Зепатир

Зепатир^® est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 ou 4 chez l'adulte.

Зепатир est indiqué pour une utilisation avec la ribavirine dans certaines populations de patients.

Test avant l'initiation de la thérapie

Test pour l'infection par le VHB

Testez tous les patients pour détecter des signes d'infection actuelle ou antérieure au VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) avant de commencer le traitement du VHC avec Зепатир.

Test de résistance NS5A chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC

Il est recommandé de tester les patients atteints d'une infection par le génotype 1a du VHC pour la présence d'un virus avec des polymorphismes associés à la résistance NS5A avant le début du traitement par Зепатир pour déterminer le schéma posologique et la durée, tableau 1. Chez les sujets recevant Зепатир pendant 12 semaines, les taux de réponse virologique soutenue (SVR12) étaient plus faibles chez les patients infectés par le génotype 1a avec un ou plusieurs polymorphismes associés à la résistance NS5A de base aux positions en acides aminés 28, 30, 31 ou 93, tableau 11.

Tests de laboratoire hépatique

Obtenir des tests hépatiques en laboratoire avant et pendant le traitement par Зепатир.

Posologie recommandée chez les adultes

Зепатир est un produit combiné à deux médicaments à dose fixe contenant 50 mg d'élbasvir et 100 mg de grazoprevir dans un seul comprimé. La posologie recommandée de Зепатир est d'un comprimé pris par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture. Зепатир est utilisé en association avec la ribavirine dans certaines populations de patients (voir tableau 1). Lorsqu'il est administré avec Зепатир, la posologie recommandée de ribavirine chez les patients sans insuffisance rénale est basée sur le poids administré en deux doses divisées avec de la nourriture. Pour plus d'informations sur la posologie de la ribavirine et les modifications posologiques, reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine.

Schéma de traitement et durée de la thérapie

Les taux de rechute sont affectés par les facteurs hôtes et viraux de base et diffèrent entre les schémas thérapeutiques et les durées de certains sous-groupes.

Le tableau 1 ci-dessous présente le schéma thérapeutique et la durée recommandés en fonction de la population et du génotype du patient chez les patients mono-infectés par le VHC et les patients co-infectés par le VHC / VIH-1 avec ou sans cirrhose et avec ou sans insuffisance rénale, y compris les patients recevant une hémodialyse.

Tableau 1: Régimes posologiques et durées recommandés pour Зепатир pour le traitement du VHC Génotype 1 ou 4 chez les patients atteints ou non de cirrhose

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale, y compris les patients hémodialysés. Administrer Зепатир avec ou sans ribavirine conformément aux recommandations du tableau 1. Reportez-vous aux informations de prescription du comprimé de ribavirine pour la dose correcte de ribavirine chez les patients atteints de CrCl inférieure ou égale à 50 ml par minute.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Зепатир est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).

• Зепатир est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) en raison de l'augmentation significative attendue de la concentration plasmatique de grazoprevir et du risque accru d'élévation de l'alanine aminotransférase (ALT).
• Зепатир est contre-indiqué avec des inhibiteurs de l'anion organique transportant les polypeptides 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3) qui sont connus ou censés augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de grazoprévir, de forts inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) et de l'éfavirenz.
• Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, les contre-indications à la ribavirine s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour une liste de contre-indications pour la ribavirine.

Le tableau 2 répertorie les médicaments contre-indiqués par Зепатир.

Tableau 2: Médicaments contre-indiqués avec Зепатир

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients co-infectés VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé le traitement par des antiviraux à action directe du VHC et qui ne recevaient pas de traitement antiviral contre le VHB. Certains cas ont entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort. Des cas ont été rapportés chez des patients positifs pour l'HBsAg et également chez des patients présentant des signes sérologiques d'infection à VHB résolue (c.-à-d., HBsAg négatif et anti-HBc positif). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients recevant certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques; le risque de réactivation du VHB associé au traitement par des antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

La réactivation du VHB est caractérisée comme une augmentation brutale de la réplication du VHB se manifestant par une augmentation rapide du taux d'ADN du VHB sérique. Chez les patients présentant une infection à VHB résolue, une réapparition de l'HBsAg peut se produire. La réactivation de la réplication du VHB peut s'accompagner d'une hépatite, c'est-à-dire., une augmentation des taux d'aminotransférase et, dans les cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une insuffisance hépatique et la mort peuvent survenir.

