)
Impatto clinico:	L'uso concomitante di SSRI tra cui irradial e MAOI aumenta il rischio di sindrome serotoninergica.
Intervento:	L'irradiale è controindicato nei pazienti che assumono MAOI, inclusi MAOI come linezolid o blu di metilene per via endovenosa.
Esempi:	selegilina, tranylcypromine, isocarbossazid, fenelzina, linezolid, blu di metilene
Pimozide
Impatto clinico:	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide, un farmaco con un indice terapeutico ristretto, può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e aritmie ventricolari.
Intervento:	L'uso concomitante di pimozide e Irradial è controindicato.
Altri farmaci serotonergici
Impatto clinico:	L'uso concomitante di farmaci serotonergici con Irradial aumenta il rischio di sindrome serotoninergica.
Intervento:	Monitorare i pazienti per segni e sintomi della sindrome serotoninergica, in particolare durante l'inizio del trattamento e l'aumento del dosaggio. Se si verifica la sindrome serotoninergica, considerare l'interruzione dei farmaci serotonergici irradiali e / o concomitanti.
Esempi:	altri SSRI, SNRI, triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirone, St. Erba di Giovanni
Farmaci che interferiscono con l'emostasi (agenti antipiastrinici e anticoagulanti)
Impatto clinico:	L'uso concomitante di un agente antipiastrinico o anticoagulante con Irradial può potenziare il rischio di sanguinamento.
Intervento:	Informare i pazienti dell'aumentato rischio di sanguinamento associato all'uso concomitante di agenti irradiali e antipiastrinici e anticoagulanti. Per i pazienti che assumono warfarin, monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato.
Esempi:	aspirina, clopidogrel, eparina, warfarin
Farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche
Impatto clinico:	L'irradiale è fortemente legato alle proteine plasmatiche. L'uso concomitante di Irradial con un altro farmaco fortemente legato alle proteine plasmatiche può aumentare le concentrazioni libere di Irradial o altri farmaci strettamente legati al plasma.
Intervento:	Monitorare le reazioni avverse e ridurre il dosaggio di farmaci irradiali o altri farmaci legati alle proteine come garantito.
Esempi:	warfarin
Farmaci metabolizzati dal CYP2D6
Impatto clinico:	L'irradiale è un inibitore del CYP2D6. L'uso concomitante di Irradial con un substrato del CYP2D6 può aumentare l'esposizione del substrato del CYP2D6.
Intervento:	Ridurre il dosaggio di un substrato del CYP2D6 se necessario con l'uso concomitante di irradial. Al contrario, potrebbe essere necessario un aumento del dosaggio di un substrato del CYP2D6 se l'irradiale viene sospeso.
Esempi:	propafenone, flecainide, atomoxetina, desipramina, destrometorfano, metoprololo, nebivololo, perfenina, tolterodina, venlafaxina
Fenitoina
Impatto clinico:	La fenitoina è un farmaco a indice terapeutico ristretto. L'irradiale può aumentare le concentrazioni di fenitoina.
Intervento:	Monitorare i livelli di fenitoina quando si avvia o si titola Irradial. Ridurre il dosaggio di fenitoina se necessario.
Esempi:	fenitoina, fosfenitoina
Farmaci che prolungano l'intervallo QTc
Impatto clinico:	Il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e / o aritmie ventricolari (ad es., TdP) viene aumentato con l'uso concomitante di altri farmaci che prolungano l'intervallo QTc.
Intervento:	Pimozide è controindicato per l'uso con sertralina. Evitare l'uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc.
Esempi:	Antipsicotici specifici (ad es., ziprasidone, iloperidone, clorpromazina, mesoridazina, droperidolo); antibiotici specifici (ad es., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina); Farmaci antiaritmici di classe 1A (ad es., chinidina, procainamide); Antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo); e altri (ad es., pentamidina, levometadil acetato, metadone, alofantrina, meflochina, dolasetron mesilato, probucol o tacrolimus).

Farmaci che non hanno interazioni clinicamente importanti con irradial

Sulla base di studi di farmacocinetica, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irradial se usato in associazione con cimetidina. Inoltre, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per diazepam, litio, atenololo, tolbutamide, digossina e farmaci metabolizzati dal CYP3A4, quando Irradial viene somministrato in concomitanza.

Test di screening falsi positivi per le benzodiazepine

Test di screening immuno-test dell'urina falsi positivi per benzodiazepine sono stati riportati in pazienti che assumevano Irradial. Questa scoperta è dovuta alla mancanza di specificità dei test di screening. I risultati dei test falsi positivi possono essere attesi per diversi giorni dopo l'interruzione di Irradial. Test di conferma, come la gascromatografia / spettrometria di massa, distingueranno la sertralina dalle benzodiazepine.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

L'irradial contiene sertralina, che non è una sostanza controllata.

Abuso

In uno studio randomizzato controllato con placebo, in doppio cieco, sulla responsabilità comparativa dell'abuso di Irradial, alprazolam e d-anfetamina nell'uomo, Irradial non ha prodotto gli effetti soggettivi positivi indicativi del potenziale di abuso, come euforia o antidroga, che sono stati osservati con gli altri due farmaci.

Avvertenze e precauzioni

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti

Nelle analisi aggregate di studi controllati verso placebo su farmaci antidepressivi (SSRI e altre classi di antidepressivi) che includevano circa 77.000 pazienti adulti e oltre 4.400 pazienti pediatrici, l'incidenza di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti era maggiore nei pazienti trattati con antidepressivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le differenze farmaco-placebo nel numero di casi di pensieri e comportamenti suicidari per 1000 pazienti trattati sono fornite nella Tabella 2.

Non si sono verificati suicidi in nessuno degli studi pediatrici. Ci sono stati suicidi negli studi sugli adulti, ma il numero non era sufficiente per giungere a una conclusione sull'effetto del farmaco antidepressivo sul suicidio.

Tabella 2: Differenze di rischio del numero di casi di pensieri o comportamenti suicidari nelle prove aggregate di antidepressivi controllati con placebo in pazienti pediatrici e adulti

Gamma di età (anni)	Differenza farmaco-placebo nel numero di pazienti con pensieri o comportamenti suicidari per 1000 pazienti trattati
	Aumenti rispetto a Placebo
<18	14 pazienti aggiuntivi
18-24	5 pazienti aggiuntivi
	Diminuzioni rispetto a Placebo
25-64	1 paziente in meno
≥65	6 pazienti in meno

Non è noto se il rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti si estenda all'uso a lungo termine, ad es., oltre quattro mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo negli adulti con MDD che gli antidepressivi ritardano la ricorrenza della depressione.

