Zegomib

Myélome multiple

Zegomib^® (bortézomib) est indiqué pour le traitement des patients atteints de myélome multiple.

Lymphome à cellules mantlées

Zegomib est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau.

Lignes directrices importantes pour la posologie

Zegomib est destiné à un usage intraveineux ou sous-cutané uniquement. Zegomib ne doit être administré par aucune autre voie.

Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente, il convient de faire preuve de prudence lors du calcul du volume à administrer.

La dose initiale recommandée de Zegomib est de 1,3 mg / m² Zegomib peut être administré par voie intraveineuse à une concentration de 1 mg / ml, ou par voie sous-cutanée à une concentration de 2,5 mg / ml.

Un retraitement du zégomib peut être envisagé pour les patients atteints de myélome multiple qui avaient déjà répondu au traitement par Zegomib et qui ont rechuté au moins 6 mois après la fin du traitement par Zegomib antérieur. Le traitement peut être commencé à la dernière dose tolérée.

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, Zegomib est administré en bolus de 3 à 5 secondes par injection intraveineuse.

Posologie dans un myélome multiple non traité auparavant

Zegomib est administré en association avec du melphalan oral et de la prednisone orale pendant neuf cycles de traitement de 6 semaines, comme indiqué dans le tableau 1. Dans les cycles 1 à 4, Zegomib est administré deux fois par semaine (jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32). Dans les cycles 5 à 9, Zegomib est administré une fois par semaine (jours 1, 8, 22 et 29). Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Zegomib.

Tableau 1: Régime posologique des patients atteints de myélome multiple précédemment non traité

Lignes directrices pour la modification de la dose de Zegomib lorsqu'il est administré en association avec Melphalan et Prednisone

Avant d'initier tout cycle de thérapie avec Zegomib en association avec le melphalan et la prednisone :

• Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 70 x 10⁹/ L et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être d'au moins 1,0 x 10⁹/L
• Les toxicités non hématologiques auraient dû disparaître au grade 1 ou au départ

Tableau 2: Modifications posologiques pendant les cycles de combinaison de zégomib, de méléphalan et de thérapie par prednisone Modification ou retard de la dose

Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Des directives de modification de la dose pour la neuropathie périphérique sont fournies.

Posologie dans un lymphome à cellules mantlées précédemment non traité

Zegomib (1,3 mg / m²) est administré par voie intraveineuse en association avec du rituximab intraveineux, de la cyclophosphamide, de la doxorubicine et de la prednisone orale (VcR-CAP) pendant six cycles de traitement de 3 semaines, comme indiqué dans le tableau 3. Zegomib est administré en premier suivi de rituximab. Zegomib est administré deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivi d'une période de repos de 10 jours les jours 12-21. Pour les patients dont la réponse a été documentée pour la première fois au cycle 6, deux cycles VcR-CAP supplémentaires sont recommandés. Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Zegomib.

Tableau 3: Régime posologique des patients atteints de lymphome à cellules mantlées précédemment non traité

Lignes directrices pour la modification de la dose de Zegomib lorsqu'il est administré en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone

Avant le premier jour de chaque cycle (autre que le cycle 1):

• Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 100 x 10⁹/ L et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être d'au moins 1,5 x 10⁹/L
• L'hémoglobine doit être d'au moins 8 g / dL (au moins 4,96 mmol / L)
• La toxicité non hématologique aurait dû retrouver la 1re année ou la ligne de base

Interrompre le traitement par Zegomib au début de toute toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3, à l'exclusion de la neuropathie. Pour les ajustements posologiques, voir le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4: Modifications posologiques aux jours 4, 8 et 11 pendant les cycles de combinaison de zégomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et thérapie par la prednisone

Pour plus d'informations sur le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Modifications posologiques et posologiques pour le myélome multiple en rechute et le lymphome à cellules molaires en rechute

Zegomib (1,3 mg / m²/ dose) est administré deux fois par semaine pendant 2 semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivi d'une période de repos de 10 jours (jours 12-21). Pour un traitement prolongé de plus de 8 cycles, Zegomib peut être administré selon le calendrier standard ou, pour un myélome multiple en rechute, selon un calendrier d'entretien d'une fois par semaine pendant 4 semaines (jours 1, 8, 15 et 22) suivi d'un 13- période de repos de jour (jours 23 à 35). Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Zegomib.

