Composition qualitative et quantitative

Formes posologiques et forces

Les capsules à libération retardée VIDEX EC (didanosine, USP) sont des capsules blanches et opaques comme décrit ci-dessous:

Capsule de 125 mg portant l'inscription «BMS 125 mg 6671» dans Tan
Capsule de 200 mg portant l'inscription «BMS 200 mg 6672» en vert
Capsule de 250 mg portant l'inscription «BMS 250 mg 6673» en bleu
Capsule de 400 mg portant l'inscription «BMS 400 mg 6674» en rouge

Stockage et manutention

Les capsules à libération retardée VIDEX EC (didanosine, USP) sont des capsules blanches et opaques qui sont emballés dans des bouteilles avec des fermetures à l'épreuve des enfants comme décrit dans le tableau 14.

Tableau 14: Capsules à libération retardée VIDEX EC

Capsule de 125 mg portant l'inscription «BMS 125 mg 6671» à Tan
NDC No. 0087-6671-17	30 gélules / bouteille
Capsule de 200 mg portant l'inscription «BMS 200 mg 6672» en vert
NDC No. 0087-6672-17	30 gélules / bouteille
Capsule de 250 mg portant l'inscription «BMS 250 mg 6673» en bleu
NDC No. 0087-6673-17	30 gélules / bouteille
Capsule de 400 mg portant l'inscription «BMS 400 mg 6674» en rouge
NDC No. 0087-6674-17	30 gélules / bouteille

Stockage

Les gélules doivent être conservées dans des récipients hermétiquement fermés à 25 ° C (77 ° F). Les excursions entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) sont permis (voir Température de la pièce contrôlée USP).

Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 États-Unis. Rev novembre 2011

Indications thérapeutiques

VIDEX® EC (didanosine, USP), également connu sous le nom de ddI, en combinaison avec d'autres les agents antirétroviraux sont indiqués pour le traitement de l'immunodéficience humaine infection par le virus (VIH) -1.

Posologie et mode d'administration

VIDEX EC doit être administré à jeun. VIDEX EC Delayed-Release Les capsules doivent être avalées intactes.

Posologie recommandée (patients adultes et pédiatriques)

La dose quotidienne totale recommandée est basée sur le poids corporel et est administrée comme une capsule donnée selon un calendrier une fois par jour, comme indiqué dans le tableau 1.

La dose quotidienne totale recommandée à administrer une fois par jour en pédiatrie les patients pesant au moins 20 kg qui peuvent avaler des gélules sont basés sur le poids corporel (kg), conformément aux directives de dosage recommandées pour les adultes (voir Table 1). Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour VIDEX (didanosine) Poudre pédiatrique pour solution buvable pour la posologie et l'administration de didanosine aux patients pédiatriques pesant moins de 20 kg ou ne pouvant pas avaler de gélules.

Tableau 1: Posologie recommandée (patients adultes et pédiatriques)

Poids corporel	Dose
20 kg à moins de 25 kg	200 mg une fois par jour
25 kg à moins de 60 kg	250 mg une fois par jour
au moins 60 kg	400 mg une fois par jour

Insuffisance rénale

Recommandations posologiques pour VIDEX EC et VIDEX Pediatric Powder for Oral Solution sont différents pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Veuillez consulter le complet prescrire des informations sur l'administration de VIDEX (didanosine) Pediatric Powder pour solution buvable aux patients atteints d'insuffisance rénale.

Patients adultes

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale, la dose de VIDEX EC doit être prise être ajusté pour compenser le taux d'élimination plus lent. Le recommandé doses et intervalles posologiques de VIDEX EC chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Posologie recommandée chez les patients présentant une déficience rénale par poids corporel^a

Clairance de la créatinine (mL / min)	Posologie (mg)
au moins 60 kg	moins de 60 kg
au moins 60	400 une fois par jour	250 une fois par jour
30-59	200 une fois par jour	125 une fois par jour
10-29	125 une fois par jour	125 une fois par jour
moins de 10	125 une fois par jour	^b
^aBasé sur des études utilisant un tampon formulation de didanosine. ^b Ne convient pas aux patients de moins de 60 kg avec CLcr moins de 10 ml / min. Une autre formulation de didanosine devrait être utilisé.

Patients pédiatriques

L'excrétion urinaire est également une voie majeure d'élimination de la didanosine en pédiatrie les patients, par conséquent, la clairance de la didanosine peut être modifiée en pédiatrie patients atteints d'insuffisance rénale. Bien que les données soient insuffisantes à recommander un ajustement posologique spécifique de VIDEX EC dans cette population de patients, une réduction dans la dose doit être envisagée (voir Tableau 2).

Patients nécessitant une dialyse péritonéale ambulatoire continue (CAPD) ou une hémodialyse

Pour les patients nécessitant une CAPD ou une hémodialyse, suivez les recommandations posologiques pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min, indiquée dans le tableau 2. Il n'est pas nécessaire d'administrer une dose supplémentaire de didanosine après hémodialyse.

