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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 25.03.2022
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Renocell 1 g / 5 ml poudre pour suspension pour ingestion est indiqué en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes pour la prophylaxie du rejet aigu de greffe chez les patients qui reçoivent des greffes allogéniques sur les reins, le cœur ou le foie.
Myfenax est indiqué en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes pour la prophylaxie du rejet aigu de greffe chez les patients qui reçoivent des greffes de rein, de cœur ou de foie allogéniques.
Prophylaxie du rejet d'organe lors de la transplantation rénale
Renocell® (acide mycophénolique) est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les adultes Patients qui reçoivent une greffe de rein.
Renocell est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus qui sont au moins 6 mois après la greffe du rein.
Renocell doit être utilisé en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes.
Restrictions d'utilisation
Les comprimés de Renocell à libération retardée et les comprimés et capsules de mycophénolate mofétil (MMF) ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable sans surveillance médicale, car le taux d'absorption après administration de ces deux produits n'est pas équivalent.
Le traitement par Renocell doit être initié et maintenu par des spécialistes de la transplantation dûment qualifiés.
Posologie
Utilisation dans les greffes de rein
Adultes
Renocell 1 g / 5 ml de poudre pour ingestion doit être administré dans les 72 heures suivant la transplantation. La dose recommandée chez les patients transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g), D.H. Suspension de 5 ml pour prise deux fois par jour.
Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans
La dose recommandée de Renocell 1 g / 5 ml de poudre pour suspension pour ingestion est de 600 mg / m2 deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g / 10 ml de suspension pour prise quotidienne). Étant donné que certains effets secondaires sont plus fréquents dans ce groupe d'âge que chez les adultes, une réduction ou une interruption temporaire de la dose peut être nécessaire; ceux-ci doivent tenir compte des facteurs cliniques pertinents, y compris la réaction sévère.
Population pédiatrique <2 ans
Les données sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants de moins de 2 ans sont limitées. Ceux-ci ne sont pas suffisants pour donner des recommandations posologiques, et donc l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
Utilisation dans les transplantations cardiaques
Adultes
La renocell orale doit être initiée dans les 5 jours suivant la transplantation. La dose recommandée chez les patients transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques pédiatriques.
Utilisation dans les greffes de foie
Adultes
IV Renocell doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la greffe du foie, le Renocell oral étant toléré dès que possible. La dose orale recommandée chez les patients transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés hépatiques pédiatriques.
Utilisation dans des populations particulières
Plus vieux
La dose recommandée de 1 g, qui est administrée deux fois par jour pour les patients transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques, convient aux personnes âgées.
Insuffisance rénale
Chez les patients transplantés rénaux présentant une insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire <25 ml / min / 1, 73 m2) en dehors de la période immédiate suivant la transplantation, des doses de plus de 1 g doivent être évitées, qui sont administrées deux fois par jour. Ces patients doivent également être étroitement surveillés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction de transplantation rénale retardée après la chirurgie.. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Dysfonctionnement hépatique sévère
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients transplantés rénaux atteints d'une maladie hépatique sévère du parenchyme hépatique. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques atteints d'une maladie grave du parenchyme hépatique.
Traitement pendant les épisodes de rejet
L'acide mycophénolique (AMP) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. La décharge d'une greffe de rein n'entraîne pas de changements dans la pharmacocinétique de l'AMP; une réduction de la dose ou une interruption de la Renocell n'est pas nécessaire. Il n'y a aucune base pour l'ajustement de la dose de Renocell après le rejet de la transplantation cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pendant le rejet de greffe du foie.
Mode d'application
Administration orale.
Remarque: si nécessaire, Renocell 1 g / 5 ml poudre pour suspension pour ingestion peut être administré via un tube nasogastrique d'une taille minimale de 8 mm (diamètre intérieur d'au moins 1,7 mm).
Précautions à prendre avant le traitement ou l'administration du médicament.
Étant donné que le mycophénolate mofétil a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, éviter l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses de la poudre sèche et le contact direct de la suspension reconstituée avec la peau. Si une telle apparence de contact, bien laver avec du savon et de l'eau; Rincer les yeux à l'eau claire.
Le traitement par Myfenax doit être initié et maintenu par des spécialistes de la transplantation dûment qualifiés.