Les patients atteints de myélome multiple qui ont déjà répondu au traitement par Zegomib (seuls ou en association) et qui ont rechuté au moins 6 mois après leur traitement antérieur par Zegomib peuvent être instaurés avec Zegomib à la dernière dose tolérée. Les patients retraités reçoivent du Zegomib deux fois par semaine (jours 1, 4, 8 et 11) toutes les trois semaines pendant un maximum de 8 cycles. Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Zegomib. Zegomib peut être administré en monothérapie ou en association avec la dexaméthasone.

Le traitement par Zegomib doit être interrompu au début de toute toxicité non hématologique ou hématologique de grade 3, à l'exclusion de la neuropathie, comme indiqué ci-dessous. Une fois les symptômes de la toxicité résolus, le traitement par Zegomib peut être relancé à une dose réduite de 25% (1,3 mg / m²/ dose réduite à 1 mg / m²/ dose; 1 mg / m²/ dose réduite à 0,7 mg / m²/ dose).

Pour les directives de modification de dose pour la neuropathie périphérique, voir rubrique 2.7.

Modifications posologiques pour la neuropathie périphérique

Le démarrage de Zegomib par voie sous-cutanée peut être envisagé pour les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante ou à haut risque. Les patients atteints de neuropathie sévère préexistante ne doivent être traités par Zegomib qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou qui s'aggrave pendant le traitement par Zegomib peuvent nécessiter une diminution de la dose et / ou un schéma moins dose-intense.

Pour les directives de modification de la dose ou du calendrier pour les patients qui ressentent une douleur neuropathique liée au zégomib et / ou une neuropathie périphérique, voir le tableau 5.

Tableau 5: Modification de la dose recommandée pour la douleur neuropathique liée au zégomib et / ou la neuropathie périphérique ou motrice

Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'ajustement de la dose initiale et doivent être traités selon la dose recommandée de Zegomib. Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent être démarrés sous Zegomib à une dose réduite de 0,7 mg / m² par injection au cours du premier cycle et une augmentation de dose ultérieure à 1,0 mg / m² ou réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m² peut être considéré sur la base de la tolérance du patient (voir tableau 6).

Tableau 6: Modification recommandée de la dose initiale de Zegomib chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Précautions administratives

La quantité de médicament contenue dans un flacon (3,5 mg) peut dépasser la dose habituelle requise. La prudence est de mise dans le calcul de la dose pour éviter un surdosage.

Lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée, les sites de chaque injection (cuisse ou abdomen) doivent être tournés. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins un pouce d'un ancien site et jamais dans des zones où le site est tendre, meurtri, érythémateux ou induré.

Si des réactions au site d'injection local se produisent après l'administration de Zegomib par voie sous-cutanée, une solution de Zegomib moins concentrée (1 mg / ml au lieu de 2,5 mg / ml) peut être administrée par voie sous-cutanée. Alternativement, la voie d'administration intraveineuse doit être envisagée.

Le zégomib est un antinéoplasique. Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées doivent être envisagées.

Reconstitution / Préparation pour une administration intraveineuse et sous-cutanée

Une bonne technique aseptique doit être utilisée. Reconstituer uniquement avec du chlorure de sodium à 0,9%. Le produit reconstitué doit être une solution limpide et incolore.

Différents volumes de chlorure de sodium à 0,9% sont utilisés pour reconstituer le produit pour les différentes voies d'administration. La concentration reconstituée de bortézomib pour administration sous-cutanée (2,5 mg / ml) est supérieure à la concentration reconstituée de bortézomib pour administration intraveineuse (1 mg / ml). Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente, il convient de faire preuve de prudence lors du calcul du volume à administrer.

