Otezla

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'aprémilast.

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'aprémilast.

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d'aprémilast.

Excipient (s) avec effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 57 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Chaque comprimé pelliculé contient 114 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Chaque comprimé pelliculé contient 171 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Comprimé pelliculé (tablette).

Comprimé pelliculé rose, en forme de diamant, de 10 mg, d'une longueur de 8 mm, gravé sur une face et «10» sur la face opposée.

Comprimé pelliculé brun de 20 mg en forme de losange de 10 mm de long avec «APR» gravé sur une face et «20» sur la face opposée.

Comprimé pelliculé beige de 30 mg en forme de losange de 12 mm de long avec gravé «APR» sur une face et «30» sur la face opposée.

Arthrite psoriasique

Otezla, seul ou en association avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), est indiqué pour le traitement de l'arthrite psoriasique active (PsA) chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ont été intolérants à un traitement DMARD antérieur.

Psoriasis

Otezla est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu ou qui ont une contre-indication à, ou qui sont intolérants à d'autres traitements systémiques, y compris la cyclosporine, le méthotrexate ou le psoralène et la lumière ultraviolette (PUVA) .

Le traitement par Otezla doit être initié par des spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement du psoriasis ou de l'arthrite psoriasique.

Posologie

La dose recommandée d'apremilast est de 30 mg deux fois par jour, prise par voie orale, matin et soir, à environ 12 heures d'intervalle, sans aucune restriction alimentaire. Un calendrier de titrage initial est requis, comme indiqué ci-dessous dans le tableau 1. Aucun nouveau titrage n'est requis après le titrage initial.

Tableau 1: Calendrier de titrage des doses

Si les patients manquent une dose, la dose suivante doit être prise dès que possible. S'il est proche de l'heure de leur prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Au cours des essais pivots, la plus grande amélioration a été observée au cours des 24 premières semaines de traitement. Si un patient ne présente aucun signe de bénéfice thérapeutique après 24 semaines, le traitement doit être reconsidéré. La réponse du patient au traitement doit être évaluée régulièrement. L'expérience clinique au-delà de 52 semaines n'est pas disponible.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour cette population de patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée. La dose d'apremilast doit être réduite à 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml par minute estimée par l'équation de Cockcroft-Gault). Pour le titrage initial de la dose dans ce groupe, il est recommandé de titrer l'aprémilast en utilisant uniquement le calendrier AM répertorié dans le tableau 1 et les doses de PM.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'aprémilast chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Otezla est destiné à un usage oral. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Grossesse.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Diarrhée, nausées et vomissements

Des cas de diarrhée sévère, de nausées et de vomissements associés à l'utilisation de l'ont été signalés après la commercialisation Otezla. La plupart des événements se sont produits au cours des premières semaines de traitement. Dans certains cas, les patients l'étaient hospitalisé. Les patients âgés de 65 ans ou plus peuvent présenter un risque plus élevé de complications. Si les patients développent une diarrhée sévère, des nausées ou des vomissements, l'arrêt du traitement par l'aprémilast peut être nécessaire.

Troubles psychiatriques

Apremilast est associé à un risque accru de troubles psychiatriques tels que l'insomnie et la dépression. Des cas d'idées et de comportements suicidaires, y compris le suicide, ont été observés chez des patients avec ou sans antécédents de dépression. Les risques et les avantages du démarrage ou de la poursuite du traitement par l'aprémilast doivent être soigneusement évalués si les patients signalent des symptômes psychiatriques antérieurs ou existants ou si un traitement concomitant avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer des événements psychiatriques est prévu. Les patients et les soignants doivent être informés de l'avis au prescripteur de tout changement de comportement ou d'humeur et de toute idée suicidaire. Si des patients ont souffert de symptômes psychiatriques nouveaux ou aggravants, ou si des idées suicidaires ou des tentatives suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'arrêter le traitement par l'aprémilast.

Insuffisance rénale sévère

Otezla doit être réduit à 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients en insuffisance pondérale

Les patients qui ont une insuffisance pondérale au début du traitement doivent faire contrôler leur poids corporel régulièrement. En cas de perte de poids inexpliquée et cliniquement significative, ces patients doivent être évalués par un médecin et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

La co-administration d'un inducteur enzymatique puissant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), la rifampicine, a entraîné une réduction de l'exposition systémique à l'aprémilast, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité de l'aprémilast. Par conséquent, l'utilisation de puissants inducteurs enzymatiques du CYP3A4 (par ex. rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et St. Le millepertuis) avec l'aprémilast n'est pas recommandé. La co-administration d'aprémilast avec plusieurs doses de rifampicine a entraîné une diminution de la courbe temporelle de l'aprémilast sous la concentration (ASC) et une concentration sérique maximale (C_max) d'environ 72% et 43%, respectivement. L'exposition à l'aprémilast est diminuée lorsqu'elle est administrée en concomitance avec de forts inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine) et peut entraîner une réponse clinique réduite.