Posologie
Utilisation dans les greffes de rein
Adultes
Le myfénax oral doit être initié dans les 72 ° heures suivant la transplantation. La dose recommandée chez les patients transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans
La dose recommandée de Renocell est de 600 mg / m2administré par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les gélules de Myfenax ne doivent être prescrites qu'aux patients ayant une surface corporelle d'au moins 1,25 m2 Patients d'une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m.2 Les gélules de Myfenax peuvent être prescrites à une dose de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Patients d'une surface corporelle supérieure à 1,5 m2 Les gélules de Myfenax peuvent être prescrites à une dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Étant donné que certains effets secondaires sont plus fréquents dans ce groupe d'âge que les adultes, une réduction ou une interruption temporaire de la dose peut être nécessaire; ceux-ci doivent tenir compte des facteurs cliniques pertinents, y compris la réaction sévère.
Population pédiatrique <2 ans
Les données sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants de moins de 2 ° ans sont limitées. Ceux-ci ne sont pas suffisants pour donner des recommandations posologiques, et donc l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
Utilisation dans les transplantations cardiaques:
Adultes
Le myfénax oral doit être initié dans les 5 jours suivant la transplantation. La dose recommandée chez les patients transplantés cardiaques est de 1,5 ° g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 ° g).
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques pédiatriques.
Utilisation dans les greffes de foie
Adultes
Renocell intraveineux doit être administré pendant les 4 premiers jours après la transplantation hépatique, initié avec du myfénax oral dès que cela peut être toléré. La dose orale recommandée chez les patients transplantés hépatiques est de 1,5 ° g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 ° g).
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés hépatiques pédiatriques.
Utilisation dans des populations particulières
Personnes âgées
La dose recommandée de 1 ° g, qui est administrée deux fois par jour pour les patients transplantés rénaux et de 1,5 ° g deux fois par jour pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques, convient aux personnes âgées.
Insuffisance rénale
Chez les patients transplantés rénaux présentant une insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire <° 25 ml / min / 1, 73 ° m2) en dehors de la période immédiate suivant la transplantation, des doses de plus de 1 g doivent être évitées, qui sont administrées deux fois par jour. Ces patients doivent également être étroitement surveillés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction de transplantation rénale retardée après la chirurgie. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Dysfonctionnement hépatique sévère
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients transplantés rénaux atteints d'une maladie hépatique sévère du parenchyme hépatique. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques atteints d'une maladie grave du parenchyme hépatique.
Traitement pendant les épisodes de rejet
L'acide mycophénolique (AMP) est le métabolite actif de Renocell. Le rejet de greffe rénale n'entraîne pas de changements dans la pharmacocinétique de l'AMP; Aucune réduction de dose ou interruption de Myfenax n'est requise. Il n'y a aucune base pour un ajustement de la dose de Myfenax après le rejet d'une transplantation cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pendant le rejet de greffe du foie.
Mode d'application
Administration orale
Précautions à prendre avant le traitement ou l'administration du médicament
Étant donné que Renocell a eu des effets tératogènes chez le rat et le lapin, les gélules de Myfenax ne doivent pas être ouvertes ou écrasées pour éviter l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses de la poudre contenue dans les gélules de Myfenax. Si une telle apparence de contact, bien laver avec du savon et de l'eau; Rincer les yeux à l'eau claire.
Posologie chez les patients transplantés rénaux adultes
La dose recommandée de Renocell est de 720 mg deux fois par jour (dose totale de 1440 mg).
Posologie chez les patients transplantés rénaux pédiatriques
La dose recommandée de Renocell en conversion (au moins 6 mois après la transplantation) Patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus est de 400 mg / m² de surface corporelle (BSA) administrée deux fois par jour (jusqu'à une dose maximale de 720 mg deux fois par jour) .
Administration
Les comprimés de Renocell doivent être pris à jeun 1 heure avant ou 2 heures après avoir mangé.
Les comprimés Renocell ne doivent pas être écrasés, mâchés ou coupés avant de les prendre. Les comprimés doivent être avalés entiers pour maintenir l'intégrité du revêtement entérique.