Réglage de la dose

Thérapie concomitante avec le fumarate de ténofovir disoproxil

Chez les patients qui prennent également du fumarate de ténofovir disoproxil, une réduction de dose de VIDEX EC à 250 mg (adultes pesant au moins 60 kg avec une clairance de la créatinine d'au moins 60 ml / min) ou 200 mg (adultes pesant moins de 60 kg avec de la créatinine clairance d'au moins 60 ml / min) une fois par jour prise avec le ténofovir disoproxil fumarate et un repas léger (400 kcalories ou moins, 20% de matières grasses ou moins) ou dans le l'état à jeun est recommandé. La dose appropriée de VIDEX EC co-administrée avec fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients avec une clairance de la créatinine de moins de 60 ml / min n'ont pas été établis.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Contre-indications

Ces recommandations sont basées sur des études d'interaction médicamenteuse ou observées toxicités cliniques.

Allopurinol

L'administration de didanosine et d'allopurinol est contre-indiquée car systémique les expositions à la didanosine sont augmentées, ce qui peut augmenter l'association à la didanosine toxicité.

Ribavirine

L'administration concomitante de didanosine et de ribavirine est contre-indiquée en raison des expositions du métabolite actif de la didanosine (didésoxyadénosine 5'-triphosphate) sont augmenté. Insuffisance hépatique fatale, ainsi que neuropathie périphérique, pancréatite et une hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique ont été rapportées chez des patients recevant à la fois de la didanosine et de la ribavirine.

Avertissements spéciaux et précautions d'emploi

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Pancréatite

Une pancréatite fatale et non mortelle s'est produite pendant le traitement par la didanosine utilisé seul ou en association dans des régimes naïfs de traitement et expérimentés patients, quel que soit le degré d'immunosuppression. VIDEX EC doit être suspendu chez les patients présentant des signes ou symptômes de pancréatite et interrompus chez les patients avec pancréatite confirmée. Patients traités par VIDEX EC en association avec la stavudine peut présenter un risque accru de pancréatite.

Lors du traitement avec des médicaments vitaux connus pour provoquer une toxicité pancréatique est nécessaire, la suspension du traitement par VIDEX EC (didanosine) est recommandée. Dans les patients présentant des facteurs de risque de pancréatite, VIDEX EC doit être utilisé avec des extrêmes prudence et uniquement si cela est clairement indiqué. Patients atteints d'une infection à VIH-1 avancée en particulier les personnes âgées, courent un risque accru de pancréatite et devraient l'être suivi de près. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter un risque plus élevé pancréatite si traitée sans ajustement posologique. La fréquence de la pancréatite est lié à la dose.

Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose, y compris mortelle des cas ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en combinaison y compris la didanosine et d'autres antirétroviraux. La majorité de ces cas ont été chez les femmes. L'obésité et l'exposition prolongée aux nucléosides peuvent être des facteurs de risque. Une acidose lactique fatale a été rapportée chez des femmes enceintes qui ont reçu l'association de didanosine et de stavudine avec d'autres agents antirétroviraux. La combinaison de la didanosine et de la stavudine doit être utilisée avec prudence pendant la grossesse et n'est recommandé que si le bénéfice potentiel l'emporte clairement sur le potentiel risque. Une prudence particulière doit être portée exercé lors de l'administration de VIDEX EC à tout patient présentant des facteurs de risque connus pour les maladies du foie; cependant, des cas ont également été rapportés chez des patients non facteurs de risque connus. Le traitement par VIDEX EC doit être suspendu chez tout patient qui développe des signes ou symptômes cliniques avec ou sans résultats de laboratoire compatible avec une hyperlactatémie symptomatique, une acidose lactique ou prononcée hépatotoxicité (qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence des élévations marquées des transaminases).

Toxicité hépatique

L'innocuité et l'efficacité de VIDEX EC n'ont pas été établies chez les personnes infectées par le VIH patients atteints d'une maladie hépatique sous-jacente importante. Pendant l'antirétroviral combiné thérapie, patients présentant une dysfonction hépatique préexistante, y compris une activité chronique l'hépatite, ont une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique, y compris les événements indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels doivent être surveillés selon la pratique standard. S'il existe des preuves d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients, une interruption ou une interruption du traitement doit être envisagée.

Une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique entraînant la mort ont été rapportées pendant surveillance post-commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par l'hydroxyurée et autres agents antirétroviraux. Des événements hépatiques mortels ont été signalés le plus souvent chez les patients traités par l'association d'hydroxyurée, de didanosine et de stavudine. Cette combinaison doit être évitée.

Hypertension portale non cirrhotique

Des cas post-commercialisation d'hypertension à portail non cirrhotique ont été signalés y compris les cas conduisant à une transplantation hépatique ou à la mort. Cas associés à la didanosine l'hypertension du portail non cirrhotique a été confirmée par biopsie hépatique chez les patients sans signe d'hépatite virale. Le début des signes et symptômes variait de des mois ou des années après le début du traitement par la didanosine. Caractéristiques de présentation courantes comprenait des enzymes hépatiques élevées, des varices œsophagiennes, une hématémèse, des ascite et splénomégalie.

Les patients recevant VIDEX EC doivent être surveillés pour détecter les premiers signes d'hypertension portale (par exemple, thrombocytopénie et splénomégalie) lors des visites médicales de routine. Convient tests de laboratoire, y compris les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique, l'albumine, terminé la numération sanguine et le rapport international normalisé (INR) et l'échographie devraient être pris en considération. VIDEX EC doit être arrêté chez les patients présentant des preuves hypertension à portail non cirrhotique.

