Namzaric

Formes posologiques et forces

Capsules à libération prolongée

• 7 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: corps opaque vert clair et capuchon opaque orange avec un noir Empreinte radiale «FL 7/10»
• 14 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: capsules opaques vert clair avec une radiale noire «FL 14/10» empreinte
• 21 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: corps blanc opaque et capuchon orange opaque avec un «FL» noir Empreinte radiale 21/10 ”
• 28 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: capsules opaques bleues avec une empreinte radiale noire «FL 28/10»

7 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: corps opaque vert clair et capuchon opaque orange avec un noir Empreinte radiale «FL 7/10».

Bouteille de 30: NDC# 0456-1207-30

14 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: capsules opaques vert clair avec un radial noir «FL 14/10» empreinte.

Bouteille de 30: NDC# 0456-1214-30
Bouteille de 90: NDC# 0456-1214-90
Carton de dose unitaire (10x10): NDC# 0456-1214-63
Blister de dose unitaire (10): NDC# 0456-1214-11

21 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: corps blanc opaque et capuchon orange opaque avec un «FL» noir Empreinte radiale 21/10 ”.

Bouteille de 30: NDC# 0456-1221-30

28 mg de chlorhydrate de mémantine et 10 mg de donépézil chlorhydrate: capsules bleues opaques avec une empreinte radiale noire «FL 28/10».

Bouteille de 30: NDC# 0456-1228-30
Bouteille de 90: NDC# 0456-1228-90
Carton de dose unitaire (10x10): NDC# 0456-1228-63
Blister de dose unitaire (10): NDC# 0456-1228-11
Pack de titrage NDC# 0456-1229-29

Contient 28 gélules (7 x 7 mg / 10 mg, 7 x 14 mg / 10 mg, 7 x 21 mg / 10 mg, 7 x 28 mg / 10 mg)

Stockage et manutention

Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F); excursions autorisé entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F). Distribuer dans un récipient hermétique et résistant à la lumière, tel que défini dans l'USP .

Distribué par: Allergan USA, Inc., Irvine, CA 92612. Révisé: sept. 2016

NAMZARIC est indiqué pour le traitement des modérés à démence sévère du type d'Alzheimer chez les patients stabilisés à 10 mg de chlorhydrate de donépézil une fois par jour.

Dosage recommandé

La dose recommandée de NAMZARIC est de 28 mg / 10 mg une fois tous les jours.

Pour les patients stabilisés sous Donepezil et non actuellement sous Memantine

Pour les patients stabilisés sur le chlorhydrate de dodépézil 10 mg et pas actuellement sur le chlorhydrate de mémantine, la dose initiale recommandée de NAMZARIC est de 7 mg / 10 mg, pris une fois par jour le soir. La dose doit être augmenté par incréments de 7 mg du composant chlorhydrate de mémantine au recommandé dose d'entretien de 28 mg / 10 mg une fois par jour. L'intervalle minimum recommandé entre l'augmentation de la dose est d'une semaine. La dose ne doit être augmentée que si la précédente la dose a été bien tolérée. La dose maximale est de 28 mg / 10 mg une fois par jour.

Pour les patients stabilisés à la fois sur Donepezil et Memantine

Les patients se sont stabilisés sous chlorhydrate de mémantine (10 mg deux fois par jour ou 28 mg à libération prolongée une fois par jour) et le chlorhydrate de donépézil 10 mg une fois par jour peuvent être passés à 28 mg / 10 mg de NAMZARIC, pris une fois par jour le soir. Les patients doivent commencer NAMZARIC le jour suivant la dernière dose de mémantine chlorhydrate et chlorhydrate de donépézil administrés séparément.

Si un patient manque une seule dose de NAMZARIC, la suivante la dose doit être prise comme prévu, sans doubler la dose.

Informations administratives

NAMZARIC peut être pris avec ou sans nourriture. NAMZARIC les gélules peuvent être prises intactes ou peuvent être ouvertes, saupoudrées de compote de pommes, et avalé sans mâcher. Le contenu entier de chaque capsule NAMZARIC doit être consommé; la dose ne doit pas être divisée.

Sauf lorsqu'il est ouvert et saupoudré de compote de pommes, comme décrit ci-dessus, les gélules de NAMZARIC doivent être avalées entières. Capsules NAMZARIQUES ne doit pas être divisé, mâché ou écrasé.

Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

Pour les patients stabilisés sous Donepezil et non actuellement sous Memantine

Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine dégagement 5-29 ml / min, basé sur l'équation Cockcroft-Gault) stabilisé chlorhydrate de dodépézil 10 mg une fois par jour et non actuellement sur chlorhydrate de mémantine la dose initiale recommandée de NAMZARIC est de 7 mg / 10 mg pris une fois par jour dans le soirée. La dose doit être augmentée à la dose d'entretien recommandée de 14 mg / 10 mg une fois par jour le soir après un minimum d'une semaine.