Patients pédiatriques avec un BSA de 1,19 à 1,58 m & sup2; peut être administré avec trois comprimés Renocell 180 mg ou un comprimé de 180 mg plus un comprimé de 360 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1080 mg). Patients avec un BSA> 1,58 m & sup2; peut être administré avec quatre comprimés de Renocell 180 mg ou deux comprimés de Renocell 360 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440 mg). Doses pédiatriques pour les patients atteints de BSA <1,19 m & sup2; ne peut pas être administré exactement avec les formulations actuellement disponibles de comprimés Renocell.
Des rapports de surdoses de mycophénolate mofétil ont été obtenus à partir d'études cliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation. Aucun événement indésirable n'a été signalé dans bon nombre de ces cas. Dans les cas de surdosage dans lesquels des événements indésirables ont été signalés, les événements relèvent du profil de sécurité connu du médicament.
Une surdose de mycophénolate mofétil devrait provoquer une sursuppression du système immunitaire et augmenter la sensibilité à l'infection et à la suppression de la moelle osseuse. Si une neutropénie se développe, la dose de Renocell doit être interrompue ou la dose réduite.
L'hémodialyse ne devrait pas éliminer les quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les séquestres d'acide biliaire tels que la cholestyramine peuvent éliminer le MPA en réduisant la recirculation entérohépatique du médicament.
Des rapports de surdoses de Renocell ont été obtenus à partir d'essais cliniques et d'une expérience post-commercialisation. Aucun événement indésirable n'a été signalé dans bon nombre de ces cas. Dans les cas de surdosage dans lesquels des événements indésirables ont été signalés, les événements relèvent du profil de sécurité connu du médicament.
Un surdosage de Renocell peut entraîner une sursuppression du système immunitaire et augmenter la sensibilité à l'infection et à la suppression de la moelle osseuse. Si une neutropénie se développe, la dose de Myfenax doit être interrompue ou la dose réduite.
L'hémodialyse ne devrait pas éliminer les quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les séquestres d'acide biliaire tels que la cholestyramine peuvent éliminer le MPA en réduisant la recirculation entérohépatique du médicament.
Signes et symptômes
Il y a eu des rapports anecdotiques de surdoses de Renocell délibérées ou accidentelles, alors que tous les patients n'ont pas eu d'effets secondaires.
Dans les cas de surdosage où des effets secondaires ont été signalés, les réactions relèvent du profil de sécurité connu de la classe. En conséquence, une surdose de Renocell pourrait potentiellement entraîner une surpression du système immunitaire et augmenter la sensibilité à l'infection, y compris les infections opportunistes, les infections mortelles et la septicémie. Si des dyscrasies sanguines se produisent (par ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 103 / mcL ou anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter Renocell.
Les signes et symptômes possibles d'un surdosage aigu peuvent être les suivants: anomalies hématologiques telles que leucopénie et la neutropénie ainsi que symptômes gastro-intestinaux tels que douleurs abdominales, diarrhée, nausées et vomissements ainsi que dyspepsie.
Traitement et gestion
Des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être suivis dans tous les cas de surdosage. Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le glucuronide d'acide mycophénolique (MPAG), un métabolite inactif, en raison de la liaison aux protéines plasmatiques de 98% de l'acide mycophénolique, les quantités cliniquement significatives de la substance active acide mycophénolique, acide mycophénolique, ne devraient pas être éliminées. En perturbant la circulation entérohépatique de l'acide mycophénolique, le charbon actif ou le séquestrate de galles tels que la cholestyramine peut réduire l'exposition systémique à l'acide mycophénolique.
Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs code ATC L04AA06
Mécanisme d'action
Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de la MPA. La MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase et l'inhibe donc de novo - Chemin de synthèse des nucléotides de guanosine sans incorporation dans l'ADN. Parce que les lymphocytes T et B critiquent votre prolifération de novo - La synthèse des purines dépend, tandis que d'autres types de cellules peuvent utiliser ces voies, le MPA a des effets cytostatiques plus forts sur les lymphocytes que sur d'autres cellules.
Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs Code ATC: LO4A A06
Mécanisme d'action
Renocell est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). La MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase et l'inhibe donc de novo - Chemin de synthèse des nucléotides de guanosine sans incorporation dans l'ADN. Parce que les lymphocytes T et B critiquent votre prolifération de novo - La synthèse des purines dépend, tandis que d'autres types de cellules peuvent utiliser ces voies, le MPA a des effets cytostatiques plus forts sur les lymphocytes que sur d'autres cellules.