Pour chaque flacon à usage unique de 3,5 mg de bortézomib reconstitué avec le volume suivant de chlorure de sodium à 0,9% sur la base de la voie d'administration (tableau 7):

Tableau 7: Volumes de reconstitution et concentration finale pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée

La dose doit être individualisée pour éviter un surdosage. Après avoir déterminé la surface corporelle du patient (BSA) en mètres carrés, utilisez les équations suivantes pour calculer le volume total (mL) de Zegomib reconstitué à administrer:

• Administration intraveineuse [concentration de 1 mg / ml]

• Administration sous-cutanée [concentration de 2,5 mg / ml]

Des autocollants qui indiquent la voie d'administration sont fournis avec chaque flacon de Zegomib. Ces autocollants doivent être placés directement sur la seringue de Zegomib une fois que Zegomib est prêt à aider les praticiens à alerter la bonne voie d'administration pour Zegomib.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si une décoloration ou des particules sont observées, le produit reconstitué ne doit pas être utilisé.

Stabilité: Les flacons non ouverts de Zegomib sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'ils sont stockés dans l'emballage d'origine protégé de la lumière.

Zegomib ne contient aucun conservateur antimicrobien. Le Zegomib reconstitué doit être administré dans les 8 heures suivant la préparation. Une fois reconstitué comme indiqué, Zegomib peut être conservé à 25 ° C (77 ° F). Le matériau reconstitué peut être conservé dans le flacon d'origine et / ou la seringue avant l'administration. Le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures dans une seringue; cependant, le temps de stockage total du matériau reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures lorsqu'il est exposé à un éclairage intérieur normal.

Le zégomib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité (hors réactions locales) au bortézomib, au bore ou au mannitol. Les réactions ont inclus des réactions anaphylactiques.

Zegomib est contre-indiqué pour l'administration intrathécale. Des événements mortels se sont produits avec l'administration intrathécale de Zegomib.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Neuropathie périphérique

Le traitement par Zegomib provoque une neuropathie périphérique principalement sensorielle; cependant, des cas de neuropathie sensorielle et périphérique motrice sévères ont été rapportés. Les patients présentant des symptômes préexistants (engourdissement, douleur ou sensation de brûlure dans les pieds ou les mains) et / ou des signes de neuropathie périphérique peuvent présenter une aggravation de la neuropathie périphérique (y compris ≥ grade 3) pendant le traitement par Zegomib. Les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes de la neuropathie, tels qu'une sensation de brûlure, une hyperesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, une gêne, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Dans l'essai de myélome multiple rechuté de phase 3 comparant Zegomib sous-cutané à intraveineux, l'incidence de la neuropathie périphérique de grade ≥ 2 était de 24% pour les sous-cutanés et de 39% pour les intraveineux. Une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 est survenue chez 6% des patients du groupe de traitement sous-cutané, contre 15% dans le groupe de traitement intraveineux. Le démarrage de Zegomib par voie sous-cutanée peut être envisagé pour les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante ou à haut risque.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou qui s'aggrave pendant le traitement par Zegomib peuvent nécessiter une diminution de la dose et / ou un schéma moins dose-intense. Dans l'étude de myélome multiple rechuté de Zegomib versus dexaméthasone phase 3, une amélioration ou une résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 48% des patients atteints de neuropathie périphérique ≥ grade 2 après ajustement ou interruption de la dose. Une amélioration ou une résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 73% des patients qui ont arrêté en raison d'une neuropathie de grade 2 ou qui avaient une neuropathie périphérique de grade 3 dans les études de myélome multiple de phase 2. Le résultat à long terme de la neuropathie périphérique n'a pas été étudié dans le lymphome à cellules du manteau.

Hypotension

L'incidence de l'hypotension (NOS posturale, orthostatique et hypotension) était de 8%. Ces événements sont observés tout au long de la thérapie. La prudence est de mise lors du traitement de patients ayant des antécédents de syncope, de patients recevant des médicaments connus pour être associés à une hypotension et de patients déshydratés. La gestion de l'hypotension orthostatique / posturale peut inclure l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, l'hydratation et l'administration de minéralocorticoïdes et / ou sympathomimétiques.