Testez tous les patients pour détecter des signes d'infection actuelle ou antérieure au VHB en mesurant l'AgHB et l'anti-HBc avant de commencer le traitement du VHC avec Зепатир. Chez les patients présentant des signes sérologiques d'infection par le VHB, surveiller les signes cliniques et biologiques de l'éclatement de l'hépatite ou de la réactivation du VHB pendant le traitement du VHC avec Зепатир et pendant le suivi post-traitement. Initier une prise en charge appropriée des patients pour l'infection par le VHB, comme indiqué cliniquement.

Risque accru d'élévations ALT

Au cours des essais cliniques avec Зепатир avec ou sans ribavirine, 1% des sujets ont connu des élévations de l'ALAT de niveaux normaux à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), généralement à la semaine de traitement 8 ou après. Les élévations de l'ALAT étaient généralement asymptomatiques et les plus résolues avec la poursuite ou la fin du traitement. Des taux plus élevés d'élévations tardives de l'ALAT se sont produits dans les sous-populations suivantes: sexe féminin (2% [10/608]), race asiatique (2% [4/164]) et âge 65 ans ou plus (2% [3/177] ).

Les tests hépatiques en laboratoire doivent être effectués avant le traitement, à la semaine de traitement 8 et comme indiqué cliniquement. Pour les patients recevant 16 semaines de traitement, des tests de laboratoire hépatiques supplémentaires doivent être effectués à la semaine de traitement 12.

• Les patients doivent être informés de consulter leur professionnel de la santé sans délai s'ils présentent une fatigue, une faiblesse, un manque d'appétit, des nausées et des vomissements, une jaunisse ou des excréments décolorés.
• Envisagez d'arrêter Зепатир si les niveaux d'ALAT restent constamment supérieurs à 10 fois la LSN
• Cesser Зепатир si l'élévation de l'ALAT s'accompagne de signes ou de symptômes d'inflammation du foie ou d'augmentation de la bilirubine conjuguée, de la phosphatase alcaline ou du rapport international normalisé (INR).

Risques associés au traitement d'association par la ribavirine

Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, les avertissements et les précautions concernant la ribavirine, y compris l'avertissement d'évitement de la grossesse, s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour une liste complète des avertissements et des précautions concernant la ribavirine.

Risque d'effets indésirables ou effet thérapeutique réduit dû aux interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Зепатир et de certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement importantes, dont certaines peuvent conduire à:

• Effets indésirables cliniquement significatifs possibles d'une plus grande exposition de médicaments concomitants ou de composants de Зепатир.
• Diminution significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir qui peut entraîner un effet thérapeutique réduit de Зепатир et un développement possible de la résistance.

Voir les tableaux 2 et 6 pour les étapes de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement importantes, y compris les recommandations posologiques.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Pour les patients recevant Зепатир avec de la ribavirine, conseillez aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication) pour la ribavirine.

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB

Informer les patients que la réactivation du VHB peut survenir chez les patients co-infectés par le VHB pendant ou après le traitement de l'infection par le VHC. Conseillez aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B.

Risque d'élévations ALT

Informez les patients à surveiller les signes d'alerte précoce d'inflammation du foie, tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, ainsi que les signes ultérieurs tels que jaunisse et excréments décolorés, et à consulter leur professionnel de la santé sans délai si de tels symptômes surviennent.

Grossesse

Conseiller aux patientes prenant Зепатир avec de la ribavirine d'éviter une grossesse pendant le traitement et dans les 6 mois suivant l'arrêt de la ribavirine et d'informer immédiatement leur professionnel de la santé en cas de grossesse.

Interactions médicamenteuses

Informer les patients que Зепатир peut interagir avec certains médicaments; conseiller donc aux patients de signaler l'utilisation de tout médicament sur ordonnance, sans ordonnance ou à base de plantes à leur fournisseur de soins de santé.