Absorption
Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et étendue et un métabolisme présystémique complet du métabolite actif, l'AMP. Comme en témoigne la suppression du rejet aigu après une transplantation rénale, l'activité immunosuppressive de Renocell est en corrélation avec la concentration d'AMP. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil oral, basé sur l'ASC du MPA, est de 94% par rapport au mycophénolate mofétil IV. Les aliments n'ont eu aucun effet sur le degré d'absorption (ASC MPA) du mycophénolate mofétil lorsqu'il a été administré à des doses de 1,5 g de GEBOT aux patients transplantés rénaux. MPA CMax a été réduit de 40% en présence de nourriture. Le mycophénolate mofétil ne peut pas être mesuré systématiquement dans le plasma après administration orale.
Distribution
À la suite de la recirculation entérohépatique, des augmentations secondaires de la concentration de MPA dans le plasma sont généralement observées environ 6 à 12 heures après la dose. Une réduction de 40% de l'ASC de l'AMP est associée à l'administration concomitante de cholestyramine (4 g TID), indiquant qu'il y a une quantité importante de recirculation entérohépatique.
L'AMP à des concentrations cliniquement pertinentes est lié à 97% à l'albumine plasmatique.
Biotransformation
La MPA est principalement métabolisée par la glucuronyltransférase (isoforme UGT1A9) pour former le glucuronide phénolique inactif de la MPA (MPAG). In vivo MPAG est reconverti en MPA libre par recirculation entérohépatique. Un petit acylglucuronide (AcMPAG) est également formé. L'acMPAG est pharmacologiquement actif et serait responsable de certains effets secondaires du MMF (diarrhée, leucopénie).
Élimination
Une quantité négligeable de substance est appelée AMP (<1% de la dose) dans l'urine. L'administration orale de mycophénolate mofétil radiomarqué rétablira complètement la dose administrée, rétablissant 93% de la dose administrée dans l'urine et 6% dans les selles. 87%) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG
À des concentrations cliniquement présentes, le MPA et le MPAG ne sont pas éliminés par hémodialyse. De petites quantités de MPAG sont éliminées à des concentrations plasmatiques élevées de mpag (> 100 µg / ml). En perturbant la circulation entérohépatique du médicament, les séquestres d'acide biliaire tels que la cholestyramine réduisent l'ASC de l'AMP .
La disposition de MPA dépend de plusieurs camionnettes. Les polypeptides organiques de transport d'anions (OATP) et la protéine associée à la résistance multidrogue 2 (MRP2) sont impliqués dans la disposition de l'AMP; Les isoformes OATP, le MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine multirésistante 1 (MDR1) est également capable de transporter de l'AMP, mais sa contribution semble se limiter au processus d'absorption. Dans le rein, la MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs d'anions organiques rénaux.
Au début de la période suivant la transplantation (<40 jours après la transplantation), les patients atteints de transplantation rénale, cardiaque et hépatique avaient une ASC moyenne de l'AMP d'environ 30% et CMax environ 40% par rapport à la période tardive après la transplantation (3-6 mois après la transplantation).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude à dose unique (6 sujets / groupe), chez des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire <25 ml / min / 1,73 m2) étaient 28 à 75% plus élevés que les agents observés chez des volontaires sains normaux ou des sujets présentant moins d'insuffisance rénale. La dose unique moyenne d'ASC de l'AMPAG était 3 à 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou des volontaires sains normaux, conformément à l'élimination rénale connue du MPAG. Plusieurs doses de mycophénolate mofétil chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère n'ont pas été étudiées. Il n'y a pas de données pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Fonction de transplantation rénale retardée
Chez les patients présentant une fonction de transplantation rénale retardée après la transplantation, la MPA-ASC moyenne (0-12 h) était comparable à celle des patients BEI après la transplantation sans fonction de transplantation retardée. L'ASC plasmatique moyenne des MPAG (0-12 h) était 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients après la transplantation sans fonction de greffe retardée. Les patients présentant une fonction de greffe rénale retardée peuvent présenter une augmentation temporaire de la fraction libre et de la concentration de MPA plasmatique. L'ajustement de la dose de Renocell ne semble pas nécessaire.