Toxicité cardiaque

Un développement aigu ou une exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive et un nouvel début de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche se sont produits pendant le traitement par Zegomib, y compris des rapports chez des patients sans facteurs de risque de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiaque ou existante doivent être étroitement surveillés. Dans l'étude du myélome multiple en rechute de Zegomib versus dexaméthasone, l'incidence de tout trouble cardiaque lié au traitement était de 8% et 5% dans les groupes Zegomib et dexaméthasone, respectivement. L'incidence des effets indésirables évoquant une insuffisance cardiaque (œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique) était ≤ 1% pour chaque réaction individuelle du groupe Zegomib. Dans le groupe dexaméthasone, l'incidence était ≤ 1% pour l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance cardiaque congestive; aucune réaction d'œdème pulmonaire aigu, d'œdème pulmonaire ou de choc cardiogénique n'a été signalée. Il y a eu des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT dans les études cliniques; aucune causalité n'a été établie.

Toxicité pulmonaire

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë d'étiologie inconnue telles que la pneumonie, la pneumonie interstitielle, l'infiltration pulmonaire sont survenues chez des patients recevant du zégomib. Certains de ces événements ont été mortels.

Dans un essai clinique, les deux premiers patients ont reçu de la cytarabine à haute dose (2 g / m² par jour) par perfusion continue de daunorubicine et de zégomib pour une leucémie myéloïde aiguë en rechute est décédée d'ARDS au début du traitement.

Des cas d'hypertension pulmonaire associés à l'administration de zégomib ont été signalés en l'absence d'insuffisance cardiaque gauche ou d'une maladie pulmonaire importante.

En cas de symptômes cardiopulmonaires nouveaux ou qui s'aggravent, envisagez d'interrompre Zegomib jusqu'à ce qu'une évaluation diagnostique rapide et complète soit effectuée.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)

Un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES; anciennement appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)) s'est produit chez des patients recevant du zégomib. PRES est un trouble neurologique rare, réversible qui peut présenter des convulsions, de l'hypertension, des maux de tête, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. L'imagerie cérébrale, de préférence IRM (imagerie par résonance magnétique), est utilisée pour confirmer le diagnostic. Chez les patients développant des PRES, arrêtez Zegomib. L'innocuité de la réinitialisation du traitement par Zegomib chez les patients ayant déjà subi une PRES n'est pas connue.

Toxicité gastro-intestinale

Le traitement par Zegomib peut provoquer des nausées, de la diarrhée, de la constipation et des vomissements nécessitant parfois l'utilisation de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques. Ileus peut se produire. Un remplacement des fluides et des électrolytes doit être administré pour éviter la déshydratation. Interrompez Zegomib pour les symptômes graves.

Thrombocytopénie / Neutropénie

Le zégomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie qui suivent un schéma cyclique avec des nadirs survenant après la dernière dose de chaque cycle et se rétablissant généralement avant le début du cycle suivant. Le schéma cyclique des diminutions et de la récupération des plaquettes et des neutrophiles reste cohérent dans les études sur le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau, sans signe de thrombocytopénie cumulative ou de neutropénie dans les schémas thérapeutiques étudiés.

Surveiller fréquemment la numération globulaire complète (CBC) pendant le traitement par Zegomib. Mesurer le nombre de plaquettes avant chaque dose de Zegomib. Ajuster la dose / le calendrier de thrombocytopénie. Une hémorragie gastro-intestinale et intracérébrale s'est produite pendant une thrombocytopénie en association avec le zégomib. Soutien aux transfusions et soins de soutien, selon les directives publiées.

Dans l'étude du myélome multiple à agent unique, rechuté de Zegomib versus dexaméthasone, le nombre moyen de plaquettes nadir mesuré était d'environ 40% de la valeur initiale. La gravité de la thrombocytopénie liée au nombre de plaquettes de prétraitement est indiquée dans le tableau 8. L'incidence des saignements (≥ grade 3) était de 2% sur le bras Zegomib et était de <1% dans le bras dexaméthasone.

Tableau 8: Gravité de la thrombocytopénie liée au nombre de plaquettes de prétraitement dans l'étude du myélome multiple en rechute de Zegomib contre Dexaméthasone

Dans l'étude combinée de Zegomib avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités auparavant, l'incidence de la thrombocytopénie (≥ grade 4) était de 32% contre 1% pour le rituximab, cyclophosphamide, predose (. L'incidence des saignements (≥ grade 3) était de 1% dans le bras VcR-CAP (3 patients) et était de <1% dans le bras R-CHOP (1 patient).

Des transfusions de plaquettes ont été administrées à 23% des patients du bras VcR-CAP et à 3% des patients du bras RCHOP.

