Bortezomib

Myélome multiple

Bortézomib^® (bortézomib) est indiqué pour le traitement des patients atteints de myélome multiple.

Lymphome à cellules mantlées

Le bortézomib est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau.

Lignes directrices importantes pour la posologie

Le bortézomib est destiné à un usage intraveineux ou sous-cutané uniquement. Le bortézomib ne doit être administré par aucune autre voie.

Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente, la prudence est de mise lors du calcul du volume à administrer.

La dose initiale recommandée de Bortézomib est de 1,3 mg / m² Le bortézomib peut être administré par voie intraveineuse à une concentration de 1 mg / ml, ou par voie sous-cutanée à une concentration de 2,5 mg / ml.

Un retraitement du bortézomib peut être envisagé pour les patients atteints de myélome multiple qui avaient déjà répondu au traitement par le bortézomib et qui ont rechuté au moins 6 mois après la fin du traitement antérieur par le bortézomib. Le traitement peut être commencé à la dernière dose tolérée.

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le bortézomib est administré en injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes.

Posologie dans un myélome multiple non traité auparavant

Le bortézomib est administré en association avec du melphalan oral et de la prednisone orale pendant neuf cycles de traitement de 6 semaines, comme indiqué dans le tableau 1. Dans les cycles 1 à 4, le bortézomib est administré deux fois par semaine (jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32). Dans les cycles 5 à 9, le bortézomib est administré une fois par semaine (jours 1, 8, 22 et 29). Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Bortézomib.

Tableau 1: Schéma posologique pour les patients atteints de myélome multiple non traité antérieur

Lignes directrices pour la modification de la dose de bortézomib lorsqu'il est administré en association avec Melphalan et Prednisone

Avant d'initier tout cycle de thérapie avec le bortézomib en association avec le melphalan et la prednisone :

• Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 70 x 10⁹/ L et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être d'au moins 1,0 x 10⁹/L
• Les toxicités non hématologiques auraient dû disparaître au grade 1 ou au départ

Tableau 2: Modifications posologiques pendant les cycles de combinaison de bortézomib, de mélphalan et de prrednisone Toxicité Modification ou retard de la dose

Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Des directives de modification de la dose pour la neuropathie périphérique sont fournies.

Posologie dans un lymphome à cellules mantlées précédemment non traité

Bortézomib (1,3 mg / m²) est administré par voie intraveineuse en association avec du rituximab intraveineux, de la cyclophosphamide, de la doxorubicine et de la prednisone orale (VcR-CAP) pendant six cycles de traitement de 3 semaines, comme indiqué dans le tableau 3. Le bortézomib est administré en premier, suivi du rituximab. Le bortézomib est administré deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivi d'une période de repos de 10 jours les jours 12-21. Pour les patients dont la réponse a été documentée pour la première fois au cycle 6, deux cycles VcR-CAP supplémentaires sont recommandés. Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Bortézomib.

Tableau 3: Régime posologique des patients atteints de lymphome à cellules mantlées précédemment non traité

Lignes directrices pour la modification de la dose de bortézomib lorsqu'il est administré en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone

Avant le premier jour de chaque cycle (autre que le cycle 1):

• Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 100 x 10⁹/ L et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être d'au moins 1,5 x 10⁹/L
• L'hémoglobine doit être d'au moins 8 g / dL (au moins 4,96 mmol / L)
• La toxicité non hématologique aurait dû retrouver la 1re année ou la ligne de base

Interrompre le traitement par Bortézomib au début de toute toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3, à l'exclusion de la neuropathie. Pour les ajustements posologiques, voir le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4: Modifications posologiques aux jours 4, 8 et 11 pendant les cycles de battézomib combiné, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et thérapie à la prednisone

Pour plus d'informations sur le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Modifications posologiques et posologiques pour un myélome multiple en rechute et un lymphome à cellules molles en rechute

Bortézomib (1,3 mg / m²/ dose) est administré deux fois par semaine pendant 2 semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivi d'une période de repos de 10 jours (jours 12-21). Pour un traitement prolongé de plus de 8 cycles, le bortézomib peut être administré selon le calendrier standard ou, pour un myélome multiple en rechute, selon un calendrier d'entretien d'une fois par semaine pendant 4 semaines (jours 1, 8, 15 et 22) suivi d'un 13- période de repos de jour (jours 23 à 35). Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Bortézomib.

Les patients atteints de myélome multiple qui ont déjà répondu au traitement par le bortézomib (seul ou en association) et qui ont rechuté au moins 6 mois après leur traitement antérieur par le bortézomib peuvent être instaurés avec le bortézomib à la dernière dose tolérée. Les patients retraités reçoivent du bortézomib deux fois par semaine (jours 1, 4, 8 et 11) toutes les trois semaines pendant un maximum de 8 cycles. Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de Bortézomib. Le bortézomib peut être administré soit en monothérapie, soit en association avec la dexaméthasone.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu au début de toute toxicité non hématologique ou hématologique de grade 3, à l'exclusion de la neuropathie, comme indiqué ci-dessous. Une fois les symptômes de la toxicité résolus, le traitement par Bortézomib peut être relancé à une dose réduite de 25% (1,3 mg / m²/ dose réduite à 1 mg / m²/ dose; 1 mg / m²/ dose réduite à 0,7 mg / m²/ dose).

Pour les directives de modification de dose pour la neuropathie périphérique, voir rubrique 2.7.