Dans les études cliniques, l'aprémilast a été administré en concomitance avec une thérapie topique (y compris les corticostéroïdes, le shampooing au goudron de houille et les préparations du cuir chevelu à l'acide salicylique) et une photothérapie aux UVB.

Il n'y avait aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le kétoconazole et l'aprémilast. Apremilast peut être co-administré avec un puissant inhibiteur du CYP3A4 tel que le kétoconazole.

Il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse entre l'aprémilast et le méthotrexate chez les patients atteints d'arthrite psoriasique. Apremilast peut être co-administré avec du méthotrexate.

Il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse entre l'aprémilast et les contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate. Apremilast peut être co-administré avec des contraceptifs oraux.

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être exclue avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir la grossesse pendant le traitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de l'aprémilast chez la femme enceinte sont limitées.

Apremilast est contre-indiqué pendant la grossesse. Les effets de l'aprémilast sur la grossesse comprenaient une perte embryofœtale chez la souris et le singe, et une réduction du poids fœtal et une ossification retardée chez la souris à des doses supérieures à la dose humaine actuellement recommandée. Aucun effet de ce type n'a été observé lorsque l'exposition chez les animaux était à 1,3 fois l'exposition clinique.

Allaitement maternel

Apremilast a été détecté dans le lait de souris allaitantes. On ne sait pas si l'aprémilast ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu, par conséquent l'aprémilast ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'homme.

Apremilast n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de phase III ont été des troubles gastro-intestinaux (GI), notamment de la diarrhée (15,7%) et des nausées (13,9%). Ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée, avec 0,3% de diarrhée et 0,3% de nausées signalées comme étant sévères. Ces effets indésirables se sont généralement produits au cours des 2 premières semaines de traitement et se sont généralement résolus en 4 semaines. Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures (8,4%), des céphalées (7,9%) et des céphalées de tension (7,2%). Dans l'ensemble, la plupart des effets indésirables ont été considérés comme d'intensité légère ou modérée.

Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt du traitement au cours des 16 premières semaines de traitement étaient la diarrhée (1,7%) et les nausées (1,5%). L'incidence globale des effets indésirables graves était faible et n'indiquait aucune atteinte spécifique des organes du système.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rarement observées dans les études cliniques sur l'apremilast.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par l'aprémilast sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (SOC) et fréquence pour tous les effets indésirables. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique d'apremilast. Les fréquences des effets indésirables des médicaments sont celles rapportées dans les bras d'aprémilast des quatre études de phase III en PsA (n = 1945) ou des deux études de phase III en PSOR (n = 1184) (la fréquence la plus élevée de l'un ou l'autre pool de données est représentée dans le tableau 2).

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000).

Tableau 2. Résumé des effets indésirables de l'arthrite psoriasique (PsA) et / ou du psoriasis (PSOR)

* Au moins un de ces effets indésirables a été signalé comme grave

Description des effets indésirables sélectionnés

# Dans les études cliniques et l'expérience post-commercialisation, des cas rares d'idées et de comportements suicidaires ont été signalés, tandis qu'un suicide terminé a été signalé après la commercialisation.).

Perte de poids corporelle

Le poids des patients a été mesuré régulièrement dans les études cliniques. La perte de poids moyenne observée chez les patients traités jusqu'à 52 semaines avec l'aprémilast était de 1,99 kg. Au total, 14,3% des patients recevant de l'aprémilast avaient observé une perte de poids comprise entre 5 et 10% tandis que 5,7% des patients recevant de l'aprémilast avaient observé une perte de poids supérieure à 10%. Aucun de ces patients n'a eu de conséquences cliniques manifestes résultant de la perte de poids. Au total, 0,1% des patients traités par l'aprémilast ont arrêté en raison d'une réaction indésirable du poids.

Populations particulières

Patients âgés

D'après l'expérience post-commercialisation, les patients âgés> 65 ans peuvent présenter un risque plus élevé de complications de diarrhée sévère, de nausées et de vomissements.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'innocuité de l'aprémilast n'a pas été évaluée chez les patients atteints de PsA ou PSOR atteints d'insuffisance hépatique.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Dans les études cliniques PsA ou PSOR, le profil d'innocuité observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère était comparable à celui des patients ayant une fonction rénale normale. L'innocuité de l'aprémilast n'a pas été évaluée chez les patients atteints de PsA ou PSOR présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard (Freephone 0808 100 3352).