dysfonctionnement hépatique
Chez les volontaires atteints de cirrhose alcoolique, les processus de glucuronidation de la MPA hépatique n'ont pas été affectés par les maladies parenchymateuses du foie. Les effets de la maladie du foie sur ce processus dépendent probablement de la maladie. Les maladies du foie avec des dommages principalement biliaires, telles que la cirrhose biliaire primaire, peuvent avoir un effet différent.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été examinés chez 49 patients transplantés rénaux pédiatriques (âgés de 2 à 18 ans) qui étaient à 600 mg / m2 mycophénolate mofétil a été administré par voie orale deux fois par jour. Cette dose a atteint des niveaux de MPA-ASC similaires à ceux des patients transplantés rénaux adultes qui ont reçu Renocell à une dose de 1 g bid dans les périodes précoce et tardive après la transplantation. Les valeurs de l'ASC de l'AMP dans les groupes d'âge étaient similaires au début et à la fin des périodes après la transplantation.
Plus vieux
Le comportement pharmacocinétique de Renocell chez les personnes âgées (> 65 ans) n'a pas été formellement évalué.
Patients prenant des contraceptifs oraux
Une étude sur l'utilisation simultanée de Renocell (1 g d'enchère) et contraceptifs oraux combinés, l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et levonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg) désogestrel (0,15 mg) ou gestodes (0,05 mg à 0,10 mg) contenir, les 18 femmes qui n'ont pas été transplantées (sans autres immunosupresseurs) a été réalisée sur 3 cycles menstruels successifs, n'a montré aucune influence cliniquement pertinente de Renocell sur l'effet supprimant l'ovulation des contraceptifs oraux.).
Absorption
Après administration orale, Renocell a connu une absorption rapide et étendue et un métabolisme présystémique complet du métabolite actif, l'AMP. Comme en témoigne la suppression du rejet aigu après une transplantation rénale, l'activité immunosuppressive de Renocell est en corrélation avec la concentration d'AMP. La biodisponibilité moyenne des renocellules orales basées sur l'ASC de l'AMP est de 94% par rapport aux renocellules intraveineuses. Les aliments n'ont eu aucun effet sur l'étendue de l'absorption de Renocell (ASC du MPA) lorsqu'ils ont été administrés à des doses de 1,5 ° g deux fois par jour pour les patients transplantés rénaux. MPA CMax a été réduit de 40% en présence de nourriture. Renocell ne peut pas être mesuré systématiquement dans le plasma après administration orale.
Distribution
À la suite d'une recirculation entérohépatique, des augmentations secondaires de la concentration de MPA dans le plasma sont généralement observées environ 6 à 12 ° heures après la dose. Une réduction de 40% de l'ASC de l'AMP est associée à l'administration concomitante de cholestyramine (4 ° g TID), indiquant qu'il existe une quantité importante de recirculation entérohépatique.
L'AMP à des concentrations cliniquement pertinentes est lié à 97% à l'albumine plasmatique.
Biotransformation
La MPA est principalement métabolisée par la glucuronyltransférase (isoforme UGT1A9) pour former le glucuronide phénolique inactif de la MPA (MPAG). In vivo MPAG est reconverti en MPA libre par recirculation entérohépatique. Un petit acylglucuronide (AcMPAG) est également formé. L'acMPAG est pharmacologiquement actif et serait responsable de certains effets secondaires du MMF (diarrhée, leucopénie).
Élimination
Une quantité négligeable de substance est appelée AMP (<° 1% de la dose) dans l'urine. L'administration orale de Renocell radiomarqué entraîne une restauration complète de la dose administrée; récupéré à 93% de la dose administrée dans l'urine et 6% dans les fèces. 87%) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG
À des concentrations cliniquement présentes, le MPA et le MPAG ne sont pas éliminés par hémodialyse. De petites quantités de MPAG sont éliminées à des concentrations plasmatiques élevées de mpag (> ° 100 Î1⁄4g / mL). En perturbant la circulation entérohépatique du médicament, les séquestres d'acide biliaire tels que la cholestyramine réduisent l'ASC de l'AMP .
La disposition de MPA dépend de plusieurs camionnettes. Les polypeptides organiques de transport d'anions (OATP) et la protéine associée à la résistance multidrogue 2 (MRP2) sont impliqués dans la disposition de l'AMP; Les isoformes OATP, le MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine multirésistante 1 (MDR1) est également capable de transporter de l'AMP, mais sa contribution semble se limiter au processus d'absorption. Dans le rein, la MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs d'anions organiques rénaux.