Modifications posologiques pour la neuropathie périphérique

Le démarrage du bortézomib par voie sous-cutanée peut être envisagé pour les patients présentant un risque préexistant ou élevé de neuropathie périphérique. Les patients atteints de neuropathie sévère préexistante ne doivent être traités par Bortézomib qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou qui s'aggrave pendant le traitement par Bortézomib peuvent nécessiter une diminution de la dose et / ou un schéma moins dose-intense.

Pour les directives de modification de la dose ou du calendrier pour les patients qui ressentent une douleur neuropathique liée au bortézomib et / ou une neuropathie périphérique, voir le tableau 5.

Tableau 5: Modification de la dose recommandée pour la douleur neuropathique liée au bortézomib et / ou la neuropathie périphérique ou motrice

Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'ajustement de la dose initiale et doivent être traités selon la dose recommandée de Bortézomib. Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent être instaurés sous Bortézomib à une dose réduite de 0,7 mg / m² par injection au cours du premier cycle et une augmentation de dose ultérieure à 1,0 mg / m² ou réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m² peut être considéré sur la base de la tolérance du patient (voir tableau 6).

Tableau 6: Modification recommandée de la dose initiale de bortézomib chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Précautions administratives

La quantité de médicament contenue dans un flacon (3,5 mg) peut dépasser la dose habituelle requise. La prudence est de mise dans le calcul de la dose pour éviter un surdosage.

Lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée, les sites de chaque injection (cuisse ou abdomen) doivent être tournés. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins un pouce d'un ancien site et jamais dans des zones où le site est tendre, meurtri, érythémateux ou induré.

Si des réactions au site d'injection local se produisent après l'administration de Bortézomib par voie sous-cutanée, une solution de Bortézomib moins concentrée (1 mg / ml au lieu de 2,5 mg / ml) peut être administrée par voie sous-cutanée. Alternativement, la voie d'administration intraveineuse doit être envisagée.

Le bortézomib est un antinéoplasique. Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées doivent être envisagées.

Reconstitution / Préparation pour une administration intraveineuse et sous-cutanée

Une bonne technique aseptique doit être utilisée. Reconstituer uniquement avec du chlorure de sodium à 0,9%. Le produit reconstitué doit être une solution limpide et incolore.

Différents volumes de chlorure de sodium à 0,9% sont utilisés pour reconstituer le produit pour les différentes voies d'administration. La concentration reconstituée de bortézomib pour administration sous-cutanée (2,5 mg / ml) est supérieure à la concentration reconstituée de bortézomib pour administration intraveineuse (1 mg / ml). Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente, la prudence est de mise lors du calcul du volume à administrer.

Pour chaque flacon à usage unique de 3,5 mg de bortézomib reconstitué avec le volume suivant de chlorure de sodium à 0,9% sur la base de la voie d'administration (tableau 7):

Tableau 7: Volumes de reconstitution et concentration finale pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée

La dose doit être individualisée pour éviter un surdosage. Après avoir déterminé la surface corporelle du patient (BSA) en mètres carrés, utilisez les équations suivantes pour calculer le volume total (mL) de Bortézomib reconstitué à administrer :

• Administration intraveineuse [concentration de 1 mg / ml]

• Administration sous-cutanée [concentration de 2,5 mg / ml]

Des autocollants qui indiquent la voie d'administration sont fournis avec chaque flacon de Bortézomib. Ces autocollants doivent être placés directement sur la seringue de Bortézomib une fois que Bortézomib est prêt à aider à alerter les praticiens de la bonne voie d'administration du Bortézomib.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si une décoloration ou des particules sont observées, le produit reconstitué ne doit pas être utilisé.

Stabilité: Les flacons non ouverts de Bortezomib sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'ils sont stockés dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Le bortézomib ne contient aucun conservateur antimicrobien. Le bortézomib reconstitué doit être administré dans les 8 heures suivant la préparation. Une fois reconstitué comme indiqué, le bortézomib peut être conservé à 25 ° C (77 ° F). Le matériau reconstitué peut être conservé dans le flacon d'origine et / ou la seringue avant l'administration. Le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures dans une seringue; cependant, le temps de stockage total du matériau reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures lorsqu'il est exposé à un éclairage intérieur normal.

Le bortézomib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité (hors réactions locales) au bortézomib, au bore ou au mannitol. Les réactions ont inclus des réactions anaphylactiques.

Le bortézomib est contre-indiqué pour l'administration intrathécale. Des événements mortels se sont produits avec l'administration intrathécale de Bortézomib.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Neuropathie périphérique

Le traitement par bortézomib provoque une neuropathie périphérique principalement sensorielle; cependant, des cas de neuropathie sensorielle et périphérique motrice sévères ont été rapportés. Les patients présentant des symptômes préexistants (engourdissement, douleur ou sensation de brûlure dans les pieds ou les mains) et / ou des signes de neuropathie périphérique peuvent présenter une aggravation de la neuropathie périphérique (y compris ≥ grade 3) pendant le traitement par Bortézomib. Les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes de la neuropathie, tels qu'une sensation de brûlure, une hyperesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, une gêne, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Dans l'essai de myélome multiple rechuté de phase 3 comparant le bortézomib sous-cutané à intraveineux, l'incidence de la neuropathie périphérique de grade ≥ 2 était de 24% pour les sous-cutanés et de 39% pour les intraveineux. Une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 est survenue chez 6% des patients du groupe de traitement sous-cutané, contre 15% dans le groupe de traitement intraveineux. Le démarrage du bortézomib par voie sous-cutanée peut être envisagé pour les patients présentant un risque préexistant ou élevé de neuropathie périphérique.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou qui s'aggrave pendant le traitement par Bortézomib peuvent nécessiter une diminution de la dose et / ou un schéma moins dose-intense. Dans l'étude Bortézomib versus dexaméthasone phase 3 sur le myélome multiple rechuté, une amélioration ou une résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 48% des patients atteints de neuropathie périphérique ≥ grade 2 après ajustement ou interruption de la dose. Une amélioration ou une résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 73% des patients qui ont arrêté en raison d'une neuropathie de grade 2 ou qui avaient une neuropathie périphérique de grade 3 dans les études de myélome multiple de phase 2. Le résultat à long terme de la neuropathie périphérique n'a pas été étudié dans le lymphome à cellules du manteau.