Apremilast a été étudié chez des sujets sains à une dose quotidienne totale maximale de 100 mg (administrée sous forme de 50 mg deux fois par jour) pendant 4,5 jours sans preuve de toxicités limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié est instauré. En cas de surdosage, des soins symptomatiques et de soutien sont conseillés.

Classe pharmacothérapeutique: immunosupresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA32

Mécanisme d'action

Apremilast, un inhibiteur oral des petites molécules de la phosphodiestérase 4 (PDE4), travaille par voie intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Le PDE4 est un PDE spécifique à l'adénosine monophosphate cyclique (cAMP) et le PDE dominant dans les cellules inflammatoires. L'inhibition de la PDE4 élève les niveaux de cAMP intracellulaire, qui à leur tour régule à la baisse la réponse inflammatoire en modulant l'expression de TNF-Î ±, IL-23, IL-17 et d'autres cytokines inflammatoires. L'AMP cyclique module également les niveaux de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. Ces médiateurs pro et anti-inflammatoires ont été impliqués dans l'arthrite psoriatique et le psoriasis.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'arthrite psoriasique, l'aprémilast a modulé de manière significative, mais n'a pas complètement inhibé, les taux plasmatiques de protéines de l'IL-1Î ±, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 et TNF -α. Après 40 semaines de traitement par l'aprémilast, il y a eu une diminution des taux de protéines plasmatiques d'IL-17 et d'IL-23, et une augmentation de l'IL-10. Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de psoriasis, l'apremilast a diminué l'épaisseur épidermique cutanée, l'infiltration cellulaire inflammatoire et l'expression de gènes pro-inflammatoires, y compris ceux de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), IL-12 / IL-23p40, IL-17A, IL-22 et IL-8.

Apremilast administré à des doses allant jusqu'à 50 mg deux fois par jour n'a pas prolongé l'intervalle QT chez les sujets sains.

Expérience des essais cliniques

Arthrite psoriasique

L'innocuité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées en 3 multicentres, randomisé, en double aveugle, études contrôlées contre placebo (Etudes PALACE 1, PALAIS 2, et PALACE 3) de conception similaire chez les patients adultes atteints de PsA active (> 3 articulations gonflées et> 3 articulations tendres) malgré un traitement préalable avec de petites molécules ou des DMARD biologiques. Au total, 1493 patients ont été randomisés et traités avec soit un placebo, soit 20 mg d'apremilast ou 30 mg d'apremilast administrés par voie orale deux fois par jour.

Les patients de ces études ont eu un diagnostic de PsA pendant au moins 6 mois. Une lésion cutanée psoriasique qualifiée (au moins 2 cm de diamètre) était également requise dans PALACE 3. Apremilast a été utilisé en monothérapie (34,8%) ou en association avec des doses stables de DMARD à petites molécules (65,2%). Les patients ont reçu de l'aprémilast en association avec un ou plusieurs des éléments suivants: méthotrexate (MTX, «¤ 25 mg / semaine, 54,5%), sulfasalazine (SSZ, «¤ 2 g / jour, 9,0%) et léflunomide (LEF; «¤ 20 mg / jour, 7,4%). Le traitement concomitant par des DMARD biologiques, y compris des bloqueurs de TNF, n'était pas autorisé. Les patients atteints de chaque sous-type de PsA ont été inclus dans les 3 études, y compris la polyarthrite symétrique (62,0%), l'oligoarthrite asymétrique (26,9%), l'arthrite articulaire interphalangienne distale (DIP) (6,2%), l'arthrite mutilane (2,7%) et spondylite prédominante (2,1%). Des patients atteints d'enthésopathie préexistante (63%) ou de dactylite préexistante (42%) ont été recrutés. Au total, 76,4% des patients ont déjà été traités avec uniquement des ARMM à petites molécules et 22,4% des patients ont déjà été traités avec des ARMM biologiques, dont 7,8% qui avaient une défaillance thérapeutique avec un ARM biologique antérieur. La durée médiane de la maladie PsA était de 5 ans.

Sur la base de la conception de l'étude, les patients dont le nombre d'articulations tendre et gonflée ne s'était pas amélioré d'au moins 20% étaient considérés comme des non-répondants à la semaine 16. Les patients placésbo qui étaient considérés comme des non-répondants ont été re-randomisés 1: 1 en aveugle pour soit 20 mg d'apremilast deux fois par jour, soit 30 mg deux fois par jour. À la semaine 24, tous les patients traités par placebo restants sont passés à l'apremilast 20 ou 30 mg 2 fois / jour

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse de l'American College of Rheumatology (ACR) 20 à la semaine 16.