Stockage

Conseillez aux patients de stocker Зепатир dans l'emballage d'origine jusqu'à utilisation pour se protéger de l'humidité.

Administration

Conseillez aux patients de prendre Зепатир tous les jours à l'heure régulière avec ou sans nourriture. Informez les patients qu'il est important de ne pas manquer ou ignorer les doses et de prendre Зепатир pour la durée recommandée par le professionnel de la santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse et mutagenèse

Elbasvir et le grazoprevir n'étaient pas génotoxiques dans une batterie de in vitro ou in vivo dosages, y compris mutagenèse microbienne, aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois, et dans in vivo dosages du micronoyau de rat.

Aucune étude de cancérogénicité avec l'elbasvir ou le grazoprévir n'a été menée.

Si Зепатир est administré dans un régime contenant de la ribavirine, les informations relatives à la ribavirine sur la cancérogenèse et la mutagenèse s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour obtenir des informations sur la cancérogenèse et la mutagenèse.

Insuffisance de la fertilité

Aucun effet sur l'accouplement, la fertilité féminine ou masculine ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez le rat à la dose la plus élevée testée. Les expositions systémiques (ASC) à l'élbasvir et au grazoprévir étaient respectivement d'environ 8 et 114 fois l'exposition chez l'homme à la dose humaine recommandée.

Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, les informations sur la ribavirine concernant l'altération de la fertilité s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour obtenir des informations sur l'altération de la fertilité.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Aucune donnée humaine adéquate n'est disponible pour établir si Зепатир présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études sur la reproduction animale, aucune preuve de résultats de développement indésirables n'a été observée avec les composants de Зепатир (elbasvir ou grazoprévir) à des expositions supérieures à celles chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD). Pendant l'organogenèse chez le rat et le lapin, expositions systémiques (AUC) étaient environ 10 et 18 fois (pour elbasvir) et 117 et 41 fois (pour le grazoprevir) respectivement, l'exposition chez l'homme au RHD. Dans les études de développement pré / postnatal chez le rat, expositions systémiques maternelles (AUC) à l'elbasvir et au grazoprévir étaient environ 10 et 78 fois, respectivement, l'exposition chez l'homme au RHD .

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, le schéma combiné est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la grossesse.

Données

Données animales

Elbasvir : Elbasvir a été administré par voie orale jusqu'à 1000 mg / kg / jour à des rates et des lapines gravides les jours de gestation 6 à 20 et 7 à 20, respectivement, ainsi qu'à des rats le jour de gestation 6 jusqu'au jour de lactation / post-partum 20. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré / postnatal (rats) n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée testée. Expositions systémiques (AUC) à elbasvir étaient environ 10 (rats) et 18 (lapins) fois l'exposition chez l'homme au RHD. Chez les deux espèces, il a été démontré que l'élbasvir traverse le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales allant jusqu'à 0,8% (lapins) et 2,2% (rats) celle des concentrations maternelles observées le jour de gestation 20.

Grazoprevir : Grazoprevir a été administré à des rates gravides (doses orales jusqu'à 400 mg / kg / jour) et à des lapines (doses intraveineuses jusqu'à 100 mg / kg / jour) les jours de gestation 6 à 20 et 7 à 20, respectivement, ainsi qu'à des rats ( doses orales jusqu'à 4000 mg / kg / jour). Aucun effet sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré / postnatal (rats) n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée testée. Expositions systémiques (AUC) au grazoprevir étaient ≥78 (rats) et 41 (lapins) fois l'exposition chez l'homme au RHD. Chez les deux espèces, il a été démontré que le grazoprévir traverse le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales allant jusqu'à 7% (lapins) et 89% (rats) celle des concentrations maternelles observées le jour de gestation 20.

Allaitement

Résumé des risques

On ne sait pas si Зепатир est présent dans le lait maternel humain, affecte la production de lait maternel ou a des effets sur le nourrisson allaité. Lorsqu'ils étaient administrés à des rates allaitantes, les composants de Зепатир (elbasvir et grazoprevir) étaient présents dans le lait, sans effets sur la croissance et le développement observés chez les chiots allaitants.

Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour Зепатир et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Зепатир ou de l'état maternel sous-jacent.

Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, les informations concernant la ribavirine concernant les mères allaitantes s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour obtenir des informations sur l'utilisation pendant la lactation.

Données

Elbasvir :

Aucun effet de l'élbasvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots allaitants jusqu'à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique maternelle (AUC) à l'élbasvir était environ 10 fois l'exposition chez l'homme au RHD. Elbasvir a été excrété dans le lait des rates allaitantes après administration orale (1000 mg / kg / jour) du jour de gestation 6 au jour de lactation 14, avec des concentrations de lait environ 4 fois supérieures à celles des concentrations plasmatiques maternelles observées 2 heures après l'administration au jour de lactation 14.

Grazoprevir :

Aucun effet du grazoprévir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots allaitants jusqu'à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique maternelle (AUC) au grazoprévir était environ 78 fois l'exposition chez l'homme au RHD. Le grazoprévir a été excrété dans le lait des rates allaitantes après administration orale (jusqu'à 400 mg / kg / jour) du jour de gestation 6 au jour de lactation 14, avec des concentrations de lait de 54 et 87% de celles des concentrations plasmatiques maternelles observées 2 et 8 heures après l'administration, respectivement, le jour de lactation 14.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, les informations concernant la ribavirine en ce qui concerne les tests de grossesse, la contraception et l'infertilité s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirine pour plus d'informations.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Зепатир avec ou sans ribavirine ont inclus 187 sujets âgés de 65 ans et plus. Des concentrations plasmatiques plus élevées d'elbasvir et de grazoprévir ont été observées chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Un taux plus élevé d'élévations tardives de l'ALAT a été observé chez des sujets âgés de 65 ans et plus dans les essais cliniques. Cependant, aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé chez les patients gériatriques.

Sexe

Des concentrations plasmatiques plus élevées d'elbasvir et de grazoprévir ont été observées chez les femelles par rapport aux mâles. Les femelles ont connu un taux plus élevé d'élévations tardives de l'ALAT dans les essais cliniques. Cependant, aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé en fonction du sexe.

Course

Des concentrations plasmatiques plus élevées d'elbasvir et de grazoprévir ont été observées chez les Asiatiques par rapport aux Caucasiens. Les Asiatiques ont connu un taux plus élevé d'élévations tardives de l'ALAT dans les essais cliniques. Cependant, aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé en fonction de la race / origine ethnique.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale, y compris les patients recevant une hémodialyse. Administrer Зепатир avec ou sans ribavirine conformément aux recommandations du tableau 1. Reportez-vous aux informations de prescription des comprimés de ribavirine pour l'ajustement posologique rénal de la ribavirine chez les patients atteints de CrCl inférieur ou égal à 50 ml par minute.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Зепатир n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Зепатир est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) en raison du manque d'expérience clinique en matière de sécurité et d'efficacité chez les patients infectés par le VHC Child-Pugh B, et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) en raison d'une augmentation de 12 fois de l'exposition au grazoprévir chez les sujets non infectés par le VHC Child-Pugh C.

L'innocuité et l'efficacité de Зепатир n'ont pas été établies chez les patients en attente de transplantation hépatique ou chez les transplantés hépatiques.

L'effet indésirable suivant est décrit ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Risque accru d'élévations ALT.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Si Зепатир est administré avec de la ribavirine, se référer aux informations de prescription pour la ribavirine pour une description des effets indésirables associés à la ribavirine.

L'innocuité de Зепатир a été évaluée sur la base de 2 essais contrôlés contre placebo et de 7 essais cliniques non contrôlés de phase 2 et 3 chez environ 1700 sujets atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).

Effets indésirables avec Зепатир dans les sujets naïfs de traitement

Le TN C-EDGE était un essai randomisé de phase 3 en double aveugle contrôlé par placebo chez 421 sujets atteints de traitement naïf (TN) infectés par le VHC qui ont reçu Зепатир ou un placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Les effets indésirables (toute intensité) survenus dans l'AMC C-EDGE chez au moins 5% des sujets traités par Зепатир pendant 12 semaines sont présentés dans le tableau 3. Chez les sujets traités par Зепатир qui ont signalé un effet indésirable, 73% ont présenté des effets indésirables d'une légère gravité. Le type et la gravité des effets indésirables chez les sujets atteints de cirrhose compensée étaient comparables à ceux observés chez les sujets sans cirrhose. Aucun sujet traité par Зепатир ou placebo n'a eu d'effets indésirables graves. La proportion de sujets traités par Зепатир ou un placebo qui ont définitivement arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 1% dans chaque groupe.