Neuropathie périphérique

Neuropathie périphérique, manifestée par un engourdissement, des picotements ou des douleurs dans les mains ou pieds, a été rapporté chez des patients recevant un traitement par la didanosine. Périphérique la neuropathie s'est produite plus fréquemment chez les patients atteints d'une maladie à VIH avancée chez les patients ayant des antécédents de neuropathie ou chez les patients traités thérapie par les médicaments neurotoxiques, y compris la stavudine. Arrêt de

VIDEX EC doit être pris en compte chez les patients qui développent une neuropathie périphérique.

Changements rétiniens et névrite optique

Des modifications rétiniennes et une névrite optique ont été rapportées chez des patients prenant de la didanosine. Des examens rétiniens périodiques doivent être envisagés pour les patients recevant VIDEX EC .

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par association thérapie antirétrovirale, y compris VIDEX EC. Pendant la phase initiale de l'association un traitement antirétroviral, des patients dont le système immunitaire réagit peuvent se développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles comme infection à Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci [PCP], ou tuberculose), qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et Guillain-Barré syndrome) se sont également produits dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d'apparition est plus variable et peut se produire plusieurs mois après début du traitement.

Redistribution des graisses

Redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, dorsocervicale hypertrophie des graisses (bosse de buffle), dépérissement périphérique, dépérissement du visage, hypertrophie mammaire , et une «aspect cushingoïde» ont été observés chez les patients recevant thérapie antirétrovirale. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Aucune relation causale n'a été établie.

Information sur le conseil aux patients

Voir Guide de médicaments.

Pancréatite

Les patients doivent être informés qu'une toxicité grave de la didanosine, utilisée seule et en association, la pancréatite peut être mortelle.

Neuropathie périphérique

Les patients doivent être informés de la neuropathie périphérique, manifestée par un engourdissement des picotements ou des douleurs aux mains ou aux pieds peuvent se développer pendant le traitement par VIDEX EC (didanosine). Les patients doivent être informés de la neuropathie périphérique avec la plus grande fréquence chez les patients atteints d'une maladie à VIH-1 avancée ou ayant des antécédents de neuropathie périphérique, et que l'arrêt de VIDEX EC peut être nécessaire si la toxicité se développe.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Les patients doivent être informés de l'acidose lactique et de l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, a été rapportée avec l'utilisation de nucléosides analogues seuls ou en combinaison, y compris la didanosine et d'autres antirétroviraux.

Toxicité hépatique

Les patients doivent être informés de l'hépatotoxicité, y compris une insuffisance hépatique fatale des événements ont été rapportés chez des patients présentant une dysfonction hépatique préexistante. La sécurité et l'efficacité de VIDEX EC n'a pas été établie chez les patients infectés par le VIH avec une maladie hépatique sous-jacente importante.

Hypertension portale non cirrhotique

Les patients doivent être informés que l'hypertension du portail non cirrhotique a été signalé chez des patients prenant VIDEX EC, y compris des cas conduisant à une transplantation hépatique ou la mort.

Changements rétiniens et névrite optique

Les patients doivent être informés que des modifications rétiniennes et une névrite optique ont été rapporté chez les patients adultes et pédiatriques.

Redistribution des graisses

Les patients doivent être informés de la redistribution ou de l'accumulation de graisse corporelle peut survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus pour le moment.

Thérapie concomitante

Les patients doivent être informés que lorsque la didanosine est utilisée en association avec d'autres agents présentant des toxicités similaires, l'incidence des événements indésirables peut être plus élevé que lorsque la didanosine est utilisée seule. Ces patients doivent être suivis étroitement.

Les patients doivent être avertis de l'utilisation de médicaments ou d'autres substances y compris l'alcool, qui peut exacerber les toxicités du VIDEX EC.

Informations générales

VIDEX EC n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1, et les patients peuvent continuer à ressentir les maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris les infections opportunistes. Par conséquent, les patients doivent rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation de VIDEX EC .

Les patients doivent être avisés d'éviter de faire des choses qui peuvent propager l'infection par le VIH-1 aux autres.

Ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres équipements d'injection.
Ne partagez pas d'objets personnels qui peuvent contenir du sang ou des liquides corporels comme des brosses à dents et des lames de rasoir.
N'ayez aucune sorte de sexe sans protection. Pratiquez toujours en sécurité le sexe en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane ou une autre méthode barrière pour abaisser le risque de contact sexuel avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
N'allaitez pas. On ne sait pas si VIDEX EC peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et si cela pourrait nuire à votre bébé. Aussi, les mères avec le VIH-1 ne doit pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé lait maternel.

Les patients doivent être informés d'avaler la capsule dans son ensemble et non ouvrez la capsule.

Les patients doivent être informés de ne pas manquer une dose, mais s'ils le font, les patients doivent prenez VIDEX EC dès que possible. Les patients doivent être informés que si c'est presque le cas le temps de la prochaine dose, ils doivent sauter la dose oubliée et continuer avec la calendrier de dosage régulier.

