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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.03.2022
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La tolcamine est indiquée pour une utilisation en association avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la chimiothérapie du cancer testiculaire des cellules germinales de troisième intention. Il doit être utilisé en association avec le mesna pour prévenir la cystite hémorragique.
L'IFEX est indiqué pour une utilisation en association avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la chimiothérapie du cancer testiculaire des cellules germinales de troisième intention. Il doit être utilisé en association avec le mesna pour prévenir la cystite hémorragique.
La tolcamine doit être intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m2 être administré pendant 5 jours consécutifs par jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération de la toxicité hématologique.
Pour prévenir la toxicité de la vessie, la tolcamine doit être administrée avec une hydratation étendue composée d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. Tolcamine doit être administré en perfusion intraveineuse lente pendant au moins 30 minutes. Aucune étude avec la tolcamine n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale par Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), est placé dans le flacon et secoué pour se dissoudre. La substance doit être complètement dissoute avant l'administration parentérale. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour composer le produit :
Force posologique | Quantité de diluant | Concentration finale |
1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être encore diluées à des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L peut être atteint dans les liquides suivants:
Injection de 5% de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9% USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Parce que des résultats de stabilité essentiellement identiques pour les additifs d'eau stériles comme pour les autres mélanges (Injection de 5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de lutteur de lactate) l'utilisation d'un grand volume de bouteilles en verre parentéral, Sacs VIAFLEX ou sacs PAB, qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges de substances auxiliaires (Par exemple, Injection de 2,5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,45%, ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées de tolcamine doivent être refroidies et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
L'IFEX doit être par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m pendant 5 jours consécutifs2 être administré par jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération de la toxicité hématologique.
Pour prévenir la toxicité de la vessie, l'IFEX doit être administré avec une hydratation étendue d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. L'IFEX doit être administré en perfusion intraveineuse lente pendant au moins 30 minutes. Aucune étude IFEX n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale par Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), est placé dans le flacon et secoué pour se dissoudre. La substance doit être complètement dissoute avant l'administration parentérale. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour composer le produit :
Force posologique | Quantité de diluant | Concentration finale |
1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être encore diluées à des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L peut être atteint dans les liquides suivants:
Injection de 5% de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9% USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Parce que des résultats de stabilité essentiellement identiques pour les additifs d'eau stériles comme pour les autres mélanges (Injection de 5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de lutteur de lactate) l'utilisation d'un grand volume de bouteilles en verre parentéral, Sacs VIAFLEX ou sacs PAB, qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges de substances auxiliaires (Par exemple, Injection de 2,5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,45%, ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées supplémentaires de l'IFEX doivent être refroidies et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
La tolcamine est contre-indiquée chez les patients présentant:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de drainage urinaire.
IFEX est contre-indiqué chez les patients avec:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de drainage urinaire.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Myélosuppression, immunosuppression et infections
Le traitement par l'ifosfamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression importante de la réponse immunitaire, ce qui peut entraîner des infections graves. Des résultats meurtriers de myélosuppression associée à l'ifosfamide ont été rapportés. La myélosuppression induite par l'ifosfamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé d'événements hémorragiques) et une anémie. Le nadir du nombre de leucocytes a tendance à être atteint approximativement dans la deuxième semaine suivant l'administration. Une myélosuppression sévère est souvent observée lorsque la tolcamine est administrée en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques et / ou radiothérapie. Le risque de myélosuppression dépend de la dose et est augmenté lorsqu'une seule dose élevée est administrée par rapport à l'administration fractionnée. Le risque de myélosuppression est également augmenté chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Une septicémie et un choc septique ont également été signalés. Les infections signalées avec l'ifosfamide comprennent la pneumonie et d'autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Les infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation de diverses infections virales a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Les infections doivent être traitées de manière appropriée. La prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie à la discrétion du médecin senior. Dans le cas de la fièvre neutropénique, des antibiotiques et / ou des antifongiques doivent être administrés. Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Le nombre de globules blancs (WBC), le nombre de plaquettes et l'hémoglobine doivent être maintenus avant chaque administration et à intervalles appropriés après l'administration. Sauf si elles sont cliniquement significatives, la tolcamine ne doit pas être administrée aux patients dont le nombre de WBC est inférieur à 2000 / μL et / ou dont le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000 / μL
La tolcamine doit, le cas échéant, être administrée avec soin aux patients infectés, immunosuppression sévère ou réserve de moelle osseuse restreinte, comme indiqué par la leucopénie, la granulocytopénie, les métastases de moelle osseuse étendues, la radiothérapie précédente ou le traitement précédent avec d'autres agents cytotoxiques.
Toxicité du système nerveux central, neurotoxicité
L'administration d'ifosfamide peut provoquer une toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques. Le risque de toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques nécessite une surveillance attentive du patient. Des manifestations neurologiques consistant en somnolence, confusion, hallucinations, troubles visuels, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire, convulsions et, dans certains cas, coma ont été rapportées après le traitement par la tolcamine. Des cas de neuropathie périphérique liés à l'ifosfamide ont également été signalés.