Pour les patients stabilisés à la fois sur Donepezil et Memantine

Patients atteints d'insuffisance rénale sévère, stabilisés chlorhydrate de mémantine (5 mg deux fois par jour ou 14 mg à libération prolongée une fois par jour) et le chlorhydrate de donépézil 10 mg une fois par jour, peut être commuté en NAMZARIC 14 mg / 10 mg, pris une fois par jour le soir.

NAMZARIC est contre-indiqué chez les patients connus hypersensibilité au chlorhydrate de mémantine, au chlorhydrate de dodépézil, dérivés de pipéridine ou à tout excipient utilisé dans la formulation.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Anesthésie

Chlorhydrate de donepezil, un ingrédient actif de NAMZARIC, en tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d'exagérer relaxation musculaire de type succinylcholine pendant l'anesthésie.

Conditions cardiovasculaires

En raison de leur action pharmacologique, la cholinestérase les inhibiteurs peuvent avoir des effets vaginaux sur le sino-auriculaire et l'atrioventriculaire nœuds. Cet effet peut se manifester par une bradycardie ou un blocage cardiaque chez les patients avec et sans anomalies sous-jacentes connues de la conduction cardiaque. Syncopal des épisodes ont été rapportés en association avec l'utilisation du donépézil chlorhydrate, ingrédient actif de NAMZARIC .

Maladie d'Ulcère Peptique et saignement gastro-intestinal

Par leur action principale, les inhibiteurs de la cholinestérase devrait augmenter la sécrétion d'acide gastrique en raison de l'augmentation de la cholinergie activité. Études cliniques du chlorhydrate de dodépézil à une dose de 5 mg / jour à 10 mg / jour n'ont montré aucune augmentation, par rapport au placebo, de l'incidence de soit une ulcère gastro-duodénal ou des saignements gastro-intestinaux. Patients traités avec NAMZARIC doit être étroitement surveillé pour détecter les symptômes d'activité ou d'occulte saignement gastro-intestinal, en particulier ceux à risque accru de se développer ulcères, par ex., ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou ceux qui reçoivent anti-inflammatoires non stéroïdiens concomitants (AINS).

Nausées et vomissements

Chlorhydrate de donepezil, un ingrédient actif de NAMZARIC, à l'initiation, comme conséquence prévisible de sa pharmacologie il a été démontré que les propriétés produisent de la diarrhée, des nausées et des vomissements. Bien que dans la plupart des cas, ces effets ont été légers et transitoires, parfois durables une à trois semaines, et ont résolu pendant l'utilisation continue du donépézil chlorhydrate, les patients doivent être observés attentivement au début de traitement.

Conditions génito-urinaires

Bien qu'il n'ait pas été observé dans les essais cliniques sur le donépézil le chlorhydrate, un ingrédient actif de NAMZARIC, la cholinomimétique peut provoquer obstruction de l'écoulement de la vessie.

Les conditions qui augmentent le pH urinaire peuvent diminuer l'urine élimination de la mémantine, un ingrédient actif de NAMZARIC, entraînant augmentation des taux plasmatiques de mémantine.

Convulsions

Cholinomimétiques, y compris le chlorhydrate de dodépézil, an l'ingrédient actif de NAMZARIC aurait un certain potentiel de cause convulsions généralisées. Cependant, l'activité de saisie peut également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Conditions pulmonaires

En raison de leurs actions cholinomimétiques, la cholinestérase les inhibiteurs doivent être prescrits avec soin aux patients ayant des antécédents d'asthme ou maladie pulmonaire obstructive.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (INFORMATIONS PATIENTES).

Informations posologiques

• Demandez aux patients et aux soignants de prendre NAMZARIC uniquement une fois par jour le soir, comme prescrit.
• Si un patient manque une seule dose de NAMZARIC, cela le patient ne doit pas doubler la dose suivante. La dose suivante doit être prise comme prévu.
• Instruisez aux patients et aux soignants ces capsules NAMZARIC doit être avalé entier. Alternativement, les capsules NAMZARIC peuvent être ouvertes et saupoudré de compote de pommes et tout le contenu doit être consommé. Le les gélules ne doivent pas être divisées, mâchées ou écrasées. Avertir les patients et les soignants ne doivent pas utiliser de capsules de NAMZARIC endommagées ou présentant des signes de falsification.

Effets indésirables courants

Informez les patients et les soignants que NAMZARIC peut provoquer maux de tête, diarrhée, étourdissements, anorexie, vomissements, nausées et ecchymose.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Memantine

Il n'y avait aucun signe de cancérogénicité en 113 semaines étude orale chez la souris à des doses allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (7 fois la dose de mémantine à la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de NAMZARIC [28 mg / 10 mg] sur a base mg / m²). Il n'y avait également aucun signe de cancérogénicité chez le rat par voie orale dosé jusqu'à 40 mg / kg / jour pendant 71 semaines suivi de 20 mg / kg / jour (14 et 7 multiplié par 128 semaines par le MRHD sur une base de mg / m²).