Le traitement par l'aprémilast a entraîné des améliorations significatives des signes et symptômes de la PsA, telles qu'évaluées par les critères de réponse ACR 20 par rapport au placebo aux semaines 16. La proportion de patients avec ACR 20/50/70 (réponses dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, et les données regroupées pour les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3) pour l'apremilast 30 mg deux fois par jour à la semaine 16 sont présentés dans le tableau 3. Les réponses ACR 20/50/70 ont été maintenues à la semaine 24.

Parmi les patients initialement randomisés pour recevoir un traitement deux fois par jour à l'apremilast 30 mg, les taux de réponse ACR 20/50/70 ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les études regroupées PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 (figure 1).

Tableau 3. Proportion de patients avec réponses ACR dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et études regroupées à la semaine 16

* p ‰ ¤ 0,01 pour l'aprémilast vs. placebo.

** p ‰ ¤ 0,001 pour apremilast vs. placebo

^a N est le nombre de patients randomisés et traités.

Figure 1 Proportion de répondeurs ACR 20/50/70 jusqu'à la semaine 52 dans l'analyse groupée des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 (NRI *)

* NRI: Aucune imputation de répondeur. Les sujets qui ont abandonné tôt avant le point d'heure et les sujets qui ne disposaient pas de données suffisantes pour une détermination définitive du statut de réponse au point d'heure sont considérés comme des non-répondants.

Parmi les 497 patients initialement randomisés pour l'apremilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75%) patients étaient toujours sous traitement à la semaine 52. Chez ces patients, les réponses ACR 20/50/70 à la semaine 52 étaient respectivement de 57%, 25% et 11%.

Les réponses observées dans le groupe traité par l'aprémilast étaient similaires chez les patients recevant et ne recevant pas de DMARD concomitant, y compris MTX. Les patients précédemment traités par des DMARD ou des produits biologiques qui ont reçu de l'aprémilast ont obtenu une réponse ACR 20 plus élevée à la semaine 16 que les patients recevant un placebo.

Des réponses ACR similaires ont été observées chez des patients avec différents sous-types PsA, y compris le DIP. Le nombre de patients atteints d'arthrite mutilane et de sous-types de spondylarthrite prédominants était trop faible pour permettre une évaluation significative.

Dans PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations de l'échelle d'activité de la maladie (DAS) 28 La protéine C-réactive (CRP) et la proportion de patients obtenant un critère de réponse PsA modifié (PsARC) étaient plus importantes dans le groupe aprémilast, par rapport au placebo à la semaine 16 (valeur p nominale p< 0,0004, valeur p - ¤0,0017, respectivement). Ces améliorations ont été maintenues à la semaine 24. Parmi les patients qui sont restés sous traitement par l'apremilast auquel ils ont été randomisés au début de l'étude, le score DAS28 (CRP) et la réponse PsARC ont été maintenus pendant la semaine 52.

Aux semaines 16 et 24, améliorations des paramètres de l'activité périphérique caractéristiques de l'arthrite psoriasique (par ex. nombre d'articulations enflées, nombre d'articulations douloureuses / tendres, dactylite et enthésite) et dans les manifestations cutanées du psoriasis ont été observées chez les patients traités par l'apremilast. Parmi les patients qui sont restés sous traitement par l'apremilast auquel ils ont été randomisés au début de l'étude, ces améliorations ont été maintenues tout au long de la semaine 52.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Les patients traités par Apremilast ont démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction physique, tel qu'évalué par l'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) changement par rapport à la ligne de base, par rapport au placebo aux semaines 16 de la PALAIS 1, PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études regroupées L'amélioration des scores HAQ-DI s'est maintenue à la semaine 24.

Parmi les patients initialement randomisés pour un traitement apremilast 30 mg deux fois par jour, le changement par rapport à la ligne de base du score HAQ-DI à la semaine 52 était de -0,333 dans le groupe aprémilast 30 mg deux fois par jour dans une analyse groupée de la phase ouverte des études PALACE 1, PALAIS 2 et PALAIS 3.

Dans les études PALACE 1, PALAIS 2 et PALAIS 3, des améliorations significatives ont été démontrées dans la qualité de vie liée à la santé, tel que mesuré par les changements par rapport à la ligne de base du fonctionnement physique (PF) domaine de l'enquête de santé abrégée version 2 (SF-36v2) et dans l'évaluation fonctionnelle de la thérapie des maladies chroniques - fatigue (FACIT-fatigue) scores chez les patients traités par l'aprémilast par rapport au placebo aux semaines 16 et 24. Parmi les patients qui sont restés sous traitement par l'apremilast, pour lesquels ils ont été initialement randomisés au début de l'étude, l'amélioration de la fonction physique et la fatigue FACIT ont été maintenues pendant la semaine 52.