Au début de la transplantation (<° 40 jours après la transplantation), les patients atteints de transplantation rénale, cardiaque et hépatique avaient une ASC moyenne de l'AMP d'environ 30% et CMax d'environ 40% par rapport à la période tardive après la transplantation (3-6 ° mois après la transplantation).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude à dose unique (6 sujets / groupe), chez des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire <25 ° mL / min / 1,73 ° m2) étaient 28 à 75% plus élevés que les agents observés chez des volontaires sains normaux ou des sujets présentant moins d'insuffisance rénale. Toutefois, la dose unique moyenne d'ASC de l'AMPAG était 3 à 6 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou des volontaires sains normaux, qui était cohérent avec l'élimination rénale connue du MPAG. Plusieurs doses de Renocell chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère n'ont pas été étudiées. Il n'y a pas de données pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Fonction de transplantation rénale retardée
Chez les patients présentant une fonction de transplantation rénale retardée après la transplantation, la MPA-ASC moyenne (0-12 ° h) était comparable à celle des patients BEI après la transplantation sans fonction de transplantation retardée. L'ASC plasmatique moyenne des MPAG (0-12 ° h) était 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients après la transplantation sans fonction de greffe retardée. Les patients dont la fonction de greffe rénale est retardée peuvent présenter une augmentation temporaire de la fraction libre et de la concentration de MPA plasmatique. Il ne semble pas nécessaire d'ajuster la dose de Myfenax.
dysfonctionnement hépatique
Chez les volontaires atteints de cirrhose alcoolique, les processus de glucuronidation de la MPA hépatique n'ont pas été affectés par les maladies parenchymateuses du foie. Les effets de la maladie du foie sur ce processus dépendent probablement de la maladie. Les maladies du foie avec des dommages principalement biliaires, telles que la cirrhose biliaire primaire, peuvent avoir un effet différent.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été examinés chez 49 patients transplantés rénaux pédiatriques (âgés de 2 à 18 ° ans) qui étaient à 600 ° mg / m2 Renocell a été administré par voie orale deux fois par jour. Cette dose a atteint des niveaux de MPA-ASC similaires à ceux des patients adultes transplantés rénaux qui ont reçu Renocell à une dose de 1 ° g deux fois au début et à la fin des périodes après la transplantation. Les valeurs de l'ASC de l'AMP dans les groupes d'âge étaient similaires au début et à la fin des périodes après la transplantation.
Plus vieux
Le comportement pharmacocinétique de Renocell chez les personnes âgées (> ° - 65 ans) n'a pas été formellement évalué.
Patients qui gagnent des contraceptifs oraux
une étude sur l'administration simultanée de Renocell (1 ° g ENFANT) et des contraceptifs oraux combinés avec de l'éthinylestradiol (0,02 ° mg à 0,04 ° mg) et levonorgestrel (0,05 ° mg à 0,15 ° mg) désogestrel (0,15 ° mg) ou gestodes (0,05 ° mg à 0,10 ° mg) les 18 femmes qui n'ont pas été transplantées (sans autres immunosuppresseurs) a été réalisée sur 3 cycles menstruels successifs, n'a montré aucune influence cliniquement pertinente de renocell sur l'effet supprimant l'ovulation des contraceptifs oraux. Les niveaux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de progestérone n'ont pas été significativement affectés.Renocell présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose sur la plage de doses (360 à 2160 mg).. La biodisponibilité absolue de Renocell chez les patients transplantés rénaux stables avec fraude à la cyclosporine 72%. L'AMP est fortement lié aux protéines (> 98% lié à l'albumine). Le métabolite prédominant de la MPA est le glucuronide phénolique (MPAG), qui est pharmacologiquement inactif. Un petit métabolite AcMPAG, qui est un acylglucuronide de MPAG, est également formé et a une activité pharmacologique comparable à la MPA. Le MPAG est soumis à une élimination rénale. Une fraction du MPAG est également sujette à l'excrétion biliaire, suivie d'une déconjugation par la flore intestinale et d'une réabsorption ultérieure en tant que MPA. La demi-vie d'élimination moyenne de la MPA et du MPAG se situait entre 8 et 16 heures ou..