Monitorare tutti i pazienti trattati con antidepressivi per il peggioramento clinico e l'emergere di pensieri e comportamenti suicidari, specialmente durante i primi mesi di terapia farmacologica e nei momenti di variazione del dosaggio. Consultare i familiari o gli operatori sanitari dei pazienti per monitorare i cambiamenti nel comportamento e avvisare l'operatore sanitario. Prendi in considerazione la possibilità di cambiare il regime terapeutico, inclusa eventualmente l'interruzione dell'irradiale, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggiore o che stanno vivendo pensieri o comportamenti suicidi emergenti.

Sindrome da serotonina

Gli inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) e SSRI, incluso l'irradiale, possono far precipitare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale. Il rischio è aumentato con l'uso concomitante di altri farmaci serotonergici (inclusi triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirone, anfetamine e St. Erba di John) e con farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina, ad es., MAOI. La sindrome serotoninergica può verificarsi anche quando questi farmaci vengono usati da soli.

I segni e i sintomi della sindrome da serotonina possono includere cambiamenti dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonoma (ad es., tachicardia, pressione sanguigna labile, vertigini, diaforesi, rossore, ipertermia), sintomi neuromuscolari (ad es., tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, incoordinazione), convulsioni e sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea).

L'uso concomitante di Irradial con MAOI è controindicato. Inoltre, non iniziare Irradial in un paziente in trattamento con MAOI come linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Nessun rapporto riguardava la somministrazione di blu di metilene per altre vie (come compresse orali o iniezione di tessuto locale). Se è necessario iniziare il trattamento con un MAOI come linezolid o blu di metilene per via endovenosa in un paziente che assume Irradial, interrompere Irradial prima di iniziare il trattamento con MAOI

Monitorare tutti i pazienti che assumono Irradial per l'emergere della sindrome serotoninergica. Interrompere immediatamente il trattamento con Irradial e qualsiasi concomitante agente serotonergico se si verificano i sintomi di cui sopra e iniziare un trattamento sintomatico di supporto. Se l'uso concomitante di irradiale con altri farmaci serotonergici è clinicamente garantito, informare i pazienti dell'aumento del rischio di sindrome serotoninergica e monitorare i sintomi.

Aumento del rischio di sanguinamento

I farmaci che interferiscono con l'inibizione del reuptake della serotonina, incluso Irradial, aumentano il rischio di eventi emorragici. L'uso concomitante di aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), altri farmaci antipiastrinici, warfarin e altri anticoagulanti può aumentare questo rischio. Casi clinici e studi epidemiologici (caso-controllo e progettazione di coorte) hanno dimostrato un'associazione tra l'uso di farmaci che interferiscono con il riuptake della serotonina e l'insorgenza di sanguinamento gastrointestinale. Gli eventi emorragici correlati ai farmaci che interferiscono con il reuptake della serotonina hanno spaziato dall'ecchimosi, l'ematoma, l'epistassi e le petecchie alle emorragie potenzialmente letali.

Informare i pazienti dell'aumentato rischio di sanguinamento associato all'uso concomitante di agenti irradiali e antipiastrinici o anticoagulanti. Per i pazienti che assumono warfarin, monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato.

Attivazione di Mania o Hypomania

Nei pazienti con disturbo bipolare, il trattamento di un episodio depressivo con Irradial o un altro antidepressivo può far precipitare un episodio misto / maniacale. In studi clinici controllati, i pazienti con disturbo bipolare sono stati generalmente esclusi; tuttavia, sono stati riportati sintomi di mania o ipomania nello 0,4% dei pazienti trattati con Irradial. Prima di iniziare il trattamento con Irradial, sottoporre a screening i pazienti per qualsiasi storia personale o familiare di disturbo bipolare, mania o ipomania.

Sindrome da sospensione

Le reazioni avverse dopo l'interruzione degli antidepressivi serotoninergici, in particolare dopo l'interruzione improvvisa, includono: nausea, sudorazione, umore disforico, irritabilità, agitazione, vertigini, disturbi sensoriali (ad es., parestesia, come sensazioni di scossa elettrica), tremore, ansia, confusione, mal di testa, letargia, labilità emotiva, insonnia, ipomania, acufeni e convulsioni. Si raccomanda una riduzione graduale del dosaggio piuttosto che una brusca cessazione ogni volta che è possibile.

Convulsioni

L'irradiale non è stato sistematicamente valutato in pazienti con disturbi convulsivi. I pazienti con anamnesi di convulsioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Irradiale deve essere prescritto con cautela nei pazienti con disturbo convulsivo.

Glaucoma ad angolo chiuso

La dilatazione pupillare che si verifica a seguito dell'uso di molti farmaci antidepressivi, incluso Irradial, può innescare un attacco di chiusura angolare in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un'iridectomia brevettuale. Evitare l'uso di antidepressivi, incluso Irradial, in pazienti con angoli anatomicamente stretti non trattati.

Iponatriemia

L'iponatriemia può verificarsi a seguito del trattamento con SNRI e SSRI, incluso Irradial. Sono stati riportati casi con sodio sierico inferiore a 110 mmol / L. Segni e sintomi di iponatriemia includono mal di testa, difficoltà di concentrazione, compromissione della memoria, confusione, debolezza e instabilità, che possono portare a cadute. Segni e sintomi associati a casi più gravi o acuti hanno incluso allucinazioni, sincope, convulsioni, coma, arresto respiratorio e morte. In molti casi, questa iponatriemia sembra essere il risultato della sindrome della secrezione ormonale antidiuretica inappropriata (SIADH).

Nei pazienti con iponatriemia sintomatica, interrompere Irradial e istituire un adeguato intervento medico. I pazienti anziani, i pazienti che assumono diuretici e quelli che hanno esaurito il volume possono essere maggiormente a rischio di sviluppare iponatriemia con SSRI e SNRI.

Effetti falsi positivi sui test di screening per le benzodiazepine

Test di screening immuno-test dell'urina falsi positivi per benzodiazepine sono stati riportati in pazienti che assumevano Irradial. Questa scoperta è dovuta alla mancanza di specificità dei test di screening. I risultati dei test falsi positivi possono essere attesi per diversi giorni dopo l'interruzione di Irradial. Test di conferma, come la gascromatografia / spettrometria di massa, aiuteranno a distinguere le irradiali dalle benzodiazepine.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Pensieri e comportamenti suicidari

Consigliare ai pazienti e ai caregiver di cercare l'emergere della suicidalità, specialmente all'inizio del trattamento e quando il dosaggio viene regolato su o giù, e istruirli a segnalare tali sintomi al medico.

Importanti istruzioni di somministrazione per la soluzione orale

Per i pazienti prescritti soluzione orale irradiale, informarli che:

• La soluzione orale irradiale deve essere diluita prima dell'uso. Non mescolare in anticipo.
• Utilizzare il contagocce fornito per rimuovere la quantità richiesta di soluzione orale irradiale e mescolare SOLO con 4 once (1/2 tazza) di acqua, birra allo zenzero, soda al limone / lime, limonata o succo d'arancia. Non mescolare la soluzione orale irradiale con qualcosa di diverso dai liquidi elencati.
• Prenda la dose immediatamente dopo la miscelazione. A volte, dopo la miscelazione può apparire una leggera foschia; questo è normale.
• Il distributore di contagocce contiene gomma naturale secca, una considerazione per i pazienti con sensibilità al lattice.