La mémantine n'a produit aucune preuve de potentiel génotoxique lorsqu'il est évalué dans le in vitro S. typhimurium ou E. coli inverser test de mutation, an in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains , un test cytogénétique in vivo pour les dommages chromosomiques chez le rat et la souris in vivo test du micronoyau. Les résultats étaient équivoques dans un in vitro mutation génétique essai utilisant des cellules chinoises de hamster V79.

Aucune altération de la fertilité ou des performances de reproduction a été observé chez des rats administrés jusqu'à 18 mg / kg / jour (6 fois la dose de mémantine au MRHD de NAMZARIC en mg / m²) par voie orale à partir de 14 jours avant l'accouplement par gestation et lactation chez les femelles, ou pendant 60 jours avant l'accouplement chez les mâles.

Donepezil

Aucune preuve de potentiel cancérogène n'a été obtenue dans un Étude de cancérogénicité de 88 semaines sur le donépézil menée chez la souris à des doses orales à 180 mg / kg / jour (environ 90 fois la dose de donépézil au MRHD de NAMZARIC en mg / m²), ou dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à doses orales jusqu'à 30 mg / kg / jour (environ 30 fois la dose de donépézil à le MRHD de NAMZARIC en mg / m²).

Donepezil était négatif dans une batterie de génotoxicité dosages (in vitro mutation inverse bactérienne, in vitro lymphome de souris tk, in aberration chromosomique in vitro et micronoyau de souris in vivo).

Donepezil n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat à l'oral doses jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 10 fois la dose de donépézil au MRHD de NAMZARIC en mg / m²) lorsqu'il est administré à des mâles et des femelles avant à et pendant l'accouplement et la poursuite chez les femelles par implantation.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de NAMZARIC ou de ses principes actifs (mémantine chlorhydrate et chlorhydrate de donépézil) chez la femme enceinte. Averse effets sur le développement (mortalité et diminution du poids corporel et squelette ossification) ont été observés chez la progéniture de rats ayant reçu de la mémantine ou donépézil pendant la grossesse à des doses associées à une toxicité maternelle minimale. Ces doses sont plus élevées que celles utilisées chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de NAMZARIC .

Dans la population générale des États-Unis, le contexte estimé risque de malformations congénitales majeures et de fausse couche chez les personnes cliniquement reconnues les grossesses sont respectivement de 2 à 4% et de 15 à 20%. Le risque de fond de naissance majeure les défauts et les fausses couches pour la population indiquée sont inconnus.

Données

Données animales

Chlorhydrate de mémantine

Administration orale de mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) aux rats pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du squelette ossification chez les fœtus à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée pour les effets indésirables sur le développement (6 mg / kg) est 2 fois la dose de mémantine à la dose quotidienne humaine recommandée (RHD) de NAMZARIC (28 mg de mémantine / 10 mg dodépézil) sur une surface corporelle (mg / m²).

Administration orale de mémantine aux lapins (3, 10 ou 30 mg / kg / jour) pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucun effet indésirable effets sur le développement. La dose la plus élevée testée est d'environ 20 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m. Chez le rat, la mémantine (2, 6, ou 18 mg / kg / jour) a été administré par voie orale avant et tout l'accouplement et, en femelles, pendant la période d'organogenèse ou se poursuivant tout au long de la lactation au sevrage. Diminution de l'ossification squelettique chez les fœtus et diminution du corps le poids des chiots a été observé à la dose la plus élevée testée. Le sans effet le plus élevé la dose pour les effets indésirables sur le développement (6 mg / kg / jour) est de 2 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m².

Administration orale de mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) aux rats de la gestation tardive tout au long de la lactation au sevrage, a abouti diminution du poids des petits à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée (6 mg / kg / jour) est environ 2 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC sur un mg / m² base.

Chlorhydrate de Donepezil

Administration orale de donépézil aux rats et aux lapins pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucun développement défavorable effets. Les doses les plus élevées (16 et 10 mg / kg / jour, respectivement) étaient approximativement 15 et 7 fois, respectivement, la dose de donépézil au RHD de NAMZARIC sur a base mg / m².

Administration orale de donépézil (1, 3 ou 10 mg / kg / jour) aux rats pendant la gestation tardive et tout au long de la lactation jusqu'au sevrage a entraîné une augmentation des mortinaissances et de la mortalité des descendants à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée (3 mg / kg / jour) est d'environ 3 fois la dose de donépézil au RHD de NAMZARIC en mg / m².

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de mémantine ou donépézil dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets de NAMZARIC ou ses métabolites sur la production laitière.

Les bienfaits développementaux et sanitaires de l'allaitement maternel doit être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour NAMZARIC et tout autre effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité de NAMZARIC ou du condition maternelle sous-jacente.

Utilisation pédiatrique

Sécurité et efficacité de NAMZARIC en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.