Les patients doivent être informés de contacter un centre anti-poison ou une urgence chambre tout de suite en cas de surdosage.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à vie ont été menées chez la souris et le rat pendant 22 ans et 24 mois, respectivement. Dans l'étude de la souris, des doses initiales de 120, 800 et 1200 mg / kg / jour pour chaque sexe ont été abaissés après 8 mois à 120, 210 et 210 mg / kg / jour pour les femelles et 120, 300 et 600 mg / kg / jour pour les mâles. Les deux plus haut les doses ont dépassé la dose maximale tolérée chez les femelles et la dose élevée a dépassé la dose maximale tolérée chez les hommes. La faible dose chez les femelles représentait 0,68 fois l'exposition humaine maximale et la dose intermédiaire chez les hommes représentaient 1,7 fois exposition humaine maximale basée sur des comparaisons relatives de l'ASC. Dans l'étude sur les rats , les doses initiales étaient de 100, 250 et 1000 mg / kg / jour, et la dose élevée a été abaissée à 500 mg / kg / jour après 18 mois. La dose supérieure chez les rats mâles et femelles représentée Exposition humaine maximale 3 fois.

La didanosine n'a induit aucune augmentation significative des lésions néoplasiques chez la souris ou rats à des doses maximales tolérées.

La didanosine était positive dans les tests toxicologiques génétiques suivants: 1) le Test de mutagénicité bactérienne de la souche WP2 uvrA d'Escherichia coli; 2) le L5178Y / TK + / - test de mutation du gène des cellules de mammifères du lymphome de souris; 3) le dans in vitro test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes périphériques humains cultivés ; 4) le in vitro test d'aberrations chromosomiques dans le poumon de hamster chinois cellules; et 5) le BALB / c 3T3 in vitro test de transformation. Aucune preuve de mutagénicité a été observée dans un test de mutagénicité bactérienne d'Ames Salmonella ou en dosage de micronoyaux in vivo de rat et souris.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 12 et 14,2 fois l'exposition humaine estimée (sur la base des taux plasmatiques), respectivement et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû à la didanosine. À environ 12 fois l'exposition humaine estimée, la didanosine était légèrement toxique pour les rats femelles et leurs chiots pendant la lactation moyenne et tardive. Ces rats ont montré une consommation alimentaire et des gains de poids corporel réduits, mais physiques et le développement fonctionnel de la progéniture n'était pas altéré et il y en avait aucun changement majeur dans la génération F2. Une étude chez le rat a montré que la didanosine et / ou ses métabolites sont transférés au fœtus par le placenta. Animal les études de reproduction ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur la didanosine chez les femmes enceintes femmes. La didanosine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Une acidose lactique fatale a été rapportée chez des femmes enceintes qui en ont reçu combinaison de didanosine et de stavudine avec d'autres agents antirétroviraux. Il n'est pas clair si la grossesse augmente le risque d'acidose lactique / stéatose hépatique syndrome signalé chez des personnes non enceintes recevant des analogues nucléosidiques .La combinaison de didanosine et la stavudine doit être utilisée avec prudence pendant la grossesse et est recommandée uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte clairement sur le risque potentiel. Soins de santé les prestataires s'occupant de femmes enceintes infectées par le VIH recevant de la didanosine devraient être attentif au diagnostic précoce de l'acidose lactique / syndrome de stéatose hépatique.

Registre de grossesse antirétrovirale

Surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposées à la didanosine et d'autres agents antirétroviraux, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.

Mères infirmières

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que le VIH soit infecté les mères n'allaitent pas leurs nourrissons pour éviter de risquer une transmission postnatale du VIH . Une étude chez le rat a montré qu'après administration orale, la didanosine et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait des rates allaitantes. C'est inconnu si la didanosine est excrétée dans le lait maternel. En raison du potentiel pour la transmission du VIH et le potentiel d'effets indésirables graves en soins infirmiers les nourrissons, les mères doivent être informés de ne pas allaiter s'ils reçoivent didanosine.

Utilisation pédiatrique

Utilisation de la didanosine chez les patients pédiatriques âgés de 2 semaines à l'adolescence est étayé par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées de la didanosine chez les patients adultes et pédiatriques. Supplémentaire les études pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques soutiennent l'utilisation de VIDEX EC en pédiatrie patients pesant au moins 20 kg.

Utilisation gériatrique

Dans un programme d'accès élargi utilisant une formulation tamponnée de didanosine pour le traitement de l'infection à VIH avancée, les patients âgés de 65 ans et plus l'avaient fait une fréquence de pancréatite plus élevée (10%) que les patients plus jeunes (5%). Études cliniques sur la didanosine, y compris celles de VIDEX EC, ne comprenait pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Didanosine est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, les soins devraient être prodigués être pris dans la sélection des doses. De plus, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements posologiques doivent être effectués en conséquence.

Insuffisance rénale

Patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml / min) peut présenter un risque accru de toxicité de la didanosine en raison d'une diminution de la clairance du médicament Une réduction de dose est recommandée pour ceux-ci. patients.

Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Les tableaux 9 et 10 résument les effets sur l'ASC et la Cmax, avec une confiance de 90% intervalle (CI) lorsqu'il est disponible, après la co-administration de VIDEX EC avec a variété de médicaments. Pour les recommandations cliniques basées sur des études d'interaction médicamenteuse pour les médicaments en caractères gras, voir DOSAGE ET ADMINISTRATION et INTERACTIONS DE DROGUES.

