Амилан-ФС

Амилан-ФС

Le bortézomib

Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour administration intraveineuse

Le Myélome Multiple

Амилан-ФС^® (bortézomib) est indiqué pour le traitement des patients atteints de myélome multiple.

Lymphome À Cellules Du Manteau

Смилан-мс est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau.

Directives Posologiques Importantes

Кмилан-мс est destiné à la voie intraveineuse ou sous-cutanée seulement. Смилан-мс ne doit pas être administré par une autre voie.

Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente, il convient de faire preuve de prudence lors du calcul du volume à administrer.

La dose initiale recommandée de кмилан-мс Est de 1,3 mg / m². Кмилан-мс peut être administré par voie intraveineuse à une concentration de 1 mg/mL, ou par voie sous-cutanée à une concentration de 2,5 mg/mL.

Un retraitement peut être envisagé pour les patients atteints de myélome multiple qui avaient déjà répondu au traitement par смилан-мс et qui ont rechuté au moins 6 mois après avoir terminé le traitement précédent. Le traitement peut être commencé à la dernière dose tolérée.

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, кмилан-мс est administré en bolus de 3 à 5 secondes par voie intraveineuse.

Dosage Dans Le Myélome Multiple Non Traité Auparavant

Кмилан-мс est administré en association avec le melphalan oral et la prednisone orale pendant neuf cycles de traitement de 6 semaines, comme indiqué dans le tableau 1. Dans les Cycles 1-4, кмилан-мс est administré deux fois par semaine (jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32). Dans les Cycles 5-9, кмилан-мс est administré une fois par semaine (jours 1, 8, 22 et 29). Il devrait s'écouler au moins 72 heures entre les doses consécutives D'пмилан-мс.

Tableau 1: schéma posologique pour les Patients atteints de myélome Multiple non traité auparavant

Recommandations relatives à la modification de la posologie de кмилан-мс En association avec le Melphalan et la Prednisone

Avant le début de tout cycle de traitement par пмилан-мс En association avec le melphalan et la prednisone:

• La numération plaquettaire doit être d'au moins 70 x 10⁹/L et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être d'au moins 1,0 x 10⁹/ L
• Les toxines non hématologiques devraient avoir été résolues au Grade 1 ou à l'inclusion

Tableau 2: Modifications de la Dose au cours des Cycles de traitement en association avec le melphalan et la Prednisone toxicité modification ou retard de la Dose

Pour plus d'informations concernant le melphalan et la prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Des directives de modification de Dose pour la neuropathie périphérique sont fournies.

Dosage Dans Le Lymphome À Cellules Du Manteau Non Traité Auparavant

Амилан-ФС (1,3 mg/m²) est administré par voie intraveineuse en association avec le rituximab intraveineux, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone orale (VCR-CAP) pendant six cycles de traitement de 3 semaines, comme indiqué dans le tableau 3. Смилан-мс est administré en premier, suivi du rituximab. Кмилан-мс est administré deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11), suivies d'une période de repos de 10 jours les jours 12-21. Pour les patients dont la réponse a été documentée pour la première fois au cycle 6, deux cycles VcR-CAP supplémentaires sont recommandés. Il devrait s'écouler au moins 72 heures entre les doses consécutives D'пмилан-мс.

Tableau 3: schéma posologique pour les Patients atteints D'un lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

Recommandations relatives à la modification de la posologie de пмилан-мс Lorsqu'il est administré en association avec le Rituximab, le Cyclophosphamide, la doxorubicine et la Prednisone

Avant le premier jour de chaque cycle (autre que le Cycle 1):

• La numération plaquettaire doit être d'au moins 100 x 10⁹/ L et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être d'au moins 1,5 x 10⁹/ L
• L'hémoglobine doit être d'au moins 8 g / dL (au moins 4,96 mmol / l)
• La toxicité non hématologique devrait avoir été rétablie au Grade 1 ou à l'inclusion

Interrompre le traitement en cas de toxicité hématologique ou non hématologique de Grade 3, à l'exclusion de la neuropathie. Pour les ajustements posologiques, voir le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4: modifications de la Dose aux jours 4, 8 et 11 au cours des Cycles de traitement en association avec le Rituximab, le Cyclophosphamide, la doxorubicine et la Prednisone

Pour plus d'informations concernant le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Modifications Posologiques Et Posologiques Pour Le Myélome Multiple En Rechute Et Le Lymphome À Cellules Mantelliques En Rechute

Амилан-ФС (1,3 mg/m²/ dose) est administré deux fois par semaine pendant 2 semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivies d'une période de repos de 10 jours (jours 12-21). Pour un traitement prolongé de plus de 8 cycles, ммилан-мс peut être administré selon le calendrier standard ou, pour le myélome multiple en rechute, selon un programme d'entretien d'une fois par semaine pendant 4 semaines (jours 1, 8, 15 et 22) suivi d'une période de repos de 13 jours (jours 23 à 35). Il devrait s'écouler au moins 72 heures entre les doses consécutives D'пмилан-мс.

Les Patients atteints de myélome multiple qui ont déjà répondu au traitement par пмилан-мс (seul ou en association) et qui ont rechuté au moins 6 mois après leur traitement précédent peuvent commencer leur traitement par пмилан-мс à la dernière dose tolérée. Les patients en retraite sont administrés кмилан-мс deux fois par semaine (jours 1, 4, 8 et 11) Toutes les trois semaines pour un maximum de 8 cycles. Il devrait s'écouler au moins 72 heures entre les doses consécutives D'пмилан-мс. Кмилан-мс peut être administré soit en un seul agent, soit en association avec la dexaméthasone.

