Сингулекс

Сингулекс est indiqué dans le traitement de l'asthme comme traitement complémentaire chez les patients souffrant d'asthme persistant léger à modéré qui sont insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et chez lesquels les agonistes «à courte durée d'action» fournissent un contrôle clinique inadéquat de l'asthme. Chez les patients asthmatiques chez lesquels Сингулекс est indiqué dans l'asthme, Сингулекс peut également fournir un soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

La Сингулекс est également indiquée dans la prophylaxie de l'asthme dans laquelle la composante prédominante est la bronchoconstriction induite par l'exercice.

Posologie

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de Сингулекс sur les paramètres du contrôle de l'asthme se produit en une journée. Les aliments peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les patients doivent être avisés de continuer à prendre Сингулекс même si leur asthme est sous contrôle, ainsi que pendant les périodes de détérioration de l'asthme. Сингулекс ne doit pas être utilisé en concomitance avec d'autres produits contenant le même ingrédient actif, le montélukast.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de données sur les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même pour les patients masculins et féminins.

Thérapie avec Сингулекс par rapport à d'autres traitements de l'asthme

Сингулекс peut être ajouté au schéma thérapeutique existant d'un patient.

Corticostéroïdes inhalés : Le traitement par Сингулекс peut être utilisé comme traitement complémentaire chez les patients lorsque les corticostéroïdes inhalés plus «selon les besoins», les agonistes à courte durée d'action «In²» fournissent un contrôle clinique inadéquat. Les corticostéroïdes inhalés ne doivent pas être brusquement substitués aux corticostéroïdes inhalés.

Population pédiatrique

Ne donnez pas de comprimés pelliculés à 10 mg de Сингулекс aux enfants de moins de 15 ans. L'innocuité et l'efficacité des comprimés pelliculés de 10 mg de Сингулекс chez les enfants de moins de 15 ans n'ont pas été établies.

Des comprimés à croquer de 5 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer à 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

Des granules de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser de montélukast oral pour traiter les crises d'asthme aiguë et de garder leurs médicaments de sauvetage appropriés habituels à cette fin facilement disponibles. En cas d'attaque aiguë, un agoniste de l'β inhalé à courte durée d'action doit être utilisé. Les patients doivent demander conseil à leur médecin dès que possible s'ils ont besoin de plus d'inhalations d'agonistes de l'β à courte durée d'action que d'habitude.

Le montélukast ne doit pas être remplacé brusquement par des corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n'y a pas de données démontrant que les corticostéroïdes oraux peuvent être réduits lorsque le montélukast est administré en concomitance.

Dans de rares cas, les patients sous traitement avec des agents anti-asthmatiques, y compris le montélukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des caractéristiques cliniques de vascularite compatibles avec le syndrome de Churg-Strauss, une affection qui est souvent traitée avec une corticothérapie systémique. Ces cas ont parfois été associés à la réduction ou au retrait de la corticothérapie orale. Bien qu'une relation causale avec l'antagonisme des récepteurs du leucotriène n'ait pas été établie, les médecins doivent être attentifs à l'éosinophilie, à une éruption vasculaire, à une aggravation des symptômes pulmonaires, à des complications cardiaques et / ou à une neuropathie se présentant chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes doivent être réévalués et leurs schémas thérapeutiques évalués.

Le traitement par le montélukast ne modifie pas le besoin de patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine pour éviter de prendre de l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Сингулекс n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les individus ont signalé une somnolence ou des étourdissements.

Le montélukast a été évalué dans les études cliniques comme suit:

- 10 mg comprimés pelliculés chez environ 4 000 patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus.

- 10 mg comprimés pelliculés chez environ 400 patients asthmatiques adultes et adolescents atteints de rhinite allergique saisonnière âgés de 15 ans et plus.