Tableau 9: Résultats des études d'interaction médicamenteuse avec VIDEX EC : Effets du médicament co-administré sur les valeurs de l'ASC et de la Cmax du plasma de didanosine

Médicament	Didanosine Dosage	n	% Changement des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine^a
AUC de didanosine (IC à 90%)	Cmax de la didanosine (IC à 90%)
ténofovir^b^,c, 300 mg une fois par jour avec une lumière repas^d	400 mg dose unique jeûne 2 heures avant le ténofovir	26	↑ 48% (31, 67%)	↑ 48% (25, 76%)
ténofovir^b^,c, 300 mg une fois par jour avec une lumière repas^d	400 mg dose unique avec du ténofovir et un repas léger	25	↑ 60% (44, 79%)	↑ 64% (41, 89%)
ténofovir^b^,c, 300 mg une fois par jour avec une lumière repas^d	200 mg dose unique avec du ténofovir et un repas léger	33	↑ 16% (6, 27%)^e	↓ 12% (-25, 3%)^e
	250 mg dose unique avec du ténofovir et un repas léger	33	↔ (-13, 5%)^f	↓ 20% (-32, -7%)^f
	325 mg dose unique avec du ténofovir et un repas léger	33	↑ 13% (3, 24%)^f	↓ 11% (- 24,4%)^f
méthadone, chronique dose d'entretien	400 mg dose unique	15, 16^g	↓ 17% (-29, -2%)	↓ 16% (-33, 4%)
↑ Indique une augmentation. ↓ Les indices diminuent. ↔ Indique aucun changement, ni augmentation ou diminution moyenne de moins de 10%. ^aLes intervalles de confiance à 90% pour le pourcentage de variation du les paramètres pharmacocinétiques sont affichés. ^b Toutes les études menées chez des volontaires sains d'au moins 60 kg avec une clairance de la créatinine d'au moins 60 ml / min. ^c Fumarate de ténofovir disoproxil. ^d 373 kcalories, 8,2 grammes de matières grasses. ^e Comparé à VIDEX EC 250 mg administré seul à jeun conditions. ^f Comparé à VIDEX EC 400 mg administré seul à jeun conditions. ^g Des comparaisons sont faites avec les contrôles historiques (n = 148, regroupés à partir de 5 études) menées chez des sujets sains. Le nombre de sujets évalué pour l'ASC et la Cmax est respectivement de 15 et 16.

Tableau 10: Résultats des études d'interaction médicamenteuse avec VIDEX EC: Effets de la didanosine sur les valeurs d'ASC et de Cmax du plasma médicament co-administré

Médicament	Didanosine Dosage	n	% Changement de médicament co-administré Pharmacocinétique Paramètres ^{un b}
AUC de médicament co-administré (IC à 90%)	Cmax du médicament co-administré (IC à 90%)
ciprofloxacine, dose unique de 750 mg	400 mg dose unique	16	↔	↔
indinavir, dose unique de 800 mg	400 mg dose unique	23	↔	↔
kétoconazole, dose unique de 200 mg	400 mg dose unique	21	↔	↔
ténofovir,^c300 mg une fois par jour avec un léger meald	400 mg jeûne unidose 2 heures avant le ténofovir	25	↔	↔
ténofovir,^c300 mg une fois par jour avec un repas léger^d	400 mg dose unique de ténofovir et un repas léger	25	↔	↔
↔ Indique aucun changement ou augmentation moyenne ou diminution de moins de 10%. ^a Les intervalles de confiance à 90% pour le pourcentage de variation du les paramètres pharmacocinétiques sont affichés. ^b Toutes les études menées chez des volontaires sains d'au moins 60 kg avec une clairance de la créatinine d'au moins 60 ml / min. _c Fumarate de ténofovir disoproxil. ^d 373 kcalories, 8,2 grammes de matières grasses.

Formulations tamponnées à la didanosine: Les tableaux 11 et 12 résument les effets sur l'ASC et la Cmax, avec un IC à 90% ou 95% lorsqu'il est disponible, après co-administration de formulations tamponnées de didanosine avec une variété de médicaments. Les résultats de ces études devraient s'appliquer au VIDEX EC. Pour la plupart des répertoriés médicaments, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été notée. Pour recommandations cliniques basées sur des études d'interaction médicamenteuse pour les médicaments en gras police, voir DOSAGE ET ADMINISTRATION (2.3 pour la thérapie concomitante avec Fumarate de ténofovir disoproxil), CONTRAINDICATIONS, et INTERACTIONS DE DROGUES

Tableau 11: Résultats des études d'interaction médicamenteuse avec Buffered Formulations de didanosine: effets du médicament co-administré sur le plasma de didanosine Valeurs AUC et Cmax