La mémantine n'a pas démontré son efficacité en deux semaines études cliniques contrôlées de 578 patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans avec troubles du spectre autistique (TSA), y compris l'autisme, le trouble d'Asperger et Trouble de développement omniprésent - Non spécifié ailleurs (PDD-NOS). Memantine n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou de plus de 12 ans années d'âge. Le traitement par la mémantine a été initié à 3 mg / jour et la dose a été a augmenté à la dose cible (en fonction du poids) à la semaine 6. Doses orales de mémantine 3, 6, 9 ou 15 mg de gélules à libération prolongée ont été administrés une fois par jour à patients avec des poids <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg et ≥ 60 kg, respectivement.

Dans un double aveugle randomisé de 12 semaines, contrôlé par placebo étude parallèle (étude A) chez les patients autistes, il n'y en avait pas statistiquement différence significative dans le score brut total de l'échelle de réactivité sociale (SRS) entre les patients randomisés en mémantine (n = 54) et ceux randomisés en placebo (n = 53). Dans une étude de retrait randomisé enrichi en répondeurs de 12 semaines (étude B) chez 471 patients atteints de TSA, il n'y avait pas de différence statistiquement significative la perte de taux de réponse thérapeutique entre les patients randomisés pour rester mémantine à dose complète (n = 153) et ceux randomisés pour passer au placebo (n = 158).

Le profil de risque global de la mémantine en pédiatrie les patients étaient généralement cohérents avec le profil de risque connu chez les adultes.

Dans l'étude A, les effets indésirables dans le groupe mémantine (n = 56) qui ont été signalés chez au moins 5% des patients et au moins deux fois plus la fréquence du groupe placebo (N = 58) est répertoriée dans le tableau 3:

Tableau 3: Étude A Effets indésirables fréquemment rapportés Avec une fréquence ≥ 5% et deux fois celle de Placebo

Les effets indésirables rapportés dans au moins 5% des patients de l'étude ouverte de 12 à 48 semaines pour identifier les intervenants à s'inscrire dans l'étude B sont répertoriés dans le tableau 4:

Tableau 4: Étude de plomb-in à étiquette ouverte de 12 à 48 semaines pour étudier Effets indésirables fréquemment rapportés avec une fréquence ≥ 5%

Dans l'étude de retrait randomisé (étude B), le négatif réaction chez les patients randomisés au placebo (n = 160) et rapportés dans au moins 5% des patients et au double de la fréquence du traitement à la mémantine à dose complète le groupe (n = 157) était irritable (5,0% contre 2,5%).

Dans une étude sur des animaux juvéniles, des rats juvéniles mâles et femelles ont été administrés à la mémantine (15, 30 et 45 mg / kg / jour) à partir du postnatal jour (PND) 14 à PND 70. Le poids corporel a été réduit à 45 mg / kg / jour. Retards en maturation sexuelle ont été notées chez des rats mâles et femelles à des doses ≥ 30 mg / kg / jour. Les lésions neuronales induites par la mémantine dans plusieurs zones du cerveau sur PND 15 et 17 à des doses ≥ 30 mg / kg / jour. Toxicité comportementale (diminution du pourcentage de habitude auditive du sursaut) a été notée pour les animaux dans la dose de 45 mg / kg / jour groupe. La dose de 15 mg / kg / jour a été considérée comme le niveau sans effet nocif observé (NOAEL) pour cette étude.

Dans une deuxième étude de toxicité chez le rat juvénile, mâle et femelle des rats juvéniles ont reçu de la mémantine (1, 3, 8, 15, 30 et 45 mg / kg / jour) commençant le jour postnatal (PND) 7 à PND 70. En raison de la mémorisation précoce mortalité, les groupes de dose de 30 et 45 mg / kg / jour ont été arrêtés sans autre évaluation. Apoptose induite par la mémantine ou dégénérescence neuronale chez plusieurs zones du cerveau sur PND 8, 10 et 17 à une dose de 15 mg / kg / jour. La NOAEL pour l'apoptose et la dégénérescence neuronale était de 8 mg / kg / jour. Toxicité comportementale (effets sur l'activité motrice, l'habituation auditive de sursaut, l'apprentissage et mémoire) a été notée à des doses ≥ 3 mg / kg / jour pendant le traitement, mais ne l'a pas été vu après l'arrêt du médicament. Par conséquent, la dose de 1 mg / kg / jour a été envisagée la NOAEL pour l'effet neurocomportemental dans cette étude.

Utilisation gériatrique

Chlorhydrate de mémantine

La majorité des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont 65 ans ans et plus. Dans l'étude clinique du chlorhydrate de mémantine libération prolongée, l'âge moyen des patients était d'environ 77 ans; plus de 91% des patients avaient 65 ans et plus, 67% avaient 75 ans et plus et 14% avaient 85 ans et plus. Les données d'efficacité et de sécurité présentées dans la section des essais cliniques ont été obtenus de ces patients. Il n'y en avait pas différences cliniquement significatives dans la plupart des événements indésirables rapportés par les patients ≥ 65 ans et <65 ans.