Psoriasis

L'innocuité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans deux multicentriques, randomisé, en double aveugle, études contrôlées contre placebo (Études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) qui a recruté un total de 1257 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui avaient une surface corporelle (BSA) implication> 10%, Zone de psoriasis et indice de gravité (PASI) score> 12, évaluation globale du médecin statique (sPGA) de> 3 (modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la photothérapie ou à la thérapie systémique.

Ces études avaient une conception similaire tout au long de la semaine 32. Dans les deux études, les patients ont été randomisés de 2: 1 à l'apremilast 30 mg deux fois par jour ou un placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée par placebo) et des semaines 16 à 32, tous les patients ont reçu 30 mg deux fois par jour (phase de maintenance). Pendant la phase de retrait du traitement randomisé (Semaines 32-52) les patients initialement randomisés pour l'apremilast qui ont obtenu au moins une réduction de 75% de leur score PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) ou une réduction de 50% de leur score PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) ont été re-randomisés à la semaine 32 pour un placebo ou un aprémilast 30 mg deux fois par jour. Patients qui ont été re-randomisés au placebo et qui ont perdu la réponse PASI-75 (ESTEEM 1) ou perdu 50% de l'amélioration PASI à la semaine 32 par rapport à la ligne de base (ESTEEM 2) ont été retraités avec un aprémilast 30 mg deux fois par jour. Patients qui n'ont pas atteint la réponse PASI désignée à la semaine 32, ou qui ont été initialement randomisés pour un placebo, est resté sur l'apremilast jusqu'à la semaine 52. L'utilisation de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage, les axillaires et l'aine, le shampooing au goudron de houille et / ou les préparations du cuir chevelu à l'acide salicylique a été autorisée tout au long des études. De plus, à la semaine 32, les sujets qui n'ont pas obtenu de réponse PASI-75 dans ESTEEM 1, ou une réponse PASI-50 dans ESTEEM 2, ont été autorisés à utiliser des thérapies topiques contre le psoriasis et / ou une photothérapie en plus de l'apremilast 30 mg traitement BID.

Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint PASI-75 à la semaine 16. Le critère d'évaluation secondaire principal était la proportion de patients ayant obtenu un score sPGA clair (0) ou presque clair (1) à la semaine 16.

Le score PASI moyen de base était de 19,07 (médiane 16,80), et la proportion de patients avec un score SPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) au départ était de 70,0% et 29,8%, respectivement avec une participation BSA de base moyenne de 25,19% (médiane 21,0%). Environ 30% de tous les patients avaient reçu une photothérapie antérieure et 54% avaient reçu un traitement systémique et / ou biologique conventionnel antérieur pour le traitement du psoriasis (y compris les échecs de traitement), 37% recevant un traitement systémique conventionnel antérieur et 30% recevant un traitement biologique antérieur. Environ un tiers des patients n'avaient pas reçu de photothérapie préalable, de thérapie systémique ou biologique conventionnelle. Au total, 18% des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.

La proportion de patients obtenant des réponses PASI-50, -75 et -90, et le score sPGA clair (0) ou presque clair (1), sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Le traitement par l'aprémilast a entraîné une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré à sévère, comme en témoigne la proportion de patients présentant une réponse PASI-75 à la semaine 16, par rapport au placebo. L'amélioration clinique mesurée par les réponses sPGA, PASI-50 et PASI-90 a également été démontrée à la semaine 16. De plus, l'apremilast a démontré un bénéfice thérapeutique à travers plusieurs manifestations du psoriasis, notamment le prurit, la maladie des ongles, l'atteinte du cuir chevelu et les mesures de qualité de vie.

Tableau 4. Réponse clinique à la semaine 16 dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 (FAS a, LOCFb)

* p <0,0001 pour l'apremilast vs placebo, à l'exception de ESTEEM 2 PASI 90 et Changement dans SF-36 MCS où p = 0,0042 et p = 0,0078, respectivement.