Hypotension

L'incidence de l'hypotension (NOS posturale, orthostatique et hypotension) était de 8%. Ces événements sont observés tout au long de la thérapie. La prudence est de mise lors du traitement de patients ayant des antécédents de syncope, de patients recevant des médicaments connus pour être associés à une hypotension et de patients déshydratés. La gestion de l'hypotension orthostatique / posturale peut inclure l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, l'hydratation et l'administration de minéralocorticoïdes et / ou sympathomimétiques.

Toxicité cardiaque

Un développement aigu ou une exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive et un nouvel début de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche se sont produits pendant le traitement par Bortézomib, y compris des rapports chez des patients sans facteurs de risque de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiaque ou existante doivent être étroitement surveillés. Dans l'étude du myélome multiple en rechute du bortézomib par rapport à la dexaméthasone, l'incidence de tout trouble cardiaque lié au traitement était de 8% et 5% dans les groupes bortézomib et dexaméthasone, respectivement. L'incidence des effets indésirables évoquant une insuffisance cardiaque (œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique) était ≤ 1% pour chaque réaction individuelle du groupe Bortézomib. Dans le groupe dexaméthasone, l'incidence était ≤ 1% pour l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance cardiaque congestive; aucune réaction d'œdème pulmonaire aigu, d'œdème pulmonaire ou de choc cardiogénique n'a été signalée. Il y a eu des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT dans les études cliniques; aucune causalité n'a été établie.

Toxicité pulmonaire

Un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) et une maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë d'étiologie inconnue telles que pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire sont survenus chez des patients recevant du bortézomib. Certains de ces événements ont été mortels.

Dans un essai clinique, les deux premiers patients ont reçu de la cytarabine à haute dose (2 g / m² par jour) par perfusion continue de daunorubicine et de bortézomib pour une leucémie myéloïde aiguë en rechute est décédée d'ARDS au début du traitement.

Des cas d'hypertension pulmonaire associés à l'administration de bortézomib ont été signalés en l'absence d'insuffisance cardiaque gauche ou d'une maladie pulmonaire importante.

En cas de symptômes cardiopulmonaires nouveaux ou qui s'aggravent, envisagez d'interrompre le bortézomib jusqu'à ce qu'une évaluation diagnostique rapide et complète soit effectuée.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)

Un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES; anciennement appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)) s'est produit chez des patients recevant du bortézomib. PRES est un trouble neurologique rare, réversible qui peut présenter des convulsions, de l'hypertension, des maux de tête, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. L'imagerie cérébrale, de préférence IRM (imagerie par résonance magnétique), est utilisée pour confirmer le diagnostic. Chez les patients développant des PRES, arrêtez le bortézomib. L'innocuité de la réinitialisation du bortézomib chez les patients ayant déjà subi une PRES n'est pas connue.

Toxicité gastro-intestinale

Le traitement par le bortézomib peut provoquer des nausées, de la diarrhée, de la constipation et des vomissements nécessitant parfois l'utilisation de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques. Ileus peut se produire. Un remplacement des fluides et des électrolytes doit être administré pour éviter la déshydratation. Interrompre le bortézomib pour les symptômes graves.

Thrombocytopénie / Neutropénie

Le bortézomib est associé à une thrombocytopénie et une neutropénie qui suivent un schéma cyclique avec des nadirs survenant après la dernière dose de chaque cycle et se rétablissant généralement avant le début du cycle suivant. Le schéma cyclique des diminutions et de la récupération des plaquettes et des neutrophiles reste cohérent dans les études sur le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau, sans signe de thrombocytopénie cumulée ou de neutropénie dans les schémas thérapeutiques étudiés.

Surveiller fréquemment la numération globulaire complète (CBC) pendant le traitement par Bortézomib. Mesurer le nombre de plaquettes avant chaque dose de Bortézomib. Ajuster la dose / le calendrier de thrombocytopénie. Une hémorragie gastro-intestinale et intracérébrale s'est produite pendant une thrombocytopénie en association avec le bortézomib. Soutien aux transfusions et soins de soutien, selon les directives publiées.

Dans l'étude du myélome multiple à agent unique, rechuté, le bortézomib par rapport à la dexaméthasone, le nombre moyen de plaquettes nadir mesuré était d'environ 40% de la valeur initiale. La gravité de la thrombocytopénie liée au nombre de plaquettes de prétraitement est indiquée dans le tableau 8. L'incidence des saignements (≥ grade 3) était de 2% sur le bras Bortézomib et était de <1% dans le bras de la dexaméthasone.