Tableau 3: Effets indésirables (toute intensité) signalés chez ≥5% des sujets naïfs de traitement avec un VHC traité avec Зепатир pendant 12 semaines dans l'AMC-EDGE

C-EDGE COINFECTION était un essai ouvert de phase 3 chez 218 sujets co-infectés par le VHC / VIH naïfs de traitement qui ont reçu Зепатир un comprimé une fois par jour pendant 12 semaines. Les effets indésirables (toute intensité) rapportés dans la COINFECTION C-EDGE chez au moins 5% des sujets traités par Зепатир pendant 12 semaines étaient la fatigue (7%), les céphalées (7%), les nausées (5%), l'insomnie (5%) et diarrhée (5%). Aucun sujet n'a signalé d'effets indésirables graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables. Aucun sujet n'a changé son schéma de traitement antirétroviral en raison de la perte de suppression de l'ARN plasmatique du VIH-1. Augmentation médiane du nombre de cellules T CD4 + de 31 cellules par mm³ a été observée à la fin de 12 semaines de traitement.

Effets indésirables avec Зепатир avec ou sans ribavirine chez les sujets périmés

C-EDGE TE était un essai randomisé de phase 3 en ouvert chez des sujets expérimentés (TE). Les effets indésirables d'intensité modérée ou sévère rapportés chez C-EDGE TE chez au moins 2% des sujets traités par Зепатир un comprimé une fois par jour pendant 12 semaines ou Зепатир un comprimé une fois par jour avec de la ribavirine pendant 16 semaines sont présentés dans le tableau 4. Aucun sujet traité par Зепатир sans ribavirine pendant 12 semaines n'a signalé d'effets indésirables graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables. La proportion de sujets traités par Зепатир avec la ribavirine pendant 16 semaines avec des effets indésirables graves était de 1%. La proportion de sujets traités par Зепатир avec la ribavirine pendant 16 semaines qui ont arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables était de 3%. Le type et la gravité des effets indésirables chez les sujets atteints de cirrhose étaient comparables à ceux observés chez les sujets sans cirrhose.

Tableau 4: Effets indésirables (intensité modérée ou sévère) signalés chez ≥2% des sujets périmés par PegIFN / RBV avec HCV traité avec Зепатир pendant 12 semaines ou Зепатир + Ribavirine pendant 16 semaines dans C-EDGE TE

Le type et la gravité des effets indésirables avec Зепатир avec ou sans ribavirine chez 10 sujets expérimentés avec un traitement avec une co-infection VHC / VIH étaient comparables à ceux rapportés chez les sujets sans co-infection par le VIH. Augmentation médiane du nombre de cellules T CD4 + de 32 cellules / mm³ a été observée à la fin de 12 semaines de traitement avec Зепатир seul. Chez les sujets traités par Зепатир avec la ribavirine pendant 16 semaines, le nombre de cellules T CD4 + a diminué une médiane de 135 cellules par mm³ à la fin du traitement. Aucun sujet n'a changé son schéma de traitement antirétroviral en raison de la perte de suppression de l'ARN plasmatique du VIH-1. Aucun sujet n'a connu d'infection opportuniste liée au sida.

C-SALVAGE était un essai ouvert de phase 2 chez 79 sujets expérimentés PegIFN / RBV / IP. Les effets indésirables d'intensité modérée ou sévère rapportés en C-SALVAGE chez au moins 2% des sujets traités par Зепатир une fois par jour avec la ribavirine pendant 12 semaines étaient de la fatigue (3%) et de l'insomnie (3%). Aucun sujet n'a signalé d'effets indésirables graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables.