Le traitement doit être interrompu au début de toute toxicité hématologique non hématologique de Grade 3 ou de Grade 4, à l'exclusion de la neuropathie, comme indiqué ci-dessous. Une fois que les symptômes de la toxicité ont disparu, le traitement peut être rétabli à une dose réduite de 25% (1,3 mg / m²/ dose réduite à 1 mg / m²/dose 1 mg/m²/ dose réduite à 0,7 mg / m²/dose).

Pour les recommandations concernant les modifications posologiques de la neuropathie périphérique, voir rubrique 2.7.

Modifications De Dose Pour La Neuropathie Périphérique

Un traitement par voie sous-cutanée peut être envisagé chez les patients présentant un risque de neuropathie périphérique préexistant ou élevé. Les Patients présentant une neuropathie sévère préexistante ne doivent être traités par пмилан-мс qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Les Patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée au cours du traitement peuvent nécessiter une diminution de la dose et/ou un calendrier moins intense en dose.

Pour les directives de modification de la posologie ou du calendrier pour les patients présentant une douleur neuropathique liée à La пмилан-мс et / ou une neuropathie périphérique, voir le tableau 5.

Tableau 5: Modification posologique recommandée pour la douleur neuropathique associée et / ou la neuropathie périphérique sensorielle ou motrice

Posologie Chez Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Les Patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'ajustement posologique initial et doivent être traités selon la dose recommandée. Les Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer leur traitement par пмилан-мс à une dose réduite de 0,7 mg / m² par injection pendant le premier cycle, et une augmentation de dose subséquente à 1,0 mg / m² ou une réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m² peut être envisagé en fonction de la tolérance du patient (Voir Tableau 6).

Tableau 6: Modification posologique initiale recommandée Pour пмилан-мс chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Précautions D'Administration

La quantité de médicament contenue dans un flacon (3,5 mg) peut dépasser la dose habituelle requise. La prudence doit être de mise dans le calcul de la dose pour prévenir un surdosage.

Lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée, les sites de chaque injection (cuisse ou abdomen) doivent être tournés. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins un pouce d'un ancien site et jamais dans les zones où le site est tendre, meurtri, érythémateux ou induré.

Si des réactions locales au site d 'injection surviennent après l' administration par voie sous-cutanée, une solution moins concentrée (1 mg/mL au lieu de 2,5 mg/mL) peut être administrée par voie sous-cutanée. Alternativement, la voie intraveineuse d'administration devrait être envisagée.

Смилан-мс est un antinéoplasique. Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées doivent être envisagées.

Reconstitution / Préparation Pour Administration Intraveineuse Et Sous-Cutanée

Une technique aseptique appropriée doit être utilisée. Reconstituer uniquement avec 0,9% de chlorure de sodium. Le produit reconstitué doit être une solution claire et incolore.

Différents volumes de chlorure de sodium à 0,9% sont utilisés pour reconstituer le produit pour les différentes voies d'administration. La concentration reconstituée de bortézomib pour administration sous-cutanée (2,5 mg / mL) est supérieure à la concentration reconstituée de bortézomib pour administration intraveineuse (1 mg/mL). Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente, il convient de faire preuve de prudence lors du calcul du volume à administrer.

Pour chaque flacon à usage unique de 3,5 mg de bortézomib, reconstituer avec le volume suivant de chlorure de sodium à 0,9% selon la voie d'administration (Tableau 7):

Tableau 7: Volumes de Reconstitution et Concentration finale pour Administration intraveineuse et sous-cutanée

La Dose doit être individualisée pour éviter un surdosage. Après avoir déterminé la surface corporelle du patient (BSA) en mètres carrés, utiliser les équations suivantes pour calculer le volume total (mL) de reconstitué ммилан-мс à administrer:

• Administration intraveineuse [1 mg/mL de concentration]

• Administration sous-cutanée [concentration de 2,5 mg / mL]

Des autocollants indiquant la voie d'administration sont fournis avec chaque flacon. Ces autocollants doivent être placés directement sur la seringue de смилан-мс Une fois que смилан-мс Est prêt à aider à alerter les praticiens de la bonne voie d'administration de смилан-мс.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant leur administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Si une décoloration ou des particules sont observées, le produit reconstitué ne doit pas être utilisé.

Stabilité: Les flacons non ouverts de кмилан-мс sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'ils sont stockés dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Пмилан-мс ne contient pas de conservateur antimicrobien. Reconstitué смилан-мс doit être administré dans les 8 heures suivant la préparation. Lorsqu & apos; il est reconstitué selon les directives, l & apos; кмилан-мс peut être conservé à 25°C (77°F). Le matériau reconstitué peut être conservé dans le flacon d'origine et/ou la seringue avant administration. Le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures dans une seringue, cependant, la durée totale de stockage du matériau reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures lorsqu'il est exposé à un éclairage intérieur normal.

Кмилан-мс Est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité (à l'exclusion des réactions locales) au bortézomib, au bore ou au mannitol. Les réactions ont inclus des réactions anaphylactiques.