La neurotoxicité de l'ifosfamide peut se manifester dans les quelques heures jusqu'à quelques jours après la première administration et dans la plupart des cas se dissout dans les 48 à 72 heures après l'arrêt de l'ifosfamide. Les symptômes peuvent persister sur une plus longue période. Le traitement de soutien doit être maintenu jusqu'à ce qu'il soit complètement dissous. Parfois, la récupération était incomplète. Des conséquences mortelles de la toxicité du SNC ont été signalées. Il a été rapporté que la toxicité du SNC réapparaît après plusieurs cycles de traitement sans incident. Si l'encéphalopathie se développe, l'administration d'ifosfamide doit être arrêtée.
En raison des effets additifs possibles, les médicaments agissant sur le SNC (tels que les antiémétiques, les sédatifs, les stupéfiants ou les antihistaminiques) doivent être utilisés avec un soin particulier ou une encéphalopathie induite par l'ifosfamide interrompue si nécessaire.
Les manifestations de toxicité du SNC peuvent affecter la capacité d'un patient à utiliser une automobile ou d'autres machines lourdes.
Toxicité et effets rénaux et urothéliaux
L'ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique. La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée avant de commencer le traitement et pendant et après le traitement. Surveillez régulièrement les sédiments urinaires pour détecter la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'uroxicité / néphrotoxicité.
Surveillez régulièrement les produits chimiques sériques et urinaires, y compris le phosphore et le potassium. Administrer une thérapie de remplacement appropriée comme indiqué. Une nécrose parenchymateuse et tubulaire rénale a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Une nécrose tubulaire aiguë, une insuffisance rénale aiguë et une insuffisance rénale chronique à la suite d'un traitement par l'ifosfamide ont été rapportées et une issue fatale due à la néphrotoxicité a été documentée.
La dysfonction rénale (glomérulaire et tubulaire) après l'administration d'ifosfamide est très courante. Les manifestations comprennent une diminution du taux de filtration glomérulaire, une augmentation de la créatinine sérique, une protéinurie, une enzyme, une cylindrurie, une aminoazidurie, une phosphaturie et une glycosurie et une acidose tubulaire. Le syndrome de Fanconi, le rachitisme rénal et le retard de croissance chez les enfants et l'ostéomalacie chez les adultes ont également été signalés. Le développement d'un syndrome similaire au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques) a été rapporté avec l'ifosfamide.
Des lésions tubulaires peuvent survenir pendant le traitement, des mois, voire des années après la fin du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire peut disparaître avec le temps, rester stable ou progresser sur une période de mois ou d'années, même après la fin du traitement par ifosfamid.
Le risque et les avantages attendus du traitement par l'ifosfamide doivent être soigneusement pris en compte lors de l'examen de l'utilisation de l'ifosfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou une diminution de la réserve de néphron.
Les effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont été très souvent associés à l'utilisation de la tolcamine. Ces effets urotoxiques peuvent être réduits par l'utilisation prophylactique du mésna.
Une cystite hémorragique, qui nécessite une transfusion sanguine, a été rapportée avec de l'ifosfamide. Le risque de cystite hémorragique dépend de la dose et augmente lorsque des doses uniques élevées sont administrées par rapport à l'administration fractionnée. Cystite hémorragique après une dose unique d'ifosfamide a été rapportée. Un traitement antérieur ou simultané de la vessie ou du busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.
Les instructions des voies urinaires doivent être exclues ou corrigées avant de commencer le traitement.
Des quantités suffisantes de liquide doivent être ingérées ou infusées pendant ou immédiatement après l'administration pour forcer le dérisoire à réduire le risque de toxicité urinaire. Obtenez une analyse d'urine avant chaque dose de tolcamine. En cas d'hématurie microscopique (plus de 10 globules rouges par champ de haute performance), l'administration subséquente doit être suspendue jusqu'à la dissolution complète. Tolcamine doit être administré avec une forte hydratation orale ou parentérale.
L'ifosfamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints d'infections actives des voies urinaires.
Cardiotoxicité
Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec ifosfamide comprennent:
- Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire / supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pulsation
- Diminution de la tension QRS ET des changements de segment st ou d'onde T
- Cardiomyopathie toxique, qui entraîne une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension
- Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique
Une issue fatale de la cardiotoxicité associée à l'ifosfamide a été rapportée.
Le risque de développer des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il est augmenté chez les patients avec un traitement antérieur ou simultané avec d'autres agents cardiotoxiques ou une radiothérapie dans la région cardiaque et éventuellement une dysfonction rénale.
Une prudence particulière doit être exercée lorsque l'ifosfamide est utilisé chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients atteints de maladies cardiaques existantes.
Toxicité pulmonaire
Une pneumonie interstitielle, une fibrose pulmonaire et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont été rapportées avec un traitement par l'ifosfamide. Une toxicité pulmonaire, qui entraîne une insuffisance respiratoire et une issue fatale, a également été rapportée. Surveillez les signes et symptômes de la toxicité pulmonaire et traitez-les cliniquement indiqués.
Tumeurs malignes secondaires
Le traitement par l'ifosfamide présente le risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs comme des conséquences tardives. Le risque de changements myélodysplasiques, dont certains progressent vers une leucémie aiguë, est accru. Les autres tumeurs malignes signalées après avoir utilisé des thérapies ifosfamides ou ifosfamides comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.