L'incidence de la neutropénie (≥ grade 4) était de 70% dans le bras VcR-CAP et de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence de la neutropénie fébrile (≥ grade 4) était de 5% dans le bras VcR-CAP et de 6% dans le bras R-CHOP. Le support du facteur de croissance myéloïde a été fourni à un taux de 78% dans le bras VcR-CAP et de 61% dans le bras RCHOP.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec un traitement par Zegomib. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Surveillez attentivement les patients et prenez les précautions appropriées.

Toxicité hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients recevant plusieurs médicaments concomitants et présentant des conditions médicales sous-jacentes graves. Les autres réactions hépatiques rapportées comprennent l'hépatite, l'augmentation des enzymes hépatiques et l'hyperbilirubinémie. Interrompre le traitement par Zegomib pour évaluer la réversibilité. Les informations de ré-défi sont limitées chez ces patients.

Toxicité embryo-fœtale

Basé sur le mécanisme d'action et les résultats chez les animaux, le zégomib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Bortézomib administré aux lapins pendant l'organogenèse à une dose d'environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² sur la base de la surface corporelle a provoqué une perte post-implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants.

Les femelles en potentiel reproducteur doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Zegomib. Informer les femelles et les mâles en potentiel reproducteur qu'ils doivent utiliser la contraception pendant le traitement par Zegomib et pendant 2 mois après le traitement. Si Zegomib est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Zegomib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le bortézomib.

Le bortézomib a montré une activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le in vitro test d'aberration chromosomique utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois. Le bortézomib n'était pas génotoxique lorsqu'il était testé dans le in vitro test de mutagénicité (test d'Ames) et in vivo test du micronoyau chez la souris.

Aucune étude de fertilité avec le bortézomib n'a été réalisée mais une évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études générales de toxicité. Dans l'étude de toxicité sur 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs chez l'ovaire ont été observés à des doses ≥ 0,3 mg / m² (un quart de la dose clinique recommandée) et des changements dégénératifs dans les testicules sont survenus à 1,2 mg / m².

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, le zégomib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études sur l'utilisation de Zegomib chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés à la drogue. Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.

Les résultats indésirables pendant la grossesse se produisent indépendamment de la santé de la mère ou de l'utilisation de médicaments. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données animales

Le bortézomib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité pour le développement non clinique chez le rat et le lapin à la dose la plus élevée testée (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² chez le rat et 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² chez le lapin) lorsqu'il est administré pendant l'organogenèse. Ces doses représentent environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle.

Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique (environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle). Lapins gravides ayant reçu du bortézomib pendant l'organogenèse à une dose de 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²) a subi une perte importante après l'implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants. Les fœtus vivants de ces portées ont également montré une diminution importante du poids fœtal.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de bortézomib ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et parce que le potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Zegomib est inconnu, conseillez aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant le traitement par Zegomib et pendant 2 mois après le traitement.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, le zégomib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Test de grossesse

Vérifiez l'état de grossesse des femelles en potentiel reproducteur avant de commencer le traitement par Zegomib.

Contraception

Conseiller les patients présentant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zegomib et pendant au moins 2 mois après le traitement.

Infertilité

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, le zégomib peut avoir un effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Utilisation pédiatrique

L'efficacité de Zegomib chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pré-B en rechute (LAL) n'a pas été établie.

L'activité et l'innocuité du Zegomib en association avec une chimiothérapie de réinduction intensive ont été évaluées chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de tumeurs malignes lymphoïdes (cellule pré-B TOUS 77%, 16% avec T-cell ALL, et 7% de lymphome lymphoblastique à cellules T (LL) qui ont tous rechuté dans les 36 mois suivant le diagnostic initial dans un multicentrique à un seul bras, essai de groupe coopératif non randomisé. Un schéma de chimiothérapie multiagent de réinduction efficace a été administré en 3 blocs. Le bloc 1 comprenait la vincristine, la prednisone, la doxorubicine et la pégaspargase; le bloc 2 comprenait le cyclophosphamide, l'étoposide et le méthotrexate; le bloc 3 comprenait l'arabinoside et l'asparaginase à haute dose. Zegomib a été administré à une dose de 1,3 mg / m² en bolus intraveineux aux jours 1, 4, 8 et 11 du bloc 1 et aux jours 1, 4 et 8 du bloc 2. Il y avait 140 patients avec ALL ou LL inscrits et évalués pour la sécurité. L'âge médian était de 10 ans (de 1 à 26 ans), 57% étaient des hommes, 70% étaient blancs, 14% étaient noirs, 4% étaient asiatiques, 2% étaient amérindiens / amérindiens, 1% étaient insulaires du Pacifique.