Кмилан-мс Est contre-indiqué pour l'administration intrathécale. Des événements fatals se sont produits avec l'administration intrathécale D'пмилан-мс.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

neuropathie

Смилан-мс le traitement provoque une neuropathie périphérique à prédominance sensorielle, mais des cas de neuropathie périphérique sensorielle et motrice sévère ont été rapportés. Les Patients présentant des symptômes préexistants (engourdissement, douleur ou sensation de brûlure dans les pieds ou les mains) et / ou des signes de neuropathie périphérique peuvent présenter une aggravation de la neuropathie périphérique (y compris ≥ Grade 3) pendant le traitement par пмилан-мс. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes de neuropathie, tels qu'une sensation de brûlure, une hyperesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, une gêne, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Dans l'étude de phase 3 sur le myélome multiple en rechute comparant пмилан-мс sous-cutanée versus intraveineuse, l'incidence de la neuropathie périphérique de Grade ≥ 2 était de 24% pour la sous-cutanée et de 39% pour la intraveineuse. Une neuropathie périphérique de Grade ≥ 3 est survenue chez 6% des patients du groupe sous-cutané, contre 15% dans le groupe intraveineux. Un traitement par voie sous-cutanée peut être envisagé chez les patients présentant un risque de neuropathie périphérique préexistant ou élevé

Les Patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou qui s'aggrave au cours du traitement peuvent nécessiter une diminution de la dose et/ou un calendrier moins intense. Dans L'étude de phase 3 sur le myélome multiple en rechute, une amélioration ou une résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 48% des patients atteints de neuropathie périphérique ≥ Grade 2 Après ajustement ou interruption de la dose. Une amélioration ou une résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 73% des patients ayant arrêté leur traitement en raison d'une neuropathie de Grade 2 ou ayant présenté une neuropathie périphérique ≥ de Grade 3 dans les études de phase 2 sur le myélome multiple. Le résultat à long terme de la neuropathie périphérique n'a pas été étudié dans le lymphome à cellules du manteau

Hypotension

L'incidence de l'hypotension (NOS posturale, orthostatique et hypotension) était de 8%. Ces événements sont observés tout au long du traitement. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients ayant des antécédents de syncope, des patients recevant des médicaments connus pour être associés à une hypotension et des patients déshydratés. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, l'hydratation et l'administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques.

Toxicité Cardiaque

Le développement aigu ou l'exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive et la nouvelle apparition de la fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée ont eu lieu pendant le traitement D'пмилан-мс, y compris des rapports chez des patients sans facteurs de risque de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Les Patients présentant des facteurs de risque ou une maladie cardiaque existante doivent être étroitement surveillés. Dans l'étude sur le myélome multiple en rechute de la dexaméthasone, L'incidence de tout trouble cardiaque lié au traitement était respectivement de 8% et de 5% dans les groupes de la dexaméthasone et de la dexaméthasone. L'incidence des effets indésirables suggérant une insuffisance cardiaque (œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique) était ≤ 1% pour chaque réaction individuelle dans le groupe кмилан-мс. Dans le groupe dexaméthasone, l'incidence était ≤ 1% pour l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance cardiaque congestive, aucune réaction d'œdème pulmonaire aigu, d'œdème pulmonaire ou de choc cardiogénique n'a été rapportée. Il y a eu des cas isolés d'allongement de L'intervalle QT dans les études cliniques, la causalité n'a pas été établie

La Toxicité Pulmonaire

Le Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë d'étiologie inconnue telle que la pneumonite, la pneumonie interstitielle, l'infiltration pulmonaire sont survenus chez les patients recevant пмилан-мс. Certains de ces événements ont été mortels.

Dans un essai clinique, les deux premiers patients ont reçu une dose élevée de cytarabine (2 g / m² par jour) par perfusion continue avec daunorubicine Et пмилан-мс pour la leucémie myéloïde aiguë rechutée est mort D'ARDS tôt au cours du traitement.

Des cas d & apos; hypertension pulmonaire ont été signalés en l & apos; absence d & apos; insuffisance cardiaque gauche ou de maladie pulmonaire importante.

En cas de nouveaux symptômes cardiopulmonaires ou d'aggravation de ceux-ci, envisager d'interrompre le traitement Jusqu'à ce qu'une évaluation diagnostique rapide et complète soit effectuée.

Syndrome D'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)

Le Syndrome D'encéphalopathie réversible postérieure (PRES, anciennement appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)) s'est produit chez des patients recevant пмилан-мс. PRES est un trouble neurologique rare et réversible qui peut se manifester par des convulsions, de l'hypertension, des maux de tête, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. L'imagerie cérébrale, de préférence L'IRM (imagerie par résonance magnétique), est utilisée pour confirmer le diagnostic. Dans les patients développant PRES, discontinuer пмилан-мс. On ne connaît pas l'innocuité de la reprise du traitement chez les patients ayant déjà subi une spre.

Toxicité Gastro-Intestinale

Смилан-мс le traitement peut provoquer des nausées, de la diarrhée, de la constipation et des vomissements, nécessitant parfois l'utilisation de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques. Occlusion intestinale peut se produire. Le remplacement des liquides et des électrolytes doit être administré pour prévenir la déshydratation. Interruption кмилан-мс pour les symptômes graves.

Thrombocytopénie / Neutropénie

Смилан-мс est associée à une thrombocytopénie et à une neutropénie qui suivent un schéma cyclique, les nadirs se produisant après la dernière dose de chaque cycle et se rétablissant généralement avant le début du cycle suivant. Le schéma cyclique de la diminution et de la récupération des plaquettes et des neutrophiles reste constant dans les études sur le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau, sans preuve de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulative dans les schémas thérapeutiques étudiés.

Surveiller fréquemment la numération globulaire complète (CBC) pendant le traitement par пмилан-мс. Mesurer la numération plaquettaire avant chaque dose de кмилан-мс. Ajuster la dose / le calendrier pour la thrombocytopénie. Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales se sont produites au cours d'une thrombocytopénie en association avec пмилан-мс. Soutien avec transfusions et soins de soutien, selon les lignes directrices publiées.

Dans l'étude sur le myélome multiple en rechute Monotransposant la dexaméthasone, la numération plaquettaire moyenne mesurée par le nadir était d'environ 40% de la valeur initiale. La gravité de la thrombocytopénie liée à la numération plaquettaire du prétraitement est indiquée dans le tableau 8. L'incidence des saignements (≥ Grade 3) était de 2% sur le bras кмилан-мс et de < 1% sur le bras dexaméthasone.