La malignité secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.
Maladie du foie véno-occlusive
Une maladie hépatique véno-occlusive a été rapportée avec une chimiothérapie contenant de l'ifosfamide.
Grossesse
La tolcamine peut causer des dommages fœtaux lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à une chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse. L'ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,05 à 0,075 fois la dose humaine.
Les femmes ne doivent pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas être témoins d'un enfant pendant le traitement par ifosfamid. De plus, les hommes ne devraient pas être témoins d'un enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour un fœtus.
Effets sur la fertilité
L'ifosfamide perturbe l'oogenèse et la spermatogenèse. Une aménorrhée, une azoospermie et une stérilité chez les deux sexes ont été rapportées. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose d'ifosfamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonaden au moment du traitement. La stérilité peut être irréversible chez certains patients.
Les patients
Une aménorrhée a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Le risque d'aménorrhée permanente réduite en chimiothérapie augmente avec l'âge. Les patientes pédiatriques traitées avec de l'ifosfamide pendant la prépubescence peuvent ne pas être enceintes par la suite, et celles qui conservent la fonction ovarienne après le traitement courent un risque accru de développer une ménopause prématurée.
Patients masculins
Les hommes traités par l'ifosfamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie. Les patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence peuvent ne pas développer normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie. L'azoospermie peut être réversible chez certains patients, bien que la réversibilité ne puisse pas se produire pendant plusieurs années après la fin du traitement. La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas entravées chez ces patients. Une certaine atrophie testiculaire peut se produire. Les patients traités par ifosfamid ont ensuite eu des enfants.
Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes et sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées avec de l'ifosfamide.
Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de l'oxazaphosphorine a été rapportée.
Insuffisance de la cicatrisation des plaies
L'ifosfamide peut affecter la cicatrisation normale des plaies.
Se soucier
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamid.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'ifosfamide s'est révélé cancérigène chez le rat lors d'une injection intrapéritonéale à 6 mg / kg (37 mg / m2 ou environ 3% de la dose quotidienne humaine en mg / m2 - base) est administré trois fois par semaine pendant 52 semaines. Les rats femelles avaient une incidence significativement plus élevée de léiomyosarcomes utérins et de fibroadénomes mammaires que les témoins du véhicule.
Le potentiel mutagène de l'ifosfamide était dans les systèmes bactériens in vitro et les cellules de mammifères in vivodocumenté. in vivo ifosfamide a des effets mutagènes chez la souris et Drosophila melanogaster Les cellules germinales induites et une augmentation significative des mutations létales dominantes chez les souris mâles ainsi que des mutations létales récessives liées au genre dans la drosophile induite.
Ifosfamide a été administré à des chiens beagles mâles et femelles à des doses de 1h00 du matin. ou 4,64 mg / kg / jour (20 ou 93 mg / m2 ) oralement 6 jours par semaine pendant 26 semaines. Chiens mâles à 4,64 mg / kg (env..7% de la dose quotidienne clinique en mg / m2 - base) avait une atrophie testiculaire avec dégénérescence de l'épithélium du corps de semence. Dans une deuxième étude, les rats mâles et femelles ont reçu 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m2 ) ifosfamide par voie intrapéritonéale une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois. Une diminution de la spermatogenèse a été observée chez la plupart des rats mâles ayant reçu 100 mg / kg (environ la moitié de la dose clinique quotidienne en mg / m2 - base).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
.
La tolcamine peut causer des dommages fœtaux lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à une chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse.
Les études chez l'animal montrent que l'ifosfamide peut provoquer des mutations génétiques et des dommages chromosomiques in vivo Chez la souris enceinte, la résorption a augmenté et des anomalies étaient présentes le jour 19 après 30 mg / m le jour 11 de la grossesse.2 - dose d'ifosfamide a été administrée. Des effets embryo-létaux ont été observés chez le rat après l'administration de 54 mg / m2 Boîtes d'ifosfamid à partir de 6. jusqu'au 15.. L'ifosfamide est embryotoxique pour les lapins, les 88 mg / m2 / Doses quotidiennes du 6. jusqu'au 18.. Le nombre d'anomalies a également été considérablement augmenté dans le groupe témoin.
Les femmes ne doivent pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas être témoins d'un enfant pendant le traitement par ifosfamid. De plus, les hommes ne devraient pas être témoins d'un enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour un fœtus.
Mères qui allaitent
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'événements indésirables graves et de la tumeur que l'ifosfamid a montré lors d'expériences sur les animaux, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamid.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques.
Application gériatrique
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente et refléter la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Une étude chez des patients âgés de 40 à 71 ans a montré que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semble être liée à une augmentation du volume de distribution de l'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou non rénale avec l'âge croissant n'a été signalé.