Médicament	Didanosine Dosage	n	% Changement des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine^a
AUC de didanosine (IC à 95%)	Cmax de la didanosine (IC à 95%)
allopurinol, insuffisance rénale, 300 mg / jour	200 mg dose unique	2	↑ 312%	↑ 232%
volontaire sain, 300 mg / jour pendant 7 jours	400 mg dose unique	14	↑ 113%	↑ 69%
ganciclovir, 1000 mg toutes les 8 heures, 2 heures après la didanosine	200 mg toutes les 12 heures	12	↑ 111%	NA
ciprofloxacine, 750 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours, 2 heures avant la didanosine	200 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours	8c	↓ 16%	↓ 28%
indinavir, dose unique de 800 mg simultanément	200 mg dose unique	16	↔	↔
1 heure avant la didanosine	200 mg dose unique	16	↓ 17% (-27, -7%)^b	↓ 13% (-28, 5%)^b
kétoconazole, 200 mg / jour pendant 4 jours, 2 heures avant la didanosine	375 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	12^c	↔	↓ 12%
lopéramide, 4 mg toutes les 6 heures pendant 1 jour	300 mg dose unique	12^c	↔	↓ 23%
métoclopramide, dose unique de 10 mg	300 mg dose unique	12^c	↔	↑ 13%
ranitidine, dose unique de 150 mg, 2 heures avant la didanosine	375 mg dose unique	12^c	↑ 14%	↑ 13%
rifabutine, 300 mg ou 600 mg / jour pendant 12 jours	167 mg ou 250 mg toutes les 12 heures pendant 12 jours	11	↑ 13% (-1, 27%)	↑ 17% (-4, 38%)
ritonavir, 600 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	200 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	12	↓ 13% (0, 23%)	↓ 16% (5, 26%)
stavudine, 40 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	100 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	10	↔	↔
sulfaméthoxazole, dose unique de 1000 mg	200 mg dose unique	8^c	↔	↔
triméthoprime, dose unique de 200 mg	200 mg dose unique	8^c	↔	↑ 17% (-23, 77%)
zidovudine, 200 mg toutes les 8 heures pendant 3 jours	200 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours	6^c	↔	↔
↑ Les indices augmentent. ↓ Les indices diminuent. ↔ Indique aucun changement, ni augmentation ou diminution moyenne de moins de 10%. ^a Les intervalles de confiance à 95% pour le pourcentage de variation du les paramètres pharmacocinétiques sont affichés. ^b IC à 90% . ^c Patients infectés par le VIH. NA = Non disponible.

Tableau 12: Résultats des études d'interaction médicamenteuse avec Buffered Formulations de didanosine: effets de la didanosine sur le plasma médicamenteux co-administré Valeurs AUC et Cmax

Médicament	Didanosine Dosage	n	% Changement de médicament co-administré Pharmacocinétique Paramètresa
AUC de médicament co-administré (IC à 95%)	Cmax du médicament co-administré (IC à 95%)
dapsone, dose unique de 100 mg	200 mg toutes les 12 heures pendant 14 jours	6^b	↔	↔
ganciclovir, 1000 mg toutes les 8 heures, 2 heures après la didanosine	200 mg toutes les 12 heures	12^b	↓ 21%	NA
nelfinavir, 750 mg dose unique, 1 heure après la didanosine	200 mg dose unique	10b	↑ 12%	↔
ranitidine, dose unique de 150 mg, 2 heures avant la didanosine	375 mg dose unique	12b	↓ 16%	↔
ritonavir, 600 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	200 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	12	↔	↔
stavudine, 40 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	100 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours	10b	↔	↑ 17%
sulfaméthoxazole, dose unique de 1000 mg	200 mg dose unique	8b	↓ 11% (-17, -4%)	↓ 12% (-28, 8%)
triméthoprime, dose unique de 200 mg	200 mg dose unique	8b	↑ 10% (-9, 34%)	↓ 22% (-59, 49%)
zidovudine, 200 mg toutes les 8 heures pendant 3 jours	200 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours	6b	↓ 10% (-27, 11%)	↓ 16,5% (-53, 47%)
↑ Indique une augmentation. ↓ Indique une diminution. ↔ Indique aucun changement, ni augmentation ou diminution moyenne de moins de 10%. ^a Les intervalles de confiance à 95% pour le pourcentage de variation du les paramètres pharmacocinétiques sont affichés. ^b Patients infectés par le VIH. NA = Non disponible.

Fertilité, grossesse et allaitement

Catégorie de grossesse B

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 12 et 14,2 fois l'exposition humaine estimée (sur la base des taux plasmatiques), respectivement et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû à la didanosine. À environ 12 fois l'exposition humaine estimée, la didanosine était légèrement toxique pour les rats femelles et leurs chiots pendant la lactation moyenne et tardive. Ces rats ont montré une consommation alimentaire et des gains de poids corporel réduits, mais physiques et le développement fonctionnel de la progéniture n'était pas altéré et il y en avait aucun changement majeur dans la génération F2. Une étude chez le rat a montré que la didanosine et / ou ses métabolites sont transférés au fœtus par le placenta. Animal les études de reproduction ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur la didanosine chez les femmes enceintes femmes. La didanosine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Une acidose lactique fatale a été rapportée chez des femmes enceintes qui en ont reçu combinaison de didanosine et de stavudine avec d'autres agents antirétroviraux. Il n'est pas clair si la grossesse augmente le risque d'acidose lactique / stéatose hépatique syndrome signalé chez des personnes non enceintes recevant des analogues nucléosidiques .La combinaison de didanosine et la stavudine doit être utilisée avec prudence pendant la grossesse et est recommandée uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte clairement sur le risque potentiel. Soins de santé les prestataires s'occupant de femmes enceintes infectées par le VIH recevant de la didanosine devraient être attentif au diagnostic précoce de l'acidose lactique / syndrome de stéatose hépatique.