Controindicazione del disulfiram per soluzione orale irradiale

Informare i pazienti di non assumere disulfiram durante l'assunzione di soluzione orale irradiale. L'uso concomitante è controindicato a causa della gradazione alcolica della soluzione orale.

Sindrome da serotonina

Attenzione ai pazienti sul rischio di sindrome serotoninergica, in particolare con l'uso concomitante di irradiale con altri farmaci serotonergici tra cui triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirone, St. Erba di John e con farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (in particolare, i MAOI, sia quelli destinati a trattare disturbi psichiatrici che altri, come il linezolid). I pazienti devono contattare il proprio medico o riferire al pronto soccorso se manifestano segni o sintomi di sindrome serotoninergica.

Aumento del rischio di sanguinamento

Informare i pazienti sull'uso concomitante di irradiale con aspirina, FANS, altri farmaci antipiastrinici, warfarin o altri anticoagulanti perché l'uso combinato è stato associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. Consigliare ai pazienti di informare i propri operatori sanitari se stanno assumendo o pianificando di assumere qualsiasi prescrizione o farmaco da banco che aumenti il rischio di sanguinamento.

Attivazione di Mania / Ipomania

Consigliare ai pazienti e ai loro caregiver di osservare i segni di attivazione della mania / ipermania e istruirli a segnalare tali sintomi al medico.

Sindrome da sospensione

Consigliare ai pazienti di non interrompere bruscamente Irradial e di discutere qualsiasi regime di riduzione con il proprio medico. Le reazioni avverse possono verificarsi quando Irradial viene interrotto.

Reazioni allergiche

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se sviluppano una reazione allergica come eruzione cutanea, orticaria, gonfiore o difficoltà respiratoria.

Gravidanza

Informare le donne in gravidanza che Irradial può causare sintomi di astinenza nell'ipertensione polmonare neonatale o persistente del neonato (PPHN).

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione O

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti

Nelle analisi aggregate di studi controllati verso placebo su farmaci antidepressivi (SSRI e altre classi di antidepressivi) che includevano circa 77.000 pazienti adulti e oltre 4.400 pazienti pediatrici, l'incidenza di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti era maggiore nei pazienti trattati con antidepressivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le differenze farmaco-placebo nel numero di casi di pensieri e comportamenti suicidari per 1000 pazienti trattati sono fornite nella Tabella 2.

Non si sono verificati suicidi in nessuno degli studi pediatrici. Ci sono stati suicidi negli studi sugli adulti, ma il numero non era sufficiente per giungere a una conclusione sull'effetto del farmaco antidepressivo sul suicidio.

Tabella 2: Differenze di rischio del numero di casi di pensieri o comportamenti suicidari nelle prove aggregate di antidepressivi controllati con placebo in pazienti pediatrici e adulti

Gamma di età (anni)	Differenza farmaco-placebo nel numero di pazienti con pensieri o comportamenti suicidari per 1000 pazienti trattati
	Aumenti rispetto a Placebo
<18	14 pazienti aggiuntivi
18-24	5 pazienti aggiuntivi
	Diminuzioni rispetto a Placebo
25-64	1 paziente in meno
≥65	6 pazienti in meno

Non è noto se il rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti si estenda all'uso a lungo termine, ad es., oltre quattro mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo negli adulti con MDD che gli antidepressivi ritardano la ricorrenza della depressione.

Monitorare tutti i pazienti trattati con antidepressivi per il peggioramento clinico e l'emergere di pensieri e comportamenti suicidari, specialmente durante i primi mesi di terapia farmacologica e nei momenti di variazione del dosaggio. Consultare i familiari o gli operatori sanitari dei pazienti per monitorare i cambiamenti nel comportamento e avvisare l'operatore sanitario. Prendi in considerazione la possibilità di cambiare il regime terapeutico, inclusa eventualmente l'interruzione dell'irradiale, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggiore o che stanno vivendo pensieri o comportamenti suicidi emergenti.

Sindrome da serotonina

Gli inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) e SSRI, incluso l'irradiale, possono far precipitare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale. Il rischio è aumentato con l'uso concomitante di altri farmaci serotonergici (inclusi triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirone, anfetamine e St. Erba di John) e con farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina, ad es., MAOI. La sindrome serotoninergica può verificarsi anche quando questi farmaci vengono usati da soli.

I segni e i sintomi della sindrome da serotonina possono includere cambiamenti dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonoma (ad es., tachicardia, pressione sanguigna labile, vertigini, diaforesi, rossore, ipertermia), sintomi neuromuscolari (ad es., tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, incoordinazione), convulsioni e sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea).

L'uso concomitante di Irradial con MAOI è controindicato. Inoltre, non iniziare Irradial in un paziente in trattamento con MAOI come linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Nessun rapporto riguardava la somministrazione di blu di metilene per altre vie (come compresse orali o iniezione di tessuto locale). Se è necessario iniziare il trattamento con un MAOI come linezolid o blu di metilene per via endovenosa in un paziente che assume Irradial, interrompere Irradial prima di iniziare il trattamento con MAOI

Monitorare tutti i pazienti che assumono Irradial per l'emergere della sindrome serotoninergica. Interrompere immediatamente il trattamento con Irradial e qualsiasi concomitante agente serotonergico se si verificano i sintomi di cui sopra e iniziare un trattamento sintomatico di supporto. Se l'uso concomitante di irradiale con altri farmaci serotonergici è clinicamente garantito, informare i pazienti dell'aumento del rischio di sindrome serotoninergica e monitorare i sintomi.

Aumento del rischio di sanguinamento

I farmaci che interferiscono con l'inibizione del reuptake della serotonina, incluso Irradial, aumentano il rischio di eventi emorragici. L'uso concomitante di aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), altri farmaci antipiastrinici, warfarin e altri anticoagulanti può aumentare questo rischio. Casi clinici e studi epidemiologici (caso-controllo e progettazione di coorte) hanno dimostrato un'associazione tra l'uso di farmaci che interferiscono con il riuptake della serotonina e l'insorgenza di sanguinamento gastrointestinale. Gli eventi emorragici correlati ai farmaci che interferiscono con il reuptake della serotonina hanno spaziato dall'ecchimosi, l'ematoma, l'epistassi e le petecchie alle emorragie potenzialmente letali.

Informare i pazienti dell'aumentato rischio di sanguinamento associato all'uso concomitante di agenti irradiali e antipiastrinici o anticoagulanti. Per i pazienti che assumono warfarin, monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato.