Chlorhydrate de Donepezil

L'âge moyen des patients inscrits aux études cliniques avec le chlorhydrate de donépézil était de 73 ans; 80% de ces patients étaient entre les deux 65 et 84 ans et 49% des patients de 75 ans et plus. Le les données d'efficacité et d'innocuité présentées dans la section des essais cliniques ont été obtenues de ces patients. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la plupart des cas événements indésirables rapportés par les patients ≥ 65 ans et <65 ans.

Insuffisance rénale

Une réduction de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère ou insuffisance rénale modérée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère ou insuffisance hépatique modérée. NAMZARIC n'a pas été étudié chez les patients atteints insuffisance hépatique sévère.

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage.

• Conditions cardiovasculaires
• Maladie d'Ulcère Peptique et saignement gastro-intestinal
• Nausées et vomissements
• Conditions génito-urinaires
• Convulsions
• Conditions pulmonaires

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Chlorhydrate de mémantine

Le chlorhydrate de mémantine à libération prolongée a été évalué dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo chez 676 patients avec un démence sévère du type Alzheimer (341 patients traités par la mémantine 28 mg / jour de dose et 335 patients traités par placebo) pour une période de traitement allant jusqu'à 24 semaines. Parmi les patients randomisés, 236 ont traité avec de la mémantine 28 mg / jour et 227 traités par placebo étaient sur une dose stable de donépézil pendant 3 mois auparavant au dépistage.

Effets indésirables conduisant à l'arrêt avec Chlorhydrate de mémantine

Dans l'essai clinique contrôlé par placebo de mémantine chlorhydrate à libération prolongée, la proportion de patients dans la mémantine groupe de dose de 28 mg / jour de chlorhydrate à libération prolongée et dans le groupe placebo qui a arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 10% et 6% respectivement. L'effet indésirable le plus courant dans le chlorhydrate de mémantine le groupe traité à libération prolongée qui a conduit à l'arrêt du traitement étourdissements, à un taux de 1,5%.

Effets indésirables les plus courants avec la mémantine Chlorhydrate

Les effets indésirables les plus courants avec la mémantine chlorhydrate à libération prolongée chez les patients atteints d'Alzheimer modérée à sévère maladie, définie comme celles survenant à une fréquence d'au moins 5% dans la mémantine groupe de libération prolongée de chlorhydrate et à une fréquence plus élevée que le placebo étaient des maux de tête, de la diarrhée et des étourdissements.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus à une incidence ≥ 2% dans le groupe traité par chlorhydrate de mémantine à libération prolongée et survenu à un taux supérieur au placebo.

Tableau 1: Effets indésirables de la mémantine chlorhydrate à libération prolongée chez les patients atteints d'Alzheimer modérée à sévère maladie

Chlorhydrate de Donepezil

Effets indésirables conduisant à l'arrêt avec Chlorhydrate de Donepezil

Dans les essais cliniques contrôlés sur le chlorhydrate de dodépézil, le taux d'arrêt dû aux effets indésirables chez les patients traités par le chlorhydrate de dodépézil était d'environ 12%, contre 7% pour les patients traité par placebo. Les effets indésirables les plus courants conduisant à arrêt, défini comme ceux survenant dans au moins 2% du donépézil les patients en chlorhydrate et deux fois ou plus l'incidence observée avec le placebo étaient l'anorexie (2%), les nausées (2%), la diarrhée (2%) et l'infection des voies urinaires (2%).

Effets indésirables les plus courants avec Donepezil Chlorhydrate

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le donépézil chlorhydrate dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints d'Alzheimer sévère maladie, définie comme celles survenant à une fréquence d'au moins 5% dans le le groupe de chlorhydrate de donépézil et à deux fois ou plus le taux de placebo, l'étaient diarrhée, anorexie, vomissements, nausées et ecchymose. Le défavorable le plus courant réactions rapportées avec le chlorhydrate de donépézil dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée, il y avait de l'insomnie, des muscles crampes et fatigue.

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus à un incidence ≥ 2% dans le groupe chlorhydrate de donépézil et à un taux supérieur au placebo dans les essais contrôlés chez les patients atteints d'Alzheimer sévère maladie.

Tableau 2: Effets indésirables avec le donépézil chlorhydrate chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sévère

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorhydrate de mémantine et du donépézil chlorhydrate. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Chlorhydrate de mémantine

Insuffisance rénale aiguë, agranulocytose, insuffisance cardiaque congestif, hépatite, leucopénie (y compris neutropénie), pancréatite , pancytopénie, syndrome de Stevens-Johnson, idées suicidaires, thrombocytopénie , et purpura thrombocytopénique thrombotique.

Chlorhydrate de Donepezil

Douleurs abdominales, agitation, cholécystite, confusion, convulsions, hallucinations, bloc cardiaque (tous types), anémie hémolytique , hépatite, hyponatrémie, syndrome malin des neuroleptiques, pancréatite, et éruption cutanée.