Effets indésirables avec Зепатир chez les sujets présentant une déficience rénale sévère, y compris les sujets hémodialysés

L'innocuité de l'élbasvir et du grazoprévir par rapport au placebo chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (maladie rénale chronique de stade 4 ou stade 5, y compris les sujets sous hémodialyse) et une infection chronique par le virus de l'hépatite C avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez 235 sujets (C-SURFER). Les effets indésirables (toute intensité) survenant chez au moins 5% des sujets traités par Зепатир pendant 12 semaines sont présentés dans le tableau 5. Chez les sujets traités par Зепатир qui ont signalé un effet indésirable, 76% ont présenté des effets indésirables d'une légère gravité. La proportion de sujets traités par Зепатир ou un placebo avec des effets indésirables graves était inférieure à 1% dans chaque bras de traitement et inférieure à 1% et 3% des sujets, respectivement, ont arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables dans chaque bras de traitement.

Tableau 5: Effets indésirables (toute intensité) signalés chez ≥5% des sujets atteints de troubles du traitement ou de PegIFN / RBV avec des maladies rénales chroniques de stade 4 ou 5 et du VHC traités avec Зепатир pendant 12 semaines en C-SURFER

Anomalies de laboratoire chez les sujets recevant Зепатир avec ou sans ribavirine

Élévations ALT sériques

Au cours des essais cliniques avec Зепатир avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée du traitement, 1% (12/1599) des sujets ont connu des élévations de l'ALAT de niveaux normaux à plus de 5 fois la LSN, généralement à la semaine de traitement 8 ou après (moyenne début 10 semaines, plage 6-12 semaines). Ces élévations tardives de l'ALAT étaient généralement asymptomatiques. La plupart des élévations d'ALAT tardives ont disparu avec un traitement continu avec Зепатир ou après la fin du traitement. La fréquence des élévations tardives de l'ALAT était plus élevée chez les sujets présentant des concentrations plasmatiques de grazoprévir plus élevées. L'incidence des élévations tardives de l'ALAT n'a pas été affectée par la durée du traitement. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévation tardive de l'ALAT.

Élévations de bilirubine sérique

Au cours des essais cliniques avec Зепатир avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée du traitement, des élévations de la bilirubine à plus de 2,5 fois la LSN ont été observées chez 6% des sujets recevant Зепатир avec ribavirine contre moins de 1% chez ceux recevant Зепатир seul. Ces augmentations de bilirubine ont été principalement indirectes et généralement observées en association avec la co-administration de ribavirine. Les élévations de la bilirubine n'étaient généralement pas associées à des élévations sériques de l'ALAT.

Diminution de l'hémoglobine

Au cours des essais cliniques avec Зепатир avec ou sans ribavirine, le changement moyen par rapport à la valeur initiale des taux d'hémoglobine chez les sujets traités par Зепатир pendant 12 semaines était de –0,3 g par dL et avec Зепатир avec ribavirine pendant 16 semaines était d'environ 2,2 g par dL. L'hémoglobine a diminué au cours des 8 premières semaines de traitement, est resté faible pendant le reste du traitement, et normalisé aux niveaux de référence pendant le suivi. Moins de 1% des sujets traités par Зепатир avec la ribavirine ont vu leur taux d'hémoglobine diminuer à moins de 8,5 g par dL pendant le traitement. Aucun sujet traité avec Зепатир seul avait un taux d'hémoglobine inférieur à 8,5 g par dL

L'expérience humaine d'un surdosage avec Зепатир est limitée. Aucun antidote spécifique n'est disponible pour un surdosage avec Зепатир. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

L'hémodialyse n'élimine pas l'élbasvir ou le grazoprévir car l'élbasvir et le grazoprévir sont fortement liés aux protéines plasmatiques.

Électrophysiologie cardiaque

Des études approfondies sur l'intervalle QT ont été menées pour l'élbasvir et le grazoprévir.