Registre de grossesse antirétrovirale

Surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposées à la didanosine et d'autres agents antirétroviraux, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections:

Pancréatite
Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose
Toxicité hépatique
Hypertension à portail non cirrhotique
Neuropathie périphérique
Changements rétiniens et névrite optique

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, défavorables les taux de réaction observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement par rapport aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés en pratique.

Adultes

L'étude AI454-152 était une étude randomisée de 48 semaines en ouvert comparant VIDEX EC (400 mg une fois par jour) plus stavudine (40 mg deux fois par jour) plus nelfinavir (750 mg trois fois par jour) à l'association zidovudine (300 mg) plus lamivudine (150 mg) comprimés deux fois par jour plus nelfinavir (750 mg trois fois par jour) dans 511 naïfs de traitement patients. Effets indésirables cliniques sélectionnés survenus en association avec d'autres agents antirétroviraux sont fournis dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables cliniques sélectionnés, étude AI454-152^a

Effets indésirables	Pourcentage de patients^{b, c}
VIDEX EC + stavudine + nelfinavir n = 258	zidovudine / lamivudine^d + nelfinavir n = 253
Diarrhée	57	58
Symptômes neurologiques périphériques / Neuropathie	25	11
Nausées	24	36
Maux de tête	22	17
Éruption cutanée	14	12
Vomissements	14	19
Pancréatite (voir ci-dessous)	moins de 1	*
^aDurée médiane du traitement était de 62 semaines dans le groupe VIDEX EC + stavudine + nelfinavir et de 61 semaines dans le groupe zidovudine / lamivudine + nelfinavir. ^b Pourcentages basés sur les patients traités. ^c Les incidences signalées comprenaient tous les grades de gravité et toutes les réactions quelle que soit la causalité. ^d Comprimé combiné zidovudine / lamivudine. * Cet événement n'a pas été observé dans ce bras d'étude.

Dans les essais cliniques utilisant une formulation tamponnée de didanosine, pancréatite entraînant la mort a été observée chez un patient ayant reçu de la didanosine plus stavudine plus nelfinavir, un patient ayant reçu de la didanosine et de la stavudine plus indinavir et 2 des 68 patients ayant reçu de la didanosine plus de la stavudine plus indinavir plus hydroxyurée. Dans un programme d'accès précoce, une pancréatite en résulte dans la mort a été observée chez un patient qui a reçu VIDEX EC plus stavudine plus hydroxyurée plus ritonavir plus indinavir plus éfavirenz.

La fréquence de la pancréatite est liée à la dose. Dans les études de phase 3 avec tamponné formulations de didanosine, l'incidence variait de 1% à 10% avec des doses plus élevées que sont actuellement recommandés et 1% à 7% avec la dose recommandée.

Anomalies biologiques sélectionnées survenues dans une étude du VIDEX EC en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Anomalies de laboratoire sélectionnées, étude AI454-152^a

Paramètre	Pourcentage de patients^b
VIDEX EC + stavudine + nelfinavir n = 258	zidovudine / lamivudine^c+ nelfinavir n = 253
3e à 4e année^d	Tous les grades	3e à 4e année^d	Tous les grades
SGOT (AST)	5	46	5	19
SGPT (ALT)	6	44	5	22
Lipase	5	23	2	13
Bilirubine	moins de 1	9	moins de 1	3
^aDurée médiane du traitement était de 62 semaines dans le groupe VIDEX EC + stavudine + nelfinavir et de 61 semaines dans le groupe zidovudine / lamivudine + nelfinavir. ^b Pourcentages basés sur les patients traités. ^c Comprimé combiné zidovudine / lamivudine. ^d Supérieur à 5 x ULN pour SGOT et SGPT, au moins 2,1 x ULN pour la lipase et au moins 2,6 x LSN pour la bilirubine (LSN = limite supérieure de normal).

Patients pédiatriques

Dans les essais cliniques, 743 patients pédiatriques entre 2 semaines et 18 ans l'âge a été traité avec de la didanosine. Effets indésirables et anomalies biologiques qui se produisaient chez ces patients étaient généralement cohérents avec la sécurité profil de la didanosine chez l'adulte.

Dans les études de phase 1 pédiatrique, une pancréatite est survenue chez 2 des 60 (3%) patients traités à des doses d'entrée inférieures à 300 mg / m² / jour et chez 5 des 38 (13%) patients traité à des doses plus élevées. Dans l'étude ACTG 152, une pancréatite est survenue dans aucun des cas les 281 patients pédiatriques ayant reçu 120 mg / m² de didanosine toutes les 12 heures et chez moins de 1% des 274 patients pédiatriques ayant reçu de la didanosine 90 mg / m² toutes les 12 heures en association avec la zidovudine.

Des modifications rétiniennes et une névrite optique ont été rapportées chez des patients pédiatriques.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation après approbation de didanosine. Parce qu'ils sont signalés volontairement par une population inconnue taille, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces réactions ont été choisies pour inclusion en raison de leur gravité, de leur fréquence de déclaration, de leur lien de causalité à la didanosine, ou une combinaison de ces facteurs.

Troubles du sang et du système lymphatique - anémie, leucopénie et thrombocytopénie.

Corps dans son ensemble - douleur abdominale, alopécie, réaction anaphylactoïde, asthénie, frissons / fièvre, douleur et redistribution / accumulation de graisse corporelle.

Troubles digestifs - anorexie, dyspepsie et flatulences.