Absorption
in vitro Des études ont montré que le comprimé Renocell à revêtement entérique est acide (pH <5) comme dans l'estomac, mais est facilement soluble dans des conditions de pH neutres comme dans l'intestin. Après administration orale de renocell sans nourriture dans plusieurs études pharmacocinétiques, qui ont été réalisées chez des patients transplantés rénaux, était le retard moyen (Tlag) l'augmentation de la concentration en MPA conformément à la formulation à revêtement entérique entre 0,25 et 1,25 heure et le temps moyen jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de la MPA variait entre 1,5 et 2,75 heures. En comparaison, le Tmax médian après administration de MMF était compris entre 0,5 et 1,0 heure. Chez les patients transplantés rénaux stables atteints de cyclosporine, immunosuppression à USP-BASIS, absorption gastro-intestinale et biodisponibilité absolue de la MPA après l'administration d'un comprimé prolongé de Renocell avec libération retardée de 93% ou.. La pharmacocinétique de Renocell est proportionnelle à la dose sur la plage de doses de 360 à 2160 mg.
Distribution
Le volume moyen de distribution (± ET) à l'état d'équilibre et dans la phase d'élimination de l'AMP est de 54 (± 25) L ou. La MPA est fortement liée à la protéine d'albumine,> 98%. La liaison protéique du glucuronide d'acide mycophénolique (MPAG) est de 82%. La concentration de MPA libre peut augmenter dans des conditions de liaison protéique réduite (urémie, insuffisance hépatique et hypoalbuminémie).
Métabolisme
La MPA est principalement métabolisée en métabolites glucuronidés par la glucuronyltransférase. Le glucuronide phénolique de MPA, le glucuronide d'acide mycophénolique (MPAG), est le métabolite prédominant de la MPA et ne présente aucune activité pharmacologique. L'acylglucuronide est un petit métabolite et a une activité pharmacologique comparable à celle de la MPA. Chez les patients transplantés rénaux stables atteints de cyclosporine, l'immunosuppression USP-MODIFIED, environ 28% de la dose de renocell par voie orale a été convertie en MPAG par métabolisme pré-systémique. Le rapport auc de la ZPM: MPAG: l'acylglucuronide est d'environ 1:24: 0,28 en régime permanent. La clairance moyenne de la MPA était de 140 (± 30) ml / min.
Élimination
La majorité de la dose de MPA administrée se trouve principalement dans l'urine sous forme de MPAG (> 60%) et environ 3% sous forme inchangée de MPA après administration de Renocell à des patients transplantés rénaux stables. La clairance rénale moyenne de la fraude MPAG 15,5 (± 5,9) ml / min. Le MPAG est également excrété dans la bile et disponible pour la déconjugation par la flore intestinale. L'AMP, qui résulte de la déconjugation, peut ensuite être absorbé et générer un deuxième pic d'AMP environ 6 à 8 heures après le dosage de Renocell. La demi-vie d'élimination moyenne de la MPA et du MPAG se situait entre 8 et 16 heures ou.
Effet alimentaire
Comparé à l'état de jeûne, Renocell avait 720 mg avec un repas riche en graisses (55 g de matières grasses, 1000 calories) aucune influence sur l'exposition systémique (AUC) de l'AMP. Toutefois, il y a eu une diminution de 33% de la concentration maximale (Cmax) un retard de 3,5 heures dans le Tlag (Zone, -6 à 18 heures) et un retard de 5,0 heures dans le TMAX (Zone, -9 à 20 heures) de l'AMP. Pour éviter la variabilité de l'absorption de l'AMP entre les doses, Renocell doit être pris à jeun.
Dans les modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'était pas tumoral. La dose la plus élevée testée dans les études de cancérogénicité chez l'animal a entraîné une exposition systémique d'environ 2 à 3 fois (ASC ou CMax), qui a été observée chez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 G / jour et de 1,3 à 2 fois l'exposition systémique (ASC ou CMax) observé chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g / jour.
Deux tests de génotoxicité (in vitro Test de lymphome de souris et in vivo Le test du micronoyau de moelle osseuse de la souris) a montré le potentiel du mycophénolate mofétil à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, D. H. Inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. Autre in vitro - les tests de détection de la mutation génique n'ont montré aucune activité génotoxique.