- 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1 750 patients asthmatiques pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Les effets indésirables liés au médicament suivants dans les études cliniques ont été fréquemment rapportés (> 1/100 à <1/10) chez les patients asthmatiques traités par le montélukast et à une incidence plus élevée que chez les patients traités par placebo:

Avec un traitement prolongé dans les essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu'à 2 ans pour les adultes et jusqu'à 12 mois pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n'a pas changé.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés lors de l'utilisation après commercialisation sont répertoriés, par classe d'organes système et effets indésirables spécifiques, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquences ont été estimées sur la base des essais cliniques pertinents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans les études sur l'asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu'à 200 mg / jour à des patients adultes pendant 22 semaines et dans des études à court terme, jusqu'à 900 mg / jour à des patients pendant environ une semaine sans expériences indésirables cliniquement importantes.

Des cas de surdosage aigu ont été signalés dans l'expérience post-commercialisation et des études cliniques avec du montelukast. Il s'agit notamment de rapports chez l'adulte et l'enfant dont la dose atteint 1 000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient cohérents avec le profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n'y a eu aucune expérience indésirable dans la majorité des rapports de surdosage.

Symptômes d'un surdosage

Les expériences indésirables les plus fréquentes étaient cohérentes avec le profil d'innocuité du montélukast et comprenaient des douleurs abdominales, de la somnolence, de la soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomoteur.

Gestion du surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement des surdoses de montélukast. On ne sait pas si le montélukast est dialysable par péritonéalité ou hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique: Antagoniste des récepteurs du leucotriène

Code ATC: R03D C03

Mécanisme d'action

Les leucotriènes cystéinyle (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sont de puissants eicosanoïdes inflammatoires libérés de divers cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs du cystéyl leucotriène (CysLT). Le CysLT type-1 (CysLT₁) le récepteur se trouve dans les voies respiratoires humaines (y compris les cellules musculaires lisses des voies respiratoires et les macrophages des voies respiratoires) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les CysLT ont été corrélés avec la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés par le leucotriène comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement d'éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT sont libérés de la muqueuse nasale après exposition aux allergènes lors des réactions en phase précoce et tardive et sont associés à des symptômes de rhinite allergique. Il a été démontré que le défi intranasal avec les CysLT augmente la résistance nasale aux voies respiratoires et les symptômes d'obstruction nasale.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est un composé oralement actif qui se lie avec une affinité et une sélectivité élevées au CysLT₁ récepteur. Dans les études cliniques, le montélukast inhibe la bronchoconstriction due à la LTD inhalée₄ à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale. L'effet bronchodilatation provoqué par un agoniste de l'β était additif à celui causé par le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction en phase précoce et tardive en raison du défi de l'antigène. Le montélukast, par rapport au placebo, a diminué les éosinophiles sanguins périphériques chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par le montélukast a significativement diminué les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés en expectorations) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans les études chez l'adulte, le montélukast, 10 mg une fois par jour, par rapport au placebo, a démontré des améliorations significatives du VEMS matin₁ (10,4% contre 2,7% de variation par rapport à la ligne de base), le débit expiratoire maximal AM (PEFR) (24,5 L / min contre 3,3 L / min de la ligne de base) et une diminution significative de l'utilisation totale de l'agoniste β (-26,1% contre -4,6% de variation par rapport à la ligne de base). L'amélioration des scores des symptômes d'asthme diurne et nocturne déclarés par les patients était significativement meilleure que le placebo.