Tableau 8: Gravité de la thrombocytopénie liée au nombre de plaquettes de prétraitement dans l'étude du myélome multiple en rechute du bortézomib par rapport à la dexaméthasone

Dans l'étude combinée du bortézomib avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités auparavant, l'incidence de la thrombocytopénie (≥ grade 4) était de 32% contre 1% pour le rituximab, cyclophosphamide,. L'incidence des saignements (≥ grade 3) était de 1% dans le bras VcR-CAP (3 patients) et était de <1% dans le bras R-CHOP (1 patient).

Des transfusions de plaquettes ont été administrées à 23% des patients du bras VcR-CAP et à 3% des patients du bras RCHOP.

L'incidence de la neutropénie (≥ grade 4) était de 70% dans le bras VcR-CAP et de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence de la neutropénie fébrile (≥ grade 4) était de 5% dans le bras VcR-CAP et de 6% dans le bras R-CHOP. Le support du facteur de croissance myéloïde a été fourni à un taux de 78% dans le bras VcR-CAP et de 61% dans le bras RCHOP.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec un traitement par Bortézomib. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Surveillez attentivement les patients et prenez les précautions appropriées.

Toxicité hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients recevant plusieurs médicaments concomitants et présentant des conditions médicales sous-jacentes graves. Les autres réactions hépatiques rapportées comprennent l'hépatite, l'augmentation des enzymes hépatiques et l'hyperbilirubinémie. Interrompre le traitement par Bortézomib pour évaluer la réversibilité. Les informations de ré-défi sont limitées chez ces patients.

Toxicité embryo-fœtale

Basé sur le mécanisme d'action et les résultats chez les animaux, le bortézomib peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Bortézomib administré aux lapins pendant l'organogenèse à une dose d'environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² sur la base de la surface corporelle a provoqué une perte post-implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants.

Les femelles en potentiel reproducteur doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Bortézomib. Informer les femelles et les mâles en potentiel reproducteur qu'ils doivent utiliser la contraception pendant le traitement par le bortézomib et pendant 2 mois après le traitement. Si le bortézomib est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le bortézomib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le bortézomib.

Le bortézomib a montré une activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le in vitro test d'aberration chromosomique utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois. Le bortézomib n'était pas génotoxique lorsqu'il était testé dans le in vitro test de mutagénicité (test d'Ames) et in vivo test du micronoyau chez la souris.

Aucune étude de fertilité avec le bortézomib n'a été réalisée mais une évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études générales de toxicité. Dans l'étude de toxicité sur 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs chez l'ovaire ont été observés à des doses ≥ 0,3 mg / m² (un quart de la dose clinique recommandée) et des changements dégénératifs dans les testicules sont survenus à 1,2 mg / m².

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, le bortézomib peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études sur l'utilisation du bortézomib chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés à la drogue. Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.

Les résultats indésirables pendant la grossesse se produisent indépendamment de la santé de la mère ou de l'utilisation de médicaments. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données animales

Le bortézomib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité pour le développement non clinique chez le rat et le lapin à la dose la plus élevée testée (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² chez le rat et 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² chez le lapin) lorsqu'il est administré pendant l'organogenèse. Ces doses représentent environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle.

Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique (environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle). Lapins gravides ayant reçu du bortézomib pendant l'organogenèse à une dose de 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²) a subi une perte importante après l'implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants. Les fœtus vivants de ces portées ont également montré une diminution importante du poids fœtal.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de bortézomib ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et parce que le potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités du Bortézomib est inconnu, conseillez aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant le traitement par Bortézomib et pendant 2 mois après le traitement.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, le bortézomib peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Test de grossesse

Vérifiez l'état de grossesse des femelles en potentiel reproducteur avant de commencer le traitement par Bortézomib.

Contraception

Conseiller les patients en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Bortézomib et pendant au moins 2 mois après le traitement.

Infertilité

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, le bortézomib peut avoir un effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Utilisation pédiatrique

L'efficacité du bortézomib chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pré-B en rechute (LAL) n'a pas été établie.

L'activité et l'innocuité du bortézomib en association avec une chimiothérapie de réinduction intensive ont été évaluées chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de tumeurs malignes lymphoïdes (cellule pré-B TOUS 77%, 16% avec T-cell ALL, et 7% de lymphome lymphoblastique à cellules T (LL) qui ont tous rechuté dans les 36 mois suivant le diagnostic initial dans un multicentrique à un seul bras, essai de groupe coopératif non randomisé. Un schéma de chimiothérapie multiagent de réinduction efficace a été administré en 3 blocs. Le bloc 1 comprenait la vincristine, la prednisone, la doxorubicine et la pégaspargase; le bloc 2 comprenait le cyclophosphamide, l'étoposide et le méthotrexate; le bloc 3 comprenait l'arabinoside et l'asparaginase à haute dose. Le bortézomib a été administré à une dose de 1,3 mg / m² en bolus intraveineux aux jours 1, 4, 8 et 11 du bloc 1 et aux jours 1, 4 et 8 du bloc 2. Il y avait 140 patients avec ALL ou LL inscrits et évalués pour la sécurité. L'âge médian était de 10 ans (de 1 à 26 ans), 57% étaient des hommes, 70% étaient blancs, 14% étaient noirs, 4% étaient asiatiques, 2% étaient amérindiens / amérindiens, 1% étaient insulaires du Pacifique.