Attivazione di Mania o Hypomania

Nei pazienti con disturbo bipolare, il trattamento di un episodio depressivo con Irradial o un altro antidepressivo può far precipitare un episodio misto / maniacale. In studi clinici controllati, i pazienti con disturbo bipolare sono stati generalmente esclusi; tuttavia, sono stati riportati sintomi di mania o ipomania nello 0,4% dei pazienti trattati con Irradial. Prima di iniziare il trattamento con Irradial, sottoporre a screening i pazienti per qualsiasi storia personale o familiare di disturbo bipolare, mania o ipomania.

Sindrome da sospensione

Le reazioni avverse dopo l'interruzione degli antidepressivi serotoninergici, in particolare dopo l'interruzione improvvisa, includono: nausea, sudorazione, umore disforico, irritabilità, agitazione, vertigini, disturbi sensoriali (ad es., parestesia, come sensazioni di scossa elettrica), tremore, ansia, confusione, mal di testa, letargia, labilità emotiva, insonnia, ipomania, acufeni e convulsioni. Si raccomanda una riduzione graduale del dosaggio piuttosto che una brusca cessazione ogni volta che è possibile.

Convulsioni

L'irradiale non è stato sistematicamente valutato in pazienti con disturbi convulsivi. I pazienti con anamnesi di convulsioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Irradiale deve essere prescritto con cautela nei pazienti con disturbo convulsivo.

Glaucoma ad angolo chiuso

La dilatazione pupillare che si verifica a seguito dell'uso di molti farmaci antidepressivi, incluso Irradial, può innescare un attacco di chiusura angolare in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un'iridectomia brevettuale. Evitare l'uso di antidepressivi, incluso Irradial, in pazienti con angoli anatomicamente stretti non trattati.

Iponatriemia

L'iponatriemia può verificarsi a seguito del trattamento con SNRI e SSRI, incluso Irradial. Sono stati riportati casi con sodio sierico inferiore a 110 mmol / L. Segni e sintomi di iponatriemia includono mal di testa, difficoltà di concentrazione, compromissione della memoria, confusione, debolezza e instabilità, che possono portare a cadute. Segni e sintomi associati a casi più gravi o acuti hanno incluso allucinazioni, sincope, convulsioni, coma, arresto respiratorio e morte. In molti casi, questa iponatriemia sembra essere il risultato della sindrome della secrezione ormonale antidiuretica inappropriata (SIADH).

Nei pazienti con iponatriemia sintomatica, interrompere Irradial e istituire un adeguato intervento medico. I pazienti anziani, i pazienti che assumono diuretici e quelli che hanno esaurito il volume possono essere maggiormente a rischio di sviluppare iponatriemia con SSRI e SNRI.

Effetti falsi positivi sui test di screening per le benzodiazepine

Test di screening immuno-test dell'urina falsi positivi per benzodiazepine sono stati riportati in pazienti che assumevano Irradial. Questa scoperta è dovuta alla mancanza di specificità dei test di screening. I risultati dei test falsi positivi possono essere attesi per diversi giorni dopo l'interruzione di Irradial. Test di conferma, come la gascromatografia / spettrometria di massa, aiuteranno a distinguere le irradiali dalle benzodiazepine.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Pensieri e comportamenti suicidari

Consigliare ai pazienti e ai caregiver di cercare l'emergere della suicidalità, specialmente all'inizio del trattamento e quando il dosaggio viene regolato su o giù, e istruirli a segnalare tali sintomi al medico.

Importanti istruzioni di somministrazione per la soluzione orale

Per i pazienti prescritti soluzione orale irradiale, informarli che:

• La soluzione orale irradiale deve essere diluita prima dell'uso. Non mescolare in anticipo.
• Utilizzare il contagocce fornito per rimuovere la quantità richiesta di soluzione orale irradiale e mescolare SOLO con 4 once (1/2 tazza) di acqua, birra allo zenzero, soda al limone / lime, limonata o succo d'arancia. Non mescolare la soluzione orale irradiale con qualcosa di diverso dai liquidi elencati.
• Prenda la dose immediatamente dopo la miscelazione. A volte, dopo la miscelazione può apparire una leggera foschia; questo è normale.
• Il distributore di contagocce contiene gomma naturale secca, una considerazione per i pazienti con sensibilità al lattice.

Controindicazione del disulfiram per soluzione orale irradiale

Informare i pazienti di non assumere disulfiram durante l'assunzione di soluzione orale irradiale. L'uso concomitante è controindicato a causa della gradazione alcolica della soluzione orale.

Sindrome da serotonina

Attenzione ai pazienti sul rischio di sindrome serotoninergica, in particolare con l'uso concomitante di irradiale con altri farmaci serotonergici tra cui triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirone, St. Erba di John e con farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (in particolare, i MAOI, sia quelli destinati a trattare disturbi psichiatrici che altri, come il linezolid). I pazienti devono contattare il proprio medico o riferire al pronto soccorso se manifestano segni o sintomi di sindrome serotoninergica.

Aumento del rischio di sanguinamento

Informare i pazienti sull'uso concomitante di irradiale con aspirina, FANS, altri farmaci antipiastrinici, warfarin o altri anticoagulanti perché l'uso combinato è stato associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. Consigliare ai pazienti di informare i propri operatori sanitari se stanno assumendo o pianificando di assumere qualsiasi prescrizione o farmaco da banco che aumenti il rischio di sanguinamento.

Attivazione di Mania / Ipomania

Consigliare ai pazienti e ai loro caregiver di osservare i segni di attivazione della mania / ipermania e istruirli a segnalare tali sintomi al medico.

Sindrome da sospensione

Consigliare ai pazienti di non interrompere bruscamente Irradial e di discutere qualsiasi regime di riduzione con il proprio medico. Le reazioni avverse possono verificarsi quando Irradial viene interrotto.

Reazioni allergiche

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se sviluppano una reazione allergica come eruzione cutanea, orticaria, gonfiore o difficoltà respiratoria.

Gravidanza

Informare le donne in gravidanza che Irradial può causare sintomi di astinenza nell'ipertensione polmonare neonatale o persistente del neonato (PPHN).

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Sono stati condotti studi di cancerogenicità a vita su topi CD-1 e ratti Long-Evans a dosi fino a 40 mg / kg / die. Queste dosi corrispondono a 1 volta (topi) e 2 volte (ratti) la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 200 mg / die su un mg / m² base. C'è stato un aumento dose-dipendente di adenomi epatici nei topi maschi che ricevevano sertralina a 10-40 mg / kg (0,25-1,0 volte la MRHD su un mg / m² base). Non è stato osservato alcun aumento nei topi femmine o nei ratti di entrambi i sessi che hanno ricevuto gli stessi trattamenti, né vi è stato un aumento dei carcinomi epatocellulari. Gli adenomi epatici hanno una velocità variabile di occorrenza spontanea nel mouse CD-1 e hanno un significato sconosciuto per l'uomo. C'è stato un aumento degli adenomi follicolari della tiroide nei ratti femmine trattati con sertralina a 40 mg / kg (2 volte la MRHD su un mg / m² base); questo non era accompagnato da iperplasia tiroidea. Mentre c'è stato un aumento degli adenocarcinomi uterini nei ratti trattati con sertralina a 10-40 mg / kg (0,5-2,0 volte la MRHD su un mg / m² base) rispetto ai controlli placebo, questo effetto non era chiaramente correlato al farmaco.