INTERACTIONS DE DROGUES

Utilisation de mémantine avec des médicaments qui font l'alcaline urinaire

La clairance de la mémantine a été réduite d'environ 80% conditions urinaires alcalines à pH 8. Par conséquent, altérations du pH urinaire vers la condition alcaline peut conduire à une accumulation du médicament avec un possible augmentation des effets indésirables. Le pH de l'urine est modifié par l'alimentation, les médicaments (par ex., inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, bicarbonate de sodium) et état clinique du patient (par ex., acidose tubulaire rénale ou infections sévères de l'urine tract). Par conséquent, la mémantine doit être utilisée avec prudence dans ces conditions.

Utilisation de mémantine avec d'autres N-méthyl-D-aspartate (NMDA) Antagonistes

L'utilisation combinée de chlorhydrate de mémantine avec d'autres Les antagonistes du NMDA (amantadine, kétamine et dextrométhorphane) ne l'ont pas été systématiquement évalué et cette utilisation doit être abordée avec prudence.

Effet des autres drogues sur le métabolisme du donépézil

Inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) et CYP2D6 (par ex., quinidine), inhibez le métabolisme du donépézil in vitro Qu'il y ait un. l'effet clinique de la quinidine n'est pas connu.

Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, la dexaméthasone, la rifampicine et le phénobarbital) pourraient augmenter le taux d'élimination de donépézil.

Utilisation de Donepezil avec Anticholinergics

En raison de leur mécanisme d'action, la cholinestérase les inhibiteurs, y compris le chlorhydrate de dodépézil, peuvent interférer avec l'activité des médicaments anticholinergiques.

Utilisation de Donepezil avec des cholinomimétiques et autres Inhibiteurs de la cholinestérase

Un effet synergique peut être attendu lors de la cholinestérase les inhibiteurs, y compris le chlorhydrate de dodépézil, sont administrés simultanément avec succinylcholine, agents de blocage neuromusculaires similaires ou agonistes cholinergiques comme bethanechol.

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de NAMZARIC ou de ses principes actifs (mémantine chlorhydrate et chlorhydrate de donépézil) chez la femme enceinte. Averse effets sur le développement (mortalité et diminution du poids corporel et squelette ossification) ont été observés chez la progéniture de rats ayant reçu de la mémantine ou donépézil pendant la grossesse à des doses associées à une toxicité maternelle minimale. Ces doses sont plus élevées que celles utilisées chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de NAMZARIC .

Dans la population générale des États-Unis, le contexte estimé risque de malformations congénitales majeures et de fausse couche chez les personnes cliniquement reconnues les grossesses sont respectivement de 2 à 4% et de 15 à 20%. Le risque de fond de naissance majeure les défauts et les fausses couches pour la population indiquée sont inconnus.

Données

Données animales

Chlorhydrate de mémantine

Administration orale de mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) aux rats pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du squelette ossification chez les fœtus à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée pour les effets indésirables sur le développement (6 mg / kg) est 2 fois la dose de mémantine à la dose quotidienne humaine recommandée (RHD) de NAMZARIC (28 mg de mémantine / 10 mg dodépézil) sur une surface corporelle (mg / m²).

Administration orale de mémantine aux lapins (3, 10 ou 30 mg / kg / jour) pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucun effet indésirable effets sur le développement. La dose la plus élevée testée est d'environ 20 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m. Chez le rat, la mémantine (2, 6, ou 18 mg / kg / jour) a été administré par voie orale avant et tout l'accouplement et, en femelles, pendant la période d'organogenèse ou se poursuivant tout au long de la lactation au sevrage. Diminution de l'ossification squelettique chez les fœtus et diminution du corps le poids des chiots a été observé à la dose la plus élevée testée. Le sans effet le plus élevé la dose pour les effets indésirables sur le développement (6 mg / kg / jour) est de 2 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m².

Administration orale de mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) aux rats de la gestation tardive tout au long de la lactation au sevrage, a abouti diminution du poids des petits à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée (6 mg / kg / jour) est environ 2 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC sur un mg / m² base.

Chlorhydrate de Donepezil

Administration orale de donépézil aux rats et aux lapins pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucun développement défavorable effets. Les doses les plus élevées (16 et 10 mg / kg / jour, respectivement) étaient approximativement 15 et 7 fois, respectivement, la dose de donépézil au RHD de NAMZARIC sur a base mg / m².

Administration orale de donépézil (1, 3 ou 10 mg / kg / jour) aux rats pendant la gestation tardive et tout au long de la lactation jusqu'au sevrage a entraîné une augmentation des mortinaissances et de la mortalité des descendants à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée (3 mg / kg / jour) est d'environ 3 fois la dose de donépézil au RHD de NAMZARIC en mg / m².

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage.