L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être excrétés essentiellement par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent lors de la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. On sait que l'ifosfamide et ses métabolites sont excrétés dans les reins et peuvent s'accumuler dans le plasma avec une fonction rénale réduite. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de dose doit être envisagée. L'ifosfamide et ses métabolites sont dialysables.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction hépatique. L'ifosfamide est largement métabolisé dans le foie et forme des métabolites efficaces et toxiques. Tolcamine doit être administré avec soin aux patients atteints d'insuffisance hépatique.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Myélosuppression, immunosuppression et infections
Le traitement par l'ifosfamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression importante de la réponse immunitaire, ce qui peut entraîner des infections graves. Des résultats meurtriers de myélosuppression associée à l'ifosfamide ont été rapportés. La myélosuppression induite par l'ifosfamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé d'événements hémorragiques) et une anémie. Le nadir du nombre de leucocytes a tendance à être atteint approximativement au cours de la deuxième semaine suivant l'administration. Une myélosuppression sévère est souvent observée lorsque l'IFEX est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques et / ou une radiothérapie. Le risque de myélosuppression dépend de la dose et est augmenté lorsqu'une seule dose élevée est administrée par rapport à l'administration fractionnée. Le risque de myélosuppression est également augmenté chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Une septicémie et un choc septique ont également été signalés. Les infections signalées avec l'ifosfamide comprennent la pneumonie et d'autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Les infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation de diverses infections virales a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Les infections doivent être traitées de manière appropriée. La prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie à la discrétion du médecin senior. Dans le cas de la fièvre neutropénique, des antibiotiques et / ou des antifongiques doivent être administrés. Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Le nombre de globules blancs (WBC), le nombre de plaquettes et l'hémoglobine doivent être maintenus avant chaque administration et à intervalles appropriés après l'administration. Sauf si cliniquement significatif, l'IFEX ne doit pas être administré aux patients dont le nombre de WBC est inférieur à 2000 / μL et / ou dont le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000 / μL
L'IFEX doit, le cas échéant, être administré avec soin aux patients infectés, immunosuppression sévère ou réserve de moelle osseuse restreinte, comme indiqué par la leucopénie, la granulocytopénie, les métastases de moelle osseuse étendues, la radiothérapie précédente ou le traitement précédent avec d'autres agents cytotoxiques.
Toxicité du système nerveux central, neurotoxicité
L'administration d'ifosfamide peut provoquer une toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques. Le risque de toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques nécessite une surveillance attentive du patient. Des manifestations neurologiques consistant en somnolence, confusion, hallucinations, vision trouble, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire, convulsions et, dans certains cas, coma ont été rapportées après le traitement par l'IFEX. Des cas de neuropathie périphérique liés à l'ifosfamide ont également été signalés.
La neurotoxicité de l'ifosfamide peut se manifester dans les quelques heures jusqu'à quelques jours après la première administration et dans la plupart des cas se dissout dans les 48 à 72 heures après l'arrêt de l'ifosfamide. Les symptômes peuvent persister sur une plus longue période. Le traitement de soutien doit être maintenu jusqu'à ce qu'il soit complètement dissous. Parfois, la récupération était incomplète. Des conséquences mortelles de la toxicité du SNC ont été signalées. Il a été rapporté que la toxicité du SNC réapparaît après plusieurs cycles de traitement sans incident. Si l'encéphalopathie se développe, l'administration d'ifosfamide doit être arrêtée.
En raison des effets additifs possibles, les médicaments agissant sur le SNC (tels que les antiémétiques, les sédatifs, les stupéfiants ou les antihistaminiques) doivent être utilisés avec un soin particulier ou une encéphalopathie induite par l'ifosfamide interrompue si nécessaire.
Les manifestations de toxicité du SNC peuvent affecter la capacité d'un patient à utiliser une automobile ou d'autres machines lourdes.
Toxicité et effets rénaux et urothéliaux
L'ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique. La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée avant de commencer le traitement et pendant et après le traitement. Surveillez régulièrement les sédiments urinaires pour détecter la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'uroxicité / néphrotoxicité.
Surveillez régulièrement les produits chimiques sériques et urinaires, y compris le phosphore et le potassium. Administrer une thérapie de remplacement appropriée comme indiqué. Une nécrose parenchymateuse et tubulaire rénale a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Une nécrose tubulaire aiguë, une insuffisance rénale aiguë et une insuffisance rénale chronique à la suite d'un traitement par l'ifosfamide ont été rapportées et une issue fatale due à la néphrotoxicité a été documentée.
La dysfonction rénale (glomérulaire et tubulaire) après l'administration d'ifosfamide est très courante. Les manifestations comprennent une diminution du taux de filtration glomérulaire, une augmentation de la créatinine sérique, une protéinurie, une enzyme, une cylindrurie, une aminoazidurie, une phosphaturie et une glycosurie et une acidose tubulaire. Le syndrome de Fanconi, le rachitisme rénal et le retard de croissance chez les enfants et l'ostéomalacie chez les adultes ont également été signalés. Le développement d'un syndrome similaire au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques) a été rapporté avec l'ifosfamide.
Des lésions tubulaires peuvent survenir pendant le traitement, des mois, voire des années après la fin du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire peut disparaître avec le temps, rester stable ou progresser sur une période de mois ou d'années, même après la fin du traitement par ifosfamid.
Le risque et les avantages attendus du traitement par l'ifosfamide doivent être soigneusement pris en compte lors de l'examen de l'utilisation de l'ifosfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou une diminution de la réserve de néphron.
Les effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont été très souvent associés à l'utilisation de l'IFEX. Ces effets urotoxiques peuvent être réduits par l'utilisation prophylactique de la mésna.