Mutagenesi

La sertralina non ha avuto effetti genotossici, con o senza attivazione metabolica, sulla base dei seguenti saggi: test di mutazione batterica; test di mutazione del linfoma del topo; e test per aberrazioni citogenetiche in vivo nel midollo osseo del topo e in vitro nei linfociti umani.

Insufficienza di fertilità

Una riduzione della fertilità è stata osservata in uno dei due studi sui ratti alla dose di 80 mg / kg (3,1 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su un mg / m² base negli adolescenti).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

Complessivamente, gli studi epidemiologici pubblicati disponibili su donne in gravidanza esposte alla sertralina nel primo trimestre suggeriscono che non vi è alcuna differenza nel rischio di difetti alla nascita maggiore rispetto al tasso di fondo per i principali difetti alla nascita nelle popolazioni di comparatori. Alcuni studi hanno riportato aumenti per specifici difetti alla nascita maggiori; tuttavia, questi risultati dello studio sono inconcludenti [Vedi dati]. Vi sono considerazioni cliniche sui neonati esposti a SSRI e SNRI, incluso Irradial, durante il terzo trimestre di gravidanza [Vedere Considerazioni cliniche].

Sebbene negli studi sulla riproduzione animale non sia stata osservata teratogenicità, è stata osservata un'ossificazione fetale ritardata quando la sertralina è stata somministrata durante il periodo di organogenesi a dosi inferiori alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) nei ratti e dosi 3,1 volte la MRHD nei conigli su un mg / m² base negli adolescenti. Quando la sertralina è stata somministrata a femmine di ratto durante l'ultimo terzo della gestazione, si è verificato un aumento del numero di cuccioli nati morti e decessi di cuccioli durante i primi quattro giorni dopo la nascita presso la MRHD [Vedi dati].

Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%. Consigliare a una donna incinta di possibili rischi per il feto durante la prescrizione di Irradial.

La soluzione orale irradiale contiene alcool al 12% e non è raccomandata durante la gravidanza perché non è noto un livello sicuro di esposizione all'alcol durante la gravidanza.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia

Uno studio longitudinale prospettico ha seguito 201 donne in gravidanza con una storia di depressione maggiore che erano eutimiche assumendo antidepressivi all'inizio della gravidanza. Le donne che hanno interrotto gli antidepressivi durante la gravidanza avevano maggiori probabilità di sperimentare una ricaduta della depressione maggiore rispetto alle donne che continuavano gli antidepressivi. Considerare i rischi di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.

Reazioni avverse fetali / neonatali

L'esposizione a SSRI e SNRI, incluso Irradial in tarda gravidanza, può portare ad un aumentato rischio di complicanze neonatali che richiedono un ricovero prolungato, supporto respiratorio e alimentazione delle tube e / o ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN).

Nel trattamento di una donna incinta con Irradial durante il terzo trimestre, considerare attentamente sia i potenziali rischi che i benefici del trattamento. Monitorare i neonati esposti a Irradial nel terzo trimestre di gravidanza per PPHN e sindrome da interruzione del farmaco [Vedi dati].

Dati

Dati umani

Esposizione del terzo trimestre

I neonati esposti a SSRI o SNRI irradiali e di altro tipo alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicanze che richiedono un ricovero prolungato, supporto respiratorio e alimentazione delle tube. Questi risultati si basano su rapporti post-marketing. Tali complicazioni possono insorgere immediatamente al momento del parto. I risultati clinici riportati hanno incluso difficoltà respiratoria, cianosi, apnea, convulsioni, instabilità della temperatura, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipotonia, ipertonia, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità e pianto costante. Queste caratteristiche sono coerenti con un effetto tossico diretto di SSRI e SNRI o, possibilmente, una sindrome da sospensione del farmaco. In alcuni casi, il quadro clinico era coerente con la sindrome serotoninergica.

L'esposizione durante la gravidanza tardiva agli SSRI può avere un rischio maggiore di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). Il PPHN si verifica in 1-2 per 1.000 nati vivi nella popolazione generale ed è associato a sostanziale morbilità e mortalità neonatale. In uno studio retrospettivo caso-controllo di 377 donne i cui bambini sono nati con PPHN e 836 donne i cui bambini sono nati sani, il rischio di sviluppare PPHN era circa sei volte più alto per i bambini esposti agli SSRI dopo i 20 anni^th settimana di gestazione rispetto ai bambini che non erano stati esposti agli antidepressivi durante la gravidanza. Uno studio su 831.324 bambini nati in Svezia nel periodo 1997-2005 ha rilevato un rapporto di rischio PPHN di 2,4 (IC al 95% 1,2-4,3) associato all'uso materno riferito dal paziente di SSRI "all'inizio della gravidanza" e un rapporto di rischio PPHN di 3,6 (IC al 95% 1,2-8,3) associato a una combinazione di uso materno riferito dal paziente di SSRI "all'inizio della gravidanza" e una prescrizione SSRI prenatale "in seguito alla gravidanza".

Esposizione del primo trimestre

Il peso delle prove provenienti da studi epidemiologici su donne in gravidanza esposte alla sertralina nel primo trimestre suggerisce nessuna differenza nel rischio di difetti alla nascita maggiori rispetto al tasso di fondo per i principali difetti alla nascita nelle donne in gravidanza che non sono state esposte alla sertralina. Una meta-analisi degli studi suggerisce che non vi è alcun aumento del rischio di malformazioni totali (rapporto di probabilità di sintesi = 1,01, IC al 95% = 0,88-1,17) o malformazioni cardiache (rapporto di probabilità di sommario = 0,93, IC al 95% = 0,70-1,23) tra la prole di donne con esposizione del primo trimestre alla sertralina. Un aumentato rischio di difetti cardiaci congeniti, in particolare difetti del setto, il tipo più comune di difetto cardiaco congenito, è stato osservato in alcuni studi epidemiologici pubblicati con esposizione alla sertralina del primo trimestre; comunque, la maggior parte di questi studi era limitata dall'uso di popolazioni di confronto che non consentivano il controllo di confondenti come la depressione sottostante e le condizioni e i comportamenti associati, che possono essere fattori associati all'aumento del rischio di queste malformazioni.