• Conditions cardiovasculaires
• Maladie d'Ulcère Peptique et saignement gastro-intestinal
• Nausées et vomissements
• Conditions génito-urinaires
• Convulsions
• Conditions pulmonaires

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Chlorhydrate de mémantine

Le chlorhydrate de mémantine à libération prolongée a été évalué dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo chez 676 patients avec un démence sévère du type Alzheimer (341 patients traités par la mémantine 28 mg / jour de dose et 335 patients traités par placebo) pour une période de traitement allant jusqu'à 24 semaines. Parmi les patients randomisés, 236 ont traité avec de la mémantine 28 mg / jour et 227 traités par placebo étaient sur une dose stable de donépézil pendant 3 mois auparavant au dépistage.

Effets indésirables conduisant à l'arrêt avec Chlorhydrate de mémantine

Dans l'essai clinique contrôlé par placebo de mémantine chlorhydrate à libération prolongée, la proportion de patients dans la mémantine groupe de dose de 28 mg / jour de chlorhydrate à libération prolongée et dans le groupe placebo qui a arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 10% et 6% respectivement. L'effet indésirable le plus courant dans le chlorhydrate de mémantine le groupe traité à libération prolongée qui a conduit à l'arrêt du traitement étourdissements, à un taux de 1,5%.

Effets indésirables les plus courants avec la mémantine Chlorhydrate

Les effets indésirables les plus courants avec la mémantine chlorhydrate à libération prolongée chez les patients atteints d'Alzheimer modérée à sévère maladie, définie comme celles survenant à une fréquence d'au moins 5% dans la mémantine groupe de libération prolongée de chlorhydrate et à une fréquence plus élevée que le placebo étaient des maux de tête, de la diarrhée et des étourdissements.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus à une incidence ≥ 2% dans le groupe traité par chlorhydrate de mémantine à libération prolongée et survenu à un taux supérieur au placebo.

Tableau 1: Effets indésirables de la mémantine chlorhydrate à libération prolongée chez les patients atteints d'Alzheimer modérée à sévère maladie

Chlorhydrate de Donepezil

Effets indésirables conduisant à l'arrêt avec Chlorhydrate de Donepezil

Dans les essais cliniques contrôlés sur le chlorhydrate de dodépézil, le taux d'arrêt dû aux effets indésirables chez les patients traités par le chlorhydrate de dodépézil était d'environ 12%, contre 7% pour les patients traité par placebo. Les effets indésirables les plus courants conduisant à arrêt, défini comme ceux survenant dans au moins 2% du donépézil les patients en chlorhydrate et deux fois ou plus l'incidence observée avec le placebo étaient l'anorexie (2%), les nausées (2%), la diarrhée (2%) et l'infection des voies urinaires (2%).

Effets indésirables les plus courants avec Donepezil Chlorhydrate

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le donépézil chlorhydrate dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints d'Alzheimer sévère maladie, définie comme celles survenant à une fréquence d'au moins 5% dans le le groupe de chlorhydrate de donépézil et à deux fois ou plus le taux de placebo, l'étaient diarrhée, anorexie, vomissements, nausées et ecchymose. Le défavorable le plus courant réactions rapportées avec le chlorhydrate de donépézil dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée, il y avait de l'insomnie, des muscles crampes et fatigue.

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus à un incidence ≥ 2% dans le groupe chlorhydrate de donépézil et à un taux supérieur au placebo dans les essais contrôlés chez les patients atteints d'Alzheimer sévère maladie.

Tableau 2: Effets indésirables avec le donépézil chlorhydrate chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sévère

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorhydrate de mémantine et du donépézil chlorhydrate. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Chlorhydrate de mémantine

Insuffisance rénale aiguë, agranulocytose, insuffisance cardiaque congestif, hépatite, leucopénie (y compris neutropénie), pancréatite , pancytopénie, syndrome de Stevens-Johnson, idées suicidaires, thrombocytopénie , et purpura thrombocytopénique thrombotique.

Chlorhydrate de Donepezil

Douleurs abdominales, agitation, cholécystite, confusion, convulsions, hallucinations, bloc cardiaque (tous types), anémie hémolytique , hépatite, hyponatrémie, syndrome malin des neuroleptiques, pancréatite, et éruption cutanée.

Le chlorhydrate de mémantine et le chlorhydrate de donépézil le sont les deux principes actifs de NAMZARIC. Pas d'antidote spécifique pour la mémantine un surdosage de chlorhydrate est connu; cependant, l'élimination de la mémantine peut être augmenté par acidification de l'urine. Anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peut être utilisée comme antidote pour un surdosage de chlorhydrate de donépézil. Dans gérer les cas de surdosage, envisager la possibilité de médicaments multiples implication. En cas de surdosage, appelez le centre antipoison au 1-800-222-1222 pour la dernière recommandation. En général, des mesures de soutien devraient être prises utilisé et le traitement doit être symptomatique.