Tableau 8: gravité de la thrombocytopénie liée au prétraitement numération plaquettaire dans L'étude sur le myélome multiple en rechute D'милан-мс versus dexaméthasone

Dans l'étude d'association D'пмилан-мс avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VCR-CAP) chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité auparavant, l'incidence de thrombocytopénie (≥ Grade 4) était de 32% contre 1% pour le bras rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP), comme indiqué dans le tableau 12. L'incidence des événements hémorragiques (≥ Grade 3) était de 1% dans le bras VcR-CAP (3 patients) et de < 1% dans le bras R-CHOP (1 patient).

Des transfusions plaquettaires ont été administrées à 23% des patients dans le bras VcR-CAP et à 3% des patients dans le bras RCHOP.

L'incidence de neutropénie (≥ Grade 4) était de 70% dans le bras VCR-CAP et de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence de neutropénie fébrile (≥ Grade 4) était de 5% dans le bras VCR-CAP et de 6% dans le bras R-CHOP. Le soutien du facteur de croissance myéloïde a été fourni à un taux de 78% dans le bras VCR-CAP et de 61% dans le bras RCHOP.

Syndrome De Lyse Tumorale

Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le traitement D'пмилан-мс. Les Patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Surveiller de près les patients et prendre les précautions appropriées.

La Toxicité Hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients recevant plusieurs médicaments concomitants et présentant des conditions médicales sous-jacentes graves. Les autres réactions hépatiques rapportées comprennent l'hépatite, l'augmentation des enzymes hépatiques et l'hyperbilirubinémie. Interrompre la thérapie pour évaluer la réversibilité. Il y a peu d'informations sur la remise en question chez ces patients.

Toxicité Embryo-Fœtale

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, пмилан-мс peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Bortézomib administré aux lapins au cours de l'organogenèse à une dose d'environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle a causé une perte post-implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants.

Les femelles ayant un potentiel reproducteur doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par кмилан-мс. Aviser les femmes et les hommes du potentiel reproducteur qu'ils doivent utiliser la contraception pendant le traitement par кмилан-мс Et pendant les 2 mois suivant le traitement. En cas d ' utilisation du médicament pendant la grossesse ou de grossesse pendant le traitement, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le bortézomib.

Le bortézomib a montré une activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le in vitro test d'aberration chromosomique à l'aide de cellules ovariennes de hamster Chinois. Le bortézomib n'était pas génotoxique lors des essais dans le in vitro essai de mutagénicité (essai D'Ames) et in vivo test du micronoyau chez la souris.

Les études de fertilité avec le bortézomib n'ont pas été réalisées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de toxicité de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs dans l'ovaire ont été observés à des doses ≥ 0,3 mg / m² (un quart de la dose clinique recommandée), et des changements dégénératifs dans les testicules se sont produits à 1,2 mg / m².

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé Des Risques

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses résultats chez les animaux, пмилан-мс peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études avec L'utilisation de пмилан-мс chez les femmes enceintes pour informer les risques associés au médicament. Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.

Les effets indésirables pendant la grossesse se produisent indépendamment de la santé de la mère ou de l'utilisation de médicaments. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Le bortézomib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité non cliniques sur le développement chez le rat et le lapin à la dose la plus élevée testée (0,075 mg / kg, 0,5 mg / m² chez le rat et 0,05 mg/ kg, 0,6 mg / m² chez le lapin) lorsqu'il est administré pendant l'organogenèse. Ces doses sont environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle.

Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique (environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basé sur la surface corporelle). Lapines gravides recevant du bortézomib au cours de l'organogenèse à une dose de 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²) ont subi une perte post-implantation significative et une diminution du nombre de fœtus vivants. Les fœtus vivants de ces portées ont également montré une diminution significative du poids fœtal.

Lactation

Résumé Des Risques

Il n'existe aucune donnée sur la présence de bortézomib ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que le risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités à partir de кмилан-мс est inconnu, conseillez aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant le traitement par пмилан-мс et pendant 2 mois après le traitement.

Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses résultats chez les animaux, пмилан-мс peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Les Tests De Grossesse

Vérifier l'état de grossesse des femelles ayant un potentiel reproducteur avant D'initier le traitement.

Contraception

Conseillez aux patients ayant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par кмилан-мс Et pendant au moins 2 mois après le traitement.

Infertilité

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, пмилан-мс peut avoir un effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Utilisation Pédiatrique

L'efficacité de ммилан-мс chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pré-B en rechute (Lal) n'a pas été établie.

L'activité et l'innocuité de кмилан-мс En association avec une chimiothérapie intensive de réinduction ont été évaluées chez des patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de tumeurs malignes lymphoïdes (cellules pré-B Toutes 77%, 16% avec cellules T toutes et 7% lymphome lymphoblastique à cellules T (LL)), qui ont tous rechuté dans les 36 mois suivant le diagnostic initial. Un schéma de chimiothérapie multiagent de réinduction efficace a été administré en 3 blocs. Le bloc 1 comprenait la vincristine, la prednisone, la doxorubicine et la pégaspargase, le bloc 2 comprenait le cyclophosphamide, l'étoposide et le méthotrexate, le bloc 3 comprenait l'arabinoside de cytosine à forte dose et l'asparaginase. Кмилан-мс a été administré à une dose de 1.3 mg / m² en bolus par voie intraveineuse injection aux jours 1, 4, 8, et 11 du bloc 1 et des jours 1, 4 et 8 du bloc 2. Il y avait 140 patients avec ALL ou LL inscrits et évalués pour l'innocuité. L'âge médian était de 10 ans (plage de 1 à 26 ans), 57% étaient des hommes, 70% étaient blancs, 14% étaient noirs, 4% étaient asiatiques, 2% étaient Amérindiens/ natifs de L'Alaska, 1% étaient des insulaires du Pacifique.