Le mycophénolate mofétil n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales allant jusqu'à 20 mg / kg / jour. L'exposition systémique à cette dose est de 2 à 3 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour chez les patients transplantés rénaux et de 1,3 à 2 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour chez les patients transplantés cardiaques. Des doses orales de 4,5 mg / kg ont été trouvées dans une étude sur la fertilité et la reproduction des femelles chez le rat - / Malformations liées au jour (y compris anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez les descendants de la première génération sans toxicité maternelle. L'exposition systémique à cette dose était d'environ 0,5 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les patients transplantés rénaux et d'environ 0,3 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour les patients transplantés cardiaques. Dans les barrages ou dans la génération suivante, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité ou les paramètres de reproduction.
Dans les études tératologiques chez le rat et le lapin, des résorptions et malformations fœtales sont survenues chez le rat avec 6 mg / kg / jour (y compris l'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin avec 90 mg / kg / jour (y compris les anomalies cardiovasculaires et rénales telles que l'ectopie cordis et les reins ectopiques et le diaphragme et le nombril.. L'exposition systémique à ces niveaux est d'environ ou moins de 0,5 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les patients transplantés rénaux et d'environ 0,3 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour la transplantation cardiaque patients.
Le système hématopoïétique et lymphoïde étaient les principaux organes affectés dans les études toxicologiques avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique qui correspondent ou sont inférieurs à l'exposition clinique à la dose recommandée de 2 g / jour pour les receveurs de greffe de rein. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique qui correspondaient ou étaient inférieurs à l'exposition clinique à la dose recommandée. Des effets gastro-intestinaux et rénaux, compatibles avec la déshydratation, ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (correspond à une exposition systémique ou supérieure à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil semble correspondre aux événements indésirables observés dans les essais cliniques humains qui fournissent désormais des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients.
Renocell n'était pas tumorale dans les modèles expérimentaux. La dose la plus élevée testée dans les études de cancérogénicité chez l'animal a entraîné une exposition systémique d'environ 2 à 3 fois (ASC ou CMax), qui a été observée chez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 G / jour et 1,3 à 2 fois l'exposition systémique (ASC ou CMax) observé chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 G / jour.
Deux tests de génotoxicité (in vitro mauslymphomassay et in vivo Le test du micronoyau de moelle osseuse de la souris) a montré que Renocell peut provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, D. H. Inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. Autre in vitro - les tests de détection de la mutation génique n'ont montré aucune activité génotoxique.
Renocell n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales allant jusqu'à 20 mg / kg / jour. L'exposition systémique à cette dose correspond à 2-3 ° fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour chez les patients transplantés rénaux et de 1,3 à 2 ° fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour chez patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction des femelles chez le rat, des doses orales de 4,5 mg / kg / jour étaient des malformations (y compris l'anophtalmie, l'agnathie et l'hydrocéphalie) chez la progéniture de la première génération sans toxicité maternelle. L'exposition systémique à cette dose était d'environ 0,5 ° fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les patients transplantés rénaux et d'environ 0,3 ° fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour les patients transplantés cardiaques. Dans les barrages ou dans la génération suivante, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité ou les paramètres de reproduction.
Dans les études tératologiques chez le rat et le lapin, des résorptions et malformations fœtales sont survenues chez le rat avec 6 mg / kg / jour (y compris l'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin avec 90 mg / kg / jour (y compris les anomalies cardiovasculaires et rénales telles que l'ectopie cordis et les reins ectopiques et le diaphragme et le nombril.. L'exposition systémique à ces niveaux est d'environ ou moins de 0,5 ° fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les patients transplantés rénaux et d'environ 0,3 ° fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour patients transplantés cardiaques.
Le système hématopoïétique et lymphatique étaient les principaux organes affectés dans les études toxicologiques avec Renocell chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique qui correspondent ou sont inférieurs à l'exposition clinique à la dose recommandée de 2 g / jour pour les receveurs de greffe de rein. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique qui correspondent ou tombent en dessous de l'exposition clinique aux doses recommandées. Des effets gastro-intestinaux et rénaux, compatibles avec la déshydratation, ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (correspond à une exposition systémique ou supérieure à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique de Renocell semble être cohérent avec les événements indésirables observés dans les essais cliniques humains qui fournissent désormais des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients.
However, we will provide data for each active ingredient