L'activité a été évaluée dans un sous-ensemble prédéfini des 60 premiers patients évaluables inscrits à l'étude avec la LAL pré-B ≤ 21 ans et rechuté <36 mois après le diagnostic. Le taux de rémission complète (CR) au jour 36 a été comparé à celui d'un ensemble témoin historique de patients qui avaient reçu la même thérapie de base sans Bortézomib. Rien n'indiquait que l'ajout de Bortézomib avait eu un impact sur le taux de CR.

Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé lorsque le bortézomib a été ajouté à un schéma de squelette de chimiothérapie par rapport à un groupe témoin historique dans lequel le schéma de squelette a été administré sans Bortézomib.

La clairance normalisée du bortézomib chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée chez les adultes.

Utilisation gériatrique

Sur les 669 patients inscrits à l'étude sur le myélome multiple en rechute, 245 (37%) avaient 65 ans ou plus: 125 (38%) sur le bras Bortézomib et 120 (36%) sur le bras dexaméthasone. Le délai médian de progression et la durée médiane de réponse pour les patients ≥ 65 étaient plus longs sur le bortézomib par rapport à la dexaméthasone [5,5 moversus 4,3 mo et 8,0 mo contre 4,9 mo, respectivement]. Sur le bras Bortézomib, 40% (n = 46) des patients évaluables âgés de ≥ 65 ans ont présenté une réponse (CR + PR) contre 18% (n = 21) sur le bras dexaméthasone. L'incidence des événements de grade 3 et 4 était de 64%, 78% et 75% pour les patients atteints de bortézomib ≤ 50, 51-64 et ≥ 65 ans, respectivement.

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes recevant du bortézomib; mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Patients atteints de déficience rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas influencée par le degré d'insuffisance rénale. Par conséquent, les ajustements posologiques du bortézomib ne sont pas nécessaires pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que la dialyse peut réduire les concentrations de Bortézomib, le Bortézomib doit être administré après la procédure de dialyse.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'exposition au bortézomib est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine ≥ 1,5 - 3x LSN) et sévère (bilirubine> 3 x LSN). La dose initiale doit être réduite chez ces patients.

Patients atteints de diabète

Au cours des essais cliniques, une hypoglycémie et une hyperglycémie ont été rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant un traitement par Bortézomib peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie et un ajustement de la dose de leur médicament antidiabétique.

Les effets indésirables suivants sont également discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Neuropathie périphérique
• Hypotension
• Toxicité cardiaque
• Toxicité pulmonaire
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)
• Toxicité gastro-intestinale
• Thrombocytopénie / Neutropénie
• Syndrome de lyse tumorale
• Toxicité hépatique

Expérience de sécurité des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Résumé de l'essai clinique chez les patients atteints d'un myélome multiple non traité antérieur

Le tableau 9 décrit les données de sécurité de 340 patients atteints de myélome multiple non traité auparavant qui ont reçu du bortézomib (1,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse en association avec du melphalan (9 mg / m²) et prednisone (60 mg / m²) dans une étude prospective randomisée.

Le profil de sécurité du Bortézomib en association avec le melphalan / prednisone est cohérent avec les profils de sécurité connus du Bortézomib et du melphalan / prednisone.

Tableau 9: Effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 10% dans le bras Bortézomib, Melphalan et Prednisone) avec les grades 3 et ≥ 4 Intensité dans l'étude sur le myélome multiple précédemment non traitée

Relapsus Multiple Myeloma Randomized Study Of Bortézomib Versus Dexamethasone

Les données de sécurité décrites ci-dessous et dans le tableau 10 reflètent l'exposition au bortézomib (n = 331) ou à la dexaméthasone (n = 332) dans une étude sur des patients atteints de myélome multiple en rechute. Le bortézomib a été administré par voie intraveineuse à des doses de 1,3 mg / m² deux fois par semaine pendant 2 semaines sur 3 (cycle de 21 jours). Après huit cycles de 21 jours, les patients ont poursuivi leur traitement pendant trois cycles de 35 jours selon un horaire hebdomadaire. La durée du traitement était jusqu'à 11 cycles (9 mois) avec une durée médiane de 6 cycles (4,1 mois). Pour l'inclusion dans l'essai, les patients doivent avoir eu une maladie mesurable et 1 à 3 thérapies antérieures. Il n'y avait pas de limite d'âge supérieure pour l'entrée. La clairance de la créatinine peut être aussi faible que 20 ml / min et les niveaux de bilirubine aussi élevés que 1,5 fois la limite supérieure de la normale. La fréquence globale des effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmes, et chez les patients <65 et ≥ 65 ans. La plupart des patients étaient de race blanche.

Parmi les 331 patients traités par Bortézomib, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 20%) dans l'ensemble étaient des nausées (52%), de la diarrhée (52%), de la fatigue (39%), des neuropathies périphériques (35%), de la thrombocytopénie (33%), constipation (30%),. L'effet indésirable le plus fréquemment signalé (> 20%) chez les 332 patients du groupe dexaméthasone était la fatigue (25%). Huit pour cent (8%) des patients du bras traité par le bortézomib ont présenté un effet indésirable de grade 4; les réactions les plus courantes ont été la thrombocytopénie (4%) et la neutropénie (2%). Neuf pour cent (9%) des patients traités par la dexaméthasone ont présenté un effet indésirable de grade 4. Tous les effets indésirables individuels de grade 4 liés à la dexaméthasone étaient inférieurs à 1%.