L'activité a été évaluée dans un sous-ensemble pré-spécifié des 60 premiers patients évaluables inclus dans l'étude avec pre-B Tous ≤ 21 ans et en rechute < 36 mois après le diagnostic. Le taux de rémission complète (CR) au jour 36 a été comparé à celui d'un groupe témoin historique de patients qui avaient reçu le traitement de l'épine dorsale identique sans кмилан-мс. Rien n & apos; indiquait que l & apos; adjonction d & apos; un supplément ait eu une incidence sur le taux de crédit.

Aucun nouveau problème d'innocuité n'a été observé lorsque ммилан-мс a été ajouté à un traitement de la colonne vertébrale de chimiothérapie par rapport à un groupe témoin historique dans lequel le traitement de la colonne vertébrale a été administré sans пмилан-мс.

La clairance normalisée par le BSA du bortézomib chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée chez les adultes.

Utilisation Gériatrique

Sur les 669 patients inscrits dans l'étude sur le myélome multiple en rechute, 245 (37%) étaient âgés de 65 ans ou plus: 125 (38%) sous le bras ммилан-мс et 120 (36%) sous le bras dexaméthasone. Le temps médian de progression et la durée médiane de réponse chez les patients ≥ 65 ont été plus longs avec пмилан-мс que avec la dexaméthasone [5,5 moversus 4,3 mo, et 8,0 mo versus 4,9 mo, respectivement]. Dans le bras ммилан-мс, 40% (n=46) des patients évaluables âgés de ≥ 65 ans ont présenté une réponse (RP) contre 18% (n=21) dans le bras dexaméthasone. L'incidence des événements de Grade 3 et 4 était respectivement de 64%, 78% et 75% chez les patients âgés de 50, 51-64 ans et ≥ 65 ans.

Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes recevant пмилан-мс, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue.

Les Patients Avec Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de кмилан-мс n'est pas influencée par le degré d'insuffisance rénale. Par conséquent, les ajustements posologiques de ммилан-мс ne sont pas nécessaires pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Etant donné que la dialyse peut réduire les concentrations de смилан-мс, Il faut administrer смилан-мс après la procédure de dialyse.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

L'exposition au bortézomib est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine ≥ 1,5 – 3X LSN) et sévère (bilirubine > 3 x LSN). La dose initiale doit être réduite chez ces patients.

Les Patients Atteints De Diabète

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et des hyperglycémies ont été rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémies orales. Les Patients sous traitement antidiabétique oral recevant un traitement пмилан-мс peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie et un ajustement de la dose de leur médicament antidiabétique.

Les effets indésirables suivants sont également abordés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• neuropathie
• Hypotension
• Toxicité Cardiaque
• La Toxicité Pulmonaire
• Syndrome D'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
• Toxicité Gastro-Intestinale
• Thrombocytopénie / Neutropénie
• Syndrome De Lyse Tumorale
• La Toxicité Hépatique

Expérience En Matière De Sécurité Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Résumé De L'Essai Clinique Chez Des Patients Atteints De Myélome Multiple Non Traité Auparavant

Le tableau 9 décrit les données d'innocuité de 340 patients atteints d'un myélome multiple non traité qui ont reçu 1,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse en association avec le melphalan (9 mg / m²) et de prednisone (60 mg / m²) dans une étude randomisée prospective.

Le profil d'innocuité D'пмилан-мс En association avec le melphalan/prednisone est conforme aux profils d'innocuité connus D'пмилан-мс et de melphalan/prednisone.

Tableau 9: effets irréversibles les plus fréquemment rapportés (≥10% dans le bras кмилан-мс, Melphalan et Prednisone) avec des niveaux d'intensité 3 et ≥ 4 dans l'étude sur le myélome Multiple non traitée auparavant

Myélome Multiple en rechute étude randomisée de кмилан-мс Versus dexaméthasone

Les données d'innocuité décrites ci-dessous et dans le tableau 10 reflètent l'exposition à la dexaméthasone (n=331) ou à la dexaméthasone (n=332) dans une étude chez des patients atteints de myélome multiple en rechute. Кмилан-мс a été administré par voie intraveineuse à des doses de 1,3 mg / m² deux fois par semaine pendant 2 semaines sur 3 (cycle de 21 jours). Après huit cycles de 21 jours, les patients ont poursuivi le traitement pendant trois cycles de 35 jours selon un horaire hebdomadaire. La durée du traitement était jusqu'à 11 cycles (9 mois) avec une durée médiane de 6 cycles (4.1 mois). Pour être inclus dans l'essai, les patients doivent avoir eu une maladie mesurable et 1 à 3 traitements antérieurs. Il n'y avait pas de limite d'âge supérieure pour l'entrée. La clairance de la créatinine pourrait être aussi faible que 20 mL / min et les niveaux de bilirubine aussi élevés que 1.5 fois la limite supérieure de la normale. La fréquence globale des effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmes, et chez les patients < 65 et ≥ 65 ans. La plupart des patients étaient Caucasiens