Dati sugli animali

Sono stati condotti studi sulla riproduzione su ratti e conigli a dosi rispettivamente fino a 80 mg / kg / die e 40 mg / kg / die. Queste dosi corrispondono a circa 3,1 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 200 mg / die su un mg / m² base negli adolescenti. Non ci sono prove di teratogenicità a nessun livello di dose. Quando i ratti e i conigli in gravidanza sono stati somministrati sertralina durante il periodo di organogenesi, è stata osservata un'ossificazione ritardata nei feti a dosi di 10 mg / kg (0,4 volte la MRHD su un mg / m² base) nei ratti e 40 mg / kg (3,1 volte la MRHD su un mg / m² base) nei conigli. Quando le femmine di ratto hanno ricevuto sertralina durante l'ultimo terzo della gestazione e durante l'allattamento, si è verificato un aumento dei cuccioli nati morti e delle morti dei cuccioli durante i primi 4 giorni dopo la nascita. Anche i pesi del corpo della pupa sono diminuiti durante i primi quattro giorni dopo la nascita. Questi effetti si sono verificati alla dose di 20 mg / kg 0,8 volte la MRHD su un mg / m² base). La dose senza effetto per la mortalità del cucciolo di ratto era di 10 mg / kg (0,4 volte la MRHD su un mg / m² base). È stato dimostrato che la riduzione della sopravvivenza dei cuccioli è dovuta in utero esposizione alla sertralina. Il significato clinico di questi effetti non è noto.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

I dati disponibili della letteratura pubblicata dimostrano bassi livelli di sertralina e dei suoi metaboliti nel latte materno [Vedi dati]. Non ci sono dati sugli effetti della sertralina sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di irradial e di eventuali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal farmaco o dalla condizione materna sottostante.

Dati

In un'analisi aggregata pubblicata di 53 coppie madre-bambino, esclusivamente i neonati nutriti con latte umano avevano una media del 2% (intervallo dallo 0% al 15%) dei livelli sierici di sertralina misurati nelle loro madri. Non sono state osservate reazioni avverse in questi neonati.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Irradial sono state stabilite nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici nei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite. Sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici per indicazioni diverse dal disturbo ossessivo compulsivo. Sono stati condotti due studi controllati con placebo su pazienti pediatrici con MDD, ma i dati non erano sufficienti per supportare un'indicazione per l'uso in pazienti pediatrici.

Monitoraggio dei pazienti pediatrici trattati con irradiale

Monitorare tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per peggioramento clinico, pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento o nei momenti di aumento o riduzione della dose. Con l'uso di SSRI sono stati osservati una riduzione dell'appetito e della perdita di peso. Monitorare il peso e la crescita nei pazienti pediatrici trattati con un SSRI come Irradial.

Perdita di peso negli studi su pazienti pediatrici con MDD

In un'analisi aggregata di due settimane di 10 settimane, doppio cieco, controllato con placebo, dose flessibile (50-200 mg) prove ambulatoriali per MDD (n = 373) c'era una differenza nella variazione di peso tra Irradial e placebo di circa 1 kg, per entrambi i bambini (età 6-11 anni) e adolescenti (età 12-17 anni) in entrambe le fasce d'età che rappresentano una leggera perdita di peso per il gruppo irradiale rispetto a un leggero aumento per il gruppo placebo. Per i bambini, circa il 7% dei pazienti trattati con Irradial ha avuto una perdita di peso superiore al 7% del peso corporeo rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo; per gli adolescenti, circa il 2% dei pazienti trattati con Irradial ha avuto una perdita di peso> 7% del peso corporeo rispetto a circa l'1% dei pazienti trattati con placebo.

Un sottogruppo di pazienti che ha completato gli studi randomizzati controllati su pazienti con MDD (Irradial n = 99, placebo n = 122) è stato continuato in uno studio di estensione di 24 settimane, a dose flessibile, in aperto. Quei soggetti che hanno completato 34 settimane di trattamento irradiale (10 settimane in uno studio controllato con placebo + 24 settimane in aperto, n = 68) hanno avuto un aumento di peso simile a quello previsto utilizzando i dati di colleghi adeguati all'età. Tuttavia, non ci sono studi che valutino direttamente gli effetti a lungo termine di Irradial sulla crescita, lo sviluppo e la maturazione nei pazienti pediatrici.

Contenuto alcolico in soluzione orale irradiale

La soluzione orale irradiale contiene alcool al 12%.

Dati sugli animali giovanili

Uno studio condotto su ratti giovani a dosi clinicamente rilevanti ha mostrato un ritardo nella maturazione sessuale, ma non vi è stato alcun effetto sulla fertilità nei maschi o nelle femmine.

In questo studio in cui i ratti giovani sono stati trattati con dosi orali di sertralina a 0, 10, 40 o 80 mg / kg / die dal giorno postnatale 21 a 56, è stato osservato un ritardo nella maturazione sessuale nei maschi trattati con 80 mg / kg / giorno e femmine trattate con dosi ≥10 mg / kg / giorno. Non vi è stato alcun effetto sugli endpoint riproduttivi maschili e femminili o sullo sviluppo neurocomportamentale fino alla dose più alta testata (80 mg / kg / giorno) tranne una diminuzione della risposta uditiva della startle nelle donne a 40 e 80 mg / kg / die alla fine del trattamento, ma non alla fine del periodo senza farmaco. La dose più alta di 80 mg / kg / die ha prodotto livelli plasmatici (AUC) di sertralina 5 volte quelli osservati in pazienti pediatrici (6-17 anni) che ricevono la dose massima raccomandata di sertralina (200 mg / die).

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti negli studi clinici su Irradial in pazienti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD, 797 (17%) avevano ≥ 65 anni, mentre 197 (4%) avevano ≥ 75 anni.

Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere conservativa, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di concomitante malattia o altra terapia farmacologica.

In 354 soggetti geriatrici trattati con Irradial in studi controllati con placebo MDD, il profilo complessivo delle reazioni avverse era generalmente simile a quello mostrato nella Tabella 3, ad eccezione dell'acufene, dell'artralgia con un'incidenza di almeno il 2% e ad un tasso maggiore del placebo in pazienti geriatrici.

SNRI e SSRI, incluso Irradial, sono stati associati a casi di iponatriemia clinicamente significativa nei pazienti anziani, che possono essere maggiormente a rischio di questa reazione avversa.

Insufficienza epatica

Il dosaggio raccomandato nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5 o 6) è la metà del dosaggio raccomandato a causa dell'aumentata esposizione in questa popolazione di pazienti. L'uso di Irradial in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 10) o grave (punteggio di Child-Pugh 10-15) non è raccomandato, poiché Irradial è ampiamente metabolizzato e gli effetti di Irradial in pazienti con moderato e grave compromissione epatica non sono stati studiati.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave. L'esposizione alla sertralina non sembra essere influenzata da insufficienza renale.

Le seguenti reazioni avverse sono descritte più in dettaglio in altre sezioni delle informazioni sulla prescrizione:

• Reazioni di ipersensibilità alla sertralina
• Reazione disulfiram-alcool quando la soluzione orale irradiale viene assunta con disulfiram
• Prolungamento dell'intervallo QTc e aritmie ventricolari se assunto con pimozide
• Pensieri e comportamenti suicidari
• Sindrome da serotonina
• Aumento del rischio di sanguinamento
• Attivazione di mania / ipermania
• Sindrome da sospensione
• Convulsioni
• Glaucoma ad angolo chiuso
• Iponatriemia

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito provengono da studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su Irradial (principalmente da 50 mg a 200 mg al giorno) in 3066 adulti con diagnosi di MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD. Questi 3066 pazienti esposti a Irradial per 8-12 settimane rappresentano 568 anni-paziente di esposizione. L'età media era di 40 anni; Il 57% era di sesso femminile e il 43% era di sesso maschile.