Une cystite hémorragique, qui nécessite une transfusion sanguine, a été rapportée avec de l'ifosfamide. Le risque de cystite hémorragique dépend de la dose et augmente lorsque des doses uniques élevées sont administrées par rapport à l'administration fractionnée. Cystite hémorragique après une dose unique d'ifosfamide a été rapportée. Un traitement antérieur ou simultané de la vessie ou du busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.
Les instructions des voies urinaires doivent être exclues ou corrigées avant de commencer le traitement.
Des quantités suffisantes de liquide doivent être ingérées ou infusées pendant ou immédiatement après l'administration pour forcer le dérisoire à réduire le risque de toxicité urinaire. Obtenez une analyse d'urine avant chaque dose d'IFEX. En cas d'hématurie microscopique (plus de 10 globules rouges par champ de haute performance), l'administration ultérieure doit être suspendue jusqu'à la dissolution complète. L'IFEX doit être administré avec une forte hydratation orale ou parentérale.
L'ifosfamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints d'infections actives des voies urinaires.
Cardiotoxicité
Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec ifosfamide comprennent:
- Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire / supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pulsation
- Diminution de la tension QRS ET des changements de segment st ou d'onde T
- Cardiomyopathie toxique, qui entraîne une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension
- Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique
Une issue fatale de la cardiotoxicité associée à l'ifosfamide a été rapportée.
Le risque de développer des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il est augmenté chez les patients avec un traitement antérieur ou simultané avec d'autres agents cardiotoxiques ou une radiothérapie dans la région cardiaque et éventuellement une dysfonction rénale.
Une prudence particulière doit être exercée lorsque l'ifosfamide est utilisé chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients atteints de maladies cardiaques existantes.
Toxicité pulmonaire
Une pneumonie interstitielle, une fibrose pulmonaire et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont été rapportées avec un traitement par l'ifosfamide. Une toxicité pulmonaire, qui entraîne une insuffisance respiratoire et une issue fatale, a également été rapportée. Surveillez les signes et symptômes de la toxicité pulmonaire et traitez-les cliniquement indiqués.
Tumeurs malignes secondaires
Le traitement par l'ifosfamide présente le risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs comme des conséquences tardives. Le risque de changements myélodysplasiques, dont certains progressent vers une leucémie aiguë, est accru. Les autres tumeurs malignes signalées après avoir utilisé des thérapies ifosfamides ou ifosfamides comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.
La malignité secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.
Maladie du foie véno-occlusive
Une maladie hépatique véno-occlusive a été rapportée avec une chimiothérapie contenant de l'ifosfamide.
Grossesse
L'IFEX peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à une chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse. L'ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,05 à 0,075 fois la dose humaine.
Les femmes ne doivent pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas être témoins d'un enfant pendant le traitement par ifosfamid. De plus, les hommes ne devraient pas être témoins d'un enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour un fœtus.
Effets sur la fertilité
L'ifosfamide perturbe l'oogenèse et la spermatogenèse. Une aménorrhée, une azoospermie et une stérilité chez les deux sexes ont été rapportées. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose d'ifosfamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonaden au moment du traitement. La stérilité peut être irréversible chez certains patients.
Les patients
Une aménorrhée a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Le risque d'aménorrhée permanente réduite en chimiothérapie augmente avec l'âge. Les patientes pédiatriques traitées avec de l'ifosfamide pendant la prépubescence peuvent ne pas être enceintes par la suite, et celles qui conservent la fonction ovarienne après le traitement courent un risque accru de développer une ménopause prématurée.
Patients masculins
Les hommes traités par l'ifosfamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie. Les patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence peuvent ne pas développer normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie. L'azoospermie peut être réversible chez certains patients, bien que la réversibilité ne puisse pas se produire pendant plusieurs années après la fin du traitement. La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas entravées chez ces patients. Une certaine atrophie testiculaire peut se produire. Les patients traités par ifosfamid ont ensuite eu des enfants.
Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes et sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées avec de l'ifosfamide.
Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de l'oxazaphosphorine a été rapportée.
Insuffisance de la cicatrisation des plaies
L'ifosfamide peut affecter la cicatrisation normale des plaies.
Se soucier
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamid.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'ifosfamide s'est révélé cancérigène chez le rat lors d'une injection intrapéritonéale à 6 mg / kg (37 mg / m2 ou environ 3% de la dose quotidienne humaine en mg / m2 - base) est administré trois fois par semaine pendant 52 semaines. Les rats femelles avaient une incidence significativement plus élevée de léiomyosarcomes utérins et de fibroadénomes mammaires que les témoins du véhicule.
Le potentiel mutagène de l'ifosfamide était dans les systèmes bactériens in vitro et les cellules de mammifères in vivodocumenté. in vivo ifosfamide a des effets mutagènes chez la souris et Drosophila melanogaster Les cellules germinales induites et une augmentation significative des mutations létales dominantes chez les souris mâles ainsi que des mutations létales récessives liées au genre dans la drosophile induite.