Parmi les 331 patients traités, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 20%) ont été les nausées (52%), la diarrhée (52%), la fatigue (39%), les neuropathies périphériques (35%), la thrombocytopénie (33%), la constipation (30%), les vomissements (29%) et l'anorexie (21%). L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (> 20%) chez les 332 patients du groupe dexaméthasone a été la fatigue (25%). Huit pour cent (8%) des patients dans le bras Traité ont présenté un effet indésirable de Grade 4, les réactions les plus fréquentes étant la thrombocytopénie (4%) et la neutropénie (2%). Neuf pour cent (9%) des patients traités à la dexaméthasone ont présenté un effet indésirable de Grade 4. Tous les effets indésirables individuels de grade 4 liés à la dexaméthasone étaient inférieurs à 1%

Effets indésirables graves et effets indésirables conduisant à L'arrêt du traitement dans L'étude sur le myélome multiple en rechute de ммилан-мс Versus dexaméthasone

Les effets indésirables graves sont définis comme toute réaction qui entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou prolonge une hospitalisation en cours, entraîne une invalidité importante ou est considérée comme un événement médical important. Au total, 80 (24%) patients du groupe de traitement пмилан-мс ont eu un effet indésirable grave au cours de l'étude, de même que 83 (25%) patients traités par la dexaméthasone. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans le bras de traitement ont été la diarrhée (3%), la déshydratation, le zona, la pyrexie, les nausées, les vomissements, la dyspnée et la thrombocytopénie (2% chacun). Dans le groupe traité par la dexaméthasone, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la pneumonie (4%), l'hyperglycémie (3%), la pyrexie et les troubles psychotiques (2% chacun)

Un total de 145 patients, dont 84 (25%) des 331 patients dans le groupe de traitement de кмилан-мс et 61 (18%) des 332 patients dans le groupe de traitement de dexamethasone ont été arrêtés de traitement en raison d'effets indésirables. Parmi les 331 patients traités, la neuropathie périphérique (8%) a été l'effet indésirable le plus souvent signalé ayant entraîné l'arrêt du traitement. Parmi les 332 patients du groupe dexaméthasone, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été un trouble psychotique et une hyperglycémie (2% chacun).

Dans cette étude sur le myélome multiple en rechute, quatre décès ont été considérés comme liés: 1 cas de choc cardiogénique, d'insuffisance respiratoire, d'insuffisance cardiaque congestive et d'arrêt cardiaque. Quatre décès ont été considérés comme liés à la dexaméthasone: 2 cas de septicémie, 1 cas de méningite bactérienne et 1 cas de mort subite à la maison.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans L'étude sur le myélome multiple en rechute D'пмилан-мс Versus la dexaméthasone

Les effets indésirables les plus fréquents de l'étude sur le myélome multiple en rechute sont présentés dans le tableau 10. Tous les effets indésirables avec une incidence ≥ 10% dans le bras пмилан-мс sont inclus.

Tableau 10: effets irréversibles les plus fréquemment rapportés (≥10% dans le bras кмилан-мс), avec une intensité de Grades 3 et 4 dans L'étude sur le myélome multiple en rechute de кмилан-мс versus la dexaméthasone (N = 663)

Expérience De Sécurité De L'Étude D'Extension Ouverte De Phase 2 Dans Le Myélome Multiple En Rechute

Dans l'étude d'extension de phase 2 de 63 patients, aucune nouvelle toxicité cumulative ou nouvelle toxicité à long terme n'a été observée avec un traitement prolongé. Ces patients ont été traités pendant un total de 5,3 à 23 mois, y compris le temps consacré à L'étude antérieure.

Expérience de l'innocuité de L'étude ouverte de Phase 3 sur le myélome multiple rechuté par voie sous-cutanée Versus intraveineuse

L'innocuité et l'efficacité de ммилан-мс administrés par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude de Phase 3 à la dose recommandée de 1,3 mg / m². Il s'agissait d'une étude randomisée et comparative de ммилан-мс sous-cutanée versus intraveineuse chez 222 patients atteints de myélome multiple en rechute. Les données de sécurité décrites ci-dessous et dans le tableau 11 reflètent l ' exposition à un traitement par voie sous-cutanée (n=147) ou intraveineuse (n=74).

Tableau 11: effets irréversibles les plus fréquemment rapportés (≥10%), avec une intensité de Grade 3 et ≥ 4 dans l'étude sur le myélome Multiple (N=221) de пмилан-мс sous-cutanée versus intraveineuse

En général, les données de sécurité étaient similaires pour les groupes sous-cutanés et intraveineux. Des différences ont été observées dans les taux de certains effets indésirables de grade ≥ 3. Des différences ≥ 5% ont été rapportées dans les névralgies (3% sous-cutanée contre 9% par voie intraveineuse), les neuropathies périphériques (6% sous-cutanée contre 15% par voie intraveineuse), les neutropénies (13% sous-cutanée contre 18% par voie intraveineuse) et les thrombocytopénies (8% sous-cutanée contre 16% par voie intraveineuse).

Une réaction locale a été rapportée chez 6% des patients du groupe sous-cutané, principalement des rougeurs. Seuls 2 (1%) patients ont présenté des réactions sévères, 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur. Les réactions locales ont conduit à une réduction de la concentration d'injection chez un patient et à l'arrêt du traitement chez un patient. Les réactions locales se sont résolues en une médiane de 6 jours.

Des réductions de Dose sont survenues en raison d'effets indésirables chez 31% des patients du groupe sous-cutané, contre 43% des patients traités par voie intraveineuse. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant une réduction de la dose comprenaient la neuropathie sensorielle périphérique (17% dans le groupe sous-cutané contre 31% dans le groupe sous-cutané) et la névralgie (11% dans le groupe sous-cutané contre 19% dans le groupe sous-intraveineux).