Effets indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans l'étude du myélome multiple en rechute du bortézomib par rapport à la dexaméthasone

Les effets indésirables graves sont définis comme toute réaction entraînant la mort, mettant la vie en danger, nécessitant une hospitalisation ou prolonge une hospitalisation actuelle, entraînant une invalidité importante ou est considérée comme un événement médical important. Au total, 80 (24%) patients du bras de traitement par Bortézomib ont présenté une réaction indésirable grave au cours de l'étude, tout comme 83 (25%) patients traités par la dexaméthasone. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans le bras de traitement par Bortézomib étaient la diarrhée (3%), la déshydratation, l'herpès zoster, la pyrexie, les nausées, les vomissements, la dyspnée et la thrombocytopénie (2% chacun). Dans le groupe de traitement par la dexaméthasone, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la pneumonie (4%), l'hyperglycémie (3%), la pyrexie et les troubles psychotiques (2% chacun).

Au total, 145 patients, dont 84 (25%) des 331 patients du groupe de traitement par Bortézomib et 61 (18%) des 332 patients du groupe de traitement par la dexaméthasone ont été interrompus du traitement en raison d'effets indésirables. Parmi les 331 patients traités par Bortézomib, l'effet indésirable le plus fréquemment signalé conduisant à l'arrêt était la neuropathie périphérique (8%). Parmi les 332 patients du groupe dexaméthasone, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés conduisant à l'arrêt du traitement étaient le trouble psychotique et l'hyperglycémie (2% chacun).

Quatre décès ont été considérés comme liés au bortézomib dans cette étude de myélome multiple en rechute: 1 cas chacun de choc cardiogénique, d'insuffisance respiratoire, d'insuffisance cardiaque congestive et d'arrêt cardiaque. Quatre décès ont été considérés comme liés à la dexaméthasone: 2 cas de septicémie, 1 cas de méningite bactérienne et 1 cas de mort subite à la maison.

Effets indésirables les plus fréquemment signalés dans l'étude du myélome multiple en rechute du bortézomib par rapport à la dexaméthasone

Les effets indésirables les plus courants de l'étude du myélome multiple en rechute sont présentés dans le tableau 10. Tous les effets indésirables avec une incidence ≥ 10% dans le bras Bortézomib sont inclus.

Tableau 10: Effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 10% dans le bras Bortézomib), avec une intensité de grade 3 et 4 dans l'étude du myélome multiple en rechute du bortézomib par rapport à la dexaméthasone (N = 663)

Expérience en matière de sécurité de l'étude d'extension en ouvert de la phase 2 dans le myélome multiple en rechute

Dans l'étude d'extension de phase 2 de 63 patients, aucune nouvelle toxicité cumulative ou nouvelle à long terme n'a été observée avec un traitement prolongé au bortézomib. Ces patients ont été traités pendant un total de 5,3 à 23 mois, temps compris sur le bortézomib dans l'étude précédente sur le bortézomib.

Expérience en matière de sécurité de l'étude ouverte de phase 3 sur le bortézomib sous-cutané contre intraveineux dans le myélome multiple en rechute

L'innocuité et l'efficacité du bortézomib administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude de phase 3 à la dose recommandée de 1,3 mg / m² Il s'agissait d'une étude comparative randomisée du bortézomib sous-cutané versus intraveineux chez 222 patients atteints de myélome multiple en rechute. Les données de sécurité décrites ci-dessous et dans le tableau 11 reflètent l'exposition au bortézomib sous-cutané (n = 147) ou au bortézomib intraveineux (n = 74).

Tableau 11: Effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 10%), avec une intensité de grade 3 et ≥ 4 dans l'étude du myélome multiple en rechute (N = 221) du bortézomib sous-cutané versus intraveineux

En général, les données de sécurité étaient similaires pour les groupes de traitement sous-cutané et intraveineux. Des différences ont été observées dans les taux de certains effets indésirables de grade ≥ 3. Des différences ≥ 5% ont été signalées dans la névralgie (3% sous-cutanée contre 9% intraveineuse), les neuropathies périphériques (6% sous-cutanée contre 15% intraveineuse), la neutropénie (13% sous-cutanée contre 18% intraveineuse) et la thrombocytopénie (8% sous-cutanée contre 16% intraveineuse).

Une réaction locale a été rapportée chez 6% des patients du groupe sous-cutané, principalement des rougeurs. Seuls 2 (1%) patients ont été signalés comme ayant des réactions sévères, 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur. Les réactions locales ont entraîné une réduction de la concentration d'injection chez un patient et l'arrêt du médicament chez un patient. Les réactions locales se sont résolues en 6 jours.

Des réductions de dose sont survenues en raison d'effets indésirables chez 31% des patients du groupe de traitement sous-cutané, contre 43% des patients traités par voie intraveineuse. Les effets indésirables les plus courants conduisant à une réduction de dose comprenaient une neuropathie sensorielle périphérique (17% dans le groupe de traitement sous-cutané contre 31% dans le groupe de traitement intraveineux); et névralgie (11% dans le groupe de traitement sous-cutané contre 19% dans le groupe de traitement intraveineux).

Effets indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans l'étude du myélome multiple en rechute du bortézomib sous-cutané par rapport à l'intrave

L'incidence des effets indésirables graves était similaire pour le groupe de traitement sous-cutané (20%) et le groupe de traitement intraveineux (19%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans le bras de traitement sous-cutané étaient la pneumonie et la pyrexie (2% chacune). Dans le groupe de traitement intraveineux, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la pneumonie, la diarrhée et la neuropathie sensorielle périphérique (3% chacun).