L'effet d'Elbasvir 700 mg sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai randomisé, à dose unique, placebo et contrôlé par l'activité (moxifloxacine 400 mg) à 3 périodes de QT approfondi dans 42 sujets sains. À une concentration 3 à 4 fois la concentration thérapeutique, l'élbasvir ne prolonge pas le QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

L'effet du grazoprévir 1600 mg (16 fois la dose approuvée) sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai randomisé, à dose unique, placebo et contrôlé par (moxifloxacine 400 mg) de crossover à 3 périodes chez 41 sujets sains. À une concentration 40 fois supérieure à la concentration thérapeutique, le grazoprévir ne prolonge pas le QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'élbasvir et du grazoprévir ont été évaluées chez des sujets adultes non infectés par le VHC et chez des sujets adultes infectés par le VHC. La pharmacocinétique d'Elbasvir était similaire chez les sujets sains et les sujets infectés par le VHC et était approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de 5 à 100 mg une fois par jour. Les expositions orales au grazoprévir sont environ 2 fois plus élevées chez les sujets infectés par le VHC que chez les sujets sains. La pharmacocinétique du grazoprévir a augmenté de manière supérieure à la dose proportionnelle dans la plage de 10 à 800 mg une fois par jour chez les sujets infectés par le VHC. La co-administration de ribavirine avec Зепатир n'a eu aucun impact cliniquement significatif sur l'ASC plasmatique et la Cmax de l'élbasvir et du grazoprévir par rapport à l'administration de Зепатир seul. Les valeurs géométriques moyennes des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre pour l'elbasvir et le grazoprévir chez les sujets non infectés par le VHC cirrhotique sont présentées dans le tableau 7. Après administration quotidienne de Зепатир à des sujets infectés par le VHC, l'elbasvir et le grazoprévir ont atteint leur état d'équilibre en 6 jours environ.

Tableau 7: Moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90%) pour les valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre d'Elbasvir et de Grazoprevir chez les sujets non cirrhotiques infectés par le VHC Estimation basée sur la modélisation pharmacocinétique de population

Absorption

Après administration de Зепатир à des sujets infectés par le VHC, les concentrations maximales d'elbasvir se produisent à un Tmax médian de 3 heures (intervalle de 3 à 6 heures); les concentrations maximales de grazoprevir se produisent à un Tmax médian de 2 heures (intervalle de 30 minutes à 3 heures). La biodisponibilité absolue de l'élbasvir est estimée à 32% et le grazoprévir est estimé à 27%.

Effet de la nourriture

Par rapport aux conditions de jeûne, l'administration d'une dose unique de Зепатир avec une teneur en matières grasses (900 kcal, 500 kcal de graisse) la farine à des sujets sains a entraîné une diminution de l'ASC0-inf et de la Cmax de l'élbasvir d'environ 11% et 15%, respectivement, et augmentation de l'ASC0-inf et de la Cmax du grazoprévir d'environ 1,5 fois et 2,8 fois, respectivement. Ces différences d'exposition à l'élbasvir et au grazoprévir ne sont pas cliniquement pertinentes; par conséquent, Зепатир peut être pris sans égard aux aliments.

Distribution

Elbasvir et le grazoprévir sont fortement liés (supérieures à 99,9% et 98,8%, respectivement) aux protéines plasmatiques humaines. L'élbasvir et le grazoprévir se lient à l'albumine sérique humaine et à la glycoprotéine α1-acide. Le volume apparent estimé des valeurs de distribution de l'élbasvir et du grazoprévir est d'environ 680 L et 1250 L, respectivement, selon la modélisation pharmacocinétique de population.

Dans les études de distribution préclinique, l'élbasvir se distribue dans la plupart des tissus, y compris le foie; tandis que le grazoprévir se distribue principalement au foie, probablement facilité par le transport actif via le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 / 3.

Élimination

La demi-vie terminale apparente géométrique de l'elbasvir (50 mg) et du grazoprévir (100 mg) est d'environ 24 et 31 heures, respectivement, chez les sujets infectés par le VHC.

Métabolisme

L'élbasvir et le grazoprévir sont partiellement éliminés par métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A. Aucun métabolite circulant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'a été détecté dans le plasma humain.

Excrétion

La principale voie d'élimination de l'élbasvir et du grazoprévir passe par les excréments avec presque toute (supérieure à 90%) de la dose radiomarquée récupérée dans les excréments, contre moins de 1% dans l'urine.