Effets indésirables graves et effets indésirables conduisant à L'arrêt du traitement dans L'étude sur le myélome multiple en rechute de пмилан-мс sous-cutanée Versus intraveineuse

L'incidence des effets indésirables graves était similaire dans le groupe sous-cutané (20%) et dans le groupe intraveineux (19%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans le bras sous-cutané ont été la pneumonie et la pyrexie (2% chacun). Dans le groupe sous traitement intraveineux, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la pneumonie, la diarrhée et la neuropathie sensorielle périphérique (3% chacun).

Dans le groupe sous-cutané, 27 patients (18%) ont interrompu le traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable, contre 17 patients (23%) dans le groupe sous traitement intraveineux. Parmi les 147 patients traités par voie sous-cutanée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été la neuropathie sensorielle périphérique (5%) et la névralgie (5%). Parmi les 74 patients du groupe sous traitement intraveineux, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été la neuropathie sensorielle périphérique (9%) et la névralgie (9%).

Deux patients (1%) dans le groupe sous-cutané et 1 (1%) dans le groupe intraveineux sont décédés en raison d'un effet indésirable pendant le traitement. Dans le groupe sous-cutané, les causes de décès étaient un cas de pneumonie et un cas de mort subite. Dans le groupe intraveineux, la cause du décès était l'insuffisance coronarienne.

Expérience De Sécurité De L'Essai Clinique Chez Des Patients Atteints D'Un Lymphome À Cellules Du Manteau Non Traité Auparavant

Le tableau 12 décrit les données d'innocuité de 240 patients atteints d'un lymphome à cellules mantelliques non traité auparavant qui ont reçu 1,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse en association avec le rituximab (375 mg / m²), cyclophosphamide (750 mg / m²), doxorubicine (50 mg / m²), et la prednisone (100 mg / m²) (VCR-CAP) dans une étude randomisée prospective.

Des Infections ont été rapportées chez 31% des patients dans le bras VCR-CAP et 23% des patients dans le bras comparateur (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]), y compris le terme préféré de pneumonie (VCR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Tableau 12: effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) avec des niveaux d'intensité 3 et ≥ 4 dans l'étude sur le lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

et (%)

et (%)

L'incidence de la réactivation du zona était de 4,6% dans le bras VCR-CAP et de 0,8% dans le bras R-CHOP. La prophylaxie antivirale a été prescrite par la modification du protocole.

L'incidence des événements hémorragiques de Grade ≥ 3 était similaire entre les deux bras (3 patients dans le bras VCR-CAP et 1 patient dans le bras R-CHOP). Tous les événements hémorragiques de grade ≥ 3 ont été résolus sans séquelles dans le bras VcR-CAP.

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement sont survenus chez 8% des patients du groupe VcR-CAP et chez 6% des patients du groupe R-CHOP. Dans le groupe VcR-CAP, la neuropathie sensorielle périphérique (1%, 3 patients) a été l'effet indésirable le plus souvent rapporté ayant entraîné l'arrêt du traitement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté ayant entraîné l'arrêt du traitement dans le groupe R-CHOP a été une neutropénie fébrile (< 1%, 2 patients).

Résumé Intégré De L'Innocuité (Myélome Multiple En Rechute Et Lymphome À Cellules Du Manteau En Rechute)

Données de sécurité issues des études de phase 2 et 3 sur un seul agent кмилан-мс 1,3 mg / m²/ dose deux fois par semaine pendant 2 semaines suivies d'une période de repos de 10 jours chez 1163 patients atteints de myélome multiple précédemment traité (N=1008) et de lymphome à cellules du manteau précédemment traité (N=155) ont été intégrés et tabulés. Cette analyse ne tient pas compte des données de L'étude ouverte de Phase 3 sur le myélome multiple en rechute sous-cutané versus intraveineux. Dans les études intégrées, le profil de tolérance de кмилан-мс était similaire chez les patients atteints de myélome multiple et de lymphome à cellules du manteau.

Dans l'analyse intégrée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 20%) étaient les nausées (49%), la diarrhée (46%), les états asthéniques, y compris la fatigue (41%) et la faiblesse (11%), les neuropathies périphériques (38%), la thrombocytopénie (32%), les vomissements (28%), la constipation (25%) et la pyrexie (21%). Onze pour cent (11%) des patients ont présenté au moins 1 épisode de toxicité ≥ Grade 4, le plus souvent une thrombocytopénie (4%) et une neutropénie (2%).

Au cours des essais cliniques de phase 2 sur le myélome multiple en rechute, une irritation cutanée locale a été rapportée chez 5% des patients, mais L'extravasation D'un myélome multiple N'a pas été associée à des lésions tissulaires.

Effets indésirables graves et effets indésirables conduisant à L'arrêt du traitement dans le résumé intégré de L'innocuité

Au total, 26% des patients ont présenté un effet indésirable grave au cours des études. L'adver grave le plus souvent rapporté

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu contre le surdosage. Chez l'homme, des effets fatals après l'administration de plus de deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés, associés à l'apparition aiguë d'une hypotension symptomatique (5,2) et d'une thrombocytopénie (5,7). En cas de surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des soins de soutien appropriés doivent être prodigués.

Des études chez le singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses de bortézomib aussi bas que 2 fois la dose clinique recommandée sur un mg / m² ont été associés à des augmentations de la fréquence cardiaque, des diminutions de la contractilité, de l'hypotension et de la mort. Dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée aux doses entraînant la mort. Chez le singe, des doses de 3,0 mg / m² et une dose plus élevée (environ deux fois la dose clinique recommandée) a entraîné une hypotension à partir de 1 heure après l'administration, avec une progression vers le décès dans les 12 à 14 heures suivant l'administration du médicament.