Dans le groupe de traitement sous-cutané, 27 patients (18%) ont arrêté le traitement à l'étude en raison d'un effet indésirable contre 17 patients (23%) dans le groupe de traitement intraveineux. Parmi les 147 patients traités par voie sous-cutanée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés conduisant à l'arrêt ont été la neuropathie sensorielle périphérique (5%) et la névralgie (5%). Parmi les 74 patients du groupe de traitement intraveineux, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés conduisant à l'arrêt du traitement étaient la neuropathie sensorielle périphérique (9%) et la névralgie (9%).

Deux patients (1%) du groupe de traitement sous-cutané et 1 (1%) patient du groupe de traitement intraveineux sont décédés des suites d'un effet indésirable pendant le traitement. Dans le groupe sous-cutané, les causes de décès étaient un cas de pneumonie et un cas de mort subite. Dans le groupe intraveineux, la cause du décès était une insuffisance coronarienne.

Expérience de sécurité de l'essai clinique chez les patients atteints de lymphome à cellules mantlées non traité auparavant

Le tableau 12 décrit les données de sécurité de 240 patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité auparavant qui ont reçu du bortézomib (1,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse en association avec le rituximab (375 mg / m²), cyclophosphamide (750 mg / m²), doxorubicine (50 mg / m²) et prednisone (100 mg / m²) (VcR-CAP) dans une étude prospective randomisée.

Des infections ont été signalées chez 31% des patients du bras VcR-CAP et 23% des patients du bras comparateur (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]), y compris le terme préféré prédominant de pneumonie (VcR-CAP 8% contre R-CHOP 5%).

Tableau 12: Effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 5%) avec les grades 3 et ≥ 4 Intensité dans l'étude sur le lymphome à cellules mantlées précédemment non traitée

n (%)

n (%)

L'incidence de la réactivation de l'herpès zoster était de 4,6% dans le bras VcR-CAP et de 0,8% dans le bras R-CHOP. La prophylaxie antivirale a été mandatée par la modification du protocole.

Les incidences des saignements de grade ≥ 3 étaient similaires entre les 2 bras (3 patients dans le bras VcR-CAP et 1 patient dans le bras R-CHOP). Tous les événements hémorragiques de grade ≥ 3 ont disparu sans séquelles dans le bras VcR-CAP.

Des effets indésirables conduisant à l'arrêt sont survenus chez 8% des patients du groupe VcR-CAP et 6% des patients du groupe R-CHOP. Dans le groupe VcR-CAP, l'effet indésirable le plus fréquemment signalé conduisant à l'arrêt était la neuropathie sensorielle périphérique (1%; 3 patients). L'effet indésirable le plus fréquemment signalé conduisant à l'arrêt du groupe R-CHOP était la neutropénie fébrile (<1%; 2 patients).

Résumé intégré de la sécurité (myélome multiple en rechute et lymphome à cellules molles en rechute)

Données de sécurité issues des études de phase 2 et 3 sur le bortézomib monocentrique 1,3 mg / m²/ dose deux fois par semaine pendant 2 semaines suivie d'une période de repos de 10 jours chez 1163 patients atteints de myélome multiple précédemment traité (N = 1008) et de lymphome à cellules du manteau précédemment traité (N = 155) ont été intégrés et tabulés. Cette analyse n'inclut pas les données de l'étude ouverte de phase 3 sur le bortézomib sous-cutané versus intraveineux dans le myélome multiple en rechute. Dans les études intégrées, le profil d'innocuité du bortézomib était similaire chez les patients atteints de myélome multiple et de lymphome à cellules du manteau.

Dans l'analyse intégrée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 20%) étaient les nausées (49%), la diarrhée (46%), les affections asthéniques, y compris la fatigue (41%) et la faiblesse (11%), les neuropathies périphériques (38%), thrombocytopénie (32%), vomissements (2%). Onze pour cent (11%) des patients ont connu au moins 1 épisode de toxicité ≥ grade 4, le plus souvent une thrombocytopénie (4%) et une neutropénie (2%).

Dans les essais cliniques de myélome multiple rechuté de phase 2 sur le bortézomib administré par voie intraveineuse, une irritation cutanée locale a été rapportée chez 5% des patients, mais l'extravasation du bortézomib n'a pas été associée à des lésions tissulaires.

Effets indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans le résumé intégré de la sécurité

Au total, 26% des patients ont présenté un effet indésirable grave au cours des études. L'annonce grave la plus fréquemment signalée

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage de Bortézomib. Chez l'homme, des résultats mortels après l'administration de plus du double de la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés, qui ont été associés à l'apparition aiguë d'une hypotension symptomatique (5.2) et d'une thrombocytopénie (5.7). En cas de surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des soins de soutien appropriés doivent être prodigués.

Des études chez le singe et le chien ont montré que les doses de bortézomib intraveineux aussi faibles que 2 fois la dose clinique recommandée en mg / m² la base était associée à des augmentations de la fréquence cardiaque, à des diminutions de contractilité, d'hypotension et de décès. Dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée à des doses entraînant la mort. Chez le singe, des doses de 3,0 mg / m² et plus (environ le double de la dose clinique recommandée) a entraîné une hypotension commençant à 1 heure après l'administration, avec une progression vers le décès dans les 12 à 14 heures suivant l'administration du médicament.