Le reazioni avverse più comuni (> 5% e due volte placebo) in tutti gli studi clinici riuniti controllati verso placebo su tutti i pazienti trattati con Irradial con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD sono stati nausea, diarrea / feci molli, tremore, dispepsia, diminuzione dell'appetito, iperidrosi, insufficienza di eiaculazione e riduzione della libido (vedere Tabella 3). Le seguenti sono le reazioni avverse più comuni negli studi di Irradial (> 5% e due volte placebo) per indicazione che non sono state menzionate in precedenza.

• MDD: sonnolenza ;
• OCD: insonnia, agitazione ;
• PD: costipazione, agitazione ;
• PTSD: affaticamento ;
• PMDD: sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, affaticamento e dolore addominale ;
• SAD: insonnia, vertigini, affaticamento, secchezza delle fauci, malessere.

Tabella 3: Reazioni avverse comuni nelle prove aggregate controllate con placebo negli adulti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD *

	Irradiale (N = 3066)	Placebo (N = 2293)
Disturbi cardiaci
Palpitazioni	4%	2%
Disturbi oculari
Compromissione visiva	4%	2%
Disturbi gastrointestinali
Nausea	26%	12%
Sgabelli diarrea / sciolti	20%	10%
Bocca asciutta	14%	9%
Dispepsia	8%	4%
Costipazione	6%	4%
Vomito	4%	1%
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento	12%	8%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	7%	2%
Disturbi del sistema nervoso
Vertigini	12%	8%
Sonnolenza	11%	6%
Tremore	9%	2%
Disturbi psichiatrici
Insonnia	20%	13%
Agitazione	8%	5%
Libido decresciuta	6%	2%
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Insufficienza di eiaculazione (1)	8%	1%
Disfunzione erettile (1)	4%	1%
Disturbo dell'eiaculazione (1)	3%	0%
Disfunzione sessuale maschile (1)	2%	0%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Iperidrosi	7%	3%
1 Il denominatore utilizzato era solo per pazienti di sesso maschile (n = 1316 Irradiale; n = 973 placebo). * Reazioni avverse verificatesi superiori al 2% nei pazienti trattati con Irradial e almeno il 2% in pazienti trattati con Irradial rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Reazioni avverse che portano alla sospensione in studi clinici controllati con placebo

In tutti gli studi controllati verso placebo su pazienti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD, 368 (12%) dei 3066 pazienti che hanno ricevuto Irradial hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa, rispetto al 93 (4%) del 2293 pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati verso placebo, le seguenti sono state le reazioni avverse comuni che hanno portato alla sospensione nei pazienti trattati con irradial :

• MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD: nausea (3%), diarrea (2%), agitazione (2%) e insonnia (2%).
• MDD (> 2% e due volte placebo): diminuzione dell'appetito, vertigini, affaticamento, mal di testa, sonnolenza, tremore e vomito.
• OCD: sonnolenza.
• PD: nervosismo e sonnolenza.

Disfunzione sessuale maschile e femminile

Sebbene i cambiamenti nel desiderio sessuale, nelle prestazioni sessuali e nella soddisfazione sessuale si verifichino spesso come manifestazioni di un disturbo psichiatrico, possono anche essere una conseguenza del trattamento SSRI. Tuttavia, sono difficili da ottenere stime affidabili dell'incidenza e della gravità delle esperienze indesiderate che coinvolgono desiderio sessuale, prestazioni e soddisfazione, in parte perché i pazienti e gli operatori sanitari possono essere riluttanti a discuterne. Di conseguenza, le stime dell'incidenza di esperienze sessuali indesiderate e delle prestazioni citate nell'etichettatura possono sottovalutare la loro effettiva incidenza.

La seguente tabella 4 mostra l'incidenza di reazioni avverse sessuali riportate da almeno il 2% dei pazienti trattati con irradial e due volte placebo da studi aggregati controllati con placebo. Per gli uomini e tutte le indicazioni, le reazioni avverse più comuni (> 2% e due volte placebo) includevano: insufficienza di eiaculazione, riduzione della libido, disfunzione erettile, disturbo dell'eiaculazione e disfunzione sessuale maschile. Per le donne, la reazione avversa più comune (≥2% e due volte placebo) è stata una riduzione della libido.

Tabella 4: Reazioni avverse sessuali più comuni (≥2% e due volte placebo) negli uomini o nelle donne da studi controllati raggruppati irradiali negli adulti con MDD, OCD, PD, PTSD, SAD e PMDD

Solo uomini	Irradiale (N = 1316)	Placebo (N = 973)
Insufficienza di eiaculazione	8%	1%
La libido è diminuita	7%	2%
Disfunzione erettile	4%	1%
Disturbo dell'eiaculazione	3%	0%
Disfunzione sessuale maschile	2%	0%
Solo donne	(N = 1750)	(N = 1320)
La libido è diminuita	4%	2%

Reazioni avverse nei pazienti pediatrici

In 281 pazienti pediatrici trattati con Irradial in studi controllati verso placebo, il profilo complessivo delle reazioni avverse era generalmente simile a quello osservato negli studi sugli adulti. Reazioni avverse che non compaiono nella Tabella 3 (reazioni avverse più comuni negli adulti) tuttavia sono stati riportati in almeno il 2% dei pazienti pediatrici e ad un tasso di almeno il doppio del tasso di placebo include la febbre, ipercinesia, incontinenza urinaria, aggressività, epistassi, porpora, artralgia, diminuzione del peso, contrazioni muscolari, e ansia.