Ifosfamide a été administré à des chiens beagles mâles et femelles à des doses de 1h00 du matin. ou 4,64 mg / kg / jour (20 ou 93 mg / m2 ) oralement 6 jours par semaine pendant 26 semaines. Chiens mâles à 4,64 mg / kg (env..7% de la dose quotidienne clinique en mg / m2 - base) avait une atrophie testiculaire avec dégénérescence de l'épithélium du corps de semence. Dans une deuxième étude, les rats mâles et femelles ont reçu 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m2 ) ifosfamide par voie intrapéritonéale une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois. Une diminution de la spermatogenèse a été observée chez la plupart des rats mâles ayant reçu 100 mg / kg (environ la moitié de la dose clinique quotidienne en mg / m2 - base).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
.
L'IFEX peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à une chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse.
Les études chez l'animal montrent que l'ifosfamide peut provoquer des mutations génétiques et des dommages chromosomiques in vivo Chez la souris enceinte, la résorption a augmenté et des anomalies étaient présentes le jour 19 après 30 mg / m le jour 11 de la grossesse.2 - dose d'ifosfamide a été administrée. Des effets embryo-létaux ont été observés chez le rat après l'administration de 54 mg / m2 Boîtes d'ifosfamid à partir de 6. jusqu'au 15.. L'ifosfamide est embryotoxique pour les lapins, les 88 mg / m2 / Doses quotidiennes du 6. jusqu'au 18.. Le nombre d'anomalies a également été considérablement augmenté dans le groupe témoin.
Les femmes ne doivent pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas être témoins d'un enfant pendant le traitement par ifosfamid. De plus, les hommes ne devraient pas être témoins d'un enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour un fœtus.
Mères qui allaitent
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'événements indésirables graves et de la tumeur que l'ifosfamid a montré lors d'expériences sur les animaux, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamid.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques.
Application gériatrique
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente et refléter la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Une étude chez des patients âgés de 40 à 71 ans a montré que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semble être liée à une augmentation du volume de distribution de l'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou non rénale avec l'âge croissant n'a été signalé.
L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être excrétés essentiellement par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent lors de la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. On sait que l'ifosfamide et ses métabolites sont excrétés dans les reins et peuvent s'accumuler dans le plasma avec une fonction rénale réduite. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de dose doit être envisagée. L'ifosfamide et ses métabolites sont dialysables.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction hépatique. L'ifosfamide est largement métabolisé dans le foie et forme des métabolites efficaces et toxiques. L'IFEX doit être administré avec soin aux patients atteints d'insuffisance hépatique.
Effets secondaires des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les effets secondaires et les fréquences suivants sont basés sur 30 publications dans lesquelles l'expérience clinique avec l'administration fractionnée d'ifosfamid en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m2 être décrit par cours.
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Classe de système d'organes (SOC) | Effets secondaires | Pourcentage |
INFECTIONS ET maladies PARASITAIRES | Infection | 9,9% (112/1128) |
MALADIES DU SANG et DU LYMPHSYSTÈME | Leucopénie (tout) | - † |
Leucopénie <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
Thrombocytopénie & Dague ; (tout) | - & sect; | |
Thrombocytopénie, 50 x 103 / μL | 4,8% (35/729) | |
Anémie¶ | 37,9% (202/533) | |
CHANGEMENT DE TISSU ET troubles nutritionnels | Anorexie | 1,1% (15/1317) |
Dysfonctionnements NERVEUX SYSTÈMES | Toxicité du système nerveux central#, Þ | 15,4% (154/1001) |
Neuropathie périphérique | 0,4% (5/1317) | |
Maladie cardiaque | Cardiotoxinesß | 0,5% (7/1317) |
MALADIES VASCULAIRES | Hypotentionà | 0,3% (4/1317) |
MALADIES GAMP-Darm | Nausées / vomissements | 46,8% (443/964) |
< | 0,7% (9/1317) | |
Stomatite | 0,3% (4/1317) | |
Troubles hépatiques et biliaires | Hépatotoxicitéè | 1,8% (22/1190) |
Troubles HAUT ET ENTREPRIS | Alopécie | 89,6% (540/603) |
Eczéma | 0,08% (1/1317) | |
Éruption cutanée | 0,08% (1/1317) | |
MALADIES CLÉS et HARNING | Cystite hémorragique | - & eth; |
Hématurie | ||
- sans mesna | 44,1% (282/640) | |
- avec mesna | 21,3% (33/155) | |
Macro hématurie | ||
- sans mesna | 11,1% (66/594) | |
- avec mesna | 5,2% (5/97) | |
Insuffisance rénaleø | - | |
Bouffées rénales | - | |
MALADIES GÉNÉRALES ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES avant L'EMPLOI | Phlébiteý | 2,8% (37/1317) |
Fièvre neutropénique & Livres ; | 1,0% (13/1317) | |
Fatigue | 0,3% (4/1317) | |
Être malade | ||
ne peut pas être calculé | ||
* Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la leucopénie: neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous. & poignard;la catégorie de fréquence de la leucopénie est basée sur la fréquence de la leucopénie <3 x 103 / ìL [4 2,5% (150/353) non indiqué dans le tableau] et <1 x 103 / ìL; un pourcentage pertinent peut être calculé, pour lequel les données regroupées et donc la catégorie de fréquence conservatrice «très fréquent» ont été incluses dans le tableau. & Dague ; La thrombocytopénie peut également être compliquée par des saignements. Des saignements mortels ont été rapportés. & sect;la fréquence de la thrombocytopénie est basée sur la fréquence de la thrombocytopénie <100 x 103 / ìL [12,2% (24/196) non indiqué dans le tableau] et <50 x 103 / ìL; Aucun pourcentage pertinent ne peut être calculé à partir des données regroupées et la fréquence conservatrice de «très fréquent» a donc été incluse dans le tableau. & para;Comprend des cas tels que l'anémie et la diminution de l'hémoglobine / hématocrite. #Une encéphalopathie avec le coma et la mort a été rapportée. Þ Toxicité du système nerveux central Les signes et symptômes suivants ont été rapportés: comportement anormal, troubles de l'instabilité, excitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, dysfonction cérébrale, trouble cognitif, coma, confusion, crampes, dépression. Hallucinations, maux de tête, manque d'idées, léthargie, troubles de la mémoire, sautes d'humeur, dysfonctionnement moteur, crampes musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes cérébraux, réaction psychotique, agitation, somnolence, tremblements, incontinence urinaire. & szlig;La cardiotoxicité a été rapportée comme une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie, un œdème pulmonaire. Une sortie mortelle a été signalée. àUne hypotension, qui entraîne un choc et une issue fatale, a été rapportée. èL'hépatotoxicité a été rapportée comme une augmentation des enzymes hépatiques, c'est-à-dire., alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma-glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, augmentation de la bilirubine, jaunisse, syndrome hépatorial. ðla fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l'hématurie. Les symptômes signalés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie. Voir aussi EFFETS LATÉRIAUX après mise sur le marché . ø Une insuffisance rénale s'est manifestée par: insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible; des résultats mortels ont été rapportés), augmentation de la créatinine sérique, augmentation de BRÖTCHEN, diminution de la clairance de la créatinine, acidose métabolique, anurie, oligcosurie, hyponatrémie, urémie, la clairance de la créatinine a augmenté. Des dommages structurels rénaux se sont manifestés par: nécrose tubulaire aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzyme, cylindrurie, protéinurie. ýComprend des cas tels que l'inflammation veineuse et l'irritation des parois veineuses signalées. & Livres ;Fréquence de la fièvre neutropénique: comprend les cas signalés comme fièvre granulocytopénique. |
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation répertoriée selon la classe d'organes du système MedDRA (SOC), puis selon le terme préféré dans l'ordre de gravité, si possible. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Infections et infestation
Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression causées par l'ifosfamide: risque accru et gravité des infections et des poignards;, pneumonie et poignard;, septicémie et choc septique (y compris les conséquences fatales) et réactivation des infections latentes, y compris l'hépatite virale et le poignard; , Pneumocystis jiroveci& Dolch;, herpès zoster, fort, leucoencéphalopathie multifocale progressive et poignard; et d'autres infections virales et fongiques.
& Dague; Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles.
Néoplasmes, bénins et malins et uuspécifiés (y compris les kystes et les polypes):
En tant que malignité secondaire liée au traitement *, leucémie aiguë * (leucémie myéloïde aiguë) *, leucémie promyélocytaire aiguë *, leucémie lymphoïde aiguë *, syndrome myélodysplastique, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcome *, carcinome à cellules rénales, cancer de la thyroïde
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Hématotoxicité *, la myélosuppression se manifeste par une insuffisance médullaire, une agranulocytose; Aplasie de la moelle osseuse fétiche; Coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie
Troubles du système immunitaire :
Angioedème *, réaction anaphylactique, immunosuppression, urticaire, réaction d'hypersensibilité
Troubles endocriniens:
Syndrome de sécrétion d'hormones antidiurétiques inapproprié (SIADH)Métabolisme et troubles nutritionnels :
Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie
Troubles psychiatriques :
Attaque panique, catatonie, manie, paranoïa, illusion, délire, bradyphhrénie, mutisme, changement d'état mental, écholalie, logorrhée, endurance, amnésie
Affections du système nerveux:
Convulsion *, statut épileptique (crasé et non convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postériores réversibles, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, trouble du mouvement, polyneuropathie, dysesthésie, hypothèse, paresthésie, névralgie, trouble de la marche, incontinence des selles ,
Troubles oculaires :
Insuffisance visuelle, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Surdité, hypoacousie, étourdissements, acouphènes
Maladie cardiaque :
Max
Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vascularite, hypertension artérielle, bouffées vasomotrices, baisse de la pression artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Insuffisance respiratoire *, syndrome respiratoire aigu *, hypertension pulmonaire *, maladie pulmonaire interstitielle *, manifestée par une fibrose pulmonaire *, alvéolitique allergique, pneumonie interstitielle, pneumonite *, œdème pulmonaire *, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux
Affections gastro-intestinales:
appendicite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, saignement gastro-intestinal, ulcères muqueux, constipation, douleurs abdominales, hypersécrétion de salive
Affections hépatobiliaires:
Insuffisance hépatique *, hépatite fulminante *, maladie hépatique veino-occlusive, thrombose portale, hépatite cytolytique, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome palmaro-plantar-érythrodysesthésie, rayonnement, dermatite, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption maculaire, éruption cutanée, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles
Trouble musculo-squelettique et du tissu conjonctif:
Rhabdomyolyse, ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, contractions musculaires
Troubles rénaux et urinaires:
Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète néphrogénique insipide, phosphaturie, aminoazidurie, polyurie, énurésie, urine résiduelle
Des conséquences mortelles d'une insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentées.