L'activité a été évaluée dans un sous-ensemble prédéfini des 60 premiers patients évaluables inscrits à l'étude avec la LAL pré-B ≤ 21 ans et rechuté <36 mois après le diagnostic. Le taux de rémission complète (CR) au jour 36 a été comparé à celui d'un ensemble témoin historique de patients qui avaient reçu la même thérapie de base sans Zegomib. Rien n'indiquait que l'ajout de Zegomib avait eu un impact sur le taux de CR.

Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé lorsque Zegomib a été ajouté à un schéma de base de chimiothérapie par rapport à un groupe témoin historique dans lequel le schéma de base a été administré sans Zegomib.

La clairance normalisée du bortézomib chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée chez les adultes.

Utilisation gériatrique

Sur les 669 patients inscrits à l'étude sur le myélome multiple en rechute, 245 (37%) avaient 65 ans ou plus: 125 (38%) sur le bras Zegomib et 120 (36%) sur le bras dexaméthasone. Le délai médian de progression et la durée médiane de réponse pour les patients ≥ 65 étaient plus longs sur Zegomib par rapport à la dexaméthasone [5,5 moversus 4,3 mo et 8,0 mo contre 4,9 mo, respectivement]. Sur le bras Zegomib, 40% (n = 46) des patients évaluables âgés de ≥ 65 ans ont présenté une réponse (CR + PR) contre 18% (n = 21) sur le bras dexaméthasone. L'incidence des événements de grade 3 et 4 était de 64%, 78% et 75% pour les patients Zegomib ≤ 50, 51-64 et ≥ 65 ans, respectivement.

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes recevant Zegomib; mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Patients atteints de déficience rénale

La pharmacocinétique de Zegomib n'est pas influencée par le degré d'insuffisance rénale. Par conséquent, les ajustements posologiques de Zegomib ne sont pas nécessaires pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que la dialyse peut réduire les concentrations de Zegomib, le Zegomib doit être administré après la procédure de dialyse.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'exposition au bortézomib est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine ≥ 1,5 - 3x LSN) et sévère (bilirubine> 3 x LSN). La dose initiale doit être réduite chez ces patients.

Patients atteints de diabète

Au cours des essais cliniques, une hypoglycémie et une hyperglycémie ont été rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant un traitement par Zegomib peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie et un ajustement de la dose de leur médicament antidiabétique.

The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling:

• Peripheral Neuropathy
• Hypotension
• Cardiac Toxicity
• Pulmonary Toxicity
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
• Gastrointestinal Toxicity
• Thrombocytopenia/Neutropenia
• Tumor Lysis Syndrome
• Hepatic Toxicity

Clinical Trials Safety Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Summary Of Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma

Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received Zegomib (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) in a prospective randomized study.

The safety profile of Zegomib in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both Zegomib and melphalan/prednisone.

Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the Zegomib, Melphalan and Prednisone arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study

Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study Of Zegomib Versus Dexamethasone

The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either Zegomib (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. Zegomib was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m² twice weekly for 2 out of 3 weeks (21-day cycle). After eight 21-day cycles patients continued therapy for three 35-day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (9 months) with a median duration of 6 cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and 1 to 3 prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian.

Among the 331 Zegomib-treated patients, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (> 20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the Zegomib-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%.

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Zegomib Versus Dexamethasone

Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the Zegomib treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the Zegomib treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each).

A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the Zegomib treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 Zegomib treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each).

Four deaths were considered to be Zegomib-related in this relapsed multiple myeloma study: 1 case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: 2 cases of sepsis, 1 case of bacterial meningitis, and 1 case of sudden death at home.