Altre reazioni avverse osservate durante la valutazione pre-marketing di irradial

Altre reazioni avverse rare, non descritte altrove nelle informazioni sulla prescrizione, che si verificano con un'incidenza <2% nei pazienti trattati con Irradial sono state:

Disturbi cardiaci - tachicardia

Patologie dell'orecchio e del labirinto - acufene

Disturbi endocrini - ipotiroidismo

Disturbi oculari - midriasi, visione offuscata

Disturbi gastrointestinali - ematochezia, melena, emorragia rettale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione - edema, disturbi dell'andatura, irritabilità, piressia

Patologie epatobiliari - elevati enzimi epatici

Disturbi del sistema immunitario - anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione - diabete mellito, ipercolesterolemia, ipoglicemia, aumento dell'appetito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo - artralgia, spasmi muscolari, senso di oppressione o contrazioni

Disturbi del sistema nervoso - atassia, coma, convulsioni, riduzione della vigilanza, ipoestesia, letargia, iperattività psicomotoria, sincope

Disturbi psichiatrici - aggressività, bruxismo, stato confusionale, umore euforico, allucinazioni

Disturbi renali e urinari - ematuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella - galattorrea, priapismo, emorragia vaginale

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche - broncospasmo, epistassi, sbadiglio

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - alopecia; sudore freddo; dermatite; dermatite bollosa; prurito; porpora; eruzione cutanea eritematosa, follicolare o maculopapolare; orticaria

Disturbi vascolari - emorragia, ipertensione, vasodilatazione

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Irradial. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi sanguinanti o della coagulazione - aumento dei tempi di coagulazione (funzione piastrinica alterata)

Disturbi cardiaci - Blocco AV, bradicardia, aritmie atriali, prolungamento dell'intervallo QTc, tachicardia ventricolare (incluso Torsade de Pointes)

Disturbi endocrini - ginecomastia, iperprolattinemia, irregolarità mestruali, SIADH

Disturbi oculari - cecità, neurite ottica, cataratta

Patologie epatobiliari - gravi eventi epatici (inclusa epatite, ittero, insufficienza epatica con alcuni esiti fatali), pancreatite

Disturbi emici e linfatici - agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, sindrome del lupus, malattia da siero

Disturbi del sistema immunitario - angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione - iponatriemia, iperglicemia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo - rabdomiolisi, trisma

Disturbi del sistema nervoso - sindrome serotoninergica, sintomi extrapiramidali (inclusi acatisia e distonia), crisi oculogirica

Disturbi psichiatrici - psicosi, enuresi, paroniria

Disturbi renali e urinari - insufficienza renale acuta

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche - ipertensione polmonare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - reazione cutanea di fotosensibilità e altre gravi reazioni cutanee, che possono essere potenzialmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN)

Disturbi vascolari - spasmo cerebrovascolare (inclusa sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile e sindrome da call-fleming), vasculite

Esperienza umana

I segni e i sintomi più comuni associati al sovradosaggio irradiale non fatale sono stati sonnolenza, vomito, tachicardia, nausea, vertigini, agitazione e tremore. Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio fatale con solo sertralina.

Altri importanti eventi avversi segnalati con sovradosaggio irradiale (farmaci singoli o multipli) includono bradicardia, blocco del ramo del fascio, coma, convulsioni, delirio, allucinazioni, ipertensione, ipotensione, reazione maniacale, pancreatite, prolungamento dell'intervallo QTc, Torsade de Pointes, sindrome serotoninergica , stupore e sincope.

Gestione del sovradosaggio

Non sono noti antidoti specifici per Irradial. Contattare Poison Control (1-800-222-1222) per le ultime raccomandazioni.

Studi a dosi clinicamente rilevanti hanno dimostrato che la sertralina blocca l'assorbimento della serotonina nelle piastrine umane. In vitro studi sugli animali suggeriscono anche che la sertralina è un potente e selettivo inibitore del reuptake della serotonina neuronale e ha solo effetti molto deboli sulla ricaptazione neuronale della noradrenalina e della dopamina. In vitro studi hanno dimostrato che la sertralina non ha alcuna affinità significativa per i recettori adrenergici (alfa1, alfa2, beta), colinergici, GABA, dopaminergici, istaminergici, serotonergici (5HT1A, 5HT1B, 5HT2) o benzodiazepine. La somministrazione cronica di sertralina è stata trovata negli animali per regolare i recettori della noradrenalina cerebrale. La sertralina non inibisce la monoamino ossidasi.

Alcol

In soggetti sani, gli effetti cognitivi e psicomotori acuti dell'alcol non sono stati potenziati dall'irradiale.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto della sertralina sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, con placebo e controllato positivamente con crossover QTc approfondito su 54 soggetti adulti sani. A 2 volte la dose giornaliera massima raccomandata (~ 3 volte l'esposizione allo stato stazionario per sertralina e N-desmetilsertralina), la media più grande ΔΔQTc era di 10 ms con limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale del 90% di 12 ms. La lunghezza dell'intervallo QTc era anche positivamente correlata alle concentrazioni sieriche di concentrazioni di sertralina e N-desmetilsertralina. Queste analisi basate sulla concentrazione, tuttavia, hanno indicato un effetto minore sul QTc alla concentrazione massima osservata rispetto all'analisi primaria.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale una volta al giorno di irradial nell'intervallo da 50 a 200 mg per 14 giorni, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di sertralina si sono verificate tra 4,5 e 8,4 ore dopo la somministrazione. L'emivita media di eliminazione terminale della sertralina plasmatica è di circa 26 ore. Coerentemente con l'emivita di eliminazione terminale, vi è un accumulo di circa due volte fino alle concentrazioni allo stato stazionario, che si ottengono dopo una settimana di somministrazione una volta al giorno. La farmacocinetica proporzionale alla dose lineare è stata dimostrata in uno studio a dose singola in cui la Cmax e l'area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) della sertralina erano proporzionali alla dose in un intervallo da 50 a 200 mg. La biodisponibilità a dose singola di compresse irradiali è approssimativamente uguale a una dose equivalente di soluzione orale irradiale. La somministrazione con il cibo provoca un piccolo aumento della Cmax e dell'AUC

Metabolismo

La sertralina subisce un ampio metabolismo di primo passaggio. La principale via iniziale del metabolismo per la sertralina è la N-demetilazione. L'N-desmetilsertralina ha un'emivita di eliminazione terminale plasmatica da 62 a 104 ore. Tutti e due in vitro biochimico e in vivo test farmacologici hanno dimostrato che la N-desmetilsertralina è sostanzialmente meno attiva della sertralina. Sia la sertralina che la N-desmetilsertralina subiscono deaminazione ossidativa e successiva riduzione, idrossilazione e coniugazione con glucuronide. In uno studio sulla sertralina radiomarcata che coinvolge due soggetti maschi sani, la sertralina ha rappresentato meno del 5% della radioattività plasmatica. Circa il 40-45% della radioattività somministrata è stata recuperata nelle urine in 9 giorni. La sertralina immodificata non era rilevabile nelle urine. Per lo stesso periodo, circa il 40-45% della radioattività somministrata è stata presa in considerazione nelle feci, inclusa la sertralina invariata del 12-14%.

La desmetilsertralina mostra aumenti correlati al tempo e dose-dipendenti di AUC (0-24 ore), Cmax e Cmin, con un aumento di circa 5-9 volte di questi parametri farmacocinetici tra il giorno 1 e il giorno 14.

Legame proteico

In vitro studi di legame proteico condotti con 3H-sertralina radiomarcata hanno dimostrato che la sertralina è fortemente legata alle proteine sieriche (98%) nell'intervallo da 20 a 500 ng / mL. Però, fino a 300 e 200 ng / mL di concentrazione, rispettivamente, la sertralina e l'N-desmetilsertralina non hanno alterato il legame con le proteine plasmatiche di altri due farmaci altamente legati alle proteine, warfarin e propranololo.