^a FAS = Ensemble d'analyse complet

^b LOCF = Dernière observation Reportée

^c PASI = zone de psoriasis et indice de gravité

^d sPGA = Static Physician Global Assessment

^e BSA = Surface corporelle

^f VAS = échelle analogique visuelle; 0 = meilleur, 100 = pire

^g DLQI = Indice de qualité de vie de la dermatologie; 0 = meilleur, 30 = pire

^h SF-36 MCS = Formulaire abrégé d'étude des résultats médicaux 36-Enquête sur la santé des éléments, résumé de la composante mentale

Le bénéfice clinique de l'apremilast a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis par la démographie de base et les caractéristiques de base des maladies cliniques (y compris la durée de la maladie du psoriasis et les patients ayant des antécédents d'arthrite psoriasique). Le bénéfice clinique de l'aprémilast a également été démontré indépendamment de l'utilisation antérieure des médicaments contre le psoriasis et de la réponse aux traitements antérieurs contre le psoriasis. Des taux de réponse similaires ont été observés dans toutes les plages de poids.

La réponse à l'aprémilast a été rapide, avec des améliorations significativement plus importantes des signes et symptômes du psoriasis, y compris l'IPSP, l'inconfort / douleur cutanée et le prurit cutanés, par rapport au placebo à la semaine 2. En général, les réponses PASI ont été obtenues à la semaine 16 et ont été maintenues jusqu'à la semaine 32.

Dans les deux études, l'amélioration moyenne en pourcentage du PASI par rapport à la valeur initiale est restée stable pendant la phase de retrait du traitement randomisé pour les patients re-randomisés en aprémilast à la semaine 32 (tableau 5).

Tableau 5. Persistance de l'effet chez les sujets randomisés en APR 30 BID à la semaine 0 et re-randomisés en APR 30 BID à la semaine 32 à la semaine 52

^a Comprend les sujets re-randomisés en APR 30 BID à la semaine 32 avec une valeur de référence et une valeur post-référence à la semaine d'étude évaluée.

^bN est basé sur des sujets atteints de psoriasis du cuir chevelu modéré ou supérieur au départ qui ont été re-randomisés en APR 30 BID à la semaine 32. Les sujets avec des données manquantes ont été comptés comme non-répondants.

Dans l'étude ESTEEM 1, environ 61% des patients re-randomisés en apremilast à la semaine 32 ont eu une réponse PASI-75 à la semaine 52. Parmi les patients ayant au moins une réponse PASI-75 qui ont été re-randomisés au placebo à la semaine 32 pendant une phase de retrait du traitement randomisé, 11,7% étaient des répondeurs PASI-75 à la semaine 52. Le délai médian de perte de la réponse PASI-75 chez les patients re-randomisés au placebo était de 5,1 semaines.

Dans l'étude ESTEEM 2, environ 80,3% des patients re-randomisés en apremilast à la semaine 32 ont eu une réponse PASI-50 à la semaine 52. Parmi les patients ayant au moins une réponse PASI-50 qui ont été re-randomisés au placebo à la semaine 32, 24,2% étaient des répondeurs PASI-50 à la semaine 52. Le délai médian de perte de 50% de l'amélioration de leur PASI à la semaine 32 était de 12,4 semaines.

Après un retrait aléatoire du traitement à la semaine 32, environ 70% des patients de l'étude ESTEEM 1 et 65,6% des patients de l'étude ESTEEM 2 ont repris PASI-75 (ESTEEM 1) ou PASI-50 (ESTEEM 2) après réinitialisation du traitement par l'aprémilast. En raison de la conception de l'étude, la durée du retraitement était variable et variait de 2,6 à 22,1 semaines.

Dans l'étude ESTEEM 1, les patients randomisés en aprémilast au début de l'étude qui n'ont pas obtenu de réponse PASI-75 à la semaine 32 ont été autorisés à utiliser des thérapies topiques concomitantes et / ou une photothérapie UVB entre les semaines 32 à 52. Parmi ces patients, 12% ont obtenu une réponse PASI-75 à la semaine 52 avec un traitement par aprémilast et topique et / ou photothérapie.

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives (réductions) du psoriasis des ongles, mesurées par la variation moyenne en pourcentage de l'indice de gravité du psoriasis des ongles (NAPSI) par rapport à la valeur initiale, ont été observées chez les patients recevant de l'apremilast par rapport aux patients sous placebo à Semaine 16 (p <0,0000001 et p 2) respectivement. D'autres améliorations du psoriasis des ongles ont été observées à la semaine 32 chez des patients traités en continu par l'aprémilast.

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, améliorations significatives du psoriasis du cuir chevelu d'une gravité au moins modérée (> 3) mesuré par la proportion de patients obtenant l'évaluation globale du médecin du psoriasis du cuir chevelu (ScPGA) de clair (0) ou minimal (1) à la semaine 16, ont été observés chez des patients recevant de l'aprémilast par rapport à des patients sous placebo (p <0,0001 pour les deux études). Les améliorations ont généralement été maintenues chez des sujets qui ont été re-randomisés à Otezla de la semaine 32 à la semaine 52 (tableau 5).