Most Commonly Reported Adverse Reactions In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Zegomib Versus Dexamethasone

The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10. All adverse reactions with incidence ≥ 10% in the Zegomib arm are included.

Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in Zegomib arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Zegomib versus Dexamethasone (N=663)

Safety Experience From The Phase 2 Open-Label Extension Study In Relapsed Multiple Myeloma

In the phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged Zegomib treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on Zegomib in the prior Zegomib study.

Safety Experience From The Phase 3 Open-Label Study Of Zegomib Subcutaneous Versus Intravenous In Relapsed Multiple Myeloma

The safety and efficacy of Zegomib administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m². This was a randomized, comparative study of Zegomib subcutaneous versus intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either Zegomib subcutaneous (n=147) or Zegomib intravenous (n=74).

Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in theRelapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of Zegomib Subcutaneous versus Intravenous

In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥ 3 adverse reactions. Differences of ≥ 5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous versus 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous versus 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous versus 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous versus 16% intravenous).

A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only 2 (1%) patients were reported as having severe reactions, 1 case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of 6 days.

Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group).

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Zegomib Subcutaneous Versus Intravenous

The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each).

In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group. Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%).

Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and 1 (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency.

Safety Experience From The Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received Zegomib (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m²), cyclophosphamide (750 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²), and prednisone (100 mg/m²) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.

Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 5%) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study

n (%)

n (%)

The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment.

The incidences of Grade ≥ 3 bleeding events were similar between the 2 arms (3 patients in the VcR-CAP arm and 1 patient in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥ 3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm.

Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; 3 patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (< 1%; 2 patients).

Integrated Summary Of Safety (Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma)

Safety data from phase 2 and 3 studies of single agent Zegomib 1.3 mg/m²/dose twice weekly for 2 weeks followed by a 10-day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 Open-Label Study of Zegomib subcutaneous versus intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of Zegomib was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma.

In the integrated analysis, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥ Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%).

In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of Zegomib administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of Zegomib was not associated with tissue damage.

Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety

A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The most commonly reported serious adver

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage de Zegomib. Chez l'homme, des résultats mortels après l'administration de plus du double de la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés, qui ont été associés à l'apparition aiguë d'une hypotension symptomatique (5.2) et d'une thrombocytopénie (5.7). En cas de surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des soins de soutien appropriés doivent être prodigués.

Des études chez le singe et le chien ont montré que les doses de bortézomib intraveineux aussi faibles que 2 fois la dose clinique recommandée en mg / m² la base était associée à des augmentations de la fréquence cardiaque, à des diminutions de contractilité, d'hypotension et de décès. Dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée à des doses entraînant la mort. Chez le singe, des doses de 3,0 mg / m² et plus (environ le double de la dose clinique recommandée) a entraîné une hypotension commençant à 1 heure après l'administration, avec une progression vers le décès dans les 12 à 14 heures suivant l'administration du médicament.

Après administration deux fois par semaine de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² des doses de bortézomib (n = 12 pour chaque niveau de dose), l'inhibition maximale de l'activité protéasomique 20S (par rapport à la ligne de base) dans le sang total a été observée 5 minutes après l'administration du médicament. Une inhibition maximale comparable de l'activité du protéasome 20S a été observée entre 1 et 1,3 mg / m² doses. L'inhibition maximale variait de 70% à 84% et de 73% à 83% pour le 1 mg / m² et 1,3 mg / m² schémas posologiques, respectivement.

Après administration intraveineuse de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² doses à 24 patients atteints de myélome multiple (n = 12, par dose de dose), les concentrations plasmatiques maximales moyennes de bortézomib (Cmax) après la première dose (jour 1) étaient respectivement de 57 et 112 ng / ml. Aux doses suivantes, lorsqu'elles sont administrées deux fois par semaine, les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées variaient de 67 à 106 ng / ml pour le 1 mg / m² dose et 89 à 120 ng / ml pour 1,3 mg / m² dose. La demi-vie d'élimination moyenne du bortézomib lors de doses multiples variait de 40 à 193 heures après le 1 mg / m² dose et 76 à 108 heures après 1,3 mg / m² dose. Les autorisations corporelles totales moyennes étaient de 102 et 112 L / h après la première dose pour des doses de 1 mg / m² et 1,3 mg / m², respectivement, et variait de 15 à 32 L / h après les doses suivantes pour des doses de 1 et 1,3 mg / m², respectivement.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée de 1,3 mg / m² dose aux patients (n = 14 pour les intraveineuses, n = 17 pour les sous-cutanés) atteints de myélome multiple, l'exposition systémique totale après administration de doses répétées (AUClast) était équivalente pour l'administration sous-cutanée et intraveineuse. La Cmax après administration sous-cutanée (20,4 ng / ml) était inférieure à celle intraveineuse (223 ng / mL). Le rapport moyen géométrique AUClast était de 0,99 et les intervalles de confiance à 90% étaient de 80,18% à 122,80%.