Des études chez l'adulte ont démontré la capacité du montelukast à ajouter à l'effet clinique du corticostéroïde inhalé (% de variation par rapport à la valeur initiale pour la béclométhasone inhalée plus le montélukast vs béclométhasone, respectivement pour le VEMS₁: 5,43% contre 1,04%; Utilisation de l'agoniste de l'β: -8,70% contre 2,64%). Comparé à la béclométhasone inhalée (200 Î1⁄4g deux fois par jour avec un appareil d'espacement), le montélukast a démontré une réponse initiale plus rapide, bien que sur l'étude de 12 semaines, la béclométhasone ait fourni un effet de traitement moyen plus important (variation en% par rapport à la valeur initiale pour le montélukast par rapport à la bécléthasone, respectivement pour FEV₁: 7,49% contre 13,3%; Utilisation de l'agoniste de l'β: -28,28% contre -43,89%). Cependant, par rapport à la béclométhasone, un pourcentage élevé de patients traités par le montélukast ont obtenu des réponses cliniques similaires (par ex., 50% des patients traités par béclométhasone ont obtenu une amélioration du VEMS₁ d'environ 11% ou plus au-dessus de la ligne de base, tandis qu'environ 42% des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montelukast pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez les patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière concomitante. Dans cette étude, les comprimés de montelukast 10 mg administrés une fois par jour ont démontré une amélioration statistiquement significative du score des symptômes de rhinite quotidienne, par rapport au placebo. Le score des symptômes de rhinite quotidienne est la moyenne du score des symptômes nasaux diurnes (moyenne de congestion nasale, rhinorrhée, éternuements, démangeaisons nasales) et le score des symptômes nocturnes (moyenne de congestion nasale au réveil, difficulté à s'endormir et éveil nocturne scores). Les évaluations globales de la rhinite allergique par les patients et les médecins ont été considérablement améliorées par rapport au placebo. L'évaluation de l'efficacité de l'asthme n'était pas un objectif principal dans cette étude.

Dans une étude de 8 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le montelukast 5 mg une fois par jour, par rapport au placebo, a considérablement amélioré la fonction respiratoire (FEV₁ 8,71% contre 4,16% de variation par rapport à la ligne de base; AM PEFR 27,9 L / min contre 17,8 L / min de variation par rapport à la ligne de base) et diminution de l'utilisation de l'agoniste (-11,7% contre + 8,2% par rapport à la ligne de base).

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l'exercice (BEI) a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez l'adulte (chute maximale du VEMS)₁ 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo; délai de récupération à moins de 5% du VEMS de base₁ 44,22 min contre 60,64 min). Cet effet a été cohérent tout au long de la période d'étude de 12 semaines. La réduction de la BEI a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques (chute maximale du VEMS₁ 18,27% contre 26,11%; temps de récupération à moins de 5% du VEMS de base₁ 17,76 min contre 27,98 min). L'effet dans les deux études a été démontré à la fin de l'intervalle posologique une fois par jour.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l'aspirine recevant des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux concomitants, le traitement par montélukast, par rapport au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l'asthme (FEV₁ 8,55% contre -1,74% de variation par rapport à la ligne de base et diminution de l'utilisation totale de l'agoniste de l'β -27,78% contre 2,09% de variation par rapport à la ligne de base).

Absorption

Le montelukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) est atteint 3 heures (T_max) après administration chez l'adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et C_max ne sont pas influencés par un repas standard. L'innocuité et l'efficacité ont été démontrées dans les essais cliniques où le comprimé pelliculé à 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l'ingestion d'aliments.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, le C_max est atteint dans les 2 heures suivant l'administration chez l'adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Distribution

Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution à l'état d'équilibre du montelukast est en moyenne de 8 à 11 litres. Des études chez le rat avec du montelukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matière radiomarquée 24 heures après l'administration étaient minimales dans tous les autres tissus.

Biotransformation

Le montelukast est largement métabolisé. Dans les études avec des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez l'adulte et l'enfant.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme du métabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent avoir une contribution mineure, bien qu'il ait été démontré que l'itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, ne modifie pas les variables pharmacocinétiques du montélukast chez les sujets sains qui ont reçu 10 mg de montélukast par jour. Basé sur in vitro les résultats dans les microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination

La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après une dose orale de montelukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans des collectes fécales de 5 jours et <0,2% a été récupérée dans l'urine. Couplé à des estimations de la biodisponibilité orale des montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement via la bile.

Caractéristiques chez les patients

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude n'a été entreprise chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que le montélukast et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique du montelukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9).

Avec des doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose adulte recommandée), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n'a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

Sans objet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.