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives de la qualité de vie mesurées par l'indice de qualité de vie de la dermatologie (DLQI) et le SF-36v2MCS ont été démontrées chez les patients recevant de l'apremilast par rapport aux patients sous placebo (tableau 4). Des améliorations de l'IDQDQ ont été maintenues tout au long de la semaine 52 chez des sujets qui ont été re-randomisés en aprémilast à la semaine 32 (tableau 5). De plus, dans l'étude ESTEEM 1, une amélioration significative de l'indice de limitation du travail (WLQ-25) a été obtenue chez les patients recevant de l'apremilast par rapport au placebo.

Absorption

Apremilast est bien absorbé avec une biodisponibilité orale absolue d'environ 73%, avec des concentrations plasmatiques maximales (C_max) survenant à un moment médian (t_max) d'environ 2,5 heures. La pharmacocinétique d'Apremilast est linéaire, avec une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique dans la plage de doses de 10 à 100 mg par jour. L'accumulation est minime lorsque l'aprémilast est administré une fois par jour et environ 53% chez des sujets sains et 68% chez des patients atteints de psoriasis lorsqu'il est administré deux fois par jour. La co-administration avec des aliments ne modifie donc pas la biodisponibilité, l'aprémilast peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques humaines de l'aprémilast est d'environ 68%. Le volume de distribution apparent moyen (Vd) est de 87 L, ce qui indique une distribution extravasculaire.

Biotransformation

L'aprémilast est largement métabolisé par les voies médiées par le CYP et non cYP, y compris l'oxydation, l'hydrolyse et la conjugaison, ce qui suggère que l'inhibition d'une seule voie de clairance ne devrait pas provoquer une interaction médicamenteuse marquée. Le métabolisme oxydatif de l'aprémilast est principalement médié par le CYP3A4, avec des contributions mineures des CYP1A2 et CYP2A6. L'aprémilast est le principal composant circulant après administration orale. L'aprémilast subit un métabolisme important avec seulement 3% et 7% du composé parent administré récupérés dans l'urine et les fèces, respectivement. Le principal métabolite inactif circulant est le conjugué glucuroconjugué de O-aprémilast déméthylé (M12). Conformément à l'aprémilast étant un substrat du CYP3A4, l'exposition à l'aprémilast est diminuée lorsqu'elle est administrée en concomitance avec de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4.

In vitro, l'aprémilast n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, l'aprémilast co-administré avec des substrats des enzymes CYP est peu susceptible d'affecter la clairance et l'exposition des substances actives métabolisées par les enzymes CYP.

In vitro, l'aprémilast est un substrat et un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (IC50> 50 µM), mais les interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes médiées par la P-gp ne devraient pas se produire.

In vitro, l'aprémilast a peu ou pas d'effet inhibiteur (IC50> 10 µM) sur le transporteur d'anions biologiques (OAT) 1 et OAT3, le transporteur de cations organiques (OCT) 2, le polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3, ou la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et n'est pas un substrat. Par conséquent, les interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont peu probables lorsque l'aprémilast est co-administré avec des médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.

Élimination

La clairance plasmatique de l'aprémilast est en moyenne d'environ 10 L / h chez les sujets sains, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 9 heures. Après administration orale d'aprémilast radiomarqué, environ 58% et 39% de la radioactivité sont récupérés dans l'urine et les fèces, respectivement, avec environ 3% et 7% de la dose radioactive récupérée sous forme d'aprémilast dans l'urine et les fèces, respectivement.

Patients âgés

Apremilast a été étudié chez des sujets sains jeunes et âgés. L'exposition chez les sujets âgés (65 à 85 ans) est environ 13% plus élevée dans l'ASC et environ 6% plus élevée en C_max pour l'aprémilast que chez les jeunes (18 à 55 ans). Les données pharmacocinétiques chez les sujets de plus de 75 ans dans les essais cliniques sont limitées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Il n'y a pas de différence significative dans la PK de l'aprémilast entre les sujets atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et les sujets sains appariés (N = 8 chacun). Les résultats soutiennent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée. Réduire la dose d'aprémilast à 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m² ou CLcr <30 ml / min). Chez 8 sujets atteints d'insuffisance rénale sévère auxquels une dose unique de 30 mg d'aprémilast a été administrée, l'ASC et C_max de l'aprémilast a augmenté d'environ 89% et 42%, respectivement.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'aprémilast et de son principal métabolite M12 n'est pas affectée par une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les données non cliniques révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées. Il n'y a aucune preuve d'immunotoxique, d'irritation cutanée ou de potentiel phototoxique.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

Dans une étude sur la fertilité chez les souris mâles, l'aprémilast à des doses orales de 1, 10, 25 et 50 mg / kg / jour n'a produit aucun effet sur la fertilité masculine; le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) pour la fertilité masculine était supérieur à 50 mg / kg / jour 3 fois l'exposition clinique).