Après administration deux fois par semaine de 1 mg / m² et 1,3 mg/m² aux doses de bortézomib (n=12 par dose), l'inhibition maximale de l'activité du protéasome 20S (par rapport à la valeur initiale) dans le sang total a été observée 5 minutes après l'administration du médicament. Une inhibition maximale Comparable de l'activité du protéasome 20S a été observée entre 1 et 1,3 mg / m² dose. L'inhibition maximale variait de 70% à 84% et de 73% à 83% pour le 1 mg / m² et 1,3 mg/m² schémas posologiques, respectivement.

Après administration intraveineuse de 1 mg / m² et 1,3 mg/m² doses chez 24 patients atteints de myélome multiple (n=12, par dose), les concentrations plasmatiques maximales moyennes de bortézomib (Cmax) après la première dose (jour 1) étaient respectivement de 57 et 112 ng/mL. Aux doses suivantes, lorsqu'elles sont administrées deux fois par semaine, les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées variaient de 67 à 106 ng/mL pour la dose de 1 mg / m² dose et 89 à 120 ng / mL pour le 1,3 mg / m² dose. La demi-vie d ' élimination moyenne du bortézomib après administration multiple variait de 40 à 193 heures après la dose de 1 mg / m² dose et 76 à 108 heures après le 1,3 mg / m² dose. La clairance corporelle totale moyenne était de 102 et 112 L/h après la première dose pour des doses de 1 mg / m² et 1,3 mg/m², respectivement, et variaient de 15 à 32 L / h après les doses suivantes pour des doses de 1 et 1,3 mg / m², respectivement.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée de 1,3 mg / m² dose chez les patients (n = 14 pour l'administration intraveineuse, n = 17 pour l'administration sous-cutanée) atteints de myélome multiple, l'exposition systémique totale après administration répétée (AUClast) était équivalente pour l'administration sous-cutanée et intraveineuse. La Cmax après administration sous-cutanée (20,4 ng / mL) était inférieure à celle par voie intraveineuse (223 ng/mL). Le Rapport moyen géométrique D'AUClast était de 0,99 et les intervalles de confiance à 90% étaient de 80,18% à 122,80%.

Distribution

Le volume de distribution moyen du bortézomib variait d'environ 498 à 1 884 L / m² après administration d'une dose unique ou répétée de 1 mg / m² ou 1,3 mg/m² pour les patients avec le myélome multiple. Cela suggère que le bortézomib se distribue largement aux tissus périphériques. La liaison du bortézomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 83% sur la plage de concentration de 100 à 1000 ng/mL.

Métabolisme

In vitro des études sur des microsomes hépatiques humains et des isozymes du cytochrome P450 exprimés par l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est principalement métabolisé par oxydation via les enzymes 3A4, 2C19 et 1A2 du cytochrome P450. Le métabolisme du bortézomib par les enzymes CYP 2D6 et 2C9 est mineur. La voie métabolique principale est la déboronation pour former 2 métabolites déboronés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteurs du protéasome 26S. Les données plasmatiques regroupées de 8 patients à 10 min et 30 min après l'administration indiquent que les taux plasmatiques de métabolites sont faibles par rapport au médicament parent.

Élimination

Les voies d'élimination du bortézomib n'ont pas été caractérisées chez l'homme.

Âge

Analyses des données après la première dose du Cycle 1 (jour 1) chez 39 patients atteints de myélome multiple ayant reçu des doses intraveineuses de 1 mg / m²et 1,3 mg/m² a montré que L'ASC et la Cmax normalisées à la dose ont tendance à être moindres chez les patients plus jeunes. Les Patients âgés de < 65 ans (n=26) présentaient une ASC et une Cmax moyennes normalisées à la dose environ 25% inférieures à celles des patients âgés de ≥ 65 ans (n = 13).

Sexe

Les valeurs moyennes de L'ASC et de la Cmax normalisées en fonction de la dose étaient comparables entre les patients masculins (n=22) et féminins (n=17) après la première dose du Cycle 1 pour les doses de 1 et 1,3 mg / m² dose.

Course

L'effet de la race sur l'exposition au bortézomib n'a pas pu être évalué car la plupart des patients étaient Caucasiens.

Insuffisance Hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique (Voir Tableau 6 pour la définition de l'insuffisance hépatique) sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué chez 60 patients atteints de cancer à des doses de bortézomib comprises entre 0,5 et 1,3 mg / m². Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, l'ASC moyenne normalisée en fonction de la dose a été augmentée d'environ 60% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance Rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale qui ont été classés en fonction de leurs valeurs de clairance de la créatinine (Clcr) dans les groupes suivants: Normal (Clcr ≥60 mL / min / 1,73 m², N=12), doux (LCR=40-59 mL / min / 1,73 m², N=10), modérée (LCR=20-39 mL / min / 1,73 m², N=9), et sévère (LCR < 20 mL / min / 1,73 m², N=3). Un groupe de patients dialysés qui ont été dosés après la dialyse a également été inclus dans l'étude (N=8). Les Patients ont reçu des doses intraveineuses de 0,7 à 1,3 mg / m² de bortézomib deux fois par semaine. L'exposition au bortézomib (ASC et Cmax normalisées à la dose) était comparable dans tous les groupes.

Pédiatrique

Voir Utilisation Dans Des Populations Spécifiques.

Le Cytochrome P450

Le bortézomib est un inhibiteur médiocre du cytochrome P450 du microsome hépatique humain 1A2, 2C9, 2D6 et 3A4, avec IC₅₀ valeurs > 30µM (>11,5 µg/mL). Le bortézomib peut inhiber L'activité 2C19 (IC₅₀ = 18 µM, 6,9 µg/mL) et augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de cette enzyme. Le bortézomib n'a pas induit les activités du cytochrome P450 3A4 et 1A2 dans les hépatocytes humains en culture primaire.

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