Troubles des glandes exocrines - pancréatite (y compris les cas mortels), sialoadénite, hypertrophie des glandes parotides bouche sèche et yeux secs.

Troubles hépatobiliaires - hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique et stéatose hépatique; portail non cirrhotique hypertension; hépatite et insuffisance hépatique.

Troubles métaboliques - diabète sucré, élévation de la phosphatase alcaline sérique taux, taux élevé d'amylase sérique, gamma-glutamyltransférase sérique élevée taux, taux élevé d'acide urique sérique, hypoglycémie et hyperglycémie.

Troubles musculo-squelettiques - myalgie (avec ou sans augmentation de la créatine kinase), rhabdomyolyse, y compris insuffisance rénale aiguë et hémodialyse, arthralgie , et la myopathie.

Troubles ophtalmologiques - dépigmentation rétinienne et névrite optique .

Utiliser avec les schémas thérapeutiques basés sur la stavudine et l'hydroxyurée

Lorsque la didanosine est utilisée en association avec d'autres agents ayant des toxicités similaires, l'incidence de ces toxicités peut être plus élevée que lorsque la didanosine est utilisée seul. Ainsi, les patients traités par VIDEX EC en association avec la stavudine, avec ou sans hydroxyurée, peut présenter un risque accru de pancréatite et d'hépatotoxicité qui peut être fatale et neuropathie périphérique sévère. La combinaison de VIDEX EC et d'hydroxyurée, avec ou sans stavudine, devrait être évité.

Overdose

Il n'y a pas d'antidote connu pour un surdosage de didanosine. Dans les études de phase 1, en quelles formulations tamponnées de didanosine ont été initialement administrées à des doses dix fois la dose actuellement recommandée, les toxicités incluses: pancréatite, neuropathie périphérique, diarrhée, hyperuricémie et dysfonction hépatique. Didanosine n'est pas dialyzable par dialyse péritonéale, bien qu'il y ait une certaine clairance hémodialyse.

Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine chez l'adulte et le pédiatre infectés par le VIH les patients sont résumés dans le tableau 7, par des plages de poids qui correspondent aux recommandations doses (tableau 1). La didanosine est rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales généralement observé de 0,25 à 1,50 heure après l'administration orale d'un tampon formulation. Les augmentations des concentrations plasmatiques de didanosine étaient proportionnelles à la dose sur une plage de 50 à 400 mg. Chez l'adulte, la moyenne (± écart type) biodisponibilité orale après administration orale unique avec une formulation tamponnée est de 42 (± 12)%. Après administration orale, la récupération urinaire de la didanosine représente environ 18 (± 8)% de la dose. Le rapport plasma CSF suivant L'administration IV est de 21 (± 0,03)%. Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ne différait pas significativement des valeurs obtenues après une seule dose. Reliure de la didanosine aux protéines plasmatiques in vitro était faible (moins de 5%). Basé sur les données de in vitro et études animales, il est présumé que le métabolisme de la didanosine chez l'homme se produit par les mêmes voies responsables de l'élimination de purines endogènes.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de la didanosine chez les personnes infectées par le VIH Les patients

Paramètre^a	Pédiatrie	Adultes
20 kg à moins de 25 kg n = 10	25 kg à moins de 60 kg n = 17	Au moins 60 kg n = 7	Au moins 60 kg n = 44
Dégagement apparent (L / h)	89,5 ± 21,6	116,2 ± 38,6	196,0 ± 55,8	174,5 ± 69,7
Volume de distribution apparent (L)	98,1 ± 30,2	154,7 ± 55,0	363 ± 137,7	308,3 ± 164,3
Demi-vie d'élimination (h)	0,75 ± 0,13	0,92 ± 0,09	1,26 ± 0,19	1,19 ± 0,21
AUC à l'état d'équilibre (mg • h / L)	2,38 ± 0,66	2,36 ± 0,70	2,25 ± 0,89	2,65 ± 1,07
^aLes paramètres pharmacocinétiques (écart moyen ± standard) de la didanosine ont été déterminés par a modèle pharmacocinétique de population basé sur des études cliniques combinées.

Comparaison des formulations de didanosine

Dans VIDEX EC, l'ingrédient actif, la didanosine, est protégé contre la dégradation par acide gastrique à l'aide d'un revêtement entérique sur les folioles de la capsule. Le revêtement entérique se dissout lorsque les folioles se vident dans l'intestin grêle le site d'absorption du médicament. Avec des formulations tamponnées de didanosine, administration avec de l'antiacide offre une protection contre la dégradation par l'acide gastrique.

Chez les volontaires sains, ainsi que les sujets infectés par le VIH-1, l'ASC l'est équivalent pour la didanosine administrée en tant que relative à la formulation VIDEX EC à une formulation de comprimé tamponné. La concentration plasmatique maximale (Cmax) de la didanosine , administré en VIDEX EC, est réduit d'environ 40% par rapport à la didanosine comprimés tamponnés. Le temps nécessaire à la concentration maximale (Tmax) augmente d'environ 0,67 heure pour les comprimés tamponnés à la didanosine à 2,0 heures pour VIDEX EC

Effet de la nourriture

En présence de nourriture, la Cmax et l'ASC du VIDEX EC ont été réduites d'environ 46% et 19%, respectivement, par rapport à l'état de jeûne. VIDEX EC doit être pris à jeun.