Dans une étude combinée de fertilité féminine et de toxicité pour le développement embryo-fœtal avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg / kg / jour, une prolongation des cycles œstraux et une augmentation du temps d'accouplement ont été observées à 20 mg / kg / jour et au-dessus; malgré cela, toutes les souris accouplées et les taux de grossesse n'ont pas affectés. Le niveau sans effet observé (NOEL) pour la fertilité féminine était de 10 mg / kg / jour (exposition clinique 1,0 fois).

Développement embryo-fœtal

Dans une étude combinée de fertilité féminine et de toxicité pour le développement embryo-fœtal avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg / kg / jour, le poids cardiaque absolu et / ou relatif des animaux maternels a augmenté à 20, 40 et 80 mg / kg / jour. Un nombre accru de résorptions précoces et un nombre réduit de tarsifiés ossifiés ont été observés à 20, 40 et 80 mg / kg / jour. Des poids fœtaux réduits et une ossification retardée de l'os supraoccipital du crâne ont été observés à 40 et 80 mg / kg / jour. La NOEL maternelle et développementale chez la souris était de 10 mg / kg / jour (exposition clinique 1,3 fois).

Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le singe, des doses orales de 20, 50, 200 et 1000 mg / kg / jour ont entraîné une augmentation liée à la dose de la perte prénatale (abortements) à des doses de 50 mg / kg / jour et plus; aucun effet lié à l'article d'essai dans la perte prénatale n'exposition n'a été observé à 20 mg / kg / 4 (4).

Développement pré et postnatal

Dans une étude pré et postnatale, l'apremilast a été administré par voie orale à des souris femelles gravides à des doses de 10, 80 et 300 mg / kg / jour du jour de gestation (GD) 6 au jour 20 de la lactation. Des réductions du poids corporel maternel et de la prise de poids, ainsi qu'un décès associé à des difficultés à délivrer des chiots ont été observés à 300 mg / kg / jour. Des signes physiques de toxicité maternelle associés à l'accouchement des chiots ont également été observés chez une souris à chacun de 80 et 300 mg / kg / jour. Des décès de petits péri et postnatals accrus et une réduction du poids corporel des petits au cours de la première semaine de lactation ont été observés à> 80 mg / kg / jour (> 4,0 fois l'exposition clinique). Il n'y a eu aucun effet lié à l'aprémilast sur la durée de la grossesse, le nombre de souris gravides à la fin de la période de gestation, le nombre de souris qui ont délivré une litière ou tout effet sur le développement chez les chiots au-delà du jour postnatal 7. Il est probable que les effets sur le développement des petits observés au cours de la première semaine de la période postnatale étaient liés à la toxicité des petits liée à l'aprémilast (diminution du poids et de la viabilité des petits) et / ou au manque de soins maternels (incidence plus élevée de l'absence de lait dans l'estomac des chiots ). Tous les effets sur le développement ont été observés au cours de la première semaine de la période postnatale; aucun effet lié à l'aprémilast n'a été observé pendant les périodes pré et post-sevrage restantes, y compris la maturation sexuelle, le comportement, l'accouplement, la fertilité et les paramètres utérins. La NOEL chez la souris pour la toxicité maternelle et la génération F1 était de 10 mg / kg / jour (ASC clinique 1,3 fois).

Études de cancérogénicité

Les études de cancérogénicité chez la souris et le rat n'ont montré aucun signe de cancérogénicité lié au traitement par l'aprémilast.

Études de génotoxicité

Apremilast n'est pas génotoxique. Apremilast n'a pas induit de mutations dans un test d'Ames ou d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique humain cultivés en présence ou en l'absence d'activation métabolique. Apremilast n'était pas clastogène dans un test in vivo du micronoyau chez la souris à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg / jour.

Autres études

Il n'y a aucune preuve d'irritation immunotoxique, cutanée ou phototoxique.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Revêtement de film Polyvinyle

alcool Dioxyde de titane

(E171) Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

Les comprimés à 20 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (E172).

Les comprimés à 30 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (E172) et de l'oxyde de fer noir (E172).

Sans objet.

24 mois.

Ne pas conserver au-dessus de 30 ° C .

Le pack d'initiation au traitement contient 27 comprimés pelliculés (4 x10 mg, 4x 20 mg, 19 x 30 mg).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

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Royaume-Uni

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Date de première autorisation: 15 janvier 2015

09/11/2017