Chlorhydrate de mémantine

Signes et symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage avec d'autres formulations de mémantine dans les essais cliniques et du monde entier expérience de commercialisation, seule ou en combinaison avec d'autres drogues et / ou alcool inclure l'agitation, l'asthénie, la bradycardie, la confusion, le coma, les étourdissements, l'ECG changements, augmentation de la pression artérielle, léthargie, perte de conscience, psychose, agitation, mouvement ralenti, somnolence, stupeur, démarche instable, visuel hallucinations, vertiges, vomissements et faiblesse. La plus grande ingestion connue de la mémantine dans le monde était de 2 grammes chez un individu qui a pris de la mémantine en conjonction avec des médicaments antidiabétiques non spécifiés. Cette personne a vécu le coma , diplopie et agitation, mais récupérées par la suite.

Un patient participant à un chlorhydrate de mémantine l'essai clinique à libération prolongée a involontairement pris 112 mg de mémantine chlorhydrate à libération prolongée quotidiennement pendant 31 jours et a connu une élévation du sérum acide urique, élévation de la phosphatase alcaline sérique et faible nombre de plaquettes.

Aucun décès n'a été constaté avec des surdoses de mémantine seul. Une issue fatale a été très rarement rapportée lorsque la mémantine a été ingéré dans le cadre d'un surdosage avec plusieurs médicaments; dans ces cas, le la relation entre la mémantine et une issue fatale n'est pas claire.

Chlorhydrate de Donepezil

Un surdosage avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut en résulter crise cholinergique caractérisée par de graves nausées, vomissements, salivation , transpiration, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, effondrement et convulsions. L'augmentation de la faiblesse musculaire est une possibilité et peut entraîner la mort si les muscles respiratoires sont impliqués. Anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peut être utilisé comme antidote pour le surdosage de chlorhydrate de donépézil. Intraveineux le sulfate d'atropine titré à l'effet est recommandé: une dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV avec des doses ultérieures basées sur la réponse clinique. Atypique des réponses à la pression artérielle et à la fréquence cardiaque ont été rapportées avec d'autres cholinomimétiques lorsqu'ils sont co-administrés avec des anticholinergiques quaternaires tels que glycopyrrolate. On ne sait pas si le chlorhydrate de dodépézil et / ou son les métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale, ou hémofiltration).

Signes de toxicité liés à la dose chez les animaux inclus mouvement spontané réduit, position couchée, démarche stupéfiante, larmoiement, convulsions cloniques, respiration déprimée, salivation, myosis, tremblements, fasciculation, et température de surface corporelle inférieure.

NAMZARIC

NAMZARIC était bioéquivalent à la co-administration de chlorhydrate de mémantine individuel à libération prolongée et chlorhydrate de donépézil.

Exposition (ASC et Cmax) de la mémantine et du donépézil l'administration NAMZARIC à l'état nourri ou à jeun était similaire. De plus, exposition de mémantine et de donépézil après administration NAMZARIC car le contenu intact de la capsule ou de la capsule saupoudré de compote de pommes était similaire sujets sains.

Chlorhydrate de mémantine

La mémantine est bien absorbée après administration orale et a une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques. Il est excrété principalement inchangé dans l'urine et a une demi-vie d'élimination terminale de environ 60 à 80 heures. Dans une étude comparant 28 mg de mémantine une fois par jour chlorhydrate à libération prolongée à 10 mg de chlorhydrate de mémantine deux fois par jour, Cmax et les valeurs de l'ASC0-24 étaient 48% et 33% plus élevées pour le chlorhydrate de mémantine schéma posologique à libération prolongée, respectivement.

Absorption

Après administration de doses multiples de mémantine les concentrations maximales de chlorhydrate à libération prolongée et de mémantine se produisent vers 9-12 heures après la dose. Il n'y a pas de différence dans l'absorption de la mémantine chlorhydrate à libération prolongée lorsque la capsule est prise intacte ou lorsque le le contenu est saupoudré de compote de pommes.

Après l'administration d'une dose unique, il n'y a pas de différence dans l'exposition à la mémantine, basée sur la Cmax ou l'ASC, pour le chlorhydrate de mémantine libération prolongée lorsque le médicament est administré avec de la nourriture ou à vide estomac. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 18 heures après l'administration avec de la nourriture contre environ 25 heures après l'administration à jeun.

Distribution

Le volume moyen de distribution de la mémantine est de 9 à 11 L / kg et la liaison aux protéines plasmatiques est faible (45%).

Métabolisme

La mémantine subit un métabolisme hépatique partiel. Le le système enzymatique microsomal hépatique CYP450 ne joue pas un rôle significatif dans le métabolisme de la mémantine.

Élimination

La mémantine est excrétée principalement dans l'urine inchangé et a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 à 80 heures. À propos 48% du médicament administré est excrété sous forme inchangée dans l'urine; le reste est converti principalement à trois métabolites polaires qui possèdent un récepteur NMDA minimal activité antagoniste: le conjugué N-glucuronide, la 6-hydroxy mémantine, et Mémantine 1-nitroso-démaminée. Au total, 74% de la dose administrée est excrété comme la somme du médicament parent et du conjugué N-glucuronide. Rénal la clairance implique une sécrétion tubulaire active modérée par une réabsorption tubulaire dépendante du pH.