Distribution

Le volume de distribution moyen du bortézomib variait d'environ 498 à 1884 L / m² après administration d'une dose unique ou répétée de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² aux patients atteints de myélome multiple. Cela suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques. La liaison du bortézomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 83% sur la plage de concentration de 100 à 1000 ng / ml

Métabolisme

In vitro des études avec des microsomes hépatiques humains et des isozymes du cytochrome P450 exprimés par l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est principalement métabolisé par oxydation via les enzymes 3A4, 2C19 et 1A2 du cytochrome P450. Le métabolisme du bortézomib par les enzymes CYP 2D6 et 2C9 est mineur. La principale voie métabolique est la déboronation pour former 2 métabolites déboronés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites du bortézomib déboroné sont inactifs en tant qu'inhibiteurs du protéasome 26S. Les données plasmatiques regroupées de 8 patients à 10 min et 30 min après l'administration indiquent que les taux plasmatiques de métabolites sont faibles par rapport au médicament parent.

Élimination

Les voies d'élimination du bortézomib n'ont pas été caractérisées chez l'homme.

Âge

Analyses des données après la première dose du cycle 1 (jour 1) chez 39 patients atteints de myélome multiple ayant reçu des doses intraveineuses de 1 mg / m²et 1,3 mg / m² a montré que l'ASC et la Cmax normalisées en fonction de la dose ont tendance à être moindres chez les patients plus jeunes. Les patients de moins de 65 ans (n = 26) avaient une ASC et une Cmax normalisées en fonction de la dose moyenne d'environ 25% inférieures à celles de ≥ 65 ans (n = 13).

Sexe

Les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax normalisées en fonction de la dose étaient comparables entre les patients masculins (n = 22) et féminins (n = 17) après la première dose du cycle 1 pour les 1 et 1,3 mg / m² doses.

Course

L'effet de la race sur l'exposition au bortézomib n'a pas pu être évalué car la plupart des patients étaient de race blanche.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique (voir tableau 6 pour la définition de l'insuffisance hépatique) sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué chez 60 patients atteints de cancer à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg / m² Par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié l'ASC du bortézomib normalisé en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes d'ASC normalisées en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale qui ont été classés en fonction de leurs valeurs de clairance de la créatinine (CrCl) dans les groupes suivants: Normal (CrCl ≥60 ml / min / 1,73 m², N = 12), doux (CrCl = 40-59 ml / min / 1,73 m², N = 10), modéré (CrCl = 20-39 ml / min / 1,73 m², N = 9) et sévère (CrCl <20 ml / min / 1,73 m², N = 3). Un groupe de patients dialysés qui ont été dosés après la dialyse a également été inclus dans l'étude (N = 8). Les patients ont reçu des doses intraveineuses de 0,7 à 1,3 mg / m² de bortézomib deux fois par semaine. L'exposition au bortézomib (ASC et Cmax normalisées en fonction de la dose) était comparable dans tous les groupes.

Pédiatrique

Voir Utilisation dans des populations spécifiques.

Cytochrome P450

Le bortézomib est un mauvais inhibiteur du microsome du foie humain cytochrome P450 1A2, 2C9, 2D6 et 3A4, avec IC₅₀ valeurs> 30μM (> 11,5 μg / mL). Le bortézomib peut inhiber l'activité du 2C19 (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / ml) et augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats pour cette enzyme. Le bortézomib n'a pas induit les activités des cytochromes P450 3A4 et 1A2 dans les hépatocytes humains cultivés primaires.