Après administration deux fois par semaine de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² des doses de bortézomib (n = 12 pour chaque niveau de dose), l'inhibition maximale de l'activité protéasomique 20S (par rapport à la ligne de base) dans le sang total a été observée 5 minutes après l'administration du médicament. Une inhibition maximale comparable de l'activité du protéasome 20S a été observée entre 1 et 1,3 mg / m² doses. L'inhibition maximale variait de 70% à 84% et de 73% à 83% pour le 1 mg / m² et 1,3 mg / m² schémas posologiques, respectivement.

Après administration intraveineuse de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² doses à 24 patients atteints de myélome multiple (n = 12, par dose de dose), les concentrations plasmatiques maximales moyennes de bortézomib (Cmax) après la première dose (jour 1) étaient respectivement de 57 et 112 ng / ml. Aux doses suivantes, lorsqu'elles sont administrées deux fois par semaine, les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées variaient de 67 à 106 ng / ml pour le 1 mg / m² dose et 89 à 120 ng / ml pour 1,3 mg / m² dose. La demi-vie d'élimination moyenne du bortézomib lors de doses multiples variait de 40 à 193 heures après le 1 mg / m² dose et 76 à 108 heures après 1,3 mg / m² dose. Les autorisations corporelles totales moyennes étaient de 102 et 112 L / h après la première dose pour des doses de 1 mg / m² et 1,3 mg / m², respectivement, et variait de 15 à 32 L / h après les doses suivantes pour des doses de 1 et 1,3 mg / m², respectivement.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée de 1,3 mg / m² dose aux patients (n = 14 pour les intraveineuses, n = 17 pour les sous-cutanés) atteints de myélome multiple, l'exposition systémique totale après administration de doses répétées (AUClast) était équivalente pour l'administration sous-cutanée et intraveineuse. La Cmax après administration sous-cutanée (20,4 ng / ml) était inférieure à celle intraveineuse (223 ng / mL). Le rapport moyen géométrique AUClast était de 0,99 et les intervalles de confiance à 90% étaient de 80,18% à 122,80%.

Distribution

Le volume de distribution moyen du bortézomib variait d'environ 498 à 1884 L / m² après administration d'une dose unique ou répétée de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² aux patients atteints de myélome multiple. Cela suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques. La liaison du bortézomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 83% sur la plage de concentration de 100 à 1000 ng / ml

Métabolisme

In vitro des études avec des microsomes hépatiques humains et des isozymes du cytochrome P450 exprimés par l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est principalement métabolisé par oxydation via les enzymes 3A4, 2C19 et 1A2 du cytochrome P450. Le métabolisme du bortézomib par les enzymes CYP 2D6 et 2C9 est mineur. La principale voie métabolique est la déboronation pour former 2 métabolites déboronés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites du bortézomib déboroné sont inactifs en tant qu'inhibiteurs du protéasome 26S. Les données plasmatiques regroupées de 8 patients à 10 min et 30 min après l'administration indiquent que les taux plasmatiques de métabolites sont faibles par rapport au médicament parent.

Élimination

Les voies d'élimination du bortézomib n'ont pas été caractérisées chez l'homme.

Âge

Analyses des données après la première dose du cycle 1 (jour 1) chez 39 patients atteints de myélome multiple ayant reçu des doses intraveineuses de 1 mg / m²et 1,3 mg / m² a montré que l'ASC et la Cmax normalisées en fonction de la dose ont tendance à être moindres chez les patients plus jeunes. Les patients de moins de 65 ans (n = 26) avaient une ASC et une Cmax normalisées en fonction de la dose moyenne d'environ 25% inférieures à celles de ≥ 65 ans (n = 13).

Sexe

Les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax normalisées en fonction de la dose étaient comparables entre les patients masculins (n = 22) et féminins (n = 17) après la première dose du cycle 1 pour les 1 et 1,3 mg / m² doses.

Course

L'effet de la race sur l'exposition au bortézomib n'a pas pu être évalué car la plupart des patients étaient de race blanche.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique (voir tableau 6 pour la définition de l'insuffisance hépatique) sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué chez 60 patients atteints de cancer à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg / m² Par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié l'ASC du bortézomib normalisé en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes d'ASC normalisées en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale qui ont été classés en fonction de leurs valeurs de clairance de la créatinine (CrCl) dans les groupes suivants: Normal (CrCl ≥60 ml / min / 1,73 m², N = 12), doux (CrCl = 40-59 ml / min / 1,73 m², N = 10), modéré (CrCl = 20-39 ml / min / 1,73 m², N = 9) et sévère (CrCl <20 ml / min / 1,73 m², N = 3). Un groupe de patients dialysés qui ont été dosés après la dialyse a également été inclus dans l'étude (N = 8). Les patients ont reçu des doses intraveineuses de 0,7 à 1,3 mg / m² de bortézomib deux fois par semaine. L'exposition au bortézomib (ASC et Cmax normalisées en fonction de la dose) était comparable dans tous les groupes.

Pédiatrique

Voir Utilisation dans des populations spécifiques.

Cytochrome P450

Le bortézomib est un mauvais inhibiteur du microsome du foie humain cytochrome P450 1A2, 2C9, 2D6 et 3A4, avec IC₅₀ valeurs> 30μM (> 11,5 μg / mL). Le bortézomib peut inhiber l'activité du 2C19 (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / ml) et augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats pour cette enzyme. Le bortézomib n'a pas induit les activités des cytochromes P450 3A4 et 1A2 dans les hépatocytes humains cultivés primaires.