Système reproducteur et troubles mammaires:
Infertilité, insuffisance du stock d'œufs, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, ovospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, augmentation des taux de gonadotrophine sanguine
Troubles congentiels, familiaux et génétiques:
Retard de croissance fœtale
Troubles et affections générales sur place:
Insuffisance multi-organes *, détérioration physique générale, réactions au site d'injection / de perfusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, démangeaisons; Douleur thoracique, œdème, inflammation de la muqueuse, douleur, pyrexie, frissons
* Y compris les résultats fatals
Aucun antidote spécifique à la tolcamine n'est connu.
Les patients recevant une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage sont des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
Le traitement des surdoses comprendrait des mesures de soutien générales pour maintenir le patient sur une période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement approprié de pointe pour les infections simultanées, la myélosuppression ou toute autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide et de l'ifosfamide peuvent être dialysés.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques en cas de surdosage.
Aucun antidote spécifique n'est connu pour IFEX
Les patients recevant une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage sont des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
Le traitement des surdoses comprendrait des mesures de soutien générales pour maintenir le patient sur une période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement approprié de pointe pour les infections simultanées, la myélosuppression ou toute autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide et de l'ifosfamide peuvent être dialysés.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques en cas de surdosage.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique dose-dépendante chez l'homme. Pour des doses uniques de 3,8 à 5,0 g / m2 les concentrations plasmatiques se décomposent en deux phases et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 15 heures. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 / Le jour est la décroissance plasmatique monoexponentielle et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique temporelle chez l'homme. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 Plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours chez 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, la demi-vie d'élimination moyenne est passée de 7,2 heures au jour 1 à 4,6 heures au jour 5 avec une augmentation simultanée de la clairance médiane de 66 ml / min Jour 1 à 115 ml / min par jour 5. Au jour 5, le volume de distribution n'a pas changé de façon significative par rapport au jour 1.
Distribution
Le volume de distribution de l'ifosfamide (Vd) se rapproche du volume total d'eau corporelle, ce qui indique que la distribution a lieu avec une liaison tissulaire minimale. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 Plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours chez 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, la Vd moyenne de l'ifosfamid était de 0,64 L / kg au jour 1 et de 0,72 L / kg au jour 5. L'ifosfamide présente peu de liaison aux protéines plasmatiques. L'ifosfamide et ses métabolites actifs sont largement liés aux globules rouges. L'ifosfamide n'est pas un substrat de la glycoprotéine P.
Métabolisme
L'ifosfamide est largement métabolisé chez l'homme via deux voies métaboliques: la ringoxydation ("activation") pour la formation du métabolite actif, le 4-hydroxy-ifosfamide et l'oxydation en chaîne latérale pour la formation des métabolites inactifs, le 3-déchloroéthylifosfamide ou le 2-déchloroéthylifosfamide avec la libération du métabolite toxique chloroacétaldéhyde. De petites quantités (nmol / mL) de moutarde ifosfamide et de 4-hydroxyifosfamide peuvent être détectées dans le plasma humain. Le métabolisme de l'ifosfamide est nécessaire à la production des espèces biologiquement actives, et bien que le métabolisme soit important, il est également très différent chez les patients.
Élimination
Après administration de doses de 5 g / m2 de 14L'ifosfamide marqué au C a récupéré 70% à 86% de la radioactivité dosée dans l'urine sous forme de métabolites, environ 61% de la dose étant excrétée sous forme de composé d'origine. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 seulement 12% à 18% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures. Deux dérivés déchloroéthylés différents de l'ifosfamide, du 4-carboxyifosfamide, de l'acide thiodiessique et des conjugués cystéine de l'acide chloroacétique ont été identifiés comme les principaux métabolites de l'ifosfamide dans l'urine chez l'homme et il n'y a que de petites quantités de 4 - hydroxyifosfamide et acroléine.
Pédiatrie
L'analyse PK de la population a été réalisée sur les données plasmatiques de 32 patients pédiatriques de diverses maladies malignes âgées de 1 à 18 ans. Les patients ont reçu un total de 45 cycles d'ifosfamid à des doses de 1,2,2,0 et 3,0 g / m2 par voie intraveineuse pendant 1 ou 3 heures sur 1, 2 ou 3 jours. La moyenne & plusmn; les estimations standard de la population d'erreur pour le dégagement initial et le volume de distribution de l'ifosfamid étaient de 2,4 ± 0,33 L / h / m et 21 ± 1,6 L / m2 avec une variabilité interindividuelle de 43% ou.
Effet de l'âge
Une étude portant sur 20 patients âgés de 40 à 71 ans qui ont travaillé 1,5 g / m par jour pendant 3 ou 5 jours2 ifosfamide a montré que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. L'augmentation de la demi-vie d'élimination semble être liée à l'augmentation du volume de distribution d'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale avec l'âge n'a été signalé.